專(zhuān)利名稱：用作ccr－5拮抗劑的芐醚胺化合物的制作方法
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背景技術(shù)：
化學(xué)引誘物細(xì)胞因子或趨化因子是前炎癥調(diào)節(jié)因子家族，它促進(jìn)白細(xì)胞(如單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和粒細(xì)胞)的募集和活化?；罨笏鼈兛捎稍S多種組織細(xì)胞釋放。在慢性炎癥中炎癥區(qū)域的趨化因子的持續(xù)釋放介導(dǎo)效應(yīng)器細(xì)胞的正在進(jìn)行的遷移。到目前為止所表征的趨化因子在一級(jí)結(jié)構(gòu)上相關(guān)。它們共有四個(gè)保守半胱氨酸，其形成二硫鍵?；诖吮Ｊ匕腚装彼峄?，該家族被分為兩個(gè)主要分支，命名為C--X--C趨化因子(α-趨化因子)和C--C趨化因子(β-趨化因子)，分別是其中前兩個(gè)保守半胱氨酸被間差殘基分開(kāi)，或者前兩個(gè)保守半胱氨酸相鄰(Baggiolini，M.和Dahinden，C.A.，Immunology Today，15127-133(1994))。
C--C趨化因子包括RANTES(活化調(diào)節(jié)，正常T表達(dá)和分泌)、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白1α和1β(MIP-1α和MIP-1β)和人單核細(xì)胞趨化蛋白1-3(MCP-1、MCP-2、MCP-3)，它們已被表征為單核細(xì)胞或淋巴細(xì)胞的化學(xué)引誘物和激活劑。諸如RANTES和MIP-1α的趨化因子與包括類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和呼吸道疾病如哮喘及變應(yīng)性病癥在內(nèi)的許多人急性和慢性炎性疾病有關(guān)。特別是許多實(shí)驗(yàn)室已暗示趨化因子與RA(類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)的病理生理學(xué)相關(guān)。關(guān)于人關(guān)節(jié)炎患者的幾項(xiàng)研究已經(jīng)證實(shí)，在患病滑膜中CCR-5配體RANTES、MIP-1β和MIP-1α表達(dá)水平增加，并且在患病滑膜液中CCR-5+淋巴細(xì)胞選擇性富集增加。(Rathanaswami P.等人，Journal of Biological Chemistry 2685834-9(1993)和Rot A.等人，Journal of Experimental Medicine 1761489-95(1992))。
趨化因子受體是G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)超家族的成員，它們共有反映信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的共同作用機(jī)理的結(jié)構(gòu)特征(Gerard，C.和Gerard，N.P.，Annu Rev.Immunol.，12775-808(1994)；Gerard，C.和Gerard，N.P.，Curr.Opin.Immunol.，6140-145(1994))。被克隆和表達(dá)的C--C趨化因子的第一受體與趨化因子MIP-1α和RANTES結(jié)合。因此，這一MIP-1α/RANTES受體被命名為C--C趨化因子受體1(也稱為CCR-1；Neote，K.等人，Cell，72415-425(1993)；Horuk，R.等人，WO 94/11504，1994年5月26日；Gao J.-I.等人，J.Exp.Med.，1771421-1427(1993))。已表征了三種其它受體，它們結(jié)合RANTES和/或響應(yīng)RANTES而轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)CCR-3介導(dǎo)包括嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子、RANTES和MCP-3在內(nèi)的趨化因子的結(jié)合和/或信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)(Ponath等人，J.Exp.Med.，1832437(1996))，CCR-4與包括RANTES、MIP-1α和MCP-1在內(nèi)的趨化因子結(jié)合(Power等人，J.Biol.Chem.，27019495(1995))，而CCR-5與包括MIP-1α、RANTES和MIP-1β在內(nèi)的趨化因子結(jié)合(Samson等人，Biochem.353362-3367(1996))。
RANTES是包括單核細(xì)胞、嗜曙紅細(xì)胞和T細(xì)胞的亞類(lèi)在內(nèi)的多種類(lèi)型細(xì)胞的趨化性趨化因子。RANTES具有誘導(dǎo)單核細(xì)胞定向遷移的能力和循環(huán)T細(xì)胞的記憶群(Schall，T.等人，Nature，347669-71(1990))，這表明此趨化因子及其受體在慢性炎性疾病中起著重要作用，因?yàn)檫@些疾病以T細(xì)胞和單核細(xì)胞的破壞性浸潤(rùn)為特征。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及下面式I的化合物
及其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、鹽及溶劑合物，其中X是鍵或氧；m是0、1、2、3或4；n是0、1或2；R1每次出現(xiàn)時(shí)是獨(dú)立地選自鹵素、烷基、鹵代烷基、硝基或-NR5R6的任選的取代基；R2是a)氫或b)烷基、環(huán)烷基、烯基、芳基或雜芳基，其中任何一個(gè)可任選地被Y基取代；Y是a)芳基或雜芳基，其中任何一個(gè)可任選地被一個(gè)或多個(gè)Z1、Z2、Z3取代；b)環(huán)烷基或雜環(huán)基，其中任何一個(gè)任選地被一個(gè)或多個(gè)Z1、Z2、Z3取代；c)-COOR7；d)-NR8R9；e)-CHR10(OR11)；f)-C(＝O)-NR8R9；
g)-NR12-C(＝O)-NR8R9；h)-CN；i)-C(＝N-OR13)；j)烷氧基；R3和R4獨(dú)立地選自a)氫；b)烷基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、芳基、(芳基)烷基、雜環(huán)基、(雜環(huán)基)烷基、雜芳基或(雜芳基)烷基，其中任何一個(gè)可任選地被一個(gè)或多個(gè)Z1、Z2、Z3取代；或c)-C(O)R*、-C(O)OR*、-C(O)NHR*或-SO2R*；或R3和R4與它們所結(jié)合的氮原子一起可聯(lián)合形成任選地被一個(gè)或多個(gè)Z1、Z2、Z3取代的雜環(huán)基或雜芳基環(huán)；R5和R6獨(dú)立地為H、-C(O)R*、-SO2R*或-C(O)NR8aR9a；R7、R8、R8a、R9和R9a獨(dú)立地是a)氫或b)烷基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、芳基、(芳基)烷基、雜環(huán)基、(雜環(huán)基)烷基、雜芳基或(雜芳基)烷基，其中任何一個(gè)可任選地被一個(gè)或多個(gè)Z1、Z2、Z3取代；R10是H、烷基或-OR*；R11和R12獨(dú)立地是H或烷基；R13是烷基；R*每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為烷基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、芳基、(芳基)烷基、雜環(huán)基、(雜環(huán)基)烷基、雜芳基或(雜芳基)烷基，其中任何一個(gè)可任選地被一個(gè)或多個(gè)Z1、Z2、Z3取代；Ra和Rb獨(dú)立地是氫、-OR10a、烷基、羥基烷基或鹵代烷基；或Ra和Rb可聯(lián)合形成氧代；Rc和Rd每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是H、-OR10b、烷基或鹵代烷基；
R10a和R10b獨(dú)立地是氫、烷基、鹵代烷基、芳基或雜芳基；Z1、Z2和Z3為獨(dú)立地選自下列基團(tuán)的任選的取代基(1)V，其中V是(i)烷基、(羥基)烷基、(烷氧基)烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、環(huán)烯基、(環(huán)烯基)烷基、芳基、(芳基)烷基、雜環(huán)基、(雜環(huán)基)烷基、雜芳基或(雜芳基)烷基；(ii)其本身被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)(i)取代的基團(tuán)(i)；或(iii)獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選1到3個(gè))Z1定義的下列(2)到(13)的基團(tuán)取代的基團(tuán)(i)或(ii)，(2)-OH或-OV，(3)-SH或-SV，(4)-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)V、-C(O)OV或-O-C(O)V，(5)-SO3H、-S(O)tV或S(O)tN(V1)V，其中t是1或2，(6)鹵素，(7)氰基，(8)硝基，(9)-U1-NV2V3，(10)-U1-N(V1)-U2-NV2V3，(11)-U1-N(V4)-U2-V，(12)-U1-N(V4)-U2-H，(13)氧代；U1和U2各自獨(dú)立地為(1)單鍵，(2)-U3-S(O)t-U4-，(3)-U3-C(O)-U4-，(4)-U3-C(S)-U4-，(5)-U3-O-U4-，
(6)-U3-S-U4-，(7)-U3-O-C(O)-U4-，(8)-U3-C(O)-O-U4-，(9)-U3-C(＝NV1a)-U4-，或(10)-U3-C(O)-C(O)-U4-；V1、V1a、V2、V3和V4(1)各自獨(dú)立地為氫或Z1的定義中提供的基團(tuán)；或(2)V2和V3可一起為亞烷基或亞烯基，與它們所連接的原子一起形成3-到8-元飽和或不飽和環(huán)，該環(huán)是未取代的或被Z1的定義中列出的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，或(3)V2或V3，與V1一起可以是亞烷基或亞烯基，與它們所連接的氮原子一起形成3-到8-元飽和或不飽和環(huán)，該環(huán)是未取代的或被Z1的定義中列出的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代；且U3和U4各自獨(dú)立地為(1)單鍵，(2)亞烷基，(3)亞烯基，或(4)亞炔基。
上式包括分離的手性化合物，如非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體以及它們的所有混合物，如外消旋物等。
本發(fā)明的化合物用于預(yù)防和治療許多炎性和免疫調(diào)節(jié)病癥及疾病、變應(yīng)性病癥、特應(yīng)性病癥以及自體免疫和免疫缺陷病狀。
本發(fā)明還包括應(yīng)用所述化合物作為藥物(agent)治療CCR-5介導(dǎo)的疾病狀態(tài)的方法，特別是治療炎性疾病或病癥、自體免疫疾病和免疫缺陷病癥如HIV感染的方法。
另一方面，本發(fā)明可用于評(píng)價(jià)CCR-5受體的特異性拮抗劑。因此，本發(fā)明涉及這些化合物在調(diào)節(jié)CCR-5受體活性的化合物的制備和篩選試驗(yàn)進(jìn)行中的應(yīng)用。例如，本發(fā)明的化合物用于分離受體突變體，它是更有效的化合物的極佳篩選工具。此外，本發(fā)明的化合物用于，例如通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制來(lái)確立或確定其它化合物與CCR-5受體的結(jié)合部位。
本發(fā)明的化合物可用于治療哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人，包括給予需要治療的這種哺乳動(dòng)物有效量的式(I)的化合物或其藥學(xué)可接收的鹽，任選為分離的非對(duì)映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體的形式，例如其它手性物少于5％、2％或更少。
優(yōu)選的R2基包括被Y取代的烷基(特別是甲基)，其中Y是芳基(特別是苯基)、環(huán)烷基(特別是環(huán)丙基)、-CHR10(OR11)或雜環(huán)基(特別是1，3-二氧戊環(huán)基)，其中任何一個(gè)可任選地被一個(gè)或多個(gè)Z1、Z2、Z3取代。優(yōu)選的R2基包括下列基團(tuán)
優(yōu)選的-NR3R4基包括這樣的基團(tuán)，其中R3和R4獨(dú)立地為H、烷基、(羥基)烷基、(雜芳基)烷基(特別是(吡啶基)烷基)、(雜環(huán)基)烷基(特別是(嗎啉基)烷基)或-C(O)NHR*，其中任何一個(gè)可任選地被一個(gè)或多個(gè)Z1、Z2、Z3取代。優(yōu)選的-NR3R4基進(jìn)一步包括這樣的基團(tuán)，其中R3和R4與它們所結(jié)合的氮原子一起聯(lián)合形成任選地被一個(gè)或多個(gè)Z1、Z2、Z3取代的雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，例如
優(yōu)選的-NR3R4基包括下列基團(tuán)




優(yōu)選的式I的化合物包括下面式II的化合物 及其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、鹽和溶劑合物，其中m*是0、1、2或3；R1a為鹵素(特別是溴)；且X、R1、R2、R3、R4、Ra、Rb、Rc、Rd和n如上面式I定義(包括優(yōu)選的基團(tuán))。
優(yōu)選的式II的化合物包括下面式III的化合物
及其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、鹽和溶劑合物其中Z1為鹵素(特別是氯)、氰基、烷基、鹵代烷基、芳基、-C(O)OH、-C(O)V、-C(O)OV或-U1-NV2V3(特別是其中U1為-C(O)-)；Z2和Z3為上面式I中所定義的任選的取代基；且X、R1、R1a、R2、R3、R4、Ra、Rb、Rc、Rd和n和m*如上面式II定義(包括優(yōu)選的基團(tuán))。
本發(fā)明其它優(yōu)選的實(shí)施方案包括a)含有式I的化合物與藥學(xué)可接受的賦形劑、稀釋劑或載體混合的藥物組合物；b)調(diào)節(jié)患者(例如哺乳動(dòng)物，例如人)中趨化因子受體活性的方法，其包括給予有效量的式I的化合物；c)用于預(yù)防或治療炎性或免疫調(diào)節(jié)病癥或疾病的方法，其包括給予患者有效量的式I的化合物；d)用于預(yù)防或治療哮喘、變應(yīng)性鼻炎、皮炎、結(jié)膜炎或動(dòng)脈粥樣硬化的方法，其包括給予患者有效量的式I的化合物；e)用于預(yù)防或治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法，其包括給予患者有效量的式I的化合物；f)用于預(yù)防HIV感染，治療HIV感染，延緩AIDS發(fā)作，或治療AIDS的方法，其包括給予患者有效量的式I的化合物；g)用于預(yù)防或治療多發(fā)性硬化或銀屑病的方法，其包括給予患者有效量的式I的化合物；h)用于抑制MIP-1α或MIP-1β與受體結(jié)合的方法，其包括給予需要它的哺乳動(dòng)物治療有效量的式I的化合物；i)用于抑制RANTES與受體結(jié)合的方法，其包括給予需要它的哺乳動(dòng)物治療有效量的式I的化合物；和j)用于評(píng)價(jià)調(diào)節(jié)CCR-5受體活性的化合物的方法，其包括篩選式(I)的化合物；優(yōu)選的式(I)的化合物是N-[[5-溴-2-(4-氯苯基甲氧基)苯基]甲基]嗎啉乙胺，二鹽酸鹽；5-溴-2-(4-氯苯基甲氧基)-N，N-二乙基苯甲胺，鹽酸鹽；1-[[[5-溴-2-(4-氯苯基甲氧基)苯基]甲基]氨基]-2-丙醇，鹽酸鹽1-[[5-溴-2-(4-氯苯基甲氧基)苯基]甲基]-4-乙基哌嗪，二鹽酸鹽N-[[5-溴-2-(4-氯苯基甲氧基)苯基]甲基]-N’，N’-二甲基丙二胺，二鹽酸鹽；3-[[4-溴-2-[(二乙氨基)甲基]苯氧基]甲基]苯甲酸，甲酯，鹽酸鹽；4-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]硫代嗎啉；5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-N-甲基-N-(苯甲基)苯甲胺；5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-N-乙基苯甲胺；4-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]嗎啉；5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-N-(苯甲基)苯基甲胺；5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-N，N-二甲基苯甲胺；[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-3-吡咯烷基]-氨基甲酸-1，1-二甲基乙酯；3-[[4-溴-2-[(二乙氨基)甲基]苯氧基]甲基]苯甲酸，甲酯，鹽酸鹽；1-[[5-溴-2-[(4-碘苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶醇；
1-[[5-溴-2-[(4-甲基苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶醇；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶醇；1-[[5-溴-2-[(6-甲基-3-吡啶基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶醇；1-[[4-溴-2-[(6-甲基-3-吡啶基)甲氧基]苯基]甲基]-4-(4-溴苯基)-4-哌啶醇；4-[[4-氯-2-(4-嗎啉基甲基)苯氧基]甲基]芐腈；4-[[4-氯-2-(1-吡咯烷基甲基)苯氧基]甲基]芐腈；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-3-哌啶甲醇；N-[[5-溴-2-[(4-氯苯基甲氧基)苯基]甲基]-N-(3-二甲氨基丙基)-N’-苯基脲，鹽酸鹽；4-[[4-溴-2-[(二甲氨基)甲基]苯氧基]甲基]-N-(3，4-二甲氧基苯甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽；5-溴-2-[[4-[(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-2(1H)-異喹啉基)羰基]苯基]甲氧基]-N，N-二甲基苯甲胺，鹽酸鹽；4-溴-2-(溴甲基)-1-[(4-氯苯基)甲氧基]苯；2-[[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]氨基]-1，3-丙二醇；(2R)-1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-2-吡咯烷甲醇，三氟乙酸鹽；(2S)-1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-2-吡咯烷甲醇，三氟乙酸鹽；(2R)-1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-3-吡咯烷醇，三氟乙酸鹽；N1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-N1-[2-(二乙氨基)乙基]-N2，N2-二乙基-1，2-乙二胺；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶酮；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-(4-溴苯基)-4-哌啶醇；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶醇； 苯基]甲基]-4-哌啶基]-氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-乙氧基-哌啶；8-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷；[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶基]甲基]-氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯；5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯甲胺；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]溴化吡啶鎓；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶羧酸，乙酯；2-[[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]氨基]乙醇；2-[[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基](甲基)氨基]-乙醇；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-3-哌啶醇；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-3-吡咯烷醇；(1S，2S)-2-[[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]氨基]-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇；5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-N，N，N-三甲基-碘化苯甲胺鎓；(3R，4S)-1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-3，4-吡咯烷二醇；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶羧酸；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶胺；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶甲胺；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-N-甲基-4-哌啶甲胺；[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶基(乙基)氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯；[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶基(甲基)氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯；
1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-N，N-二乙基-4-哌啶胺；N-[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶基-N’-(4-氟苯基)-脲；N-[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶基-N’-(4-氟苯基)-脲；N-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶基甲基]-N’-(4-氟苯基)-N-甲基-脲；N-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶基]甲基]-N’-[(4-氟苯基)甲基]-N-甲基-脲；N-[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-3-吡咯烷基]-2-氯乙酰胺；N-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶基]甲基]乙酰胺，三氟乙酸鹽；N-[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶基]-乙酰胺，三氟乙酸鹽；N-[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-3-吡咯烷基]-N-甲基-2-吡嗪甲酰胺；N-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶基]甲基]-N，4-二甲基-3-吡啶甲酰胺；[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶基]氨基甲酸，甲酯；4-[[4-溴-2-[(二乙氨基)甲基]苯氧基]甲基]苯甲酸；5-溴-N，N-二乙基-2-[[4-[[4-(苯甲基)-1-哌嗪基]羰基]苯基]甲氧基]苯甲胺；N-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊二烯-5-基甲基)-4-[[4-溴-2-[(二乙氨基)甲基]苯氧基]甲基]苯甲酰胺；4-[[4-溴-2-[(二乙氨基)甲基]苯氧基]甲基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]苯甲酰胺；4-[[4-溴-2-[(二乙氨基)甲基]苯氧基]甲基]-N-甲基-N-(2-苯基乙基)苯甲酰胺；4-[[4-溴-2-[(二乙氨基)甲基]苯氧基]甲基]-N-[2-(4-溴-苯基)乙基]苯甲酰胺；4-[4-[[4-溴-2-[(二乙氨基)甲基]苯氧基]甲基]苯甲?；鵠-N-辛基-1-哌嗪甲酰胺；5-溴-N，N-雙二乙基-2-[[4-[[4-[(3-硝基苯基)磺?；鵠-1-哌嗪基]羰基]苯基]甲氧基]苯甲胺；5-溴-N，N-二乙基-2-[[4-[[4-[(2-呋喃基羰基)-1-哌嗪基]羰基]苯基]甲氧基]苯甲胺；5-溴-2-[[4-[[4-[(2，6-二氯苯甲?；?-1-哌嗪基]羰基]苯基]甲氧基]-N，N-二乙基苯甲胺；N-[[5-[[4-[4-[[4-溴-2-[(二乙氨基)甲基]苯氧基]甲基]苯甲酰基]-1-哌嗪基]磺?；鵠-2-噻吩基]甲基]苯甲酰胺；1-[(5-溴-2-丙氧基苯基)甲基]-4-(4-氟苯基)-4-哌啶醇；[4-溴-2-[[4-(4-溴苯基)-4-羥基-1-哌啶基]甲基]苯氧基]-O-乙肟-乙醛；1-[(5-溴-2-丙氧基苯基)甲基]-4-(4-氯苯基)-4-哌啶醇；1-[[5-溴-2-(戊氧基)苯基]甲基]-4-(4-溴苯基)-4-哌啶醇；1-[[5-溴-2-(己氧基)苯基]甲基]-4-(4-溴苯基)-4-哌啶醇；1-[(5-溴-2-甲氧基苯基)甲基]-4-(4-溴苯基)-4-哌啶醇；1-[[5-溴-2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基甲氧基)苯基]甲基]-4-(4-溴苯基)-4-哌啶醇；1-[(5-溴-2-羥基苯基)甲基]-4-(4-溴苯基)-4-哌啶醇；1-[[5-溴-2-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基]-4-(4-溴苯基)-4-哌啶醇；1-[[5-溴-2-(庚氧基)苯基]甲基]-4-(4-溴苯基)-4-哌啶醇，三氟乙酸；1-[[5-溴-2-(環(huán)丙基甲氧基)苯基]甲基]-4-(4-溴苯基)-4-哌啶醇，三氟乙酸；1-[(5-溴-2-丁氧基苯基)甲基]-4-(4-溴苯基)-4-哌啶醇，三氟乙酸；1-[[5-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基]-4-(4-溴苯基)-4-哌啶醇，三氟乙酸；4-(4-溴苯基)-1-[(5-溴-2-丙氧基苯基)甲基]-4-哌啶醇，三氟乙酸；1-[(5-溴-2-乙氧基苯基)甲基]-4-(4-溴苯基)-4-哌啶醇，三氟乙酸；4-(4-溴苯基)-1-[[5-溴-2-(2-丙烯氧基)苯基]甲基]-4-哌啶醇，三氟乙酸；[5-溴-2-[[4-(4-溴苯基)-4-羥基-1-哌啶基]甲基]苯氧基]-乙腈，三氟乙酸；N-[2-[4-溴-2-[[4-(4-溴苯基)-4-羥基-1-哌啶基]甲基]苯氧基]乙基]-N’-乙基-脲；1-[[2-(2-氨基乙氧基)-5-溴苯基]甲基]-4-(4-溴苯基)-4-哌啶醇2-溴-1-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-乙酮；4-[[4-溴-2-(溴乙?；?苯氧基]甲基]苯甲酸，甲酯；1-[2-([1，1’-聯(lián)苯]-4-基甲氧基)-5-溴苯基]-2-溴乙酮；3-[[4-[4-[[4-溴-2-(溴乙?；?苯氧基]甲基]苯甲酰基]-1-哌嗪基]磺?；鵠-N-羥基-N-氧代-苯胺鎓；2-溴-1-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-1-丙酮；1-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-2-(二甲氨基)-乙酮；1-[2-([1，1’-聯(lián)苯]-4-基甲氧基)-5-溴苯基]-2-(二甲氨基)-乙酮；1-[2-([1，1’-聯(lián)苯]-4-基甲氧基)-5-溴苯基]-2-溴乙酮；5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-α-[[(2-羥基乙基)(甲基)氨基]甲基]苯甲醇，三氟乙酸鹽；α-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-3-羥基-1-哌啶乙醇，三氟乙酸鹽；
α-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-3-羥基-1-吡咯烷乙醇，三氟乙酸鹽；(2S，4R)-1-[2-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-2-羥基乙基]-4-羥基-2-吡咯烷羧酸，三氟乙酸鹽；5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-α-[(二甲氨基)甲基]苯甲醇，三氟乙酸鹽；2-氨基-α-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-1H-咪唑-1-乙醇；α-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-4-羥基-1-哌啶乙醇；4-[[4-溴-2-[1-羥基-2-(4-羥基-1-哌啶基)乙基]苯氧基]甲基]苯甲酸，甲酯，三氟乙酸鹽；4-[[4-溴-2-[1-羥基-2-(3-羥基-1-哌啶基)乙基]苯氧基]甲基]苯甲酸，甲酯，三氟乙酸鹽；4-[[4-溴-2-[2-[4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-1-哌啶基]-1-羥基乙基]苯氧基]甲基]苯甲酸，甲酯；2-([1，1’-聯(lián)苯]-4-基甲氧基)-5-溴-α-[(二甲氨基)甲基]苯甲醇，三氟乙酸鹽；4-[[4-氯-2-[1-羥基-2-(4-羥基-1-哌啶基)乙基]苯氧基]甲基]苯甲酸；1-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-2-(二甲氨基)-1-丙酮；5-氯-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-α-[1-(二甲氨基)乙基]苯甲醇；α-[5-氯-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-β-甲基-1H-咪唑-1-乙醇；α-[5-氯-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-4-(4-氯苯基)-4-羥基-β-甲基-1-哌啶乙醇；α-[5-氯-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-4-羥基-β-甲基-4-(苯甲基)-1-哌啶乙醇；α-[5-氯-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-4-(4-氟苯基)-4-羥基-β-甲基-1-哌啶乙醇；
5-氯-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-α-[1-(二乙氨基)乙基-苯甲醇；α-[5-溴-2-[[4-[[4-[(3-硝基苯基)磺?；鵠-1-哌嗪基]羰基]苯基]甲氧基]苯基]-3-羥基-1-哌啶乙醇；α-5-溴-2-[[4-[[4-[(3-硝基苯基)磺?；鵠-1-哌嗪基]羰基]苯基]甲氧基]苯基]-4-羥基-1-哌啶乙醇；α-[5-溴-2-[[4-[[4-[(3-硝基苯基)磺?；鵠-1-哌嗪基]羰基]苯基]甲氧基]苯基]-3-羥基-1-吡咯烷乙醇；5-溴-α-[(二乙氨基)甲基]-2-[[4-[[4-[(3-硝基苯基)磺?；鵠-1-哌嗪基]羰基]苯基]甲氧基]苯甲醇；α-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-1-哌嗪乙醇；α-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-4-(3-吡啶基羰基)-1-哌嗪乙醇；α-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-4-[(4-甲基-3-吡啶基)羰基]-1-哌嗪乙醇；4-[[4-溴-2-[1-羥基-2-[4-[[(苯甲氧基)羰基]氨基]-1-哌啶基]乙基]苯氧基]甲基]苯甲酸，甲酯；4-[[4-溴-2-[1-羥基-2-(4-羥基-1-哌啶基)乙基]苯氧基]甲基]-N-(4-吡啶基)苯甲酰胺；4-[[4-氯-2-[1-羥基-2-(4-羥基-1-哌啶基)乙基]苯氧基]甲基]-N-(3-羥基丙基)苯甲酰胺；2-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]環(huán)氧乙烷；1-(2S)-α-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-2-(羥甲基)-1-吡咯烷乙醇，三氟乙酸鹽；(2R)-α-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-2-(羥甲基)-1-吡咯烷乙醇，三氟乙酸鹽；(3R)-α-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-3-羥基-1-吡咯烷乙醇，三氟乙酸鹽；
5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-α-[[[2-(二乙氨基)乙基]乙基氨基]甲基]-苯甲醇，三氟乙酸鹽；α-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-1，4-哌啶二乙醇，三氟乙酸鹽；α-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-4-(哌啶基)-1-哌啶乙醇；5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-α-[(二丙氨基]甲基]-苯甲醇，三氟乙酸鹽；α-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-4-(苯甲基)-1-哌啶乙醇，三氟乙酸鹽；5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-α-[(二丁氨基]甲基]-苯甲醇，三氟乙酸鹽；5-溴-α-[(丁基乙基氨基)甲基]-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-苯甲醇；5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-α-[[乙基(2-羥基乙基)氨基]甲基]苯甲醇，三氟乙酸鹽；5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-α-[[(2-羥基乙基)丙基氨基]甲基]苯甲醇，三氟乙酸鹽；1-[2-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-2-羥基乙基]-N，N-二乙基-3-哌啶甲酰胺，三氟乙酸鹽；α-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-4-(4-溴苯基)-4-羥基-1-哌啶乙醇，三氟乙酸鹽；1-[1-[2-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-2-羥基乙基]-4-哌啶基]-1，3-二氫-H-苯并咪唑-2-酮，三氟乙酸鹽；1-[2-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-2-羥基乙基]-4-苯基]-4-哌啶腈，三氟乙酸鹽；α-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-乙醇，三氟乙酸鹽；5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-α-[[(2-羥基乙基)(苯甲基)氨基]甲基]-苯甲醇，三氟乙酸鹽；5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-α-[[[2-(二甲氨基)乙基]乙氨基]甲基]苯甲醇，三氟乙酸鹽；α-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-1，2，3，4-四氫-1-喹啉乙醇，三氟乙酸鹽；1-[2-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-2-羥基乙基]-3，4-吡咯烷二醇，三氟乙酸鹽；5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-α-[(甲氨基)甲基]-苯甲醇，三氟乙酸鹽；2-[[2-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-2-羥基乙基]氨基]-1，3-丙二醇，三氟乙酸鹽；5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-α-[(二乙氨基)甲基]-苯甲醇，三氟乙酸鹽；2-[[2-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-2-羥基乙基]氨基]-2-(羥甲基)-1，3-丙二醇；α-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-1-吡咯烷乙醇；α-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-1-哌啶乙醇；5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-α-[[(3-羥基苯基)氨基]甲基]苯甲醇；5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-α-[[(環(huán)丙基甲基)氨基]甲基]苯甲醇；5-溴-α-[[[2-(3-氯苯基)乙基]氨基]甲基]-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯甲醇；α-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-1-氮雜環(huán)丁烷乙醇；5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-α-[(乙基甲基氨基)甲基]苯甲醇；5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-α-[(環(huán)丙氨基)甲基]苯甲醇；5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-α-[[(環(huán)丙基甲基)甲基氨基]甲基]苯甲醇；α-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-4-硫代嗎啉乙醇；
α-(氨基甲基)-5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯甲醇；5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-α-[(環(huán)丙基甲基氨基)甲基]苯甲醇；(αS)-5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-α-[(二乙氨基)甲基]苯甲醇；(αR)-5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-α-[(二乙氨基)甲基]-苯甲醇；α-[[雙(2-羥基乙基)氨基]甲基]-5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯甲醇；α-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-4-甲基-1-哌嗪乙醇；5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-α-[[(1-甲基乙基)氨基]甲基]-苯甲醇；α-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-4-嗎啉乙醇；5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-α-[[(2-羥基乙基)氨基]甲基]-苯甲醇；5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-α-[[(2-羥基乙基)氨基]甲基]-苯甲醇；5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-α-乙氧基-N，N-二乙基苯乙胺；5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-N，N-二乙基-α-(2-吡啶氧基)苯乙胺；5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-α-(甲氨基)苯乙醇；1-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-2-丙烯-1-酮；(3R)-α-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-3-羥基-1-吡咯烷丙醇；5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-α-[2-(二甲氨基)乙基]-苯甲醇；α-5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-4-羥基-1-哌啶丙醇；5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-α-[2-(二丙氨基]乙基]-苯甲醇；5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-α-[2-(二乙氨基)乙基]-苯甲醇；5-氯-2-[(4-氟苯基)甲氧基]-苯乙胺；N-[[2-[5-氯-2-[(4-氟苯基)甲氧基]-苯基]乙基]-4-吡啶甲胺；5-氯-2-[(4-氟苯基)甲氧基]-N，N，α-三甲基苯乙胺；4-[[[2-[5-氯-2-[(4-氟苯基)甲氧基]苯基]乙基]氨基]甲基]芐腈；N-[2-[5-氯-2-[(4-氟苯基)甲氧基]苯基]乙基]-N-(1H-咪唑-5-基甲基)-1H-咪唑-4-甲胺；5-氯-α-乙基-2-[(4-氟苯基)甲氧基]-N-[(4-氟苯基)甲基]苯乙胺；
5-氯-α-乙基-2-[(4-氟苯基)甲氧基]-N-[(3-甲基-4-甲氧基苯基)甲基]苯乙胺；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶羧酸，甲酯；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶羧酸；4-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶]羰基]-1-哌嗪乙醇；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-(1-哌嗪基羰基)-4-哌啶醇；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[[(3R)-3-甲基哌嗪基]羰基]-4-哌啶醇；4-[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶基]-1-哌嗪羧酸，1，1-二甲基乙酯；1-[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶基]哌嗪；1-[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶基]-4-[(2，4-二甲基-3-哌啶基)羰基]哌嗪；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-3-甲基-4-哌啶酮；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-3-甲基-4-哌啶醇；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4，4-二氟哌啶；8-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-2，4-二酮；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-苯基-4-哌啶醇；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-乙基-4-哌啶醇；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-(三氟甲基)-4-哌啶醇；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶酮-肟；1-[[5-溴-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]苯基]甲基]-4-氟哌啶；
1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-(2-吡啶氧基)哌啶；2-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶基]氧]嘧啶；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-N-乙基-4-哌啶胺；6-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷；4-(氨基甲基)-1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶醇；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]氨基]甲基]-4-哌啶醇；4-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]-1-哌嗪羧酸，1，1-二甲基乙酯；4-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]六氫-1H-1，4-二氮雜_-1-羧酸，1，1-二甲基乙酯；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]甲基]-4-哌啶醇；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]甲基]-4-哌啶醇；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-(1-哌嗪基甲基)-4-哌啶醇；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[(六氫-1H-1，4-二氮雜_-1-基)甲基]-4-哌啶醇；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[[(4-甲基苯基)氨基]甲基]-4-哌啶醇；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[[(4-甲氧基苯基)氨基]甲基]-4-哌啶醇；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[[(3S)-3-甲基哌嗪基]甲基]-4-哌啶醇；
1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[(2，5-二甲基-1-哌嗪基)甲基]-4-哌啶醇；4-[[(3-氨基丙基)氨基]甲基]-1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶醇；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[[[2-(1-哌啶基)乙基]氨基]甲基]-4-哌啶醇；2-[[[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]氨基]甲基]-1-吡咯烷羧酸，1，1-二甲基乙酯；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[[(2-吡咯烷基甲基)氨基]甲基]-4-哌啶醇；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[[4-[(2，4-二甲基-3-吡啶基)羰基]-1-哌嗪基]甲基]-4-哌啶醇；4-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]-1-哌嗪羧酸，乙酯；4-[(4-乙?；?1-哌嗪基)甲基]-1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶醇；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[(1-哌嗪基氨基)甲基]-4-哌啶醇；4-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]-1-哌嗪乙醇；4-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]-1-哌嗪甲醛；4-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]-1-哌嗪羧酸，苯甲酯；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[[4-(苯甲基)-1-哌嗪基]甲基]-4-哌啶醇；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[[(2-甲基苯基)氨基]甲基]-4-哌啶醇；1-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]-4-哌啶甲酰胺；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[[(3S)-3-甲基哌嗪基]甲基]-4-哌啶醇；4-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]-2-哌嗪酮；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[[(3S)-3-甲基哌嗪基]甲基]-4-哌啶醇；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[(3，5-二甲基-1-哌嗪基)甲基]-4-哌啶醇；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-(2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基甲基)-4-哌啶醇；[1-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]-3-吡咯烷基]-氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯；4-[(3-氨基-1-吡啶基)甲基]-1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶醇；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[[4-[2-(二甲氨基)乙基]-1-哌嗪基]甲基]-4-哌啶醇；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[[4-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-1-哌嗪基]甲基]-4-哌啶醇；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[[4-[3-(4-嗎啉基)丙基]-1-哌嗪基]甲基]-4-哌啶醇；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[[4-[2-(4-嗎啉基)乙基]-1-哌嗪基]甲基]-4-哌啶醇；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[(二甲氨基)甲基]-4-哌啶醇；
1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[(二乙氨基)甲基]-4-哌啶醇；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[[(1-甲基乙基)氨基]甲基]-4-哌啶醇；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[(4-羥基-1-哌啶基)甲基]-4-哌啶醇；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[[(3R)-3-羥基吡咯烷基]甲基]-4-哌啶醇；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[[[(4-氟苯基)甲基]氨基]甲基]-4-哌啶醇；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-(1H-咪唑-1-基甲基)-4-哌啶醇；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[(苯氨基)甲基]-4-哌啶醇；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[(4-吡啶基氨基)甲基]-4-哌啶醇；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[[(2-羥基乙基)甲基氨基]甲基]-4-哌啶醇；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-4-哌啶醇；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[(二丙氨基]甲基]-4-哌啶醇；1-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]-N，N-二乙基-3-哌啶甲酰胺；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[[(2，2，2-三氟乙基)氨基]甲基]-4-哌啶醇；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[[(3-甲基苯基)氨基]甲基]-4-哌啶醇；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[[[(1R)-1-苯基乙基氨基]甲基]-4-哌啶醇；4-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]-N-乙基-1-哌嗪甲酰胺；N-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基甲基]-N’-(2，6-二氟苯基)脲；N-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基甲基]-N’-(2，6-二甲氧基苯基)脲；N-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基甲基]-N’-(2，6-二乙基苯基)脲；N-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基甲基]-N’-(2，4，6-三氯苯基)脲；N-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]-N’-(2，6-二氯苯基)脲；N-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]-N’-(2，6-二甲基苯基)脲；N-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]-N’-(2，6-二溴苯基)脲；N-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]-N’-(4-溴-2，6-二甲基苯基)脲；N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]脲；N-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]-N’-(4-氟苯基)脲；2-氨基-N-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]乙酰胺；
N-[2-[[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]氨基]-2-氧代乙基]-2，6-二氟苯甲酰胺；N-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]苯甲酰胺；N-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]-4-氯苯甲酰胺；3-[[[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]氨基]羰基]-1-羥基-2，4-二甲基吡啶鎓；N-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]乙酰胺；2-(乙酰氨基)-N-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]乙酰胺；[2-[[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]氨基]-2-氧代乙基]氨基甲酸，苯甲酯；(αS)-α-氨基-N-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]-苯乙酰胺；N-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]-2-氯乙酰胺；N-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]-N-甲基乙酰胺；或它們的藥學(xué)可接受的鹽，其中這些化合物可以是單獨(dú)的光學(xué)異構(gòu)體形式或其混合物的形式，如非對(duì)映體混合物或外消旋混合物的形式。
除非另外指明鏈長(zhǎng)，本文所用的術(shù)語(yǔ)“烷基”(本身作為基團(tuán)或作為基團(tuán)的一部分)每次出現(xiàn)時(shí)均系指1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基等等。烷基也可被鹵素、芳基、取代的芳基、羥基、甲氧基、氨基、取代的氨基、硝基、羧基或氰基取代一次或多次。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”自身或作為另一基團(tuán)的一部分指的是飽和及部分不飽和的(含有1或2個(gè)雙鍵的)含有1到3個(gè)環(huán)的環(huán)狀烴基，包括單環(huán)烷基、雙環(huán)烷基和三環(huán)烷基，其含有共3到20個(gè)形成所述環(huán)的碳原子，優(yōu)選3到7個(gè)形成所述環(huán)的碳原子。多環(huán)環(huán)烷基的環(huán)可以是稠合的、橋連的和/或通過(guò)一個(gè)或多個(gè)螺接連接到1或2個(gè)芳族環(huán)烷基或雜環(huán)基環(huán)上。例示性環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)癸基、環(huán)十二烷基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基、環(huán)己二烯基、環(huán)庚二烯基、 等等。
烷氧基指的是烷基-O-基團(tuán)，其中烷基部分(取代或未取代的)與前面定義一致。合適的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)醚”指的是含有O雜原子的碳原子環(huán)(如環(huán)氧化物)。環(huán)通常具有3-7個(gè)環(huán)原子和1或2個(gè)O原子。
烯基代表具有1或2個(gè)不飽和鍵的C2-C6碳鏈，條件是兩個(gè)不飽和鍵不彼此相鄰。
術(shù)語(yǔ)“烯丙基”指的是含有3到8個(gè)碳原子，在碳2和3之間含有雙鍵的烴基，并且包括例如丙烯基、2-丁烯基、肉桂基等等。
本文的氨基上合適的取代基可以相同或不同，且包括烷基(任選取代的)和環(huán)烷基，如C3-7環(huán)烷基(任選取代的，如同單獨(dú)的烷基)。典型的取代基包括OH和C1-6烷氧基。
術(shù)語(yǔ)“鹵代”或“鹵素”在本文中每次出現(xiàn)時(shí)可互換使用，指的是衍生自元素氯、氟、碘或溴的基團(tuán)?！胞u化”是相似的，并且指的是從單取代到全部(全)取代的鹵素取代程度。氟-(C1-C6)-烷基代表被1到5個(gè)氟原子取代的直鏈或支鏈烷基鏈，氟原子可連接到相同或不同的碳原子上，如-CH2F、-CHF2、-CF3、F3CCH2-和-CF2F3。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“雜芳基”本身或作為另一基團(tuán)的一部分指的是含有5到10個(gè)原子的單環(huán)和雙環(huán)芳環(huán)，其包含1到4個(gè)雜原子，如氮、氧或硫，并且這些環(huán)稠合到芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基環(huán)上，其中氮和硫雜原子可任選地被氧化，而氮雜原子可任選地被季銨化。雜芳基的實(shí)例包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、異噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并二氧雜環(huán)戊二烯基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氫異喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基(chromonyl)、香豆素基(coumarinyl)、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氫異吲哚基、四氫喹啉基、咔唑基、苯并吲哚基(benzidolyl)、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基、呫噸基、等等。

本文所用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”或“雜環(huán)基”本身或作為另一基團(tuán)的一部分指的是任選取代的、完全飽和或部分不飽和的環(huán)狀基團(tuán)(例如3到13元單環(huán)、7到17元雙環(huán)或10到20元三環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其優(yōu)選含有總共3到10個(gè)環(huán)原子)，它在含有至少一個(gè)碳原子的環(huán)中具有至少一個(gè)雜原子。含有雜原子的雜環(huán)基的每個(gè)環(huán)可具有1、2、3或4個(gè)選自氮原子、氧原子和/或硫原子的雜原子，其中氮和硫雜原子可任選地被氧化，而氮雜原子可任選地被季銨化。當(dāng)化合價(jià)(valance)允許的時(shí)候，雜環(huán)基可在環(huán)或環(huán)系統(tǒng)的任何雜原子或碳原子上連接。多環(huán)雜環(huán)的環(huán)可以是稠合的、橋連的和/或通過(guò)一個(gè)或多個(gè)螺接連接到1或2個(gè)芳族雜芳基或環(huán)烷基環(huán)上。例示性雜環(huán)基包括氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、氧雜環(huán)丁烷基、咪唑啉基、噁唑啉基、異噁唑啉基、噻唑烷基、異噻唑烷基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮雜_基、氮雜_基、4-哌啶酮基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫嗎啉基、硫嗎啉基亞砜、硫嗎啉基砜、1，3-二氧戊環(huán)和四氫-1，1-二氧代噻吩基、
等等。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“芳”或“芳基”自身或作為另一基團(tuán)的一部分指的是在環(huán)部分中含有6到14個(gè)碳的芳族碳環(huán)(也就是烴)單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)芳族基團(tuán)(例如苯基、聯(lián)苯基、萘基(包括1-萘基和2-萘基)和antracenyl)，并可任選地包括稠合在其上的1到3個(gè)附加環(huán)(環(huán)烷基、雜環(huán)基或雜芳基)。實(shí)例包括
等等。
術(shù)語(yǔ)“芳基烷基”、“芳烷基”、“(芳基)烷基”或“(芳)烷基”指的是其中芳基基團(tuán)通過(guò)烷基殘基連接到母體結(jié)構(gòu)上的殘基，其中芳基和烷基部分與上面的描述一致。類(lèi)似地，術(shù)語(yǔ)如“(雜芳基)烷基”、“(雜環(huán)基)烷基”和“(環(huán)烷基)烷基”分別指的是通過(guò)烷基殘基連接到母體結(jié)構(gòu)上的雜芳基、雜環(huán)基和環(huán)烷基基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“?；被颉磅！敝傅氖抢缇哂?到6個(gè)碳原子的鏈烷?；渲型榛糠挚梢匀缟隙x被取代。
可以理解全文中任選的取代基彼此獨(dú)立地選擇。
一些式I的化合物和相關(guān)化合物能夠形成藥學(xué)可接受的酸加成鹽和/或堿鹽。所有這些形式均在本發(fā)明的范圍內(nèi)，分離的非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體也如此。
光學(xué)異構(gòu)體可根據(jù)常規(guī)方法，例如通過(guò)用旋光酸或堿形成非對(duì)映異構(gòu)體鹽，或通過(guò)形成共價(jià)非對(duì)映異構(gòu)體來(lái)拆分外消旋混合物而獲得。適當(dāng)?shù)男馑岬膶?shí)例是酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二toyluoyl酒石酸和樟腦磺酸。非對(duì)映異構(gòu)體的混合物可基于它們的物理和/或化學(xué)差異通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，例如通過(guò)色譜或分步結(jié)晶而分離成它們的單個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體。旋光堿或酸可接著從分離的非對(duì)映異構(gòu)體鹽中釋放出來(lái)。分離光學(xué)異構(gòu)體的不同方法包括采用優(yōu)化選擇的手性色譜(如HPLC手性柱)，經(jīng)過(guò)或不經(jīng)過(guò)常規(guī)衍生化，獲得對(duì)映異構(gòu)體的最佳分離。適當(dāng)?shù)腍PLC手性柱由Diacel制造，如Chiracel OD和Chiracel OJ等等，它們都是可常規(guī)選擇的。經(jīng)過(guò)或不經(jīng)過(guò)衍生化的酶分離也是有用的。式I的旋光化合物同樣可通過(guò)使用旋光原料獲得。
式I的化合物的藥學(xué)可接受的酸加成鹽包括衍生自無(wú)毒無(wú)機(jī)酸如鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、氫氟酸、亞磷酸等的鹽，以及衍生自無(wú)毒有機(jī)酸如脂族單和二羧酸、2-苯基取代的鏈烷酸、羥基鏈烷酸、鏈烷雙酸、芳族酸、脂族和芳族磺酸等的鹽。這些鹽因此包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、辛酸鹽、異丁酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、延胡索酸鹽、馬來(lái)酸鹽、扁桃酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、酞酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽等等。還涵蓋氨基酸的鹽，例如精氨酸鹽等和葡糖酸鹽、半乳糖醛酸鹽(參見(jiàn)，例如Berge S.M.等人，″Pharmaceutical Salts，″J.Pharma.Sci.，1977；661)。
式I的堿性化合物的酸加成鹽可如下制備以常規(guī)方式使游離堿形式和足量的所需酸接觸以制備鹽。游離堿形式可通過(guò)以常規(guī)方式使鹽形式與堿接觸并分離游離堿而得到再生。游離堿形式可在一些物理性質(zhì)上與其相應(yīng)的鹽形式有些不同，如在極性溶劑中的溶解度。
式I的化合物的藥學(xué)可接受的堿加成鹽可與金屬或胺，如堿金屬和堿土金屬或有機(jī)胺形成。用作陽(yáng)離子的這種金屬的實(shí)例為鈉、鉀、鎂、鈣等等。適當(dāng)?shù)陌返膶?shí)例為N，N’-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、二環(huán)己基胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普魯卡因(參見(jiàn)Berge，見(jiàn)上，1977)。
式I的酸性化合物的堿加成鹽可如下制備以常規(guī)方式使游離酸形式和足量的所需堿接觸以制備鹽。游離酸形式可通過(guò)以常規(guī)方式使鹽形式與酸接觸并分離游離酸而得到再生。游離酸形式可在一些物理性質(zhì)上與其相應(yīng)的鹽形式有些不同，如在極性溶劑中的溶解度。
本發(fā)明的某些化合物可以以非溶劑化形式以及包括水合形式在內(nèi)的溶劑化形式存在。溶劑化和非溶劑化形式欲涵蓋于本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的某些化合物具有一個(gè)或多個(gè)手性中心，并且每個(gè)中心可以R(D)或S(L)構(gòu)型存在。本發(fā)明包括所有非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體和差向異構(gòu)體以及它們的混合物如外消旋混合物。
本發(fā)明的化合物的活性可采用適當(dāng)?shù)臏y(cè)定法進(jìn)行評(píng)價(jià)，如受體結(jié)合測(cè)定法和趨化性測(cè)定法。例如，如實(shí)施例部分描述的，已利用CCR-5受體MIP 1αSPA結(jié)合測(cè)定法鑒定了本發(fā)明的拮抗劑化合物，并已經(jīng)發(fā)現(xiàn)其IC50值在0.01μM到38μM的范圍內(nèi)。這些值預(yù)示化合物在用作趨化因子受體活性調(diào)節(jié)劑中的內(nèi)在活性。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知許多其它的這種篩選測(cè)定法，它們可用于測(cè)定本發(fā)明化合物的CCR-5受體拮抗活性。PCT WO 92/01810中描述了一種這樣的篩選技術(shù)。例如，另一測(cè)定法可以如下用于篩選受體拮抗劑使編碼CCR-5受體的載黑素細(xì)胞與RANTES和要篩選的化合物接觸。配體產(chǎn)生的信號(hào)的抑制表示化合物是受體的拮抗劑，也就是說(shuō)，抑制受體的激活。
其它篩選技術(shù)包括應(yīng)用這樣的細(xì)胞，其在測(cè)量由受體激活引起的細(xì)胞外pH變化的體系中表達(dá)CCR-5受體(例如轉(zhuǎn)染的CHO細(xì)胞、RBL-2細(xì)胞或其它哺乳動(dòng)物細(xì)胞)，如Science，246卷，第181-296頁(yè)(1989年10月)中所述，該文獻(xiàn)引入本文作為參考。可以使?jié)撛诘霓卓箘┡c表達(dá)所述CCR-5受體的細(xì)胞接觸，并且可以測(cè)量第二信使響應(yīng)，例如信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)或pH變化，或使用受體基因體系，例如熒光素酶，以確定所述潛在的拮抗劑是否有效。
另一種這樣的篩選技術(shù)包括在Xenopus卵母細(xì)胞、RBL-2或其它哺乳動(dòng)物細(xì)胞中引入編碼所述CCR-5受體的mRNA，以暫時(shí)表達(dá)所述受體。然后在拮抗劑篩選情況下，可以使具有表達(dá)的受體的細(xì)胞與RANTES和要篩選的化合物接觸，接著檢測(cè)鈣或cAMP信號(hào)的抑制。
另一篩選技術(shù)包括表達(dá)所述CCR-5受體，其中所述受體與磷脂酶C或D連接。作為這種細(xì)胞的代表性實(shí)例，可以提到內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、胚胎腎細(xì)胞等。拮抗劑的篩選可如本文上面所述的，通過(guò)檢測(cè)來(lái)自磷脂酶第二信使的受體激活的抑制來(lái)完成。
另一方法包括通過(guò)檢測(cè)標(biāo)記的RANTES與其表面具有所述受體的細(xì)胞或膜的結(jié)合的抑制來(lái)篩選CCR-5受體。這一方法包括用編碼所述CCR-5受體的DNA轉(zhuǎn)染真核細(xì)胞如CHO或RBL-2細(xì)胞，使得所述細(xì)胞在其表面上表達(dá)所述受體，并在標(biāo)記形式的RANTES存在下使所述細(xì)胞與潛在的拮抗劑接觸。所述RANTES可以例如通過(guò)放射性進(jìn)行標(biāo)記?？赏ㄟ^(guò)例如測(cè)量與轉(zhuǎn)染細(xì)胞或來(lái)自這些細(xì)胞的膜有關(guān)的放射性來(lái)測(cè)量結(jié)合到所述受體上的標(biāo)記配體的量。如果所述潛在的拮抗劑與所述受體結(jié)合，這由結(jié)合所述受體的標(biāo)記配體的減少確定，則標(biāo)記配體與所述受體的結(jié)合被抑制。
另一方法包括通過(guò)測(cè)定CCR-5介導(dǎo)的cAMP和/或腺苷酸環(huán)化酶蓄積或減少來(lái)篩選CCR-5抑制劑。這一方法包括用CCR-5受體轉(zhuǎn)染真核細(xì)胞，如CHO或RBL-2細(xì)胞，從而在細(xì)胞表面上表達(dá)受體。接著在RANTES存在下將細(xì)胞暴露于潛在的拮抗劑。測(cè)量cAMP蓄積的量。如果潛在的拮抗劑結(jié)合受體，并因此抑制CCR-5結(jié)合，則CCR-5介導(dǎo)的cAMP水平或腺苷酸環(huán)化酶活性將會(huì)被降低或增加。
USP 5,928,881描述了另一種這樣的篩選技術(shù)，它提供了確定結(jié)合CCR-5受體能力未知的配體是否能結(jié)合這種受體的方法，其包括使表達(dá)CCR-5受體的哺乳動(dòng)物細(xì)胞與RANTES在允許配體與CCR-5受體結(jié)合的條件下接觸，檢測(cè)結(jié)合受體的配體的存在，并因此確定配體是否結(jié)合CCR-5受體。
一篇由Kita，H.等人，J.Exp.Med.183，2421-2426(1996)提供的在變應(yīng)性炎癥中趨化因子作用的綜述表明，調(diào)節(jié)趨化因子受體的藥物在變應(yīng)性炎癥病癥和疾病中有用。調(diào)節(jié)趨化因子受體的化合物在治療和預(yù)防包括變應(yīng)性鼻炎、皮炎、結(jié)膜炎，特別是支氣管哮喘在內(nèi)的特應(yīng)性病癥中特別有用。
白細(xì)胞從血管遷移到患病組織對(duì)引發(fā)正常的疾病防御炎癥應(yīng)答是重要的。但是這一稱作白細(xì)胞募集的過(guò)程也與衰弱和威脅生命的慢性炎癥、變應(yīng)性炎性疾病和自體免疫疾病的發(fā)作和進(jìn)展有關(guān)。因此，阻斷白細(xì)胞聚集到炎性疾病和自體免疫疾病中的靶組織的化合物將會(huì)是高度有效的治療干預(yù)。
已公認(rèn)為有效進(jìn)入靶細(xì)胞，人免疫缺陷病毒需要趨化因子受體，例如CCR-5或CXCR4，以及第一受體CD4(Levy，N.Engl.J.Med.，335(20)，1528-1530(Nov.14，1996)。由HIV-1某些毒株的包膜糖蛋白介導(dǎo)的進(jìn)入的主要輔因子是CCR-5，其是趨化因子RANTES、MIP-1α和MIP-10的受體(Deng等人，Nature，381，661666(1996))。因此，能夠阻斷具有正常趨化因子受體的人中趨化因子受體的藥物將預(yù)防健康個(gè)體感染并減緩或中止感染患者中的病毒進(jìn)展。抑制趨化因子受體為預(yù)防或治療HIV感染和預(yù)防或治療AIDS提供了可行的方法。
包括RANTES和MIP-1α在內(nèi)的C--C趨化因子受體和它們的配體間相互作用的小分子拮抗劑提供了這樣的化合物，其用于阻斷趨化因子受體和抑制由受體配體相互作用“觸發(fā)”的有害炎性過(guò)程，也為受體-配體相互作用的研究提供了有用工具。
通過(guò)用本發(fā)明的受體拮抗劑治療而選擇性抑制CCR-5受體提供了治療多種炎性和自體免疫疾病或病癥，特別是治療炎性或病癥，動(dòng)脈粥樣硬化、再狹窄，和自體免疫疾病如關(guān)節(jié)炎和移植排斥的新的治療和/或預(yù)防方法。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述疾病或病癥是與組織的淋巴細(xì)胞和/或單核細(xì)胞浸潤(rùn)(包括組織中募集和/或蓄積)有關(guān)的疾病或病癥，如關(guān)節(jié)炎(如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)、炎性腸病(如節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)膜炎)、多發(fā)性硬化、自發(fā)性肺纖維化和包括同種異體移植物排斥或移植物對(duì)宿主疾病在內(nèi)的移植排斥(如在移植術(shù)中)。另外，特征為嗜堿細(xì)胞活化和/或嗜曙紅細(xì)胞募集的疾病，包括變應(yīng)性超敏反應(yīng)病癥如銀屑病、哮喘和變應(yīng)性鼻炎，可根據(jù)本發(fā)明得到治療?？捎檬絀的化合物治療的其它疾病為慢性接觸性皮炎、結(jié)節(jié)病、皮肌炎、皮膚類(lèi)天皰瘡(skin phemphigoid)和相關(guān)疾病(如尋常性天皰瘡、落葉狀天皰瘡(p.foliacious)、紅斑性天皰瘡(p.erythematosus))、腎小球腎炎(glomerulonephritides)、血管炎(vasculitides)(如壞死性、皮膚性和過(guò)敏性血管炎)、肝炎、糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和重癥肌無(wú)力。除了銀屑病，其它炎性皮膚病如皮炎、濕疹、特應(yīng)性皮炎、變應(yīng)性接觸性皮炎、蕁麻疹和再灌注損傷也可得到治療。
本發(fā)明的拮抗劑結(jié)合CCR-5受體，使它難于接近配體從而阻止正常生物學(xué)活性的發(fā)揮?？蓪⑺鼈兘o予需要治療CCR-5介導(dǎo)的疾病狀態(tài)的哺乳動(dòng)物。因此，可采用治療檢測(cè)的常規(guī)過(guò)程將活性成分給予所述哺乳動(dòng)物。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“CCR-5介導(dǎo)的疾病狀態(tài)”每次出現(xiàn)時(shí)指的是由CCR-5影響或調(diào)節(jié)的任何疾病狀態(tài)。
上面方法中治療的對(duì)象優(yōu)選為哺乳動(dòng)物，優(yōu)選為人，男性或女性，其需要調(diào)節(jié)趨化因子受體活性。本文所用的“調(diào)節(jié)”欲涵蓋拮抗、激動(dòng)、部分拮抗、反向激動(dòng)和/或部分激動(dòng)。在本發(fā)明的優(yōu)選方面，因?yàn)楸景l(fā)明的化合物是拮抗劑，所以調(diào)節(jié)指的是趨化因子受體活性的拮抗。
聯(lián)合治療用以調(diào)節(jié)趨化因子受體活性，并由此通過(guò)本發(fā)明的化合物與已知用于這種用途的其它化合物聯(lián)合預(yù)防和治療上述病癥。
例如，在治療或預(yù)防炎癥中，本發(fā)明的化合物可與抗炎藥或鎮(zhèn)痛藥如阿片激動(dòng)劑、脂氧合酶抑制劑如5-脂氧合酶抑制劑、環(huán)氧合酶抑制劑如環(huán)氧合酶-2抑制劑、白介素抑制劑如白介素-1抑制劑、NMDA拮抗劑、一氧化氮抑制劑或一氧化氮合成抑制劑、非甾族抗炎藥或細(xì)胞因子抑制抗炎藥聯(lián)合使用，例如與化合物如撲熱息痛、阿司匹林、可待因、芬太尼、布洛芬、消炎痛、酮咯酸、嗎啡、萘普生、非那西汀、吡羅昔康、甾族鎮(zhèn)痛藥、舒芬太尼、芬林酸、替尼達(dá)普等等聯(lián)合使用。類(lèi)似地，本發(fā)明的化合物可與止痛藥；增效劑如咖啡因、H2拮抗劑、二甲基硅油、氫氧化鋁或氫氧化鎂；解充血藥如苯腎上腺素、苯丙醇胺、偽麻黃堿、羥甲唑啉、腎上腺素、萘唑啉、丁芐唑啉、六氫脫氧麻黃堿或左旋脫氧麻黃素；鎮(zhèn)咳藥如可待因、氫可酮、卡臘米芬、咳必清或右甲嗎南；利尿藥；以及鎮(zhèn)靜或非鎮(zhèn)靜抗組胺劑一起給予。同樣，本發(fā)明的化合物可與用于治療/預(yù)防/抑制或改善本發(fā)明的化合物對(duì)其有用的疾病或病癥的其它藥物聯(lián)合使用。這些其它藥物可以對(duì)其而言常規(guī)的路線和量與本發(fā)明化合物同時(shí)或依次給予。當(dāng)本發(fā)明的化合物與一種或多種其它藥物同時(shí)使用時(shí)，除了本發(fā)明的化合物外還含有這些其它藥物的藥物組合物是優(yōu)選的。
因此，本發(fā)明的藥物組合物包括除了本發(fā)明的化合物外還含有一種或多種其它活性成分的組合物?？膳c本發(fā)明的化合物聯(lián)合的、單獨(dú)給予或在同一藥物組合物中給予的其它活性成分的實(shí)例包括但不限于(a)VLA-4拮抗劑，如美國(guó)專(zhuān)利5,510,332所描述的那些；(b)類(lèi)固醇如氯地米松、甲強(qiáng)龍、倍他米松、強(qiáng)的松、地塞米松和氫化可的松；(c)免疫抑制劑如環(huán)孢菌素、他克莫司、雷帕霉素和其它FK-506型免疫抑制劑；(d)抗組胺劑(H1-組胺拮抗劑)如溴苯那敏、氯苯那敏、右氯苯那敏、曲普利啶、氯馬斯汀、苯海拉明、二苯拉林、曲吡那敏、安他樂(lè)、甲地嗪、異丙嗪、異丁嗪、阿扎他定、賽庚啶、安他唑啉、非尼拉敏、美吡拉敏、阿司咪唑、特非那定、氯雷他定、西替利嗪、非索非那定、DCL(descarboethoxyloratadine)等等；(e)非甾族抗哮喘藥，如β2-激動(dòng)劑(特布他林、奧西那林、非諾特羅、異他林、沙丁胺醇、比托特羅和吡布特羅)、茶葉堿、色甘酸鈉、阿托品、溴化異丙托品、白三烯拮抗劑(扎魯司特、孟魯司特、普侖司特、伊拉司特、泊比司特、SKB-106，203)、白三烯生物合成抑制劑(齊留通、BAY-1005)；(f)非甾族抗炎藥(NSAID)如丙酸衍生物(阿明洛芬、苯卓洛芬、布氯酸、caiprofen、芬布芬、非諾洛芬、氟洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、咪洛芬、萘普生、奧沙普秦、吡洛芬、普拉洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸和硫噁洛芬)、乙酸衍生物(消炎痛、阿西美辛、阿氯芬酸、環(huán)氯茚酸、雙氯芬酸、芬氯酸、芬克洛酸、芬替酸、呋羅芬酸、異丁芬酸、伊索克酸、oxpinac、舒林酸、硫平酸、托美丁、齊多美辛和佐美酸)、芬那酸衍生物(氟芬那酸、甲氯芬那酸、甲滅酸、尼氟滅酸和托芬那酸)、聯(lián)苯羧酸衍生物(二氟尼柳和氟苯柳)、苯噻嗪類(lèi)(伊索昔康、吡羅昔康、舒多昔康和tenoxican)、水楊酸類(lèi)(乙酰水楊酸、柳氮磺胺吡啶)和吡唑啉酮(阿扎丙宗、bezpiperylon、非普拉宗、莫非布宗、羥布宗、保泰松)；(g)環(huán)氧合酶-2(COX-2)抑制劑；(h)磷酸二酯酶IV型(PDE-IV)抑制劑；(i)趨化因子受體的其它拮抗劑，尤其是CXCRA、CCR-1、CCR-2、CCR-3和CCR-5；(j)降膽固醇藥如HMG-CoA還原酶抑制劑(洛伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀和其它他汀類(lèi))、螯合劑(考來(lái)烯胺和考來(lái)替泊)、煙酸、非諾貝酸衍生物(二甲苯氧庚酸、氯貝特、非諾貝特和苯扎貝特)和普羅布考；(k)抗糖尿病藥如胰島素、磺酰脲類(lèi)、雙胍類(lèi)(甲福明)、α-葡糖苷酶抑制劑(阿卡波糖)和格列酮(曲格列酮和吡咯列酮)；(1)干擾素β制劑(干擾素-β-蟲(chóng)膠、干擾素-β-1β)；(m)其它化合物如5-氨基水楊酸及其前藥、抗代謝物如咪唑硫嘌呤和6-巰基嘌呤以及細(xì)胞毒性癌化療劑。
本發(fā)明的化合物與第二活性成分的重量比可以變化并取決于每種成分的有效劑量。一般采用每種成分的有效劑量。因此，例如當(dāng)本發(fā)明的化合物與NSAID聯(lián)合時(shí)，本發(fā)明的化合物與NSAID的重量比一般在約1000∶1～約1∶1000的范圍內(nèi)，優(yōu)選為約200∶1～約1∶200。本發(fā)明的化合物和其它活性成分的組合一般也在上述范圍內(nèi)，但在每種情況下，應(yīng)采用每種活性成分的有效劑量。
本發(fā)明的化合物可通過(guò)口服、胃腸外(如肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、腦室內(nèi)、腦池內(nèi)注射或輸注、皮下注射或植入)，通過(guò)吸入噴霧、鼻、陰道、直腸、舌下或局部給藥途徑給予，并可以單獨(dú)或聯(lián)合配制成包含適于每種給藥途徑的常規(guī)無(wú)毒藥學(xué)可接受的載體、輔劑和賦形藥的適合劑量單元制劑。本發(fā)明的化合物有效地用于靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物，如人，以及有效地治療溫血?jiǎng)游锶缧∈?、大鼠、馬、牛、羊、狗、貓、猴子、豚鼠、其它牛、綿羊、馬科動(dòng)物、犬科動(dòng)物、貓科動(dòng)物、嚙齒類(lèi)動(dòng)物或鼠科動(dòng)物。然而，本發(fā)明的化合物還有效地用于其它物種，如鳥(niǎo)類(lèi)(如小雞)。
用于給予本發(fā)明的化合物的藥物組合物可便利地以劑量單元形式存在，并可通過(guò)藥學(xué)領(lǐng)域已知的任何方法制備。所有方法均包括將活性成分與組成一個(gè)或多個(gè)附加成分的載體聯(lián)合的步驟。一般而言，通過(guò)均一緊密地將活性成分與液體載體或精細(xì)分散的固體載體或兩者聯(lián)合，并且如果需要，接著將產(chǎn)物制成所需的制劑，從而制備藥物組合物。在藥物組合物中，所含活性目標(biāo)化合物的量足以對(duì)疾病的進(jìn)程或病癥產(chǎn)生期望效應(yīng)。
含有活性成分的藥物組合物可以是適于口服使用的形式，例如片劑、錠劑、糖錠、水或油混懸劑、可分散的散劑或顆粒劑、乳劑、硬或軟膠囊劑或糖漿劑或酏劑。欲用于口服使用的組合物可根據(jù)本領(lǐng)域用于藥物組合物生產(chǎn)的任何已知方法來(lái)制備，并且為提供藥學(xué)可用的優(yōu)質(zhì)美味的制劑，這種組合物可含有一種或多種選自甜味劑、調(diào)味劑、著色劑和防腐劑的物質(zhì)(agent)。片劑包含活性成分與適于片劑生產(chǎn)的無(wú)毒的藥學(xué)可接受的賦形劑的混合物。這些賦形劑可以是，例如惰性稀釋劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；制粒劑和崩解劑，例如玉米淀粉或褐藻酸；粘合劑，例如淀粉、明膠或阿拉伯樹(shù)膠，和潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。片劑可以是未包衣的，或它們可通過(guò)已知的延遲在胃腸道內(nèi)崩解和吸收的技術(shù)進(jìn)行包衣，由此提供長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)的持續(xù)作用。例如，可使用延時(shí)材料如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。它們也可根據(jù)美國(guó)專(zhuān)利4,256,108、4,166,452和4,265,874中描述的技術(shù)被包衣，以形成用于控釋的滲透性治療片劑。
用于口服使用的制劑也可以是硬明膠膠囊劑，其中活性成分與惰性固體稀釋劑如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合，或者是軟明膠膠囊劑，其中活性成分與水或油介質(zhì)如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。
水混懸劑含有活性成分與適于水混懸劑生產(chǎn)的賦形劑的混合物。這樣的賦形劑是助懸劑，如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃芪膠和阿拉伯樹(shù)膠；分散劑或潤(rùn)濕劑可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或環(huán)氧烷烴和脂肪酸的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或環(huán)氧乙烷和長(zhǎng)鏈脂族醇的縮合產(chǎn)物，例如十七碳烷乙烯氧基十六烷醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或環(huán)氧乙烷和衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產(chǎn)物，如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯，或環(huán)氧乙烷和衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的縮合產(chǎn)物，例如聚乙烯失水山梨糖醇單油酸酯。水混懸劑也可包含一種或多種防腐劑如對(duì)羥基苯甲酸乙酯或?qū)αu基苯甲酸正丙酯，一種或多種著色劑，一種或多種調(diào)味劑，和一種或多種甜味劑如蔗糖或糖精。
油混懸劑可通過(guò)將活性成分懸浮在植物油如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油中，或礦物油如液體石蠟中來(lái)配制。油混懸劑可含有增稠劑，如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇?？杉尤肴缟厦嫠谐龅奶鹞秳┖驼{(diào)味劑以提供可口的口服制劑。這些組合物通過(guò)加入抗氧化劑如抗壞血酸來(lái)保存。
適于通過(guò)加水來(lái)制備水混懸劑的可分散散劑和顆粒劑提供活性成分和分散劑或潤(rùn)濕劑、助懸劑及一種或多種防腐劑的混合物。適合的分散劑或潤(rùn)濕劑和助懸劑已在上面得到舉例說(shuō)明。也可存在其它賦形劑，如甜味劑、調(diào)味劑和著色劑。
本發(fā)明的藥物組合物也可以是水包油乳劑形式。油相可以是植物油，例如橄欖油或花生油，或礦物油，例如液體石蠟，或它們的混合物。適合的乳化劑可以是天然存在的樹(shù)膠，例如阿拉伯樹(shù)膠或黃芪膠、天然存在的磷脂，例如大豆、卵磷脂，和酯或衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯，例如失水山梨糖醇單油酸酯，及所述偏酯和環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯失水山梨糖醇單油酸酯。乳劑還可含有甜味劑和調(diào)味劑。
糖漿劑和酏劑可用甜味劑配制，所述甜味劑例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖。此種制劑還可含有緩和劑、防腐劑和調(diào)味劑與著色劑。
藥物組合物可以是無(wú)菌可注射水或油混懸劑。該混懸劑可根據(jù)已知方法用上面提到的適合的分散劑或潤(rùn)濕劑和助懸劑配制。無(wú)菌可注射制劑還可是無(wú)毒胃腸外可接受的稀釋液或溶劑中的無(wú)菌可注射溶液劑或混懸劑，例如在1，3-丁二醇中的溶液劑。在可接受的載體和溶劑中，可使用的是水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。另外，無(wú)菌的不揮發(fā)性油可常規(guī)地用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為此目的，可使用任何刺激性小的不揮發(fā)性油，包括合成的單酸甘油酯或甘油二酯。另外，脂肪酸如油酸可以用于注射劑的制備。
本發(fā)明的化合物還可以用于藥物直腸給藥的栓劑形式給予。這些組合物可通過(guò)將藥物和適合的無(wú)刺激性賦形劑混合而制備，所述賦形劑在常溫下為固體但在直腸溫度下為液體，因此在直腸中它會(huì)融化并釋放藥物。這樣的物質(zhì)是可可油和聚乙二醇。
為局部應(yīng)用目的，使用含有本發(fā)明化合物的霜?jiǎng)④浉鄤?、凝膠劑、溶液劑或混懸劑等(為本申請(qǐng)目的，局部應(yīng)用包括漱口藥和含漱劑)。本發(fā)明的藥物組合物和方法可進(jìn)一步包括本文提到的常用于上面提到的病癥治療中的其它治療活性化合物。
本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽以治療有效量給予，其取決于多種因素而變化，包括采用的具體化合物的活性、化合物的代謝穩(wěn)定性和作用時(shí)間、患者年齡、體重、健康狀況、性別和飲食、給藥模式和時(shí)間、排泄速率、聯(lián)合藥物、具體疾病狀態(tài)的嚴(yán)重性以及宿主正在進(jìn)行的治療。通常治療有效的日劑量為每日約0.14mg～約14.3mg/kg體重的本發(fā)明化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，優(yōu)選每日約0.7mg～約10mg/kg體重，最優(yōu)選每日約1.4mg～約7.2mg/kg體重。例如，對(duì)70kg的人給藥，劑量范圍為每日約10mg～約1.0g本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，優(yōu)選為每日約50mg～約700mg，最優(yōu)選為每日約100mg～約500mg?；衔锏慕o藥方案可以是每日1～4次，優(yōu)選每日1次或2次。
在之前的描述和后面的實(shí)施例中，所有溫度均是未校準(zhǔn)的攝氏度；并且除非另外指出，所有份和百分比都是基于重量的。
本發(fā)明的化合物可通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法，如WO 00/66559、WO 00/66558、WO 02/079157和WO 02/079194中所公開(kāi)的方法進(jìn)行制備。關(guān)于鑒定的亞屬(subgenuses)和制備方法，申請(qǐng)人將WO00/66559、WO 00/66558、WO 02/079157和WO 02/079194中全部公開(kāi)內(nèi)容引入本文作為參考，如同在本文中完整闡述一樣。此外，本文引用之前或下面所列出的所有申請(qǐng)、專(zhuān)利和出版物的全部公開(kāi)內(nèi)容作為參考。
本發(fā)明的化合物也可以通過(guò)下面反應(yīng)路線和以下實(shí)施例中描述的方法進(jìn)行制備。
路線1 在室溫下于DMF中，5-取代-2-羥基苯甲醛1和芳基溴代甲烷或取代的吡啶基溴代甲烷2在堿如K2CO3存在下反應(yīng)，獲得3。3至5的轉(zhuǎn)化可經(jīng)過(guò)兩個(gè)不同的途徑實(shí)現(xiàn)a)3和胺(R3R4NH)用還原劑如NaBH(OAc)3還原氨化，獲得5；b)用NaBH4還原3，接著用CBr4和PPh3溴化，獲得4。4和胺(R3R4NH)進(jìn)一步反應(yīng)，獲得5。
5(R3＝H)進(jìn)一步和異氰酸酯(R9NCO)反應(yīng)，獲得6。
路線2
7(根據(jù)路線1制備)用NaH脫質(zhì)子，接著用鹵化物V2-X烷基化，獲得8。7或8用TFA脫保護(hù)，接著分別和異氰酸酯(V3NCO)、氯甲酸酯(VOCOCl)和酸(VCO2H)反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物10、11或12。
路線3 13(根據(jù)路線1制備)水解，接著與胺(V2V3NH)偶聯(lián)，獲得15。14用Boc-哌嗪酰胺化，接著脫保護(hù)并分別與異氰酸酯(V3NCO)、酸(VCO2H)或磺酰氯(VSO2Cl)偶聯(lián)，獲得18、19或20。
路線4 化合物24可通過(guò)下面兩種方法合成a)1用鹵代烷(R2-X)烷基化，接著用21還原氨化，獲得24；b)1用21還原氨化，接著用鹵化物(R2-X)烷基化，獲得24。
路線5 在室溫下于DMF中，酚25和芳基溴代甲烷或取代的吡啶基溴代甲烷2在堿如K2CO3存在下反應(yīng)，獲得26。將26溴化，接著和胺(R3R4NH)反應(yīng)，獲得27。28用還原劑如NaBH4還原，獲得29。
路線6 1)對(duì)于R3R4N＝Boc-哌嗪的化合物2929用酸如TFA脫保護(hù)，接著與活化的酸(VCO2H)反應(yīng)，獲得30；2)對(duì)于Z1＝-CO2Me的化合物2929與酸或堿反應(yīng)，接著與V2V3NH反應(yīng)，獲得31。
路線7 用KOtBu作為堿，化合物3(根據(jù)路線1制備)與Me3S+T反應(yīng)，獲得環(huán)氧化物32。環(huán)氧化物32用胺(R3R4NH)開(kāi)環(huán)，獲得33。采用堿如NaH，用鹵代烷(R10a-X)將33的醇烷基化，獲得34。
路線8 醛3與乙烯氯化鎂反應(yīng)，獲得35，35在如Swern描述的條件下氧化而轉(zhuǎn)化為36。36與胺(R3R4NH)進(jìn)行Michael加成，接著用試劑如NaBH4還原，獲得37。
路線9 3和RcCH2NO2縮合，接著與還原劑如LiAlH4反應(yīng)，獲得38。38與醛(R-CHO)還原氨化，獲得39。
路線10 40(根據(jù)路線1制備)用TMSCN和ZnI2處理，接著與MeOH/HCl反應(yīng)，獲得甲酯41。41水解成酸，用胺(V2V3NH)酰胺化，獲得42。
路線11 a)40與N-Boc-哌嗪還原氨化，獲得43。在標(biāo)準(zhǔn)條件下去除Boc基團(tuán)并與活化的酸(VCO2H)偶聯(lián)，獲得44。
b)40脫質(zhì)子，接著用鹵化物(Z2-I)處理，獲得45。45還原，獲得46。
c)40用DAST處理，獲得47。
d)40用KCN和碳酸銨處理，獲得48。
路線12 a)40用親核試劑如芳基或烷基鋰試劑或TMSCF3處理，獲得49。
b)40用H2NOR13處理，獲得50。
c)40用試劑如NaBH4還原，接著用DAST處理，獲得52。
d)51與鹵代烷(V-X)反應(yīng)，獲得53。
路線13 根據(jù)路線1制備的化合物40與Me3S+T反應(yīng)，獲得環(huán)氧化物54。環(huán)氧化物54用胺(V2V3NH)開(kāi)環(huán)，獲得55。
路線14 55(V2＝V3＝H)分別與異氰酸酯(V4NCO)和酰氯(VCOCl)偶聯(lián)，獲得56和57。
實(shí)施例實(shí)施例15-溴-2-(4-氯苯基甲氧基)苯甲醛在室溫下向于DMF(600mL)中的5-溴-2-羥基苯甲醛(100g，0.5mol)的攪拌溶液中加入碳酸鉀(206g，1.49mol)。30分鐘后，加入4-氯芐基氯(78g，0.48mol)。反應(yīng)混合物在65℃下放置過(guò)夜，接著冷卻至室溫，并傾入冰冷的乙酸乙酯/水(1∶1，2L)混合物中。過(guò)濾收集固體，用水洗滌，并在真空下干燥20小時(shí)，獲得所需產(chǎn)物(160g，100％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)5.18(s，2H)，6.92(d，1H)，7.37(m，4H)，7.61(d，1H)，7.98(s，1H)，10.4(s，1)。
以類(lèi)似的方式制備以下化合物4-[(4-氯-2-甲酰基苯氧基)甲基]芐腈5-溴-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]苯甲醛5-溴-2-[(4-碘苯基)甲氧基]苯甲醛5-溴-2-[(6-甲基-3-吡啶基)甲氧基]苯甲醛5-溴-2-[(4-甲基苯基)甲氧基]苯甲醛4-[[4-溴-2-(溴甲基)苯氧基]甲基]苯甲酸，甲酯實(shí)施例2N-[[5-溴-2-(4-氯苯基甲氧基)苯基]甲基]嗎啉乙胺，二鹽酸鹽向二氯甲烷(50mL)中加入4-(2-氨基乙基)嗎啉(1mL，6.8mmol)、5-溴-2-(4-氯苯甲基)苯甲醛(1g，3.1mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(1g，4.7mmol)。將反應(yīng)物攪拌18小時(shí)，并用2N KOH水溶液洗滌。干燥(硫酸鎂)有機(jī)層并在真空下去除溶劑。殘余物在石油醚中結(jié)晶。將固體溶解在乙醇(100mL)中并用濃鹽酸酸化。在真空下去除溶劑，將殘余物用丙酮研磨，獲得白色固體的標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.1(br，2H)，3.45(br，6H)，3.8(br，2H)，3.9(br，2H)，4.2(s，2H)，5.2(s，2H)，7.05(d，1H)，7.45(d，2H)，7.55(m，3H)，7.8(s，1H)，9.8(br，2H)，11.6(br，1H)。
以類(lèi)似的方式制備以下化合物5-溴-2-(4-氯苯基甲氧基)-N，N-二乙基苯甲胺，鹽酸鹽。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.15(t，6H)，3.0(m，4H)，4.2(s，2H)，5.15(s，2H)，7.15(d，1H)，7.45(d，2H)，7.55(m，3H)，7.85(s，1H)，10.3(br，1H)。
1-[[[5-溴-2-(4-氯苯基甲氧基)苯基]甲基]氨基]-2-丙醇，鹽酸鹽。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.05(d，3H)，2.65(m，1H)，2.85(m，1H)，3.95(m，1H)，4.1(m，2H)，5.15(s，2H)，5.4(br，1H)，7.15(d，1H)，7.45(d，2H)，7.55(m，3H)，7.75(s，1H)，8.95(br，1H)，9.4(br，1H)。
1-[[5-溴-2-(4-氯苯基甲氧基)苯基]甲基]-4-乙基哌嗪，二鹽酸鹽。1H NMR(DMSO-D6，400MHz)δ1.15(m，3H)，3.0-3.8(m，12H)，5.15(s，2H)，7.1(d，1H)，7.45(d，2H)，7.55(m，3H)，7.75(br，1H)。
N-[[5-溴-2-(4-氯苯基甲氧基)苯基]甲基]-N′，N′-二甲基丙二胺，二鹽酸鹽。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.15(m，2H)，2.7(s，6H)，3.0(m，2H)，3.1(m，2H)，4.1(s，1H)，5.15(s，2H)，7.05(d，1H)，7.45(d，2H)，7.55(m，3H)，7.75(s，1H)，9.6(br，2H)，10.9(br，1H)。
3-[[4-溴-2-[(二乙氨基)甲基]苯氧基]甲基]苯甲酸，甲酯，鹽酸鹽。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.15(t，3H)，3.0(m，4H)，3.8(s，3H)，4.2(s，2H)，5.25(s，2H)，7.15(d，1H)，7.55(m，2H)，7.8(m，1H)，7.85(m，1H)，7.9(m，1H)，8.05(s，1H)，10.15(br，1H)。
4-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]硫代嗎啉。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ2.75-3.00(m，4H)，3.20(m，2H)，3.51(m，2H)，4.30(br.s，1H)，5.20(s，2H)，7.18(d，1H)，7.44-7.54(m，4H)，7.62(dd，1H)，7.73(d，1H)，9.50(br.s，1H)。
5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-N-甲基-N-(苯甲基)苯甲胺。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ2.54(s，3H)，4.10-4.44(m，4H)，5.12(q，2H)，7.13(d，1H)，7.36-7.50(m，9H)，7.56-7.62(m，1H)，7.66(d，1H)，7.60(br.s，1H)。
5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-N-乙基苯甲胺。1H NMR(CDCl3)δ1.25(t，3H)，2.86(q，2H)，3.95(s，2H)，5.15(s，2H)，6.82(d，1H)，7.34-7.48(m，5H)，7.67(d，1H)。
4-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]嗎啉，1H NMR(CDCl3-D2O)δ3.92(dd，4H)，4.20(s，2H)，4.80(s，2H)，5.06(s，2H)，6.88(d，1H)，7.30-7.42(m，4H)，7.50(m，1H)，7.58(d，1H)。
5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-N-(苯甲基)苯甲胺。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ4.10(s，2H)，4.17(s，2H)，5.12(s，2H)，7.09(d，1H)，7.36-7.46(m，9H)，7.72(dd，1H)，7.68(d，1H)，9.20(br.s，2H)。
5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-N，N-二甲基苯甲胺。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ2.70(s，6H)，4.25(s，2H)，5.17(s，2H)，7.12(d，1H)，7.42-7.54(m，4H)，7.60(dd，1H)，7.68(d，1H)，9.20(br.s，1H)。
苯基]甲基]-3-吡咯烷基]氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.42(s，9H)，1.58(m，1H)，2.3(m，2H)，2.6(m，2H)，2.8(m，1H)，3.61(dd，2H)，4.2(br.s，1H)，4.9(br.s，1H)，5.0(s，2H)，6.75(d，1H)，7.29(d，1H)，7.35(dd，4H)，7.47(d，1H)。
3-[[4-溴-2-[(二乙氨基)甲基]苯氧基]甲基]苯甲酸，甲酯，鹽酸鹽。由3-[(4-溴-2-甲?；窖趸?甲基]-苯甲酸甲酯和二乙胺開(kāi)始，以與實(shí)施例2類(lèi)似的方式制備。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.15(t，3H)，3.0(m，4H)，3.8(s，3H)，4.2(s，2H)，5.25(s，2H)，7.15(d，1H)，7.55(m，2H)，7.8(m，1H)，7.85(m，1H)，7.9(m，1H)，8.05(s，1H)，10.15(br，1H)。
1-[[5-溴-2-[(4-碘苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶醇。由5-溴-2-[(4-碘苯基)甲氧基]苯甲醛和4-羥基哌啶開(kāi)始，以與實(shí)施例2類(lèi)似的方式制備。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.38(m，2H)，1.62(m，2H)，2.1(t，2H)，2.6(br.，d，2H)，4.57(br.s，1H)，5.04(s，2H)，6.97(d，1H)，7.21(d，2H)，7.37(d，1H)，7.4(s，1H)，7.7(d，2H)。
1-[[5-溴-2-[(4-甲基苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶醇。由[5-溴-2-[(4-甲基苯基)甲氧基]苯甲醛和4-羥基哌啶開(kāi)始，以與實(shí)施例2類(lèi)似的方式制備。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.38(m，2H)，1.67(m，2H)，2.0(t，2H)，2.24(s，3H)，2.6(m，2H)，3.4(m，4H)，4.5(br.s，1H)，5.02(s，2H)，7.0(d，1H)，7.16(d，2H)，7.3(d，2H)，7.34(dd，1H)，7.4(d，1H)。
1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶醇。由[5-溴-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]苯甲醛和4-羥基哌啶開(kāi)始，以與實(shí)施例2類(lèi)似的方式制備。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.38(br.s，2H)，1.7(br.s，2H)，1.7(m，2H)，2.7(br.s，2H)，3.1(m，1H)，3.5(m，4H)，5.21(s，2H)，7.0(dd，1H)，7.4(d，1H)，7.43(br.s，1H)，7.62(d，2H)，7.74(d，2H)。
1-[[5-溴-2-[(6-甲基-3-吡啶基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶醇。由5-溴-2-[(6-甲基-3-吡啶基)甲氧基]苯甲醛和4-羥基哌啶開(kāi)始，以與實(shí)施例2類(lèi)似的方式制備。1H NMR(CDCl3)δ1.60(m，2H)，1.88(m，2H)，2.19(m，2H)，2.58(s，3H)，2.76(m，2H)，3.51(s，2H)，3.70(m，1H)，5.02(s，2H)，6.79(d，1H)，7.18(d，1H)，7.32(dd，1H)，7.51(d，1H)，7.64(dd，1H)，8.56(d，1H)。
1-[[4-溴-2-[(6-甲基-3-吡啶基)甲氧基]苯基]甲基]-4-(4-溴苯基)-4-哌啶醇。由5-溴-2-[(6-甲基-3-吡啶基)甲氧基]苯甲醛和4-(4-溴苯基)-4-羥基哌啶開(kāi)始，以與實(shí)施例2類(lèi)似的方式制備。1H NMR(DMSO-d3/TFA)δ1.75(br.d，2H)，2.15(m，2H)，2.54(s，3H)，3.20-3.40(m，4H)，4.45(d，2H)，5.45(s，2H)，7.22(d，1H)，7.14(m，2H)，7.52(m，2H)，7.64(dd，1H)，7.78(d，1H)，7.95(br.d，1H)，8.59(br.d，1H)，8.96(d，1H)。
由4-[(4-氯-2-甲?；窖趸?甲基]芐腈開(kāi)始，以類(lèi)似的方式制備以下化合物。
4-[[4-氯-2-(4-嗎啉基甲基)苯氧基]甲基]芐腈。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.50(m，4H)，3.55(s，2H)，3.75(m，4H)，5.10(s，2H)，6.80(d，1H)，7.18(d，1H)，7.40(s，1H)，7.55(d，2H)，7.70(d，2H)。
4-[[4-氯-2-(1-吡咯烷基甲基)苯氧基]甲基]芐腈。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.80(m，4H)，2.60(m，4H)，3.70(s，2H)，5.10(s，2H)，6.80(d，1H)，7.15(d，1H)，7.40(s，1H)，7.55(d，2H)，7.70(d，2H)。
1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-3-哌啶甲醇。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ1.15(m，1H)，1.90(m，5H)，2.20(m，1H)，3.05(m，1H)，3.20(m，1H)，3.60(m，2H)，3.75(s，2H)，5.30(s，2H)，7.15(d，1H)，7.60(m，6H)。
實(shí)施例3N-[[5-溴-2-(4-氯苯基甲氧基)苯基]甲基]-N-(3-二甲氨基丙基)-N’-苯基脲，鹽酸鹽。
向二氯甲烷(50mL)中加入異氰酸苯酯(0.5mL，3.8mmol)和N-[[5-溴-2-(4-氯苯基甲氧基)苯基]甲氨基]-N′，N′-二甲基丙二胺(0.8g，1.9mmol)。攪拌24小時(shí)后，在真空下去除溶劑。將殘余物溶解在乙醇(50mL)中并用濃鹽酸酸化。在真空下去除溶劑，殘余物用乙醚研磨，獲得黃色泡沫的標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.9(m，2H)，2.65(s，6H)，3.0(m，2H)，3.35(m，2H)，4.6(s，1H)，5.15(s，2H)，6.9(t，1H)，7.05(d，1H)，7.2(m，3H)，7.45(d，4H)，7.55(m，3H)，8.5(s，2H)，10.2(br，1H)。
實(shí)施例44-[[4-溴-2-[(二甲氨基)甲基]苯氧基]甲基]-N-(3，4-二甲氧基苯甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽。
在-5℃下向二氯甲烷(600mL)中加入4-(氯甲基)苯甲酰氯(30g，159mmol)、藜蘆基胺(25g，150mmol)和二異丙基乙胺(26mL，150mmol)。升至室溫后，反應(yīng)物用1N HCl和10％碳酸鉀洗滌，干燥(硫酸鎂)，并在真空下去除溶劑。從乙醚中結(jié)晶，獲得44g褐色固體。將該固體溶解在DMSO(300mL)中，并加入5-溴水楊醛(31g，150mmol)和碳酸鉀(24g，170mmol)。在35℃下攪拌20h后，將反應(yīng)物傾入10％碳酸鉀中。過(guò)濾收集固體并用乙腈和乙醚洗滌，獲得56g灰白色固體。一部分固體(2g，4.1mmol)溶解在二氯甲烷(200mL)和二甲胺(10mL于THF中的2M溶液，20mmol)中，并加入三乙酰氧基硼氫化鈉(1.5g，7.0mmol)。將反應(yīng)物攪拌18小時(shí)，用10％KOH水溶液洗滌。干燥有機(jī)層(硫酸鎂)，并在真空下去除溶劑。將固體溶解在丙酮中并用HCl(g)酸化。過(guò)濾固體，并用丙酮和乙醚洗滌，獲得標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.65(s，6H)，3.7(s，6H)，4.25(s，2H)，4.4(s，2H)，5.25(s，2H)，6.8(n，2H)，6.9(s，1H)，7.1(d，1H)，7.55(m，3H)，7.8(s，1H)，7.9(m，2H)，9.0(t，1H)，10.6(br，1H)。
以類(lèi)似的方式制備以下化合物5-溴-2-[[4-[(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-2(1H)-異喹啉基)羰基]苯基]甲氧基]-N，N-二甲基苯甲胺，鹽酸鹽。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.65(s，6H)，2.7(br，2H)，3.6(m，2H)，2.7(s，6H)，4.25(s，2H)，4.5(m，2H)，5.2(s，2H)，6.7(s，1H)，6.8(br，1H)，7.15(d，1H)，7.45(d，2H)，7.55(m，3H)，7.85(s，1H)，10.75(br，1H)。
實(shí)施例54-溴-2-(溴甲基)-1-[(4-氯苯基)甲氧基]苯在0℃下向于MeOH/CH2Cl2(300mL/300mL)中的5-溴-2-(4-氯苯甲基)苯甲醛(30g，81.5mmol)的攪拌溶液中分三次加入NaBH4(3.8g，97.8mmol)。在0℃下30分鐘，室溫下1小時(shí)后，在真空下去除溶劑，所得殘余物用水(200mL)稀釋?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?3×150mL)，用鹽水洗滌(2×200mL)，用硫酸鈉干燥，并濃縮，獲得粗產(chǎn)物。將該粗產(chǎn)物再溶解在二氯甲烷(800mL)中，并加入PPh3(23.6g，90mmol)。冷卻到0℃后，小心加入CBr4(29.7g，90mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^(guò)夜，濃縮以去除溶劑。所得混合物通過(guò)閃蒸色譜直接純化，獲得標(biāo)題化合物(29.3g，兩步中92％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.52(s，2H)，5.11(s，2H)，6.76(d，1H)，7.4(m，5H)，7.52(s，1)。
實(shí)施例6A2-[[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]氨基]-1，3-丙二醇在室溫下向于DMF(3mL)中的4-溴-2-(溴甲基)-1-[(4-氯苯基)甲氧基]苯(300mg，0.77mmol)的攪拌溶液中加入2-氨基-1，3-丙二醇(300mg，3mmol)。2小時(shí)后，反應(yīng)混合物通過(guò)HPLC直接純化，獲得三氟乙酸鹽形式的標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，)δ3.1(br.s，1H)，3.4(br.，s，2H)，3.62(m，4H)，4.23(s，2H)，5.2(s，2H)，5.36(br.s，1H)，7.1(d，1H)，7.43(dd，2H)，7.56(m，3H)，7.67(s，1H)，8.63(br.1H)。
以類(lèi)似的方式制備以下化合物(2R)-1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-2-吡咯烷甲醇，三氟乙酸鹽。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，)δ1.78(m，2H)，1.92(m，1H)，2.0(m，1H)，3.18(m，1H)，3.31(m，1H)，3.61(m，2H)，4.22(m，2H)，4.58(m，2H)，5.2(s，2H)，7.19(d，1H)，7.43(d，2H)，7.52(d，2H)，7.59(dd，1H)，7.68(d，1)，9.21(br.s，1H)。
(2S)-1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-2-吡咯烷甲醇，三氟乙酸鹽。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.76(m，2H)，1.95(m，1H)，2.0(m，1H)，3.18(m，1H)，3.31(m，1H)，3.61(m，2H)，4.22(m，2H)，4.58(m，2H)，5.2(s，2H)，7.19(d，1H)，7.43(d，2H)，7.52(d，2H)，7.57(dd，1H)，7.68(d，1)，9.21(br.s，1H)。
(2R)-1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-3-吡咯烷醇，三氟乙酸鹽，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.92(m，1H)，3.18(br.s，1H)，3.5(m，1H)，3.61(m，2H)，4.22(m，2H)，4.51(m，2H)，5.2(d，2H)，7.19(dd，1H)，7.43(dd，2H)，7.52(dd，2H)，7.58(dd，1H)，7.71(d，1)，10.01(br.d，1H)。
N1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-N1-[2-(二乙氨基)乙基]-N2，N2-二乙基-1，2-乙二胺。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ0.90(t，12H)，2.40(m，16H)，3.60(s，2H)，5.10(s，1H)，6.95(d，1H)，7.30(d，1H)，7.45(m，4H)，7.60(s，1H)。
1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶酮。1H NMR(DMSO-d6，)δ2.49-2.50(m，2H)，2.75(m，2H)，3.35-3.51(m，4H)，4.35(br.s，2H)，5.15(s，2H)，7.16(br.d，1H)，7.42-7.54(m，4H)，7.60(br.d，1H)，7.86(br.s，1H)。
1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-(4-溴苯基)-4-哌啶醇。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.75(br.d，1H)，2.10(m，1H)，2.40-2.70(m，2H)，3.20-3.60(m，4H)，4.30-4.35(m，2H)，5.15(m，2H)，7.16(m，1H)，7.32-7.54(m，8H)，7.60(m，1H)，7.75(m，1H)。
1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶醇。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.54-1.72(m，2H)，1.80-1.92(m，2H)，2.94(m，1H)，3.04-3.16(m，2H)，3.24-3.34(m，1H)，3.60和3.86(個(gè)自m，1H)，4.18-4.24(m，2H)，5.14-5.17(m，2H)，7.10-7.16(m，1H)，7.40-7.50(m，4H)，7.56(m，1H)，7.76(m，1H)，9.70(br.s，1H)。
1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶基]氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯。1H NMR(CDCl3)δ1.40-1.60(m，11H)，1.90(br.d，2H)，2.15(br.d，2H)，2.70(br.d，2H)，3.48和4.45(個(gè)自br.s，1H)，3.50(s，2H)，5.00(s，2H)，6.74(d，1H)，7.29(dd，1H)，7.32-7.38(m，4H)，7.49(d，1H)。
1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-乙氧基哌啶。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.00-1.14(m，3H)，1.44-2.08(m，4H)，2.90-3.60(m，7H)，4.20和4.40(個(gè)自s，2H)，5.12(s，2H)，7.12(m，1H)，7.34-7.50(m，4H)，7.52-7.58(m，1H)，7.66-7.70(m，1H)，9.20(br.s，1H)。
8-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.92-2.08(m，4H)，3.20(m，2H)，3.48-3.56(m，2H)，4.03(br.s，4H)，4.44(s，2H)，5.32(s，2H)，7.30(dd，1H)，7.54-7.66(m，4H)，7.70-7.76(m，1H)，7.86(d，1H)，9.60(br.s，1H)。
苯基]甲基]-4-哌啶基]甲基]氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.30-1.80(m，14H)，2.80-3.40(m，6H)，4.22和4.32(個(gè)自d，2H)，5.18(s，2H)，6.92(br.s，1H)，7.14-7.20(m，1H)，7.44-7.54(m，4H)，7.60(m，1H)，7.68和7.74(個(gè)自d，1H)，9.10-9.30(m，1H)。
5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯甲胺。1H NMR(DMSO-d6)δ3.66(s，2H)，5.10(s，2H)，6.90-6.98(m，1H)，7.30(br.dd，1H)，7.40-7.48(m，4H)，7.50(br.dd，1H)。
1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]溴化吡啶鎓。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ3.28(s，2H)，5.07(s，2H)，5.78(s，2H)，7.10(d，1H)，7.22-7.44(m，4H)，7.60(dd，1H)，7.80(d，1H)，8.03(dd，2H)，8.56(m，1H)，8.96(dd，2H)。
1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶羧酸，乙酯。1HNMR(DMSO-d6/TFA)δ1.44(t，3H)，1.62-2.06(m，4H)，2.54-2.80(m，1H)，2.92-3.06(m，2H)，3.18-3.42(m，2H)，4.00(m，2H)，4.18-4.28(m，2H)，5.16(br.s，2H)，7.16(d，1H)，7.40-7.54(m，4H)，7.58-7.63(m，1H)，7.68-7.74(m，1H)，9.30-9.60(m，1H)。
2-[[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]氨基]乙醇。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ2.95(br.s，2H)，3.65(br.t，2H)，4.10-4.20(m，2H)，5.15(s，2H)，7.09(d，1H)，7.40-7.58(m，5H)，7.64(d，1H)，8.84(br.s，2H)。
2-[[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基](甲基)氨基]-乙醇。1HNMR(DMSO-d6/TFA)δ2.70(s，3H)，3.05-3.25(m，2H)，3.70(t，2H)，4.15-4.45(m，2H)，5.15(s，2H)，7.14(d，1H)，7.40-7.54(m，4H)，7.59(dd，1H)，7.70(d，1H)，9.40(br.s，1H)。
1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-3-哌啶醇。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.20-2.10(m，4H)，2.55-3.30(m，4H)，3.65-4.00(m，1H)，4.10-4.40(m，2H)，5.15(dd，2H)，7.12-7.18(m，1H)，7.40-7.52(m，4H)，7.56-7.61(m，1H)，7.68-7.74(m，1H)，9.20和9.70(各自br.s，1H)。
1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-3-吡咯烷醇。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.72-2.26(m，2H)，3.02-3.58(m，4H)，4.30(m，1H)，4.32-4.44(m，2H)，5.14-5.22(m，2H)，7.10-7.16(m，1H)，7.40-7.52(m，4H)，7.54-7.60(m，1H)，7.70-7.72(m，1H)，10.00-10.20(m，1H)。
(1S，2S)-2-[[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]氨基]-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ3.28(m，2H)，3.58(m，1H)，4.30(m，2H)，4.96(br.d，1H)，5.16(m，2H)，7.08(d，1H)，7.40-7.44(m，2H)，7.48-7.54(m，3H)，7.58-7.64(m，3H)，8.18-8.22(m，2H)，8.50(br.s，1H)，9.00(br.s，1H)。
實(shí)施例6B5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-N，N，N-三甲基-碘化苯甲胺鎓在室溫下向于DMF(5mL)中的4-溴-2-(溴甲基)-1-[(4-氯苯基)甲氧基]苯(200mg，51mmol)的攪拌溶液中加入NHMe2HCl(217mg)，接著加入Cs2CO3(1.17g，0.51mmol)。4小時(shí)后，濾去Cs2CO3并在真空下去除DMF。將殘余物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)盟Ⅺ}水洗滌，并干燥(硫酸鈉)。濾去固體后，所得有機(jī)溶液在真空下濃縮，獲得5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-N，N-二甲基苯甲胺(104mg，61％)。在室溫下向于甲苯(5mL)中的5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基-N，N-二甲基苯甲胺(100mg)的攪拌溶液中加入MeI(0.19mL，5.1mmol)。將混合物在50℃下加熱過(guò)夜。冷卻至室溫后，過(guò)濾分離固體并用甲苯洗滌，獲得標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(3.0(s，9H)，4.45(s，2H)，5.20(s，2H)，7.50(m，4H)，7.70(m，2H)。
實(shí)施例7(3R，4S)-1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-3，4-吡咯烷二醇將1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-2，5-二氫-1H-吡咯(400mg，1.1mmol)、AD-混合-b(1.7g，1.21mmol)和MeSO2NH2(103mg，1.1mmol)的混合物在室溫下于叔丁醇-水(20mL，1∶1，v/v)中攪拌2天。通過(guò)(分批)加入Na2S2O5(1g)終止反應(yīng)?；旌衔镉靡宜嵋阴シ蛛x并用鹽水洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥并濃縮。殘余物通過(guò)HPLC純化，獲得淺黃色粉末的標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ3.10-3.25(m，2H)，3.30-3.40(m，1H)，3.45-3.55(m，1H)，4.08(m，1H)，4.22(m，1H)，4.30(m，1H)，4.44(m，1H)，5.17(d，2H)，7.13(dd，1H)，7.40-7.60(m，5H)，7.72(m，1H)。
實(shí)施例81-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶羧酸將于THF-H2O(5mL，4∶1，v/v)中的1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶羧酸乙酯(320mg，0.69mmol)、LiOH.H2O(200mg)的混合物在室溫和氮?dú)庀聰嚢?天?；旌衔锿ㄟ^(guò)加入1.0HCl(水溶液)酸化。在減壓真空下去除THF和水后，殘余物通過(guò)HPLC純化，獲得白色粉末的產(chǎn)物。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.60-2.10(m，4H)，2.40-3.40(m，5H)，4.15-4.30(m，2H)，5.16(s，2H)，7.15(d，1H)，7.40-7.52(m，4H)，7.59(dd，1H)，7.69(br.dd，1H)，9.40-9.60(m，1H)。
實(shí)施例91-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶胺在室溫下向于二氯甲烷(20mL)中的[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶基]氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯(12mmol)的溶液中加入TFA(10mL)。攪拌過(guò)夜后，在真空下去除溶劑，混合物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)蔑柡吞妓釟溻c和鹽水洗滌，并用硫酸鈉干燥。濃縮后，殘余物通過(guò)重結(jié)晶純化，獲得白色晶體的產(chǎn)物。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.70(m，2H)，1.95-2.05(m，2H)，2.95-3.45(m，5H)，4.18-4.25(m，2H)，5.15(s，2H)，7.14(d，1H)，7.38-7.50(m，4H)，7.57(dd，1H)，7.68(d，1H)，8.04(br.s，3H)，9.70(br.s，1H)。
以類(lèi)似的方式制備以下化合物1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶甲胺。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.26-1.96(m，5H)，2.64-3.42(m，6H)，4.18-4.30(m，2H)，5.12-5.16(m，2H)，7.08-7.14(m，1H)，7.38-7.50(m，4H)，7.53-7.58(m，1H)，7.68-7.70(m，1H)，7.76(br.s，3H)，9.20-9.40(br.s，1H)。
1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-N-甲基-4-哌啶甲胺。1HNMR(DMSO-d6/TFA)δ1.30-1.90(m，5H)，2.60-3.40(m，6H)，4.16-4.24(各自s，2H)，5.06(br.s，2H)，7.00(m，1H)，7.28-7.40(m，4H)，7.47(m，1H)，7.60-7.76(m，1H)，8.36(br.s，1H)，9.20-9.30(m，1H)。
實(shí)施例10[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶基](乙基)氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯在室溫和氮?dú)庀孪蛴贒MF(5mL)中的NaH(220mg，95％，12.7mmol)懸浮液中加入于DMF(15mL)中的[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶基]氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯(4.2g，8.3mmol)的溶液。室溫下3小時(shí)后，加入EtI(0.75mL，9.4mmol)。所得混合物在室溫和氮?dú)庀聰嚢?4h，并在劇烈攪拌下傾入冰水中。過(guò)濾收集固體，并再溶解于二氯甲烷中。用冰水洗滌有機(jī)溶液，用硫酸鈉干燥，并濃縮。殘余物通過(guò)閃蒸色譜純化，獲得白色粉末的標(biāo)題化合物。1HNMR(DMSO-d6/TFA)δ0.92-1.04(m，3H)，1.38(br.s，9H)，1.70-1.80(m，2H)，1.92-2.04(m，2H)，2.96-3.22(m，4H)，3.40(m，2H)，3.92(m，1H)，4.24和4.37(各自m，2H)，5.13和5.18(各自s，2H)，7.16-7.21(m，1H)，7.42-7.56(m，4H)，7.59-7.65(m，1H)，7.72和7.81(各自d，1H)，9.20和9.50(各自br.s，1H)。
以類(lèi)似的方式制備以下化合物[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶基](甲基)氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.24-1.70(m，12H)，2.02(m，2H)，2.85(s，3H)，2.90(m，2H)，3.10(m，2H)，3.55(s，2H)，5.00(s，2H)，6.75(d，1H)，7.29(dd，1H)，7.35(br.s，4H)，7.50(d，1H)。
實(shí)施例111-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-N，N-二乙基-4-哌啶胺向于二氯甲烷(30mL)中的1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶胺(1.5g，3.66mmol)的攪拌溶液中加入乙醛(0.3mL，5.3mmol)，接著加入NaBH(OAc)3。12小時(shí)后，去除溶劑，所得殘余物用乙酸乙酯稀釋。有機(jī)相用鹽水洗滌，并用硫酸鈉干燥。濃縮后通過(guò)閃蒸色譜純化，獲得白色粉末的標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)δ1.34(t，6H)，1.82(br.ddd，2H)，1.98(br.d，2H)，2.12(br.dd，2H)，3.00(br.d，2H)，3.08(q，4H)，3.17(m，1H)，3.52(s，2H)，5.00(s，2H)，6.76(d，1H)，7.28-7.38(m，5H)，7.45(d，1H)。
實(shí)施例12N-[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶基-N’-(4-氟苯基)-脲向于二氯甲烷(5mL)中的1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶胺(544mg，1.33mol)的攪拌溶液中加入4-氟苯基異氰酸酯(200mg，1.46mmol)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌3小時(shí)，接著通過(guò)柱色譜直接純化，獲得標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.4(m，2H)，1.76(m，2H)，2.1(m，2H)，2.7(m，1H)，3.3(d，1H)，3.5(br.s，2H)，5.1(s，2H)，6.1(br.s，1H)，7.0(m，3H)，7.4(m，3H)，7.46(m，5H)，8.4(s，1H)。
以類(lèi)似的方式制備以下化合物N-[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-3-吡咯烷基]-N’-(4-氟苯基)-脲。由1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-3-吡咯烷胺和4-氟苯基異氰酸酯開(kāi)始。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.5(m，1H)，2.16(m，1)，2.34(m，1H)，2.4(m，1H)，2.6(m，1H)，2.7(m，1H)，3.3(br.s，1H)，3.6(s，2H)，4.1(br.s，1H)，5.1(s，2H)，7.0(m，3H)，7.46(m，3H)，7.43(m，5H)，8.36(s，1)。
N-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶基]甲基]-N’-(4-氟苯基)-N-甲基-脲。由1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-N-甲基-4-哌啶甲胺和4-氟苯基異氰酸酯開(kāi)始。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.28-2.00(m，5H)，2.86-3.40(m，9H)，4.20和4.28(各自d，2H)，5.12(s，2H)，6.22-6.99(m，2H)，7.08-7.12(m，1H)，7.32-7.50(m，6H)，7.54(dd，1H)，7.66和7.72(各自d，1H)，8.20(br.s，1H)，9.00-9.20(m，1H)。
N-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶基]甲基]-N’-[(4-氟苯基)甲基]-N-甲基-脲。由1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-N-甲基-4-哌啶甲胺和4-氟苯甲基異氰酸酯開(kāi)始。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.08-1.90(m，5H)，2.75(s，3H)，2.80-3.40(m，6H)，4.10-4.26(m，4H)，5.10(s，2H)，7.00(br.dd，1H)，7.10(m，1H)，7.19(br.dd，2H)，7.34-7.48(m，4H)，7.53(br.dd，1H)，7.62-7.72(m，1H)，9.00-9.20(m，1H)。
實(shí)施例13N-[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-3-吡咯烷基]-2-氯乙酰胺在0℃下向于二氯甲烷(5mL)中的1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-3-吡咯烷胺(238mg，0.6mmol)的攪拌溶液中加入Et3N(0.4mL)，接著加入2-氯乙酰氯(102mg，0.9mmol)。加入后，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，接著用飽和碳酸氫鈉(10mL)終止反應(yīng)。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(3×25mL)萃取，用鹽水(1×15mL)洗滌，并用硫酸鈉干燥。濃縮后通過(guò)柱色譜純化，獲得標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.2(m，1H)，2.5(m，1H)，3.0(m，1H)，3.2(m，1H)，3.8(m，1H)，4.0(s，2H)，4.25(dd，2H)，4.8(m，1H)，5.1(s，2H)，6.9(d，1H)，7.37(dd，4H)，7.5(dd，1H)，7.63(d，1H)，8.6(br.s，1H)。
通過(guò)類(lèi)似的方式由不同的胺和乙酰氯開(kāi)始，制備以下化合物N-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶基]甲基]乙酰胺，三氟乙酸鹽。由1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶甲胺和乙酸酐開(kāi)始。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.26-1.84(m，8H)，2.88-3.40(m，6H)，4.20-4.34(m，2H)，5.16-5.20(m，2H)，7.14-7.18(m，1H)，7.44-7.54(m，4H)，7.60(dd，1H)，7.70-7.74(m，1H)，7.95(br.t，1H)，9.10-9.30(m，1H)。
N-[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶基]-乙酰胺，三氟乙酸鹽。由1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶胺和乙酰氯開(kāi)始。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.46-1.92(m，7H)，3.00-3.40(m，4H)，3.65-3.90(m，1H)，4.15-4.25(m，2H)，5.10-5.20(m，2H)，7.12-7.18(m，1H)，7.40-7.54(m，4H)，7.60(m，1H)，7.66-7.74(m，1H)，7.94(m，1H)，9.34(br.s，1H)。
實(shí)施例14N-[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-3-吡咯烷基]-N-甲基-2-吡嗪甲酰胺在室溫下向于DMF(5mL)中的1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-N-甲基-3-吡咯烷胺(234mg，0.59mmol)的攪拌溶液中加入Et3N(237.4mg，2.35mmol)，接著加入2-吡嗪羧酸(88mg，0.71mmol)和HATU(305mg，0.8mmol)。12小時(shí)后，用飽和碳酸氫鈉(10mL)終止反應(yīng)，并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。有機(jī)相用鹽水(1×15mL)洗滌，用硫酸鈉干燥。濃縮并通過(guò)柱色譜純化，獲得標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ1.9(m，1H)，2.38(m，1H)，2.63(m，1H)，2.8(s，2H)，3.1(d，3H)，3.4(m，1H)，3.6(dd，2H)，5.0(s，2H)，6.8(d，1H)，7.3(dd，1H)，7.35(dd，4H)，7.47(dd，1H)，8.53(br.s，1H)，8.62(d，1H)，8.9(dd，1H)，7.54(m，6H)，7.60(m，1H)，7.68-7.76(m，1H)，8.54-8.64(m，1H)，9.24-9.40(m，1H)。
以類(lèi)似的方式制備以下化合物N-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶基]甲基]-N，4-二甲基-3-吡啶甲酰胺。由1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-N-甲基-4-哌啶甲胺和4-甲基-3-吡啶羧酸開(kāi)始。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.00-2.26(m，5H)，2.44-2.52(m，3H)，2.80-3.54(m，9H)，4.20-4.44(m，2H)，5.14(m，2H)，7.14-7.20(m，1H)，7.40-7.78(m，6H)，7.96-8.04(m，1H)，8.80-8.96(m，2H)，9.20-9.30(m，1H)。
實(shí)施例15[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶基]氨基甲酸，甲酯在0℃下向于二氯甲烷(5mL)中的1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶胺(246mg，0.6mmol)的攪拌溶液中加入Et3N(0.4mL)，接著加入氯甲酸甲酯(68mg，0.72mmol)。加入后，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，用飽和碳酸氫鈉(3mL)終止反應(yīng)。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(3×25mL)萃取，用鹽水(1×15mL)洗滌，并用硫酸鈉干燥。濃縮后通過(guò)柱色譜純化，獲得標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.50-1.94(m，4H)，3.00-3.70(m，8H)，4.16-4.22(m，2H)，5.14-5.18(m，2H)，7.13-7.16(m，1H)，7.40-7.52(m，4H)，7.57-7.61(m，1H)，7.66-7.71(m，1H)。
實(shí)施例164-[[4-溴-2-[(二乙氨基)甲基]苯氧基]甲基]苯甲酸在室溫下向于DMF(250mL)中的5-溴-2-羥基苯甲醛(15g，75mmol)的攪拌溶液中加入碳酸鉀(20.7g，150mmol)。30分鐘后，加入4-溴甲基苯甲酸，甲酯(17.2g，75mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下放置過(guò)夜，接著傾入冰冷的乙酸乙酯/水(1∶1，2L)混合物中。過(guò)濾收集固體，用水洗滌，并在真空下干燥20小時(shí)，獲得4-[[4-溴-2-(溴甲基)苯氧基]甲基]苯甲酸，甲酯(23g，88％)。在室溫下向于乙酸乙酯(200mL)中的4-[[4-溴-2-(溴甲基)苯氧基]甲基]苯甲酸，甲酯(10g，28.6mmol)的攪拌溶液中加入二乙胺(2.2g，76mmol)和乙酸(2mL)，接著加入NaBH(OAc)3(19g，90mmol)。12小時(shí)后，混合物用乙酸乙酯(250mL)稀釋?zhuān)名}水(2×120mL)洗滌，并用硫酸鈉干燥。濃縮后通過(guò)閃蒸色譜純化，獲得酯(10.1g，87％)。該酯(10.1g，24.mmol)用于THF(150mL)和水(100mL)中的LiOH.H2O(1.32g，32mmol)在室溫下水解10小時(shí)，獲得酸(9.4g，97％)。1H NMR(400MHz，MDSO)δ0.99(t，6H)，2.46(q，4H)，3.61(s，2H)，4.85(s，2H)，6.72(d，1H)，7.0-7.2(m，4H)，8.1(d，2H)。
實(shí)施例175-溴-N，N-二乙基-2-[[4-[[4-(苯甲基)-1-哌嗪基]羰基]苯基]甲氧基]苯甲胺向于THF(5mL)中的4-[[4-溴-2-[(二乙氨基)甲基]苯氧基]甲基]苯甲酸(196mg，0.5mmol)的攪拌溶液中依次加入EDC(115mg，0.6mmol)和HOBT(81mg，0.6mmol)。15分鐘后，加入1-芐基哌嗪(0.091mL，0.53mmol)。反應(yīng)物在室溫下攪拌過(guò)夜，在真空下濃縮溶劑。殘余物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)?M NaHSO4溶液、飽和NaHCO3和鹽水洗滌，并用硫酸鈉干燥。濃縮后通過(guò)閃蒸色譜純化，獲得標(biāo)題化合物。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ(TMS)1.05(m，6H)，2.55(m，8H)，3.45(m，2H)，3.55(s，2H)，3.70(m，4H)，5.15(s，2H)，6.95(d，1H)，7.30(m，6H)，7.40(m，2H)，7.50(m，1H)，7.54(m，2H)。
以類(lèi)似的方式制備以下化合物N-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊二烯-5-基甲基)-4-[[4-溴-2-[(二乙氨基)甲基]苯氧基]甲基]苯甲酰胺。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ(TMS)1.05(t，6H)，2.58(q，4H)，3.60(s，2H)，4.55(d，2H)，5.10(s，2H)，5.95(s，2H)，6.35(m，1H)，6.80(m，4H)，7.25(m，1H)，7.50(d，2H)，7.60(s，1H)，7.80(s，2H)。
4-[[4-溴-2-[(二乙氨基)甲基]苯氧基]甲基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]苯甲酰胺。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ(TMS)1.05(t，6H)，2.58(m，4H)，3.60(s，2H)，3.80(s，3H)，4.60(d，2H)，5.10(s，2H)，6.30(m，1H)，6.70(d，1H)，6.90(d，2H)，7.30(m，3H)，7.48(d，2H)，7.60(s，1H)，7.80(d，2H)。
4-[[4-溴-2-[(二乙氨基)甲基]苯氧基]甲基]-N-甲基-N-(2-苯基乙基)苯甲酰胺。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ(TMS)1.05(t，6H)，2.55(m，4H)，2.85(s，3H)，3.0(m，1H)，3.16(m，1H)，3.50(m，1H)，3.60(s，2H)，3.80(m，1H)，5.05(s，2H)，6.75(d，1H)，6.95(m，1H)，7.10(m，1H)，7.30(m，7H)，7.60(s，1H)。
4-[[4-溴-2-[(二乙氨基)甲基]苯氧基]甲基]-N-[2-(4-溴苯基)乙基]苯甲酰胺。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ(TMS)1.05(t，6H)，2.58(q，4H)，2.90(t，2H)，3.60(s，1H)，3.70(q，2H)，5.10(s，2H)，6.20(m，1H)，6.70(d，1H)，7.10(d，2H)，7.25(m，1H)，7.45(m，4H)，7.60(s，1H)，7.70(d，2H)。
實(shí)施例184-[4-[[4-溴-2-[(二乙氨基)甲基]苯氧基]甲基]苯甲酰基]-N-辛基-1-哌嗪甲酰胺將5-溴-N，N-二乙基-2-[[4-(1-哌嗪基羰基)苯基]甲氧基]-苯甲胺(99mg，0.23mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并加入異氰酸辛酯(50mg，0.32mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。溶劑在真空下濃縮。通過(guò)閃蒸色譜純化，獲得標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ(TMS)0.90(t，3H)，1.05(m，6H)，1.30(m，10)，1.50(m，2)，2.60(m，4H)，3.25(m，2H)，3.45(m，6H)，3.60(s，2H)，3.78(m，2H)，4.45(m，1H)，5.10(s，2H)，6.78(d，1H)，7.30(m，1H)，7.45(m，4H)，7.65(s，1H)。
實(shí)施例195-溴-N，N-雙二乙基-2-[[4-[[4-[(3-硝基苯基)磺?；鵠-1-哌嗪基]羰基]苯基]甲氧基]苯甲胺將5-溴-N，N-二乙基-2-[[4-(1-哌嗪基羰基)苯基]甲氧基]-苯甲胺(91mg，0.21mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并加入3-硝基苯磺酰氯(50mg，0.23mmol)，接著加入三乙胺(0.043mL，0.34mmol)和DMAP(2mg)。在室溫下2小時(shí)后，在真空下去除溶劑。在硅膠閃蒸色譜柱上用于二氯甲烷中的1％～3％甲醇梯度洗脫，獲得標(biāo)題化合物。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ(TMS)0.95(t，6H)，2.40(m，4H)，3.0(m，4H)，3.40-3.65(m，4H)，3.50(s，2H)，5.10(s，2H)，6.95(d，1H)，7.35(m，3H)，7.45(m，3H)，7.95(t，1H)，8.15(d，1H)，8.30(s，1H)，8.55(d，1H)。
以類(lèi)似的方式制備以下化合物5-溴-N，N-二乙基-2-[[4-[[4-[(2-呋喃基羰基)-1-哌嗪基]羰基]苯基]甲氧基]苯甲胺。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ(TMS)1.05(t，6H)，2.60(q，4H)，3.50-3.90(m，8H)，3.60(s，2H)，3.80(s，2H)，5.10(s，2H)，6.50(s，1H)，6.75(d，1H)，7.05(d，1H)，7.30(m，1H)，7.50(m，5H)，7.60(s，1H)。
5-溴-2-[[4-[[4-[(2，6-二氯苯甲酰基)-1-哌嗪基]羰基]苯基]甲氧基]-N，N-二乙基苯甲胺MS634(M+1)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ(TMS)1.05(m，6H)，2.55(m，4H)，3.30(m，2H)，3.60(s，2H)，3.850(m，6H)，5.08(s，2H)，6.70(d，1H)，7.25-7.50(m，8H)，7.60(s，1H)。
N-[[5-[[4-[4-[[4-溴-2-[(二乙氨基)甲基]苯氧基]甲基]苯甲?；鵠-1-哌嗪基]磺酰基]-2-噻吩基]甲基]苯甲酰胺。MS740(M+1)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ(TMS)1.05(t，6H)，2.55(q，4H)，3.10(m，4H)，3.55-3.90(m，4H)，3.60(s，2H)，4.80(d，2H)，5.06(s，2H)，6.70(d，1H)，6.85(m，1H)，7.05(d，1H)，7.25(m，1H)，7.36(m，3H)，7.45(m，4H)，7.54(m，1H)，7.60(s，1H)，7.80(m，2H)。
實(shí)施例201-[(5-溴-2-丙氧基苯基)甲基]-4-(4-氟苯基)-4-哌啶醇在室溫下向于乙酸乙酯(10mL)中的5-溴-2-丙氧基苯甲醛(200mg，0.82mmol)和4-(4-氟苯基)-4-哌啶醇(177mg，0.9mmol)的攪拌混合物中加入乙酸(70mg，1.2mmol)，接著加入NaBH(OAc)3(262mg，1.2mmol)。16小時(shí)后，反應(yīng)如常處理(work up)，并通過(guò)柱色譜純化，獲得白色固體的標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ0.8-1.1(t，3H)，1.6-1.9(m，5H)，2.0-2.2(m，2H)，3.0-3.6(m，2H)，3.9-4.1(m，2H)，4.2-4.4(m，2H)，5.4-5.6(m，1H)，7.0-7.3(m，3H)，7.34-7.5(m，2H)，7.54-7.64(m，1H)，7.7-7.8(m，1H)。
以類(lèi)似的方式制備以下化合物[4-溴-2-[[4-(4-溴苯基)-4-羥基-1-哌啶基]甲基]苯氧基]-O-乙肟-乙醛。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.2-1.4(m，3H)，1.4-1.8(m，4H)，2.0-2.3(m，2H)，2.4-2.6(m，2H)，2.7-2.9(m，2H)，3.5-3.68(d，2H)，4.1-4.3(m，2H)，4.6(d，1H)，4.8(m，1H)，6.6-7.0(m，1H)，7.24-7.6(m，6H)。
1-[(5-溴-2-丙氧基苯基)甲基]-4-(4-氯苯基)-4-哌啶醇。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ0.8-1.1(t，3H)，1.4-1.6(m，2H)，1.6-1.8(m，4H)，1.8-2.0(m，2H)，2.3-2.7(m，2H)，3.4-3.6(m，2H)，3.8-4.0(m，2H)，4.8-5.0(s，1H)，6.8-7.0(m，1H)，7.3-7.4(m，3H)，7.4-7.6(m，3H)。
1-[[5-溴-2-(戊氧基)苯基]甲基]-4-(4-溴苯基)-4-哌啶醇。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ0.8-1.0(t，3H)，1.0-1.2(m，2H)，1.2-1.5(m，4H)，1.6-1.84(m，3H)，2.0-2.3(m，1H)，3.0-3.6(m，4H)，3.9-4.1(m，2H)，4.2-4.4(m，2H)，5.5-5.7(m，1H)，7.0-7.2(m，1H)，7.3-7.4(m，2H)，7.5-7.7(m，3H)，7.7-7.8(m，1H)。
1-[[5-溴-2-(己氧基)苯基]甲基]-4-(4-溴苯基)-4-哌啶醇。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ0.7-1.0(t，3H)，1.0-1.5(m，6H)，1.6-1.9(m，4H)，2.0-2.2(m，2H)，3.0-3.6(m，4H)，3.9-4.1(m，2H)，4.2-4.4(m，2H)，5.5-5.7(m，1H)，7.0-7.2(m，1H)，7.3-7.4(m，2H)，7.5-7.7(m，3H)，7.7-7.8(m，1H)。
1-[(5-溴-2-甲氧基苯基)甲基]-4-(4-溴苯基)-4-哌啶醇。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.70-1.80(m，2H)，2.15(m，2H)，3.30(m，4H)，3.85(s，3H)，4.30和4.45(各自d，2H)，7.06-7.10(m，1H)，7.32-7.54(m，4H)，7.60(dd，1H)，7.68-7.77(m，1H)，9.30(br.s，1H)。
1-[[5-溴-2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基甲氧基)苯基]甲基]-4-(4-溴苯基)-4-哌啶醇。1H NMR(CDCl3)δ1.73(m，2H)，2.24(ddd，2H)，2.70(ddd，2H)，2.95(m，2H)，3.76(s，2H)，3.95-4.07(m，6H)，5.29(dd，1H)，6.76(d，1H)，7.35(dd，1H)，7.39(m，2H)，7.47(m，2H)，7.55(d，1H)。
實(shí)施例211-[(5-溴-2-羥基苯基)甲基]-4-(4-溴苯基)-4-哌啶醇在室溫下向于乙酸乙酯(250mL)中的5-溴-2-羥基苯甲醛(7.06g，35mmol)、4-(4-溴苯基)-4-哌啶醇(10g，39mmol)和乙酸(6mL)的攪拌混合物中加入NaBH(OAc)3(7.4g，35mmol)。混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，用乙酸乙酯(300mL)稀釋?zhuān)名}水(2×100mL)洗滌，并用硫酸鈉干燥。濃縮后通過(guò)閃蒸色譜純化，獲得標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.4-1.7(m，2H)，1.8-2.0(m，2H)，2.3-2.6(m，2H)，2.6-2.8(m，2H)，3.5-3.8(m，2H)，6.6-6.8(m，1H)，7.2(m，2H)，7.2-5(m，4H)。
實(shí)施例221-[[5-溴-2-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基]-4-(4-溴苯基)-4-哌啶醇在室溫下，在密封的試管中將于DMF(5mL)中的1-[(5-溴-2-羥基苯基)甲基]-4-(4-溴苯基)-4-哌啶醇(150mg，0.34mmol)、Cs2CO3(200mg，0.61mmol)的混合物攪拌5分鐘，并加入異丁基碘(0.05mL，0.43mmol)。反應(yīng)物在50℃下攪拌0.5小時(shí)，接著在75℃下攪拌過(guò)夜(反應(yīng)通過(guò)HPLC監(jiān)測(cè))。將反應(yīng)混合物傾入冰水中，過(guò)濾獲得粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物固體再溶解在二氯甲烷中，并用硫酸鈉干燥。濃縮后通過(guò)HPLC純化，獲得白色粉末的標(biāo)題化合物，三氟乙酸鹽。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ0.90(d，6H)，1.77(br.d，2H)，2.00-2.20(m，3H)，3.32(m，4H)，3.80(d，2H)，4.30(d，2H)，7.08(d，1H)，7.34(m，2H)，7.52(m，2H)，7.58(dd，1H)，7.73(d，1H)。
以類(lèi)似的方式制備以下化合物1-[[5-溴-2-(庚氧基)苯基]甲基]-4-(4-溴苯基)-4-哌啶醇，三氟乙酸。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ0.83(t，3H)，1.11-1.44(m，8H)，1.68-1.80(m，4H)，2.14(m，2H)，3.30(m，4H)，4.02(t，2H)，4.28(d，2H)，7.08(d，1H)，7.34(m，2H)，7.52(m，2H)，7.59(dd，1H)，7.71(d，1H)。
1-[[5-溴-2-(環(huán)丙基甲氧基)苯基]甲基]-4-(4-溴苯基)-4-哌啶醇，三氟乙酸。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ0.93(m，1H)，1.48(br.d，2H)，1.84(br.ddd，2H)，3.06(m，4H)，3.60(d，2H)，4.00(d，2H)，6.76(d，1H)，7.05(m，2H)，7.23(m，2H)，7.27(dd，1H)，7.42(d，1H)。
1-[(5-溴-2-丁氧基苯基)甲基]-4-(4-溴苯基)-4-哌啶醇，三氟乙酸。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ0.93(t，3H)，1.42(m，2H)，1.64-1.82(m，4H)，2.14(m，2H)，3.30(m，4H)，4.02(t，2H)，4.28(d，2H)，7.09(m，1H)，7.36(m，2H)，7.53(m，2H)，7.58(m，1H)，7.72(d，1H)。
1-[[5-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基]-4-(4-溴苯基)-4-哌啶醇，三氟乙酸。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.50(br.d，2H)，1.83(br.ddd，2H)，3.00(s，3H)，3.05(m，4H)，3.40(m，2H)，3.90(m，2H)，4.00(d，2H)，6.84(m，1H)，7.07(m，2H)，7.24(m，2H)，7.32(m，1H)，7.45(d，1H)。
4-(4-溴苯基)-1-[(5-溴-2-丙氧基苯基)甲基]-4-哌啶醇，三氟乙酸。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ0.97(t，3H)，1.68-1.84(m，4H)，2.09-2.18(m，2H)，3.30(m，4H)，3.98(m，2H)，4.29(d，2H)，7.07(m，1H)，7.34(m，2H)，7.52(m，2H)，7.58(m，1H)，7.71(d，1H)。
1-[(5-溴-2-乙氧基苯基)甲基]-4-(4-溴苯基)-4-哌啶醇，三氟乙酸。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.34(t，3H)，1.77(m，2H)，2.14(m，2H)，3.30(m，4H)，4.08(q，2H)，7.07(m，1H)，7.34(m，2H)，7.52(m，2H)，7.58(m，1H)，7.71(d，1H)。
4-(4-溴苯基)-1-[[5-溴-2-(2-丙烯氧基)苯基]甲基]-4-哌啶醇，三氟乙酸。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.75(m，2H)，2.15(m，2H)，3.30(m，4H)，4.30(d，2H)，4.53(d，2H)，5.25(d，1H)，5.40(d，1H)，6.01(m，1H)，7.08(m，1H)，7.34(m，2H)，7.52(m，2H)，7.59(m，1H)，7.72(d，1H)。
甲基]苯氧基]-乙腈，三氟乙酸。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.85(br.d，2H)，2.20(m，2H)，3.40(m，4H)，4.40(d，2H)，5.35(s，2H)，7.32(d，1H)，7.42(m，2H)，7.60(m，2H)，7.79(m，1H)，7.88(d，1H)。
實(shí)施例23N-[2-[4-溴-2-[[4-(4-溴苯基)-4-羥基-1-哌啶基]甲基]苯氧基]乙基]-N’-乙基-脲在0℃下向于乙醚(10mL，無(wú)水)中的LiAlH4(90mg，2.5mmol)的懸浮液中滴加于乙醚(10mL)中的[4-溴-2-[[4-(4-溴苯基)-4-羥基-1-哌啶基]甲基]苯氧基]乙腈(1.0mmol)的溶液。加入后，將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，接著通過(guò)加入15％NaOH(90mL)和水(0.3mL)終止反應(yīng)。向所得混合物中加入硫酸鎂(8g)，并劇烈攪拌0.5小時(shí)。去除溶劑后，獲得粗產(chǎn)物，通過(guò)HPLC純化，獲得1-[[2-(2-氨基乙氧基)-5-溴苯基]甲基]-4-(4-溴苯基)-4-哌啶醇白色固體。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.50(d，2H)，2.10(m，2H)，3.15-3.30(m，6H)，4.12(t，2H)，4.35(d，2H)，7.02(d，1H)，7.28(m，2H)，7.45(m，2H)，7.54(m，1H)，7.69(d，1H)。在室溫下向于二氯甲烷(5mL)中的1-[[2-(2-氨基乙氧基)-5-溴苯基]甲基]-4-(4-溴苯基)-4-哌啶醇(100mg，0.21mmol)和Et3N(0.15mL，1.1mmol)的溶液中加入EtNCO(0.03mL，0.4mmol)。將混合物在室溫和氮?dú)庀聰嚢柽^(guò)夜。濃縮后，殘余物通過(guò)HPLC純化，獲得三氟乙酸鹽形式的標(biāo)題化合物(淺黃色漿狀物)。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ0.95(t，3H)，1.80(br.d，2H)，2.20(m，2H)，2.90(q，2H)，3.30(m，4H)，3.40(t，2H)，4.00(t，2H)，4.30(d，2H)，7.06(d，1H)，7.35(m，2H)，7.53(m，2H)，7.58(m，1H)，7.68(d，1H)。
實(shí)施例242-溴-1-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-乙酮在室溫下向于DMF(500mL)中的5-溴-2-羥基-苯乙酮(54g，0.25mol)的攪拌溶液中加入碳酸鉀(100g，0.23mol)。30分鐘后，一次性加入4-氯芐基氯(36.6g，0.23mmol)，混合物在70℃下保持4小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，并傾入冰冷的乙酸乙酯/水(1∶1，2L)混合物中。過(guò)濾收集固體，用水洗滌，并在真空下干燥20小時(shí)，獲得2-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]乙酮(65g，83％)。在室溫和氮?dú)庀孪蛴诙燃淄?140mL)-乙酸(5mL)中的2-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]乙酮(20g，59mmol)的懸浮液中滴加Br2/CH2Cl2(14％，26mL，84mmol)溶液。3小時(shí)后，將混合物濃縮到最小體積，沉淀產(chǎn)物。通過(guò)重結(jié)晶純化固體，獲得深橙色晶體的產(chǎn)物(11g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.3(s，2H)，4.72(s，2H)，5.14(s，2H)，7.21(d，1H)，7.41(d，2H)，7.5(d，2H)，7.72(dd，1H)，7.76(d，1H)。
以類(lèi)似的方式制備以下化合物4-[[4-溴-2-(溴乙?；?苯氧基]甲基]苯甲酸，甲酯
1-[2-([1，1’-聯(lián)苯]-4-基甲氧基)-5-溴苯基]-2-溴乙酮3-[[4-[4-[[4-溴-2-(溴乙?；?苯氧基]甲基]苯甲酰基]-1-哌嗪基]磺?；鵠-N-羥基-N-氧代-苯胺鎓2-溴-1-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-1-丙酮實(shí)施例251-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-2-(二甲氨基)-乙酮在冰水浴冷卻下，向于DMF(5mL)中的2-溴-1-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]乙酮(1g，2.6mmol)的溶液中加入Me2NH.HCl(420mg，5.2mmol)和碳酸鉀(1g)。將混合物在相同條件下攪拌4小時(shí)。在劇烈攪拌下將混合物傾入冰水中。過(guò)濾，將固體溶解在乙酸乙酯中，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮，殘余物通過(guò)閃蒸色譜純化，獲得灰白色粉末的標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ2.78(s，6H)，4.70(s，2H)，5.42(s，2H)，7.27(d，1H)，7.45-7.60(m，4H)，7.83(dd，1H)，7.93(d，1H)。
以類(lèi)似的方式制備以下化合物1-[2-([1，1’-聯(lián)苯]-4-基甲氧基)-5-溴苯基]-2-(二甲氨基)-乙酮。由1-[2-([1，1’-聯(lián)苯]-4-基甲氧基)-5-溴苯基]-2-溴乙酮開(kāi)始。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)2.8(s，6H)，4.78(s，2H)，5.4(s，2H)，7.32(d，1H)，7.36(dt，1H)，7.45(t，2H)，7.74(m，3H)，7.7(dt，2H)，7.85(d，1H)，7.95(d，1H)，9.8(Br.s，1H)。
實(shí)施例265-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-α-[[(2-羥基乙基)(甲基)氨基]甲基]苯甲醇，三氟乙酸鹽在0℃下向于DMF(5mL)中的2-溴-1-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]乙酮(300mg，0.72mmol)的攪拌溶液中加入MeNHCH2CH2OH(0.3mL，3.7mmol)。10分鐘后，將混合物傾入冰水中。過(guò)濾收集固體，并接著再溶解在甲醇(10mL)中。向溶液中加入NaBH4(～100mg)，并將反應(yīng)物在室溫下攪拌1小時(shí)。去除甲醇后，殘余物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)昧蛩徕c干燥，并濃縮。殘余物通過(guò)HPLC純化，獲得白色粉末的產(chǎn)物。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ2.75-2.90(m，3H)，3.05-3.35(m，4H)，3.65-3.75(m，2H)，5.15(dd，2H)，5.27(m，1H)，7.02-7.07(m，1H)，7.42-7.53(m，5H)，7.56(br.s，1H)，9.20-9.40(m，1H)。
以類(lèi)似的方式制備以下化合物α-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-3-羥基-1-哌啶乙醇，三氟乙酸鹽。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.20-2.10(m，4H)，2.50-4.00(m，7H)，5.10-5.18(m，2H)，5.26-5.34(m，1H)，7.02-7.07(m，1H)，7.42-7.52(m，5H)，7.52-7.56(m，1H)，9.00和9.60(各自m，1H)。
α-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-3-羥基-1-吡咯烷乙醇，三氟乙酸鹽。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.68-2.20(m，2H)，2.90-3.70(m，6H)，4.34-4.42(m，1H)，5.10-5.24(m，3H)，7.04-7.08(m，1H)，7.45-7.56(m，6H)，9.80-10.00(m，1H)。
(2S，4R)-1-[2-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-2-羥基乙基]-4-羥基-2-吡咯烷羧酸，三氟乙酸鹽。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ2.02-2.28(m，2H)，3.06-3.54(m，3H)，3.78-3.94(m，1H)，4.34-4.64(m，1H)，4.50-4.66(m，1H)，5.10-5.28(m，3H)，7.01-7.05(m，1H)，7.40-7.50(m，5H)，7.54-7.59(m，1H)。
5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-α-[(二甲氨基)甲基]苯甲醇，三氟乙酸鹽。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ2.72-2.80(m，6H)，3.12-3.18(m，2H)，5.14(dd，2H)，5.22(br.dd，1H)，7.05(d，1H)，7.43-7.53(m，5H)，7.55(d，1H)，9.50(br.s，1H)。
2-氨基-α-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-1H-咪唑-1-乙醇。1HNMR(DMSO-d6/TFA)δ3.96(d，2H)，5.10-5.16(m，3H)，6.57(d，1H)，6.87(d，1H)，7.02(d，1H)，7.40-7.50(m，7H)，7.54(d，1H)，12.20(s，1H)。
α-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-4-羥基-1-哌啶乙醇。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.48-2.02(m，4H)，2.76-3.50(m，6H)，3.60-3.88(各自m，1H)，5.10-5.18(m，2H)，5.22-5.32(m，1H)，7.04(d，1H)，7.40-7.52(m，5H)，7.54-7.58(m，1H)，9.40(br.s，1H)。
4-[[4-溴-2-[1-羥基-2-(4-羥基-1-哌啶基)乙基]苯氧基]甲基]苯甲酸，甲酯，三氟乙酸鹽。由4-[[4-溴-2-(溴乙?；?苯氧基]甲基]苯甲酸，甲酯和4-羥基哌啶開(kāi)始。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.50-2.00(m，4H)，2.80-3.70(m，7H)，3.82(s，3H)，5.24(br.s，2H)，5.28-5.37(m，1H)，7.10(d，1H)，7.32-7.36(m，1H)，7.44(dd，1H)，7.58-7.63(m，2H)，7.95-8.00(m，2H)，9.30(br.s，1H)。
4-[[4-溴-2-[1-羥基-2-(3-羥基-1-哌啶基)乙基]苯氧基]甲基]苯甲酸，甲酯，三氟乙酸鹽。由4-[[4-溴-2-(溴乙酰基)苯氧基]甲基]苯甲酸，甲酯和3-羥基-哌啶開(kāi)始。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.20-2.10(m，4H)，2.50-4.00(m，10H)，5.20-5.30(m，2H)，5.30-5.40(m，1H)，7.06-7.12(m，1H)，7.30-7.36(m，1H)，7.42-7.46(m，1H)，7.58-7.64(m，2H)，7.96-8.02(m，2H)，9.00-9.60(m，1H)。
4-[[4-溴-2-[2-[4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-1-哌啶基]-1-羥基乙基]苯氧基]甲基]苯甲酸，甲酯。由4-[[4-溴-2-(溴乙酰基)苯氧基]甲基]苯甲酸，甲酯和4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-1-哌啶開(kāi)始。
1H NMR(400MHz，DMSO)1.4(s，9H)，1.9(m，2H)，2.1(m，1H)，2.4(m，2H)，2.7(m，2H)，3.1(m，1H)，3.5(br.s，1H)，3.9(s，3H)，4.5(br.s，1H)，5.2(m，3H)，6.8(d，1H)，7.2(d，2H)，7.42(d，2H)，7.6(s，1H)，8.1(d，2H)。
2-([1，1’-聯(lián)苯]-4-基甲氧基)-5-溴-α-[(二甲氨基)甲基]苯甲醇，三氟乙酸鹽。由1-[2-([1，1’-聯(lián)苯]-4-基甲氧基)-5-溴苯基]-2-溴乙酮和二甲胺開(kāi)始。1H NMR(400MHz，DMSO)2.8(m，6H)，3.2(m，2H)，5.2(s，2H)，5.23(m，1)，7.1(d，1H)，7.36(tt，1H)，7.46(m，3)，7.55(m，2H)，7.67(m，3H)，9.42(br.s，1H)。
實(shí)施例274-[[4-氯-2-[1-羥基-2-(4-羥基-1-哌啶基)乙基]苯氧基]甲基]苯甲酸在室溫下向于THF(25mL)和甲醇(25mL)中的4-[[4-溴-2-[2-[4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-1-哌啶基]-1-羥基乙基]苯氧基]甲基]苯甲酸，甲酯(3.2g，7.88mmol)的攪拌溶液中加入于水(25mL)中的LiOH(495mg，11.83mmol)。10小時(shí)后，將反應(yīng)物用0.1N HCl中和到pH6，并用乙酸乙酯(3×60mL)萃取。將有機(jī)相用鹽水(50mL)洗滌，并用硫酸鈉干燥。在真空下濃縮后通過(guò)柱色譜純化，獲得標(biāo)題產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.75(m，4H)，2(m，1H)，3.08(m，3H)，3.24(m，1H)，3.4(m，1H)，5.2(s，2H)，5.4(dd，1H)，7.1(d，1H)，7.3(dd，1H)，7.41(dd，1H)，7.52(d，2H)，7.83(d，2H)，10.6(br.s，1H)。
實(shí)施例281-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-2-(二甲氨基)-1-丙酮向于DMF(3mL)中的2-溴-1-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-1-丙酮(216mg，0.5mmol)的攪拌溶液中加入二甲胺鹽酸鹽(108mg)和碳酸銫(494mg)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2.5小時(shí)，再加2.5當(dāng)量胺。再過(guò)1小時(shí)后，在真空下濃縮DMF。將所得殘余物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)盟望}水洗滌，并用硫酸鈉干燥。在真空下濃縮后通過(guò)閃蒸柱色譜純化，獲得標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.15(d，3H)，2.25(s，6H)，4.10(q，1H)，5.05(s，2H)，6.80(d，1H)，7.38(m，4H)，7.45(d，1H)，7.60(s，1H)。
實(shí)施例295-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-α-[1-(二甲氨基)乙基]苯甲醇向于乙醇(4mL)中的NaBH4(15.4mg)的混合物中加入于乙醇(3mL)中的1-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-2-(二甲氨基)-1-丙酮(123mg，0.31mmol)的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。在真空下濃縮溶劑，殘余物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)盟礈?，并用乙酸乙?2×)萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，并用硫酸鈉干燥。在真空下濃縮后通過(guò)閃蒸柱色譜純化，獲得標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.70(d，3H)，2.30(s，6H)，2.60(m，1H)，4.80(d，1H)，5.00(m，2H)，6.75(d，1H)，7.30(m，5H)，7.65(s，1H)。
以類(lèi)似的方式制備以下化合物5-氯-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-α-[1-(二甲氨基)乙基]苯甲醇。1HNMR(CD3OD，400MHz)δ(TMS)0.95(d，3H)，2.40(s，6H)，2.90(m，1H)，5.05(m，2H)，7.00(d，1H)，7.20(d，1H)，7.40(m，5H)。
α-[5-氯-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-β-甲基-1H-咪唑-1-乙醇。1HNMR(CD3OD，400MHz)δ(TMS)1.3(d，3H)，4.50(m，1H)，5.10(m，3H)，6.80(m，1H)，7.00(m，2H)，7.20(m，2H)，7.45(m，5H)。
α-[5-氯-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-4-(4-氯苯基)-4-羥基-β-甲基-1-哌啶乙醇，MS520(M+1)。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ(TMS)1.0(d，3H)，1.50(m，1H)，1.65(m，1H)，1.95(m，2H)，2.50(m，1H)，2.90(m，4H)，5.05(m，2H)，5.40(m，1H)，7.00(d，1H)，7.20(m，1H)，7.30(d，2H)，7.45(m，7H)。
α-[5-氯-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-4-羥基-β-甲基-4-(苯甲基)-1-哌啶乙醇。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ(TMS)1.0(d，3H)，1.45(m，1H)，1.70(m，3H)，2.70(s，2H)，2.90(m，1H)，3.10(m，1H)，3.30(m，3H)，5.0(m，2H)，5.40(s，1H)，6.90(d，1H)，7.20(m，6H)，7.40(m，5H)。
α-[5-氯-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-4-(4-氟苯基)-4-羥基-β-甲基-1-哌啶乙醇。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ(TMS)0.85(d，3H)，1.75(m，2H)，2.05(m，2H)，2.65(m，2H)，2.80(m，1H)，2.90(m，1H)，3.0(m，1H)，5.05(m，2H)，5.26(m，1H)，6.80(d，1H)，7.05(t，2H)，7.20(d，1H)，7.35(m，4H)，7.45(m，2H)，7.50(s，1H)。
5-氯-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-α-[1-(二乙氨基)乙基-苯甲醇。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ(TMS)0.85(d，3H)，0.95(t，6H)，2.50(m，4H)，3.05(m，1H)，5.00(m，2H)，5.05(m，1H)，6.78(d，1H)，7.15(d，1H)，7.35(m，4H)，7.50(s，1H)。
實(shí)施例30α-[5-溴-2-[[4-[[4-[(3-硝基苯基)磺?；鵠-1-哌嗪基]羰基]苯基]甲氧基]苯基]-3-羥基-1-哌啶乙醇在室溫下向于DMF(5mL)中的2-溴-1-[5-溴-2-[[4-[[4-[(3-硝基苯基)磺酰基]-1-哌嗪基]羰基]苯基]甲氧基]苯基]乙酮(300mg，0.47mmol)的溶液中加入3-羥基哌啶鹽酸鹽(330mg，2.4mmol)和碳酸鉀(300mg)。1小時(shí)后，將混合物傾入冰水中。過(guò)濾收集固體，并再溶解在甲醇(15mL)中。向該溶液中加入NaBH4(100mg)，并將混合物在室溫下放置過(guò)夜。去除甲醇后，將殘余物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)名}水洗滌，用硫酸鈉干燥，并濃縮。殘余物通過(guò)HPLC純化，獲得白色粉末的產(chǎn)物。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.10-2.00(m，4H)，2.60-4.00(m，15H)，5.10-5.20(m，2H)，5.25-5.35(m，1H)，7.04-7.14(m，1H)，7.26-7.56(m，6H)，7.86-7.98(m，1H)，8.10-8.18(m，1H)，8.32-8.38(m，1H)，8.48-8.60(m，1H)。
以類(lèi)似的方式制備以下化合物α-[5-溴-2-[[4-[[4-[(3-硝基苯基)磺?；鵠-1-哌嗪基]羰基]苯基]甲氧基]苯基]-4-羥基-1-哌啶乙醇。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.45-2.10(m，4H)，2.70-3.90(m，15H)，5.08-5.32(m，3H)，7.04-7.14(m，1H)，7.20-7.56(m，6H)，7.88-7.98(m，1H)，8.12-8.18(m，1H)，8.34-8.38(m，1H)，8.50-8.58(m，1H)。
α-[5-溴-2-[[4-[[4-[(3-硝基苯基)磺?；鵠-1-哌嗪基]羰基]苯基]甲氧基]苯基]-3-羥基-1-吡咯烷乙醇。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.70-2.20(m，2H)，2.90-4.40(m，15H)，5.10-5.25(m，3H)，7.06-7.12(m，1H)，7.28-7.52(m，6H)，7.92(m，1H)，8.14(br.d，1H)，8.33(br.s，1H)，8.54(br.d，1H)，9.70和10.00(各自br.s，1H)。
5-溴-α-[(二乙氨基)甲基]-2-[[4-[[4-[(3-硝基苯基)磺?；鵠-1-哌嗪基]羰基]苯基]甲氧基]苯甲醇。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ0.90(t，3H)，1.10(t，3H)，3.00-3.80(m，15H)，5.05-5.20(m，3H)，7.08-7.14(m，1H)，7.30-7.52(m，6H)，7.88-7.96(m，1H)，8.10-8.18(m，1H)，8.30-8.38(m，1H)，8.50-8.56(m，1H)，9.10(br.s，1H)。
實(shí)施例31α-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-1-哌嗪乙醇向于DMF(50mL)中的2-溴-1-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-乙酮(7.0g，17.5mmol)的攪拌溶液中加入N-Boc-哌嗪(4.9g，26.3mmol)，接著加入碳酸氫鈉(10g)。14小時(shí)后，將反應(yīng)混合物傾入冰水(150mL)中。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(3×80mL)萃取，用鹽水(100mL)洗滌并用硫酸鈉干燥。真空下濃縮，獲得粗酮-胺(6.1g)。在0℃下向于甲醇(80mL)中的酮-胺的攪拌溶液中加入NaBH4(796mg，21mmol)。30分鐘后，在真空下去除甲醇，將所得反應(yīng)混合物用鹽水(80mL)終止反應(yīng)并用乙酸乙酯(3×80mL)萃取。將有機(jī)相用鹽水(100mL)洗滌，并用硫酸鈉干燥。在真空下濃縮后通過(guò)柱色譜純化，獲得產(chǎn)品(7.21g，78％)。在室溫下向于二氯甲烷(60mL)中的產(chǎn)物(7g，13.3mmol)的攪拌溶液中加入三氟乙酸(30mL)。2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物在真空下濃縮，并再溶于二氯甲烷(200mL)中。將溶液用10％NaOH(3×25mL)和鹽水(2×20mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，并濃縮，獲得標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例32α-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-4-(3-吡啶基羰基)-1-哌嗪乙醇在室溫下向于DMF(5mL)中的α-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-1-哌嗪乙醇(371mg，0.87mmol)的攪拌溶液中加入3-吡啶羧酸(107mg，0.87mmol)，接著加入HATU(306mg，0.8mmol)和Et3N(271mg，2.68mmol)。4小時(shí)后，反應(yīng)混合物如常處理，通過(guò)柱色譜純化，獲得標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)3.2(br.s，4H)，3.3(dd，2H)，3.56(br.s，4H)，5.0(m，1H)，5.06(s，2)，6.98(d，1H)，7.34(dd，1H)，7.4(d，2H)，7.44(d，2H)，7.48(dd，2H)，7.76(m，1H)，8.55(d，1H)，8.61(dd，1H)。
以類(lèi)似的方式制備以下化合物α-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-4-(2-甲基-3-吡啶基)羰基]-1-哌嗪乙醇。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)2.64(s，3H)，3.0(m，2H)，3.37(m，4H)，3.6(m，4H)，4.94(m，1H)，5.04(s，2H)，6.98(d，1H)，7.26(dd，1H)，7.37(dd，1H)，7.43(d，2H)，7.52(dd，2)，8.44(d，1H)。
α-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-4-[(4-甲基-3-吡啶基)羰基]-1-哌嗪乙醇。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)2.57(s，3H)，3.1(m，1H)，3.2(m，2H)，3.3(m，4H)，3.6(m，4H)，5(m，1H)，5.1(s，2H)，6.98(d，1H)，7.3(dd，1H)，7.35(dd，1H)，7.4(d，2H)，7.52(dd，2)，7.64(d，1H)，8.41(d，1H)。
實(shí)施例334-[[4-溴-2-[1-羥基-2-[4-[[(苯甲氧基)羰基]氨基]-1-哌啶基]乙基]苯氧基]甲基]苯甲酸，甲酯在室溫下向于二氯甲烷(5mL)中的4-[[4-溴-2-[2-[4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-1-哌啶基]-1-羥基乙基]苯氧基]甲基]苯甲酸，甲酯(450mg，0.8mmol)的攪拌溶液中加入TFA(2mL)。2小時(shí)后，將反應(yīng)物在真空下濃縮，并在真空下干燥2小時(shí)。在0℃和Et3N(440mg)存在下脫保護(hù)的粗產(chǎn)物與芐氧基碳酰氯(178.2mg，1.05mmol)反應(yīng)1小時(shí)。常規(guī)處理后，通過(guò)柱色譜純化粗產(chǎn)物，獲得標(biāo)題產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.4(m，2H)，1.8(m，2H)，2.0(m，1H)，2.3(m，2H)，2.6(m，2H)，2.96(m，1H)，3.5(m，1H)，3.81(s，3H)，4.6(s，2H)，4.8-5.5(m，5H)，6.73(d，1H)，7.3(dd，1)，7.18-7.35(m，7H)，7.4(d，2H)，7.57(d，1H)，8.1(d，2H)。
實(shí)施例354-[[4-溴-2-[1-羥基-2-(4-羥基-1-哌啶基)乙基]苯氧基]甲基]-N-(4-吡啶基)苯甲酰胺在室溫下向于DMF(5mL)中的4-[[4-溴-2-[1-羥基-2-(4-羥基-1-哌啶基)乙基]苯氧基]甲基]苯甲酸(300mg，0.62mmol)的攪拌溶液中加入4-吡啶胺(87mg，0.92mmol)，接著加入HATU(351mg，0.92mmol)和Et3N(187mg，1.85mmol)。14小時(shí)后，將反應(yīng)物通過(guò)HPLC純化，獲得三氟乙酸鹽形式的標(biāo)題產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.7(m，2H)，1.9(m，2H)，3.2(m，3H)，3.4(m，1H)，3.6(m，1H)，5.22(s，2H)，5.36(m，1H)，7.1(d，1H)，7.34(dd，1H)，7.46(d，1H)，68(d，2H)，8.05(d，2H)，8.27(d，2H)，8.75(d，2H)，9.5(br.s，1H)，11.6(d，1H)。
以類(lèi)似的方式制備以下化合物4-[[4-氯-2-[1-羥基-2-(4-羥基-1-哌啶基)乙基]苯氧基]甲基]-N-(3-羥基丙基)苯甲酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)0.8(t，2H)，1.22(m，2H)，1.61(m，1H)，1.82(m，1H)，3.0-3.6(m，10H)，5.2(s，2H)，5.3(m，1H)，7.1(d，1)，7.36(dd，1H)，7.43(t，1H)，7.58(dd，2H)，7.84(dd，2H)，9.23(br.s，1H)。
實(shí)施例36A2-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]環(huán)氧乙烷在室溫下向于DMSO(300mL)中的(Me)3SI(13.8g，67.6mmol)的均相溶液中加入5-溴-2-(4-氯苯甲基)苯甲醛(20.0g，61.4mmol)，接著加入KO-tBu(8.27g，73.7mmol)。將反應(yīng)物在室溫下放置過(guò)夜，并傾入冰水(300mL)中。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(3×200mL)萃取，用鹽水(150mL)洗滌，并用硫酸鈉干燥。濃縮后通過(guò)柱色譜純化，獲得標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.53(m，2H)，1.84(m，2H)，2.6(m，6H)，3.6(s，2H)，5.02(s，2H)，6.78(d，1H)，7.32(d，1H)，7.4(s，4H)，7.54(s，1H)。
實(shí)施例36B1-(2S)-α-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-2-(羥甲基)-1-吡咯烷乙醇，三氟乙酸鹽在室溫下向于DMF(3mL)中的2-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]環(huán)氧乙烷(340mg，1mmol)的攪拌溶液中加入(2R)-吡咯烷甲醇(152mg，1.5mmol)。反應(yīng)混合物在110℃下放置8小時(shí)，并冷卻至室溫。反應(yīng)物通過(guò)HPLC純化，獲得三氟乙酸鹽形式的標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.63(m，1H)，1.7-2.1(m，3H)，2.9(m，1H)，3.24(m，2H)，3.3-3.7(m，9H)，5.12(s，2H)，7.04(t，1H)，7.46(m，6H)。
以類(lèi)似的方式制備以下化合物(2R)-α-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-2-(羥甲基)-1-吡咯烷乙醇，三氟乙酸鹽。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.63(m，1H)，1.8-2.1(m，3H)，2.9(m，1H)，3.2(m，2H)，3.3-3.7(m，10H)，5.12(s，2H)，7.0(t，1H)，7.4-7.6(m，6H)。
(3R)-α-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-3-羥基-1-吡咯烷乙醇，三氟乙酸鹽。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.6-1.9(m，2H)，3.0-3.7(m，6H)，4.4(m，1H)，5.1(s，2H)，5.2(m，1M)，7.0(d，1H)，7.3-7.6(m，6H)。
5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-α-[[[2-(二乙氨基)乙基]乙基氨基]甲基]-苯甲醇，三氟乙酸鹽。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.00-1.20(m，9H)，3.20-3.51(m，12H)，5.13(s，2H)，5.25(br.s，1H)，7.08(br.d，1H)，7.40-7.53(m，5H)，7.62(d，1H)，9.70(br.s，2H)。
α-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-1，4-哌啶二乙醇，三氟乙酸鹽。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.10-1.87(m，7H)，2.68-3.60(m，8H)，5.10-5.35(m，3H)，7.00-7.10(m，1H)，7.40-7.55(m，5H)，7.57-7.61(m，1H)，9.20-9.40(m，1H)。
α-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-4-(哌啶基)-1-哌啶乙醇。1HNMR(DMSO-d6/TFA)δ1.20-2.15(m，10H)，2.75-3.70(m，11H)，5.00(br.s，2H)，5.20(m，1H)，6.90(br.dd，1H)，7.30-7.40(m，5H)，7.47(br.dd，1H)，9.30-9.80(m，2H)。
5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-α-[(二丙氨基]甲基]-苯甲醇，三氟乙酸鹽。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ0.65(t，3H)，0.80(t，3H)，1.35-1.65(m，4H)，2.90-3.15(m，6H)，5.05(dd，2H)，5.10(dd，1H)，7.05(d，1H)，7.40-7.50(m，5H)，7.60(d，1H)，9.18(br.s，1H)。
α-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-4-(苯甲基)-1-哌啶乙醇，三氟乙酸鹽。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.20-1.85(m，5H)，2.60-3.55(m，8H)，5.00-5.30(m，3H)，7.00-7.30(m，6H)，7.35-7.60(m，6H)，9.20-9.40(m，1H)。
5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-α-[(二丁氨基)甲基]-苯甲醇，三氟乙酸鹽。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ0.70(t，3H)，0.85(t，3H)，1.10(m，2H)，1.23(m，2H)，1.35-1.65(m，4H)，2.90-3.20(m，6H)，5.10(m，2H)，5.18(m，1H)，7.10(d，1H)，7.40-7.51(m，5H)，7.60(d，1H)，9.30(br.s，1H)。
5-溴-α-[(丁基乙基氨基)甲基]-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-苯甲醇。1HNMR(DMSO-d6/TFA)δ0.70-1.60(m，10H)，2.90-3.20(m，6H)，5.05-5.20(m，3H)，7.10(m，1H)，7.40-7.55(m，5H)，7.62(s，1H)，9.10(br.s，1H)。
5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-α-[[乙基(2-羥基乙基)氨基]甲基]苯甲醇，三氟乙酸鹽。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ0.90-1.15(m，3H)，3.00-3.30(m，6H)，3.65(m，2H)，5.00(br.s，1H)，5.20(m，1H)，6.92(br.s，1H)，7.30-7.45(m，5H)，7.58(s，1H)，9.00(br.s，1H)。
5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-α-[[(2-羥基乙基)丙基氨基]甲基]苯甲醇，三氟乙酸鹽。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ0.64-0.76(各自t，3H)，1.32-1.62(m，2H)，2.90-3.30(m，6H)，3.55-3.70(m，2H)，5.00-5.30(m，3H)，7.02-7.10(m，1H)，7.40-7.52(m，5H)，7.57(d，1H)，8.90-9.10(m，1H)。
1-[2-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-2-羥基乙基]-N，N-二乙基-3-哌啶甲酰胺，三氟乙酸鹽。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ0.90-1.15(m，6H)，1.40-2.00(m，4H)，2.70-3.70(m，11H)，5.10(m，2H)，5.28-5.38(m，1H)，7.00(m，1H)，7.36-7.50(m，5H)，7.60(m，1H)，9.10-9.50(m，1H)。
α-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-4-(4-溴苯基)-4-羥基-1-哌啶乙醇，三氟乙酸鹽。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.54-1.84(m，2H)，2.16-2.42(m，2H)，3.00-3.70(m，6H)，5.02-5.18(m，2H)，5.20-5.28(m，1H)，7.00-7.18(m，1H)，7.30-7.56(m，9H)，7.58-7.62(m，1H)，9.30-9.50(m，1H)。
1-[1-[2-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-2-羥基乙基]-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮，三氟乙酸鹽。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.82(m，2H)，2.60-2.86(m，2H)，3.00-3.40(m，4H)，3.54(m，1H)，3.70(m，1H)，4.52(m，1H)，4.98-5.14(m，2H)，5.18-5.36(m，1H)，6.88-7.00(m，4H)，7.34-7.46(m，6H)，7.58-7.62(m，1H)，9.60(br.s，1H)，10.80(m，1H)。
1-[2-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-2-羥基乙基]-4-苯基]-4-哌啶腈，三氟乙酸鹽。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ2.10-2.54(m，4H)，3.04(m，1H)，3.24-3.48(m，3H)，3.68(m，1H)，3.84(m，1H)，5.04-5.18(m，2H)，5.36(m，1H)，7.06(d，1H)，7.36-7.56(m，10H)，7.59(d，1H)，9.70-9.90(m，1H)。
α-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-乙醇，三氟乙酸鹽。1H NMR(DMS0-d6/TFA)δ1.72-2.10(m，4H)，2.88(m，1H)，3.08-3.30(m，3H)，3.40-3.58(m，2H)，3.92(m，4H)，5.14(s，2H)，5.28(m，1H)，7.06(d，1H)，7.42-7.54(m，5H)，7.58(d，1H)，9.58(br.s，1H)。
5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-α-[[(2-羥基乙基)(苯甲基)氨基]甲基]-苯甲醇，三氟乙酸鹽。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ3.30-3.32(m，4H)，3.72(br.s，2H)，4.30-4.48(m，2H)，5.08(br.s，2H)，5.28(m，1H)，6.97(br.s，1H)，7.30-7.56(m，11H)，9.30(br.s，1H)。
5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-α-[[[2-(二甲氨基)乙基]乙氨基]甲基]苯甲醇，三氟乙酸鹽。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.00-1.25(m，3H)，2.75-2.90(m，6H)，3.10-3.60(m，8H)，5.15(br.s，2H)，5.25(br.s，1H)，7.10(m，1H)，7.45-7.55(m，5H)，7.65(d，1H)。
α-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-1，2，3，4-四氫-1-喹啉乙醇，三氟乙酸鹽。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ3.30-3.50(m，5H)，3.55-3.75(m，1H)，4.10-4.40(m，1H)，4.50(m，1H)，5.00-5.20(m，2H)，5.28-5.45(m，1H)，7.00-7.26(m，5H)，7.36-7.53(m，5H)，7.59(br.s，1H)，10.00-10.20(m，1H)。
1-[2-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-2-羥基乙基]-3，4-吡咯烷二醇，三氟乙酸鹽。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ3.30-3.70(m，6H)，4.00-4.25(m，2H)，5.10-5.30(m，3H)，7.02-7.10(m，1H)，7.44-7.54(m，5H)，7.54-7.58(m，1H)，9.70(br.s，1H)。
5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-α-[(甲氨基)甲基]-苯甲醇，三氟乙酸鹽。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ2.52(m，3H)，2.90-3.10(m，2H)，5.10-5.18(m，3H)，7.02(d，1H)，7.42-7.50(m，5H)，7.17(d，1H)，8.50(br.s，1H)，8.70(br.s，1H)。
2-[[2-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-2-羥基乙基]氨基]-1，3-丙二醇，三氟乙酸鹽。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ2.90-3.00(m，1H)，3.16(m，1H)，3.26(m，1H)，3.54-3.66(m，4H)，5.13(dd，2H)，5.22(dd，1H)，7.04(d，1H)，7.40-7.50(m，5H)，7.77(d，1H)，8.20(br.s，1H)，8.70(br.s，1H)。
5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-α-[(二乙氨基)甲基]-苯甲醇，三氟乙酸鹽。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ0.96(t，3H)，1.12(t，3H)，2.98-3.16(m，6H)，5.11(dd，2H)，5.16(dd，1H)，7.08(d，1H)，7.42-7.52(m，5H)，7.58(d，1H)，9.20(br.s，1H)。
2-[[2-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-2-羥基乙基]氨基]-2-(羥甲基)-1，3-丙二醇。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ2.97(m，1H)，3.34(m，1H)，3.56(br.s，6H)，5.14(dd，2H)，5.23(dd，1H)，7.15(d，1H)，7.40-7.52(m，5H)，7.55(d，1H)，8.70(br.s，1H)。
α-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-1-吡咯烷乙醇。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.80-1.90(m，4H)，2.85(m，1H)，3.05(m，1H)，3.20(m，2H)，3.50(m，2H)，5.10-5.20(m，3H)，7.25(d，1H)，7.43-7.52(m，5H)，7.55(d，1H)，9.70(br.s，1H)。
α-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-1-哌啶乙醇。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.32(m，1H)，1.54-1.80(m，5H)，2.74(m，1H)，2.94(m，1H)，3.02-3.18(m，2H)，3.30-3.46(m，2H)，5.13(dd，2H)，5.26(br.dd，1H)，7.05(d，1H)，7.43-7.53(m，5H)，7.55(d，1H)，9.30(br.s，1H)。
5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-α-[[(3-羥基苯基)氨基]甲基]苯甲醇。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ3.22-3.38(m，2H)，5.00-5.10(m，3H)，6.70(br.dd，1H)，6.75(br.dd，1H)，6.80(m，1H)，7.02(d，1H)，7.14(dd，1H)，7.28-7.44(m，5H)，7.60(d，1H)。
5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-α-[[(環(huán)丙基甲基)氨基]甲基]苯甲醇。
1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ0.00(m，2H)，0.20(m，2H)，0.67(m，1H)，2.40-2.70(m，3H)，2.88(m，1H)，4.84-4.96(m，3H)，6.76-6.84(m，1H)，7.12-7.24(m，5H)，7.28-7.34(m，1H)，8.30-8.46(m，2H)。
5-溴--[[[2-(3-氯苯基)乙基]氨基]甲基]-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯甲醇。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ2.84-3.20(m，6H)，5.12(s，2H)，5.20(dd，1H)，7.04(m，1H)，7.15(m，1H)，7.26-7.48(m，8H)，7.57(d，1H)，8.70(br.s，1H)，8.90(br.s，1H)。
α-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-1-氮雜環(huán)丁烷乙醇。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ2.18(m，1H)，2.38(m，1H)，3.18(m，1H)，3.30(m，1H)，3.83(m，1H)，3.96-4.12(m，3H)，5.00(dd，1H)，5.10-5.20(m，2H)，7.04(dd，1H)，7.40-7.54(m，6H)，9.90(br.s，1H)。
5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-α-[(乙基甲基氨基)甲基]苯甲醇。1HNMR(DMSO-d6/TFA)δ1.00-1.20(m，3H)，2.68-2.76(m，3H)，3.00-3.22(m，4H)，5.08-5.24(m，3H)，7.02-7.08(m，1H)，7.38-7.52(m，5H)，7.56-7.58(m，1H)，9.20和9.40(各自br.s，1H)。
5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-α-[(環(huán)丙氨基)甲基]苯甲醇。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ0.60-0.80(m，4H)，2.50-2.80(m，2H)，3.00(m，1H)，3.15(m，1H)，5.10(dd，2H)，5.18(dd，1H)，7.02-7.08(m，1H)，7.40-7.51(m，5H)，7.55-7.58(m，1H)，8.00(br.s，1H)，8.80(br.s，1H)。
5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-α-[[(環(huán)丙基甲基)甲基氨基]甲基]苯甲醇。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ0.00-0.30(m，4H)，0.50-0.80(m，1H)，2.50-3.05(m，7H)，4.80-4.92(m，2H)，4.96-5.02(m，1H)，6.78-6.84(m，1H)，7.14-7.28(m，5H)，7.32-7.35(m，1H)，9.00-9.20(m，1H)。
α-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-4-硫代嗎啉乙醇。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ2.76(m，2H)，2.90-3.30(m，6H)，3.56-3.64(m，1H)，3.70-3.78(m，1H)，5.12(br.s，2H)，5.30(br.dd，1H)，7.00-7.05(m，1H)，7.40-7.52(m，5H)，7.56(d，1H)，9.60(br.s，1H)。
α-(氨基甲基)-5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯甲醇。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ2.75(m，1H)，3.00(m，1H)，5.05-5.15(m，3H)，7.00-7.08(m，1H)，7.38-7.50(m，5H)，7.54和7.60(各自d，1H)，7.86和8.28(各自br.s，3H)。
5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-α-[(環(huán)丙基甲基氨基)甲基]苯甲醇。1HNMR(DMSO-d6/TFA)δ0.65-1.10(m，4H)，2.55-3.40(m，6H)，5.00-5.10(m，2H)，5.10-5.50(m，1H)，7.00-7.10(m，1H)，7.40-7.60(m，6H)，8.89-9.10(m，1H)。
(αS)-5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-α-[(二乙氨基)甲基]苯甲醇。1HNMR(DMSO-d6/TFA)δ1.10(t，3H)，1.13(t，3H)，3.15-3.30(m，6H)，5.25(dd，2H)，5.30(dd，1H)，7.21-7.25(m，1H)，7.56-7.67(m，5H)，7.72(d，1H)，9.20(br.s，1H)。
(αR)-5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-α-[(二乙氨基)甲基]-苯甲醇。1HNMR(DMSO-d6/TFA)δ0.95(t，3H)，1.10(t，3H)，3.00-3.15(m，6H)，5.10(dd，2H)，5.15(dd，1H)，7.04-7.08(m，1H)，7.40-7.50(m，5H)，7.58(d，1H)，9.10(br.s，1H)。
α-[[雙(2-羥基乙基)氨基]甲基]-5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯甲醇。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ3.20-3.38(m，6H)，3.62-3.76(m，4H)，5.13(dd，2H)，5.26(dd，1H)，7.03(d，1H)，7.40-7.50(m，5H)，7.85(d，1H)，8.65(br.s，1H)。
α-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-4-甲基-1-哌嗪乙醇。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ2.74(s，3H)，2.80-4.20(m，10H)，5.08-5.20(m，3H)，7.02(d，1H)，7.40-7.50(m，5H)，7.53(d，1H)。
5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-α-[[(1-甲基乙基)氨基]甲基]-苯甲醇。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.02(d，3H)，1.03(d，3H)，2.85(m，1H)，3.05(m，1H)，3.25(m，1H)，5.10-5.16(m，3H)，7.06(d，1H)，7.42-7.50(m，5H)，7.57(d，1H)，8.40-8.70(m，2H)。
α-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-4-嗎啉乙醇。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ2.90-3.90(m，10H)，5.15(dd，2H)，5.30(m，1H)，7.04(d，1H)，7.43-7.53(m，5H)，7.55(d，1H)，10.00(br.s，1H)。
5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-α-[[(2-羥基乙基)氨基]甲基]-苯甲醇。
1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ2.88-3.02(m，3H)，3.12-3.20(m，1H)，3.58-3.64(m，2H)，5.10-5.24(m，3H)，7.04(d，1H)，7.42-7.50(m，5H)，7.54(d，1H)，8.50(br.s，1H)，8.70(br.s，1H)。
5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-α-[[(2-羥基乙基)氨基]甲基]-苯甲醇。
1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ2.88-3.02(m，3H)，3.12-3.20(m，1H)，3.58-3.64(m，2H)，5.10-5.24(m，3H)，7.04(d，1H)，7.42-7.50(m，5H)，7.54(d，1H)，8.50(br.s，1H)，8.70(br.s，1H)。
實(shí)施例375-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-β-乙氧基-N，N-二乙基苯乙胺在室溫下向于DMF(3mL)中的NaH(95％，20mg，0.83mmol，3當(dāng)量)的懸浮液中加入5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-α-[(二乙氨基)甲基]苯甲醇(270mg，0.65mmol)。攪拌1小時(shí)后，加入EtI(0.07mL，0.95mmol)，將所得混合物在室溫和氮?dú)庀聰嚢柽^(guò)夜。將混合物傾入冰水混合物中，在冰箱中放置過(guò)夜，并過(guò)濾。將固體再溶解于乙酸乙酯中，并用硫酸鈉干燥。在真空下濃縮后通過(guò)HPLC純化，獲得無(wú)色漿狀物的標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.00-1.22(m，9H)，3.00-3.90(m，8H)，4.80-5.00(m，1H)，5.10-5.20(m，2H)，7.08-7.20(m，1H)，7.40-7.60(m，6H)，9.10(br.s，1H)。
以類(lèi)似的方式制備以下化合物5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-N，N-二乙基-β-(2-吡啶氧基)苯乙胺。
1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.02(t，3H)，1.18(t，3H)，2.80-3.20(m，4H)，3.35(m，1H)，3.65(m，1H)，4.70-5.25(m，3H)，6.58和6.80(各自m，1H)，6.96-7.18(m，3H)，7.36-7.60(m，5H)，7.74和7.89(各自m，1H)，8.04-8.14(m，1H)，9.32(br.s，1H)。
實(shí)施例385-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-β-(甲氨基)苯乙醇在60℃下于密封的試管中，將于二氯甲烷(5mL)中的2-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]環(huán)氧乙烷(500mg，1.47mmol)、TMSCN(0.4mL，3.0mmol)和ZnI2(cat.)的混合物攪拌4小時(shí)。冷卻至室溫后，濃縮反應(yīng)混合物，將所得殘余物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)名}水洗滌，并用硫酸鈉干燥。去除溶劑后，獲得粗產(chǎn)物。在室溫下向于乙醚(10mL，無(wú)水)中的LiAlH4(100mg，2.8mmol)的懸浮液中滴加于乙醚(10mL)的粗中間產(chǎn)物的溶液。4小時(shí)后，通過(guò)加入15％NaOH(0.1mL)終止反應(yīng)。濾去固體后，濃縮濾液。殘余物通過(guò)HPLC純化，獲得白色粉末的標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ2.46(m，3H)，3.71(dd，1H)，3.82(dd，1H)，4.54(m，1H)，5.12-5.20(m，2H)，7.06-7.14(m，1H)，7.38-7.58(m，5H)，7.64-7.70(m，1H)，8.85(br.s，1H)，8.95(br.s，1H)。
實(shí)施例391-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-2-丙烯-1-酮在0℃下向乙烯基溴化鎂(1.0M于THF中，80mL，80mmol)的溶液中加入于THF(200mL)中的5-溴-2-(4-氯苯甲基)苯甲醛(21.5g，66mmol)。加入后，將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，接著傾入冷的10％HCl溶液(150mL)中。將混合物用乙酸乙酯(3×150mL)萃取，用鹽水(2×60mL)洗滌，并用硫酸鈉干燥。濃縮，接著在二氯甲烷-己烷-乙酸乙酯中重結(jié)晶，獲得淺黃色固體的烯丙基醇產(chǎn)物。在室溫下向于二氯甲烷(100mL)中的該醇(3.8g，10.7mmol)的攪拌溶液中加入Dess-Martin iodanane(5g，12mmol)。2小時(shí)后，通過(guò)加入硫代硫酸鈉(10g)和飽和碳酸氫鈉(20mL)終止反應(yīng)。去除溶劑后，將殘余物用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，并用硫酸鈉干燥。濃縮后通過(guò)閃蒸色譜純化，獲得白色針晶的標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.07(s，2H)，5.8(d，1H)，6.22(d，1H)，6.9(m，2H)，7.2-7.4(m，4H)，7.5(d，1H)，7.7(s，1H)。
實(shí)施例40(3R)-α-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-3-羥基-1-吡咯烷丙醇在室溫和氮?dú)庀?，向?0mL甲醇-二氯甲烷(1∶1，v/v)中的1-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-2-丙烯-1-酮(300mg，0.85mmol)的溶液中加入3-(R)-羥基吡咯烷(0.1mL，1.25mmol)。30分鐘后，在室溫下將所得混合物加入于甲醇-二氯甲烷(10mL，1∶1，v/v)中的硼氫化鈉的攪拌溶液中。將混合物在室溫下攪拌0.5小時(shí)。去除溶劑后，將殘余物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)名}水洗滌，并用硫酸鈉干燥。濃縮后通過(guò)HPLC純化，獲得白色粉末的標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.70-2.22(m，4H)，2.84-3.62(m，6H)，4.28-4.40(m，1H)，5.06-5.14(m，2H)，6.94-7.00(m，1H)，7.32-7.46(m，5H)，7.50-7.53(m，1H)，9.50-9.80(m，1H)。
以類(lèi)似的方式制備以下化合物5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-α-[2-(二甲氨基)乙基]-苯甲醇。1HNMR(DMSO-d6/TFA)δ1.78-1.88(m，1H)，1.96-2.06(m，1H)，2.70-2.78(m，6H)，3.14(m，2H)，4.95(br.dd，1H)，5.10-5.19(m，2H)，7.02(d，1H)，7.39(dd，1H)，7.43-7.49(m，4H)，7.56(d，1H)，9.30(br.s，1H)。
α-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-4-羥基-1-哌啶丙醇。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.42-2.10(m，6H)，2.88(m，1H)，3.04-3.28(m，4H)，3.40(br.t，1H)，3.60和3.90(各自m，1H)，4.93(br.dd，1H)，5.10-5.19(m，2H)，7.03(d，1H)，7.40(dd，1H)，7.44-7.49(m，4H)，7.55(br.t，1H)，9.06(br.s，1H)。
5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-α-[2-(二丙氨基]乙基]-苯甲醇。1HNMR(DMSO-d6/TFA)δ0.83(br.q，6H)，1.54(m，4H)，1.80(m，1H)，2.00(m，1H)，2.94(m，4H)，3.14(m，2H)，4.93(m，1H)，5.08-5.18(m，2H)，6.98-7.04(m，1H)，7.36-7.50(m，5H)，7.57(d，1H)，9.10(br.s，1H)。
5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-α-[2-(二乙氨基)乙基]-苯甲醇。1HNMR(DMSO-d6/TFA)δ1.07(br.q，6H)，1.76(m，1H)，1.96(m，1H)，2.95-3.15(m，6H)，4.90(dd，1H)，5.10(dd，2H)，6.99(br.dd，1H)，7.34-7.48(m，5H)，7.54(d，1H)，9.05(br.s，1H)。
實(shí)施例415-氯-2-[(4-氟苯基)甲氧基]苯乙胺將于乙酸(25mL)中的5-溴-2-(4-氯苯甲基)苯甲醛(5.0g)、硝基甲烷(2.23mL，41mmol)和乙酸銨(1.86g，23.4mmol)回流2小時(shí)。冷卻至室溫后，過(guò)濾獲得產(chǎn)物(3.7g)。在0℃下向于THF(40mL)中的LiAlH4(1.6g，40mmol)的懸浮液中滴加于THF(10mL)中的上述產(chǎn)物(3.5g，11.4mmol)的溶液。加入后，將混合物回流1.5小時(shí)，冷卻至室溫，用濃NaOH(3mL)終止反應(yīng)。濾去固體，濃縮溶液，獲得所需的胺。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.7(t，2H)，2.94(t，2H)，5.04(s，2H)，6.8(d，1H)，7.0-7.24(m，4H)，7.4(m，2H)。
實(shí)施例42N-[[2-[5-氯-2-[(4-氟苯基)甲氧基]-苯基]乙基]-4-吡啶甲胺向于甲醇(5mL)中的5-氯-2-[(4-氟苯基)甲氧基]苯乙胺(280mg，1mmol)中加入4-吡啶甲醛(93.5μL)和BH3Py(0.19mL，8M)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。在真空下去除溶劑，將所得殘余物用二氯甲烷稀釋?zhuān)盟望}水洗滌，并用硫酸鈉干燥。在真空下濃縮后通過(guò)閃蒸柱色譜純化，獲得標(biāo)題產(chǎn)物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.80(m，4H)，3.78(s，2H)，5.0(s，2H)，6.80(d，1H)，7.05(t，2H)，7.15(m，4H)，7.35(m，2H)，8.50(s，1H)。
以類(lèi)似的方式制備以下化合物5-氯-2-[(4-氟苯基)甲氧基]-N，N，α-三甲基苯乙胺。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ0.80(d，3H)，2.10(s，6H)，2.36(m，1H)，2.80(m，2H)，5.05(s，2H)，6.80(d，1H)，7.0(d，1H)，7.20(m，4H)，7.50(m，2H)。
4-[[[2-[5-氯-2-[(4-氟苯基)甲氧基]苯基]乙基]氨基]甲基]芐腈。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ(TMS)2.95(m，2H)，3.10(m，2H)，4.25(m，2H)，5.10(s，2H)，7.05(d，1H)，7.20(t，2H)，7.25(m，2H)，7.45(m，2H)，7.65(m，2H)，7.90(d，2H)。
N-[2-[5-氯-2-[(4-氟苯基)甲氧基]苯基]乙基]-N-(1H-咪唑-5-基甲基)-1H-咪唑-4-甲胺。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ(TMS)2.65(m，2H)，2.90(m，2H)，3.60(m，4H)，5.0(s，2H)，6.80(d，1H)，6.90(s，2H)，7.05(t，2H)，7.10(m，2H)，7.35(m，2H)，7.60(d，2H)。
5-氯-α-乙基-2-[(4-氟苯基)甲氧基]-N-[(4-氟苯基)甲基]苯乙胺。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ(TMS)0.75(t，3H)，2.65(m，1H)，2.78(m，2H)，3.70(m，2H)，5.0(m，2H)，7.05(m，3H)，7.20(m，6H)，7.40(m，2H)。
5-氯-α-乙基-2-[(4-氟苯基)甲氧基]-N-[(3-甲基-4-甲氧基苯基)甲基]苯乙胺。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ(TMS)0.85(t，3H)，1.65(m，2H)，2.0(s，2H)，2.10(s，3H)，2.95(m，1H)，3.05(m，2H)，3.75(s，3H)，3.80(m，2H)，4.90(m，2H)，6.70(d，1H)，6.80(d，1H)，6.95(s，1H)，7.05(t，2H)，7.20(m，5H)。
實(shí)施例431-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶羧酸，甲酯向于二氯甲烷(10mL)中的1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶酮(5g，12.2mmol)和ZnI2(500mg，1.6mmol)的攪拌溶液中加入TMSCN(2mL，15mmol)。將反應(yīng)混合物在70℃下于密封的試管中攪拌5小時(shí)。去除二氯甲烷后，殘余物通過(guò)閃蒸色譜純化，獲得白色固體的中間體羥腈。在0℃下將于甲醇(20mL)中的上述中間體(1.8g，3.4mmol)的溶液用HCl(g)飽和。將溶液升溫至室溫并攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物傾入冷的乙醚(400mL)中，產(chǎn)物沉淀出。1H NMR(CDCl3)δ1.58-1.68(m，2H)，2.13(ddd，2H)，2.46(ddd，2H)，2.70-2.78(m，2H)，2.90(br.s，1H)，3.58(s，2H)，3.80(s，3H)，5.02(s，2H)，6.75(d，1H)，7.29(dd，1H)，7.36(br.s，4H)，7.53(br.d，1H)。
實(shí)施例441-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶羧酸在室溫下將于25mL四氫呋喃-水(4∶1，v/v)中的1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶羧酸，甲酯(1g)和LiOH(1.5g)攪拌過(guò)夜。去除溶劑后，將所得混合物用1.0N HCl(水溶液)酸化到pH2-3?；旌衔镉枚燃淄檩腿〔⒂昧蛩徕c干燥。濃縮后通過(guò)閃蒸色譜純化，獲得白色固體的標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)δ1.64(br.d，2H)，2.50(br.ddd，2H)，3.02(br.dd，2H)，3.14-3.24(m，2H)，4.30(br.s，2H)，5.07(s，2H)，6.81(d，1H)，7.28-7.40(m，4H)，7.42(dd，1H)，7.81(d，1H)。
實(shí)施例454-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]羰基]-1-哌嗪乙醇在室溫下向于DMF(5mL)中的1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶羧酸(181mg，0.4mmol)的攪拌溶液中加入1-(2-羥基乙基)哌嗪(65mg，0.5mmol)，接著加入HATU(198mg，0.52mmol)和DIEA(103mg，0.8mmol)。4小時(shí)后，將混合物傾入冰-水(10mL)中并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，并濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)閃蒸色譜純化，獲得標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.74-2.30(m，4H)，2.88-3.76(m，14H)，4.24-4.90(m，4H)，5.16(s，2H)，7.12-7.18(m，1H)，7.40-7.52(m，4H)，7.57-7.62(m，1H)，7.70(d，1H)，9.40(br.s，1H)，9.80(br.s，1H)。
以類(lèi)似的方式制備以下化合物1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-(1-哌嗪基羰基)-4-哌啶醇。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.70-2.30(m，4H)，3.00-3.40(m，8H)，3.50-4.20(m，4H)，4.28(m，2H)，5.15(m，2H)，7.12-7.18(m，1H)，7.40-7.52(m，4H)，7.60(dd，1H)，7.68-7.73(m，1H)，8.80(br.s，2H)，9.35(br.s，1H)。
1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[[(3R)-3-甲基哌嗪基]羰基]-4-哌啶醇。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.18(d，3H)，1.70-2.30(m，4H)，2.70-3.50(m，9H)，4.10-4.76(m，4H)，5.14-5.20(m，2H)，7.12-7.18(m，1H)，7.40-7.52(m，4H)，7.56-7.62(m，1H)，7.68-7.72(m，1H)，8.80(br.s，1H)，9.10(br.s，1H)，9.40(br.s，1H)。
實(shí)施例464-[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶基]-1-哌嗪羧酸，1，1-二甲基乙酯在室溫下向于乙酸乙酯(10mL)中的1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶酮(600mg，1.49mmol)的攪拌溶液中加入乙酸(98mg，1.63mmol)，接著一次性加入N-Boc-哌嗪(304mg，1.63mmol)和NaBH(OAc)3(474mg，2.24mmol)。16小時(shí)后，用鹽水(40mL)終止反應(yīng)，并用乙酸乙酯(3×35mL)萃取。將有機(jī)相用鹽水(30mL)洗滌，并用硫酸鈉干燥。濃縮后通過(guò)柱色譜純化，獲得標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO)1.42(s，9H)，1.58(m，2H)，1.76(m，3H)，2.3(m，1H)，2.95(d，2H)，3.41(m，4H)，3.54(s，2H)，5(s，2H)，6.74(d，1H)，7.28(dd，1H)，7.36(dd，4H)，7.5(d，1)。
實(shí)施例471-[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶基]哌嗪在室溫下向于二氯甲烷(1mL)中的4-[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶基]-1-哌嗪羧酸，1，1-二甲基乙酯(70mg)的攪拌溶液中加入TFA(1mL)。2小時(shí)后，反應(yīng)物在真空下濃縮，獲得三氟乙酸鹽形式的標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.78(m，2H)，2.1(d，12H)，3.1(m，10H)，3.5(d，2H)，4.3(s，2H)，5.2(s，2H)，7.17(d，1H)，7.46(dd，4H)，7.6(dd，1H)，7.67(d，1H)，9.1(br.s，1H)。
實(shí)施例481-[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶基]-4-[(2，4-二甲基-3-吡啶基)羰基]哌嗪在室溫下向于DMF(5mL)中的1-[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶基]哌嗪(144mg，0.3mmol)的攪拌溶液中加入2，6-二甲基-3-吡啶基羧酸(60mg，0.4mmol)，接著加入HATU(198mg，0.52mmol)和DIEA(78mg，0.6mmol)。4小時(shí)后，將混合物傾入冰水(10mL)中，并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，并濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)閃蒸色譜純化，獲得標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.82-2.26(m，4H)，2.42(br.s，3H)，2.56(br.s，3H)，2.85-3.60(m，13H)，4.25(s，2H)，5.15(s，2H)，7.16(d，1H)，7.42-7.60(m，4H)，7.60(dd，1H)，7.70(d，1H)，7.82(d，1H)，8.74(d，2H)。
實(shí)施例491-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-3-甲基-4-哌啶酮在-78℃下向于THF(10mL)中的1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶酮(640.5mg，1.5mmol)的攪拌溶液中加入LDA(0.9mL，1.8mmol，2.0M于THF/己烷中)。30分鐘后，加入MeI(320mg，2.25mmol)，將反應(yīng)物升溫至室溫，并放置過(guò)夜。在0℃下用0.1N HCl(10mL)終止反應(yīng)，并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。有機(jī)相用鹽水(15mL)洗滌并用硫酸鈉干燥。濃縮后通過(guò)柱色譜純化，獲得標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.8(d，3H)，2.12(m，2H)，2.36(m，2H)，3.0(m，2H)，3.6(s，2H)，5.1(s，2H)，7.0(d，1H)，7.45(dd，4H)，7.52(d，1H)。
實(shí)施例501-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-3-甲基-4-哌啶醇在0℃下向于甲醇(10mL)中的1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-3-甲基-4-哌啶酮(150mg，0.36mmol)的攪拌溶液中一次性加入NaBH4(100mg，2.63mmol)。30分鐘后，反應(yīng)混合物用鹽水(10mL)稀釋并用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。將有機(jī)相用鹽水(10mL)洗滌，并用硫酸鈉干燥。濃縮后通過(guò)柱色譜純化，獲得標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.9(d，3H)，1.5(m，2H)，1.7(m，2H)，1.8(m，1H)，2.0(m，1H)，2.78(m，2H)，3.1(m，1H)，3.4(s，2H)，4.9(s，2H)，6.7(d，1H)，7.2(dd，1H)，7.32(dd，4H)，7.52(d，1H)。
實(shí)施例511-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4，4-二氟哌啶在-78℃下向于二氯甲烷(20mL)中的1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶酮(500mg，1.24mmol)的攪拌溶液中加入DAST(978mg，6.19mmol)。將反應(yīng)混合物升溫至室溫，放置過(guò)夜，接著再冷卻到0℃，并用NaOH(10％，15mL)終止反應(yīng)。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(3×15mL)萃取，用鹽水(10mL)洗滌，并用硫酸鈉干燥。濃縮后通過(guò)柱色譜純化，獲得標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.9(m，4H)，3.55(s，2H)，5.1(s，2H)，7.0(d，1H)，7.36(dd，1H)，7.42(m，5H)。
實(shí)施例528-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-2，4-二酮在120℃下于密封的試管中，將于乙醇-水(40mL，1∶1)中的1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶酮(2g，4.9mmol)、KCN(500mg，7.7mmol)和(NH4)2CO3(2g，19mmol)的混合物攪拌過(guò)夜。用水稀釋后，冷卻的混合物用濃鹽酸緩慢酸化。乙內(nèi)酰脲粗產(chǎn)物從二氯甲烷-甲醇中重結(jié)晶，獲得白色粉末的產(chǎn)物。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.82-2.20(m，4H)，3.10-3.50(m，4H)，4.25-4.35(m，2H)，5.20(s，2H)，7.19(d，1H)，7.44-7.56(m，4H)，7.63(m，1H)，7.81(br.s，1H)，8.32和8.78(各自s，1H)，9.90-10.10(m，1H)，10.80-10.90(m，1H)。
實(shí)施例531-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-苯基-4-哌啶醇在0℃下向于THF(5mL)中的1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶酮(300mg，0.73mmol)的溶液中加入苯基溴化鎂溶液(0.9mL，0.9mmol，1.0M于THF中)。將混合物升溫至室溫并再攪拌1小時(shí)。在0℃下用1.0N HCl(水溶液)終止反應(yīng)。在真空下去除THF后，殘余物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)名}水洗滌，并用硫酸鈉干燥。濃縮后通過(guò)HPLC純化，獲得白色粉末的產(chǎn)物。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.62和1.78(各自br.d，2H)，2.10-2.32(m，2H)，3.02-3.44(m，4H)，4.32和4.44(各自br.d，2H)，5.12和5.20(各自s，2H)，7.16-7.26(m，2H)，7.30-7.54(m，8H)，7.60-7.65(m，1H)，7.75和7.81(各自d，1H)，9.30-9.50(m，1H)。
以類(lèi)似的方式制備以下化合物1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-乙基-4-哌啶醇。1HNMR(DMSO-d6/TFA)δ0.72和0.79(各自t，3H)，1.30-1.74(m，6H)，2.80-3.25(m，4H)，4.20-4.30(m，2H)，5.13和5.17(各自s，2H)，7.16(d，1H)，7.40-7.54(m，4H)，7.57-7.63(m，1H)，7.68-7.74(m，1H)。
實(shí)施例541-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-(三氟甲基)-4-哌啶醇在室溫下向于THF(5mL)中的1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶酮(380mg，0.93mmol)的溶液中加入TMSCF3(0.3mL，2.03mmol)和催化量的TMAF.H2O。1小時(shí)后，加入1mL濃鹽酸，再攪拌30分鐘。去除溶劑后，將殘余物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)蔑柡吞妓釟溻c和鹽水洗滌，并用硫酸鈉干燥。濃縮后通過(guò)HPLC純化，獲得標(biāo)題化合物。
實(shí)施例551-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶酮-肟在室溫下向于二氯甲烷(5mL)中的1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶酮(300mg，0.73mmol)和HONH2.HCl(61mg，0.88mmol)的溶液中加入吡啶(0.3mL，3.7mmol)。20小時(shí)后，過(guò)濾收集固體，并用己烷-乙酸乙酯洗滌，獲得白色固體的產(chǎn)物。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ2.30-3.50(m，8H)，4.26(br.s，2H)，5.16(s，2H)，7.14(d，1H)，7.40-7.54(m，4H)，7.58(dd，1H)，7.86(d，1H)，10.80-10.90(m，1H)。
實(shí)施例561-[[5-溴-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]苯基]甲基]-4-氟哌啶在-78℃下向于二氯甲烷(10mL)中的1-[[5-溴-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶醇(870mg，2.0mmol)的溶液中加入DAST(0.85mL，5.5mmol)。將混合物升溫至室溫并放置過(guò)夜。將混合物再冷卻到-78℃并用甲醇終止反應(yīng)。濃縮后，殘余物通過(guò)在己烷-乙酸乙酯中重結(jié)晶(收集液體)，接著進(jìn)行閃蒸色譜純化，獲得無(wú)色漿狀物的產(chǎn)物。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.78-2.24(m，4H)，3.02-3.56(m，4H)，4.28-4.36(m，2H)，4.70-5.00(m，1H)，5.28(s，2H)，7.15(d，1H)，7.59(dd，1H)，7.66-7.75(m，5H)，9.50(br.s，1H)。
實(shí)施例571-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-(2-吡啶氧基)哌啶在0℃下向于DMF中的1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶醇(205mg，0.5mmol)的攪拌溶液中加入NaH(16.1mg，0.7mmol)。30分鐘后，加入2-氟吡啶(116mg，1.2mmol)，并將溶液在100°℃下放置5小時(shí)。冷卻至室溫后，反應(yīng)物如常處理，并通過(guò)閃蒸色譜純化，獲得白色粉末的標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.82(m，1H)，1.98-2.14(m，2H)，2.26(m，1H)，3.18(m，2H)，3.30(m，1H)，3.45(m，1H)，4.30(m，2H)，5.06-5.30(m，3H)，6.84(m，1H)，7.00(m，1H)，7.16(m，1H)，7.36(m，1H)，7.40-7.54(m，3H)，7.60(m，1H)，7.70-7.80(m，2H)，8.14(m，1H)，9.40(br.s，1H)。
以類(lèi)似的方式制備以下化合物2-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶基]氧]嘧啶。
1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.84(m，1H)，2.10(m，2H)，2.28(m，1H)，3.22(br.s，2H)，3.32(m，1H)，3.46(m，1H)，4.30(m，2H)，5.12-5.30(m，3H)，7.16(m，1H)，7.36-7.56(m，4H)，7.60(m，1H)，7.74(m，1H)，8.14-8.28(m，3H)，9.45(br.s，1H)。
實(shí)施例581-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-N-乙基-4-哌啶胺在室溫下向于二氯甲烷-甲醇(2mL/2mL)中的1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶酮(204mg，0.5mmol)的攪拌溶液中加入乙胺(0.2mL)，接著加入NaBH(OAc)3(170mg，0.8mmol)和乙酸(0.2mL)。10小時(shí)后，反應(yīng)物如常處理，并通過(guò)閃蒸色譜純化，獲得白色粉末的標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.10-1.26(m，3H)，1.72(m，2H)，1.86-2.22(m，2H)，2.86-3.50(m，7H)，4.21(br.s，2H)，5.16(s，2H)，7.15(d，1H)，7.40-7.52(m，4H)，7.59(dd，1H)，7.67(br.d，1H)，8.90(br.s，2H)，10.00(br.s，1H)。
實(shí)施例596-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷在室溫下向于DMSO(150mL)中的(Me)3SI(6.28g，30.7mmol)的均相溶液中加入1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶酮(8.0g，19.81mmol)，接著加入KO-tBu(3.45g，30.71mmol)。反應(yīng)物在室溫下放置過(guò)夜，并傾入冰水(150mL)中。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(3×160mL)萃取，用鹽水洗滌(150mL)，并用硫酸鈉干燥。濃縮后通過(guò)柱色譜純化，獲得標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.55(m，2H)，1.9(m，2H)，2.6(m，2H)，2.65(s，2H)，3.6(s，2H)，5.02(s，2H)，6.78(d，1H)，7.3(dd，1H)，7.36(s，4H)，7.53(d，1H)。
實(shí)施例604-(氨基甲基)-1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶醇和1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[[[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]氨基]甲基]-4-哌啶醇在75℃下于密封的試管中，將于甲醇(50mL)中的6-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷(4g)、NH4OH(12mL，28-30％wt)的混合物攪拌過(guò)夜。濃縮后，將殘余物直接通過(guò)閃蒸色譜純化，獲得4-(氨基甲基)-1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶醇的白色固體。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.70-1.96(m，4H)，2.80-3.80(m，6H)，4.26-4.38(m，2H)，5.18-5.22(m，2H)，7.14-7.20(m，1H)，7.44-7.54(m，4H)，7.60-7.64(m，1H)，7.70-7.74(m，1H)，7.86(br.s，2H)，9.50(m，1H)，和副產(chǎn)物1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[[[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]氨基]甲基]-4-哌啶醇的淺黃色固體。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.68-2.06(m，8H)，3.00-3.34(m，12H)，4.24-4.34(m，4H)，5.14-5.20(m，4H)，7.11-7.17(m，2H)，7.40-7.51(m，8H)，7.56-7.61(m，2H)，7.68-7.71(m，2H)，8.35(br.s，2H)，9.60(m，2H)。
以類(lèi)似的方式制備以下化合物
4-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]-1-哌嗪羧酸，1，1-二甲基乙酯。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.34-1.40(m，9H)，1.68-2.10(m，4H)，3.00-4.00(m，14H)，4.25(br.s，2H)，5.15(s，2H)，7.12-7.17(m，1H)，7.40-7.52(m，4H)，7.59(dd，1H)，7.70(d，1H)，9.50(br.s，1H)。
4-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]六氫-1H-1，4-二氮雜_-1-羧酸，1，1-二甲基乙酯。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.36-1.40(m，9H)，1.68-2.16(m，6H)，3.10-3.80(m，14H)，4.30(s，2H)，5.15(s，2H)，7.13-7.18(m，1H)，7.41-7.52(m，4H)，7.59(dd，1H)，7.70(d，1H)，9.30-9.60(m，1H)。
1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]甲基]-4-哌啶醇。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.72-2.12(m，4H)，3.10-4.20(m，14H)，4.30(s，2H)，5.18(s，2H)，6.97(m，1H)，7.12-7.18(m，1H)，7.33(m，1H)，7.41-7.52(m，4H)，7.60(m，1H)，7.70(m，1H)，7.97(m，1H)，8.10-8.16(m，1H)，9.60(br.s，1H)。
1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]甲基]-4-哌啶醇。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.70-2.10(m，4H)，3.10-3.70(m，12H)，4.30(s，2H)，4.50(br.s，2H)，5.18(s，2H)，6.72(m，1H)，7.13-7.18(m，1H)，7.41-7.52(m，4H)，7.60(m，1H)，7.71(d，1H)，8.40(m，2H)，9.50(br.s，1H)。
1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-(1-哌嗪基甲基)-4-哌啶醇。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.69-2.06(m，4H)，3.10-3.51(m，14H)，4.27(br.s，2H)，5.14(br.s，2H)，7.07-7.13(m，1H)，7.36-7.48(m，4H)，7.54(m，1H)，7.69(m，1H)，9.10(br.s，2H)，9.41(br.s，1H)。
1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[(六氫-1H-1，4-二氮雜_-1-基)甲基]-4-哌啶醇。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.48-1.97(m，6H)，2.88-3.58(m，14H)，4.08(br.s，2H)，4.96(br.s，2H)，6.90-6.95(m，1H)，7.18-7.30(m，4H)，7.37(m，1H)，7.50(d，1H)，8.70(br.s，2H)，9.22(br.s，1H)。
1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[[(4-甲基苯基)氨基]甲基]-4-哌啶醇。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.70-2.06(m，4H)，2.22-2.24(m，3H)，3.10-3.38(m，6H)，4.22-4.32(m，2H)，5.17(s，2H)，7.06-7.24(m，5H)，7.38-7.52(m，4H)，7.56-7.61(m，1H)，7.70(d，1H)，9.20-9.40(m，1H)。
1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[[(4-甲氧基苯基)氨基]甲基]-4-哌啶醇。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.72-2.08(m，4H)，3.10-3.42(m，6H)，3.72-3.76(m，3H)，4.26-4.32(m，2H)，5.18(s，2H)，6.96-7.60(m，2H)，7.10-7.20(m，1H)，7.28-7.38(m，2H)，7.40-7.52(m，4H)，7.58-7.62(m，1H)，7.70(d，1H)，9.30-9.50(m，1H)。
1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[[(3S)-3-甲基哌嗪基]甲基]-4-哌啶醇。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.15-1.40(m，3H)，1.70-2.05(m，4H)，2.95-3.70(m，13H)，4.28(br.s，2H)，5.18(br.s，2H)，7.12-7.18(m，1H)，7.40-7.52(m，4H)，7.58-7.62(m，1H)，7.70(d，1H)，9.10-9.60(m，1H)。
1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[(2，5-二甲基-1-哌嗪基)甲基]-4-哌啶醇。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.16-1.30(m，6H)，1.70-2.08(m，4H)，3.00-3.74(m，12H)，4.26-4.34(m，2H)，5.18(s，2H)，7.13-7.17(m，1H)，7.41-7.52(m，4H)，7.60(dd，1H)，7.71(d，1H)，9.50(br.s，1H)。
4-[[(3-氨基丙基)氨基]甲基]-1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶醇。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.66-2.00(m，6H)，2.80-3.36(m，10H)，4.26-4.34(m，2H)，5.18(m，2H)，7.11-7.18(m，1H)，7.46(AB，4H)，7.60(m，1H)，7.70(m，1H)，7.82(br.s，3H)，8.54(br.s，2H)，9.50(br.s，1H)。
1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[[[2-(1-哌啶基)乙基]氨基]甲基]-4-哌啶醇。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.30-2.02(m，10H)，2.86-3.48(m，14H)，4.26-4.32(m，2H)，5.16-5.19(m，2H)，7.11-7.17(m，1H)，7.50(AB，4H)，7.60(m，1H)，7.70(m，1H)，8.80(br.s，1H)，9.60(br.s，1H)。
2-[[[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]氨基]甲基]-1-吡咯烷羧酸，1，1-二甲基乙酯。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.38(m，9H)，1.64-2.00(m，8H)，2.90-3.36(m，10H)，4.04(m，1H)，4.24-4.30(m，2H)，5.18(br.s，2H)，7.12-7.18(m，1H)，7.40-7.52(m，4H)，7.60(m，1H)，7.68-7.70(m，1H)，8.40-8.60(m，2H)，9.50(br.s，1H)。
1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[[(2-吡咯烷基甲基)氨基]甲基]-4-哌啶醇。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.60-2.06(m，7H)，2.12(m，1H)，2.92-3.38(m，10H)，3.86(br.s，1H)，4.26-4.32(m，2H)，5.18-5.20(m，2H)，7.11-7.17(m，1H)，7.40-7.52(m，4H)，7.58-7.62(m，1H)，7.68-7.72(m，1H)，8.60(br.s，1H)，8.80(br.s，2H)，9.05(br.s，1H)，9.60(br.s，1H)。
1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[[4-[(2，4-二甲基-3-吡啶基)羰基]-1-哌嗪基]甲基]-4-哌啶醇。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.72-2.04(m，4H)，2.42(br.s，3H)，2.56(br.s，3H)，2.86-3.58(m，14H)，4.28(br.s，2H)，5.18(s，2H)，7.12-7.18(m，1H)，7.42-7.52(m，4H)，7.60(dd，1H)，7.70(d，1H)，7.80-7.84(m，1H)，8.72(br.d，1H)，9.60(br.s，1H)。
4-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]-1-哌嗪羧酸，乙酯。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.14-1.20(m，3H)，1.70-2.06(m，4H)，3.10-3.90(m，14H)，4.00-4.10(m，2H)，4.30(br.s，2H)，5.17(s，2H)，7.12-7.18(m，1H)，7.42-7.52(m，4H)，7.60(dd，1H)，7.70(d，1H)，9.50(br.s，1H)。
4-[(4-乙?；?1-哌嗪基)甲基]-1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶醇。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.70-2.08(m，7H)，3.00-4.00(m，14H)，4.30(br.s，2H)，5.18(s，2H)，7.12-7.18(m，1H)，7.42-7.52(m，4H)，7.60(dd，1H)，7.70(d，1H)，9.60(br.s，1H)。
1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[(1-哌嗪基氨基)甲基]-4-哌啶醇。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.68-2.00(m，4H)，2.78-3.66(m，17H)，4.28(br.s，2H)，5.16-5.20(m，2H)，7.11-7.18(m，1H)，7.46(AB，4H)，7.60(br.dd，1H)，7.70(d，1H)，9.55(br.s，1H)。
4-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]-1-哌嗪乙醇。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.70-2.04(m，4H)，3.06-3.76(m，18H)，4.27(br.s，2H)，5.17(s，2H)，7.12-7.17(m，1H)，7.41-7.52(m，4H)，7.59(dd，1H)，7.70(d，1H)，9.70(br.s，1H)。
4-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]-1-哌嗪甲醛。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.70-2.08(m，4H)，3.08-3.76(m，14H)，4.28(br.s，2H)，5.16(s，2H)，7.12-7.18(m，1H)，7.40-7.52(m，4H)，7.56-7.62(m，1H)，7.70(d，1H)，8.01-8.04(m，1H)，9.60(br.s，1H)。
4-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]-1-哌嗪羧酸，苯甲酯。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.70-2.10(m，4H)，3.05-4.10(m，14H)，4.30(br.s，2H)，5.08-5.10(m，2H)，5.17(s，2H)，7.12-7.18(m，1H)，7.28-7.38(m，5H)，7.42-7.52(m，4H)，7.60(dd，1H)，7.70(d，1H)，9.55(br.s，1H)。
1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[[4-(苯甲基)-1-哌嗪基]甲基]-4-哌啶醇。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.36-1.94(m，8H)，2.44-3.50(m，12H)，4.16(br.s，2H)，5.05(s，2H)，7.00-7.08(m，4H)，7.12-7.18(m，2H)，7.28-7.40(m，4H)，7.46-7.50(m，1H)，7.57-7.60(m，1H)，8.60-9.40(m，2H)。
1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[[(2-甲基苯基)氨基]甲基]-4-哌啶醇。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.70-2.04(m，4H)，2.12和2.18(各自s，3H)，3.08-3.34(m，6H)，4.24-4.34(m，2H)，5.16(m，2H)，6.60-6.90(m，2H)，6.98-7.18(m，3H)，7.38-7.52(m，4H)，7.59(dd，1H)，7.69-7.72(m，1H)，9.20-9.40(m，1H)。
1-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]-4-哌啶甲酰胺。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.68-2.04(m，8H)，2.32(m，1H)，2.90-3.65(m，10H)，4.30(m，2H)，5.18(s，2H)，6.88-6.98(m，1H)，7.13-7.18(m，1H)，7.36(m，1H)，7.42-7.52(m，1H)，7.60(dd，1H)，7.70(d，1H)，8.90-9.60(m，2H)。LC-MS(API150EX)計(jì)算值550，實(shí)測(cè)值550。
1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[[(3S)-3-甲基哌嗪基]甲基]-4-哌啶醇。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.15-1.40(m，3H)，1.70-2.05(m，4H)，2.95-3.70(m，13H)，4.28(br.s，2H)，5.18(br.s，2H)，7.12-7.18(m，1H)，7.40-7.52(m，4H)，7.58-7.62(m，1H)，7.70(d，1H)，9.10-9.60(m，1H)。
4-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]-2-哌嗪酮。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.68-2.06(m，4H)，3.10-3.70(m，10H)，3.75(s，2H)，4.28(s，2H)，5.18(s，2H)，7.12-7.18(m，1H)，7.40-7.52(m，4H)，7.58-7.62(m，1H)，7.70(d，1H)，8.38-8.42(m，1H)，9.50(br.s，1H)。
1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[[(3S)-3-甲基哌嗪基]甲基]-4-哌啶醇。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.16-1.26(m，3H)，1.68-2.04(m，4H)，2.95-3.65(m，13H)，4.28(s，2H)，5.18(s，2H)，7.12-7.18(m，1H)，7.40-7.52(m，4H)，7.59(dd，1H)，7.70(d，1H)，8.70-9.60(m，2H)。
1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[(3，5-二甲基-1-哌嗪基)甲基]-4-哌啶醇。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.16-1.24(m，6H)，1.68-2.08(m，4H)，2.80-3.30(m，8H)，3.62(m，4H)，4.28(s，2H)，5.18(s，2H)，7.12-7.18(m，1H)，7.40-7.52(m，4H)，7.60(dd，1H)，7.70(d，1H)，8.90-9.60(m，2H)。
1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-(2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-2-基甲基)-4-哌啶醇。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.66-2.40(m，6H)，3.04-3.76(m，10H)，4.26(s，2H)，4.42(br.s，1H)，4.58-4.64(m，1H)，5.17(m，2H)，7.11-7.18(m，1H)，7.40-7.52(m，4H)，7.56-7.62(m，1H)，7.68-7.71(m，1H)，9.20-9.60(m，2H)。
苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]-3-吡咯烷基]-氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.35(br.s，9H)，1.66-2.32(m，6H)，2.85-4.20(m，11H)，4.25(s，2H)，5.15(s，2H)，7.12-7.18(m，1H)，7.40-7.52(m，4H)，7.57-7.62(m，1H)，7.70(d，1H)，9.50(br.s，1H)。
4-[(3-氨基-1-吡咯烷基)甲基]-1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶醇。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.60-2.40(m，6H)，3.00-4.10(m，11H)，4.30(s，2H)，5.16(s，2H)，7.10-7.18(m，1H)，7.40-7.52(m，4H)，7.56-7.62(m，1H)，7.68-7.71(m，1H)，8.20(br.s，3H)，9.60(br.s，1H)。
1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[[4-[2-(二甲氨基)乙基]-1-哌嗪基]甲基]-4-哌啶醇。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.68-2.02(m，4H)，2.74-2.80(m，6H)，2.80-3.40(m，18H)，4.27(br.s，2H)，5.16(s，2H)，7.12-7.18(m，1H)，7.40-7.52(m，4H)，7.56-7.62(m，1H)，7.70(d，1H)，9.50(br.s，1H)。
1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[[4-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-1-哌嗪基]甲基]-4-哌啶醇。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.68-2.02(m，4H)，3.02-3.64(m，22H)，4.26(br.s，2H)，4.36(br.s，2H)，5.17(s，2H)，7.12-7.18(m，1H)，7.40-7.52(m，4H)，7.59(dd，1H)，7.70(d，1H)，9.55(br.s，1H)。
1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[[4-[3-(4-嗎啉基)丙基]-1-哌嗪基]甲基]-4-哌啶醇。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.15-2.10(m，6H)，2.95-4.10(m，26H)，4.26(s，2H)，5.16(s，2H)，7.10-7.18(m，1H)，7.40-7.50(m，4H)，7.56-7.62(m，1H)，7.69(d，1H)，9.50(br.s，1H)。
1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[[4-[2-(4-嗎啉基)乙基]-1-哌嗪基]甲基]-4-哌啶醇。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.70-2.05(m，4H)，2.85-3.50(m，22H)，3.80(br.s，4H)，4.28(br.s，2H)，5.18(s，2H)，7.12-7.18(m，1H)，7.40-7.52(m，4H)，7.56-7.62(m，1H)，7.70(d，1H)，9.52(br.s，1H)。
1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[(二甲氨基)甲基]-4-哌啶醇。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.68-2.20(m，4H)，2.83(m，6H)，3.06-3.34(m，6H)，4.24-4.32(m，2H)，5.16(s，2H)，7.12-7.18(m，1H)，7.40-7.52(m，4H)，7.56-7.60(m，1H)，7.70(d，1H)，9.30(br.s，1H)，9.60(br.s，1H)。
1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[(二乙氨基)甲基]-4-哌啶醇。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.16-1.24(m，6H)，1.72-2.08(m，4H)，3.06-3.36(m，10H)，4.28-4.38(m，2H)，5.19(s，2H)，7.15-7.20(m，1H)，7.42-7.56(m，4H)，7.59-7.64(m，1H)，7.72-7.76(m，1H)，8.80(br.s，1H)，9.40(br.s，1H)。
1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[[(1-甲基乙基)氨基]甲基]-4-哌啶醇。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.20-1.26(m，6H)，1.70-2.04(m，4H)，2.88-3.38(m，7H)，4.28-4.34(m，2H)，5.20(s，2H)，7.14-7.20(m，1H)，7.42-7.54(m，4H)，7.58-7.64(m，1H)，7.72-7.74(m，1H)，8.24(br.s，2H)，9.50(br.s，1H)。
1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[(4-羥基-1-哌啶基)甲基]-4-哌啶醇。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.20-1.26(m，6H)，1.70-2.04(m，4H)，2.88-3.38(m，7H)，4.28-4.34(m，2H)，5.20(s，2H)，7.14-7.20(m，1H)，7.42-7.54(m，4H)，7.58-7.64(m，1H)，7.72-7.74(m，1H)，8.24(br.s，2H)，9.50(br.s，1H)。
1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[[(3R)-3-羥基吡咯烷基]甲基]-4-哌啶醇。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.68-2.28(m，6H)，3.04-3.78(m，10H)，4.24-4.46(m，3H)，5.16(s，2H)，7.11-7.17(m，1H)，7.40-7.52(m，4H)，7.56-7.60(m，1H)，7.70(d，1H)，9.60(br.s，1H)。
1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[[[(4-氟苯基)甲基]氨基]甲基]-4-哌啶醇。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.64-2.00(m，4H)，2.80-3.32(m，6H)，4.14(br.s，2H)，4.24-4.30(m，2H)，5.16(m，2H)，7.11-7.29(m，3H)，7.40-7.51(m，4H)，7.53-7.61(m，3H)，7.67-7.70(m，1H)，8.85(br.s，2H)，9.50(br.s，1H)。
1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-(1H-咪唑-1-基甲基)-4-哌啶醇。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.46-1.94(m，4H)，3.00-3.30(m，4H)，4.16-4.34(m，4H)，5.15-5.20(m，2H)，7.13-7.17(m，1H)，7.40-7.53(m，4H)，7.60(dd，1H)，7.64-7.74(m，3H)，8.95和9.00(各自s，1H)，9.50(br.s，1H)。
1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[(苯氨基)甲基]-4-哌啶醇。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.66-2.04(m，4H)，3.08-3.30(m，6H)，4.24-4.32(m，2H)，5.16(s，2H)，6.70-7.02(m，3H)，7.12-7.28(m，3H)，7.38-7.50(m，4H)，7.58(dd，1H)，7.68-7.72(m，1H)，9.20-9.40(m，1H)。
1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[(4-吡啶基氨基)甲基]-4-哌啶醇。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.44-1.96(m，4H)，3.00-3.30(m，4H)，4.00-4.16(m，2H)，4.24-4.34(m，2H)，5.14-5.18(m，2H)，6.76-6.82(m，2H)，7.14(d，1H)，7.38-7.54(m，4H)，7.56-7.62(m，1H)，7.68-7.74(m，1H)，7.90-8.02(m，2H)，8.10-8.18(m，2H)，9.50(br.s，1H)。
1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[[(2-羥基乙基)甲基氨基]甲基]-4-哌啶醇。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.68-2.06(m，4H)，2.86-2.94(m，3H)，3.04-3.40(m，8H)，3.70-3.80(m，2H)，4.26-4.32(m，2H)，5.17(s，2H)，7.12-7.18(m，1H)，7.40-7.52(m，4H)，7.58(dd，1H)，7.70(d，1H)，8.99(br.s，2H)，9.50(br.s，1H)。
1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-4-哌啶醇。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.70-2.02(m，4H)，2.80-2.88(m，3H)，3.06-3.78(m，14H)，4.28(br.s，2H)，5.16(s，2H)，7.11-7.16(m，1H)，7.40-7.52(m，4H)，7.56-7.60(m，1H)，7.70(d，1H)，9.60(br.s，1H)。
1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[(二丙氨基)甲基]-4-哌啶醇。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ0.82-0.90(m，6H)，1.58-2.08(m，8H)，3.00-3.30(m，10H)，4.25-4.35(m，2H)，5.18(s，2H)，7.12-7.18(m，1H)，7.40-7.52(m，4H)，7.60(dd，1H)，7.69-7.73(m，1H)，8.99(br.s，1H)，9.70(br.s，1H)。
1-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]-N，N-二乙基-3-哌啶甲酰胺。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ0.94-1.16(m，6H)，1.40-2.10(m，8H)，3.00-3.75(m，15H)，4.30(br.s，2H)，5.18(s，2H)，7.12-7.18(m，1H)，7.40-7.52(m，4H)，7.59(dd，1H)，7.70(m，1H)，9.10-9.30(m，1H)，9.50-9.70(m，1H)。
1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[[(2，2，2-三氟乙基)氨基]甲基]-4-哌啶醇。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.70-2.04(m，4H)，2.92-3.32(m，6H)，3.86(m，2H)，4.26-4.34(m，2H)，5.18(s，2H)，7.12-7.18(m，1H)，7.42-7.52(m，4H)，7.60(dd，1H)，7.70(d，1H)，9.60(m，1H)。
1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[[(3-甲基苯基)氨基]甲基]-4-哌啶醇。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.64-2.02(m，4H)，2.16和2.22(各自s，3H)，3.02-3.30(m，6H)，4.22-4.34(m，2H)，5.16(br.s，2H)，6.48-6.76(m，3H)，6.98-7.18(m，2H)，7.38-7.52(m，4H)，7.60(dd，1H)，7.68-7.72(m，1H)，9.10-9.40(m，1H)。
1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[[[(1R)-1-苯基乙基]氨基]甲基]-4-哌啶醇。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.52-2.00(m，7H)，2.50-3.34(m，6H)，4.22-4.38(m，2H)，5.16(br.s，2H)，7.10-7.16(m，1H)，7.35-7.54(m，9H)，7.58(dd，1H)，7.65-7.70(m，1H)，8.70-9.60(m，3H)。
4-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]-N-乙基-1-哌嗪甲酰胺。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ0.93-1.02(m，3H)，1.68-2.06(m，4H)，3.00-4.00(m，16H)，4.28(br.s，2H)，5.18(s，2H)，7.12-7.17(m，1H)，7.41-7.51(m，4H)，7.57-7.61(m，1H)，7.70(d，1H)，9.55(br.s，1H)。
實(shí)施例61N-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]-N’-(2，6-二氟苯基)脲在0℃下向于二氯甲烷(5mL)中的4-(氨基甲基)-1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶醇(150mg，0.34mmol)和Et3N(69mg，0.68mmol)的攪拌混合物中滴加2，6-二氟苯基異氰酸酯(59mg，0.37mmol)。加入后，將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將混合物傾入冰水(10mL)中，并用二氯甲烷(3×15mL)萃取。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥，并在真空下濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜純化，獲得標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.1(s，1H)，1.3-1.7(m，4H)，2.2-2.8(m，2H)，2.9-3.2(m，2H)，3.4-3.6(s，2H)，4.3-4.5(s，1H)，5.0-5.2(s，2H)，6.2-6.4(m，1H)，6.9-7.1(m，3H)，7.1-7.3(m，1H)，7.3-7.5(m，5H)，7.9-8.1(m，1H)。
以類(lèi)似的方式制備以下化合物N-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]-N’-(2，6-二甲氧基苯基)脲。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.1-1.8(m，5H)，2.3-3.0(m，4H)，3.2-3.3(m，2H)，3.5-3.7(m，2H)，3.8-3.9(s，6H)，5.0(s，2H)，5.2-5.4(s，1H)，5.8-6.0(s，1H)，6.58-6.64(d，2H)，6.7-6.82(d，1H)，7.15-7.22(m，1H)，7.265-7.32(m，1H)，7.35(s，4H)，7.50-7.57(m，1H)。
N-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]-N’-(2，6-二乙基苯基)脲。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.0-1.3(t，6H)，1.5-2.1(m，3H)，2.4-2.8(m，4H)，3.0-3.7(m，6H)，4.0-4.4(m，2H)，4.8-5.3(m，3H)，6.8-6.94(m，1H)，7.1-7.22(m，3H)，7.26-7.33(m，2H)，7.33-7.45(m，2H)，7.45-7.57(m，2H)。
N-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]-N’-(2，4，6-三氯苯基)脲。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.6-1.8(m，4H)，2.3-2.5(m，3H)，2.5-2.7(m，2H)，3.2-3.4(m，2H)，3.5-3.7(s，2H)，4.9-5.1(m，3H)，6.7-6.8(d，1H)，7.26-7.31(m，1H)，7.32-7.36(m，4H)，7.37-7.41(m，2H)，7.47-7.52(m，1H)。
N-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]-N’-(2，6-二氯苯基)脲。1H NMR(DMSO，400MHz)δ1.4-1.9(m，4H)，2.9-3.4(m，6H)，4.1-4.4(m，2H)，4.8-5.3(m，2H)，6.4-6.6(m，1H)，7.06-7.24(m，2H)，7.25-7.52(m，6H)，7.52-7.62(m，1H)，7.63-7.74(d，1H)。
N-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]-N’-(2，6-二甲基苯基)脲。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.56-1.84(m，4H)，2.08-2.14(m，6H)，3.04-3.28(m，6H)，4.22-4.28(m，2H)，5.14(m，2H)，6.95-7.02(m，3H)，7.11-7.18(m，1H)，7.34-7.52(m，4H)，7.56-7.64(m，2H)，7.70(d，1H)，9.10-9.30(m，1H)。
N-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]-N’-(2，6-二溴苯基)脲。1H NMR(DMSO-d6)δ1.38-1.52(m，4H)，2.10(s，6H)，2.30-2.45(m，4H)，3.05(d，2H)，3.30(s，3H)，3.45(s，2H)，4.40(s，1H)，5.20(s，2H)，6.97(d，1H)，7.21(s，2H)，7.33(dd，1H)，7.38-7.47(m，5H)，7.61(s，1H)。
N-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]-N’-(4-溴-2，6-二甲基苯基)脲。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.52-1.84(m，4H)，2.02-2.10(m，6H)，2.17(s，3H)，3.00-3.30(m，6H)，4.24(m，2H)，5.12-5.20(m，2H)，6.80(s，2H)，7.10-7.19(m，1H)，7.32-7.64(m，6H)，7.70(d，1H)，9.10-9.30(m，1H)。
N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]脲。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.10(d，12H)，1.55-1.85(m，4H)，3.00-3.30(m，8H)，4.26(br.s，2H)，5.10-5.20(m，2H)，6.35(br.s，1H)，7.02-7.64(m，11H)，7.67-7.72(m，2H)，9.10-9.30(m，1H)。
N-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]-N’-(4-氟苯基)脲。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.60-1.95(m，4H)，3.10-3.40(m，6H)，4.30-4.40(m，2H)，5.25(s，2H)，7.08(m，2H)，7.20-7.24(m，1H)，7.39-7.46(m，2H)，7.48-7.60(m，4H)，7.67(m，1H)，7.76-7.80(m，1H)，8.70-8.80(m，1H)，9.10-9.30(m，1H)。
實(shí)施例622-氨基-N-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]乙酰胺在室溫下向于DMF(4mL)中的4-(氨基甲基)-1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶醇(150mg，0.35mmol)、N-Boc-甘氨酸(86mg，0.49mmol)和Et3N(0.3mL，2.1mmol)的溶液中加入HATU(180mg，0.48mmol)。在室溫下攪拌過(guò)夜后，將混合物傾入冰水中，并在冰箱中放置過(guò)夜以使產(chǎn)物沉淀出。過(guò)濾收集粗產(chǎn)物，將固體再溶解在二氯甲烷中，并用硫酸鈉干燥。在真空下濃縮，獲得粗產(chǎn)物，其直接用于下一步。將殘余物溶解在TFA(5mL)和二氯甲烷(5mL)中，并在室溫和氮?dú)庀聰嚢?小時(shí)。濃縮后，殘余物通過(guò)HPLC純化，獲得白色固體的產(chǎn)物。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.50-1.90(m，4H)，3.00-3.30(m，6H)，3.50(m，2H)，4.20-4.35(m，2H)，5.25(m，2H)，7.12-7.17(m，1H)，7.40-7.52(m，4H)，7.56-7.60(m，1H)，7.69(d，1H)，7.94(m，3H)，8.28-8.38(m，1H)，9.20-9.30(m，1H)。
實(shí)施例63N-[2-[[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]氨基]-2-氧代乙基]-2，6-二氟苯甲酰胺在室溫下向于DMF(5mL)中的4-(氨基甲基)-1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶醇(150mg，0.30mmol)、2，6-二氟苯甲酸(57mg，0.36mmol)和Et3N(0.15mL，1.1mmol)的溶液中加入HATU(150mg，0.4mmol)。在室溫下攪拌過(guò)夜后(反應(yīng)由TLC監(jiān)測(cè))，將反應(yīng)混合物傾入冰水中。過(guò)濾收集粗產(chǎn)物并再溶解在二氯甲烷中。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥，并濃縮。殘余物通過(guò)HPLC純化，獲得淺黃色粉末的標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.50-1.90(m，4H)，3.00-3.28(m，6H)，3.90(m，2H)，4.20(m，2H)，5.15(s，2H)，7.04-7.16(m，3H)，7.38-7.52(m，5H)，7.57(m，1H)，7.68(d，2H)，7.82-7.94(m，1H)，8.86-8.96(m，1H)，9.02-9.20(m，1H)。
以類(lèi)似的方式制備以下化合物N-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]苯甲酰胺。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.72-2.10(m，4H)，3.30-3.62(m，6H)，4.40-4.52(m，2H)，5.32-5.36(m，2H)，7.30-7.36(m，1H)，7.58-7.70(m，7H)，7.74-7.78(m，1H)，7.84-7.92(m，1H)，8.00-8.06(m，2H)，8.54-8.68(m，1H)，9.20-9.40(m，1H)。
N-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]-4-氯苯甲酰胺。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.52-1.90(m，4H)，3.00-3.40(m，6H)，4.20-4.32(m，2H)，5.12-5.16(m，2H)，7.09-7.14(m，1H)，7.36-7.52(m，6H)，7.54-7.58(m，1H)，7.64-7.70(m，1H)，7.82-7.90(m，2H)，8.44-8.56(m，1H)，9.00-9.20(m，1H)。
3-[[[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]氨基]羰基]-1-羥基-2，4-二甲基吡啶。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.56-1.98(m，4H)，3.20-3.46(m，6H)，4.22-4.38(m，2H)，5.16-5.22(m，2H)，7.14-7.20(m，1H)，7.42-7.56(m，5H)，7.58-7.64(m，2H)，7.68-7.76(m，1H)，7.80-7.88(m，1H)，7.94-7.96(m，1H)，8.56-8.68(m，1H)，9.00-9.30(m，1H)。LC-MS(API150EX)計(jì)算值578，實(shí)測(cè)值578。
N-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]乙酰胺。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.50-1.72(m，4H)，1.80和1.86(各自s，3H)，3.00-3.26(m，6H)，4.20-4.30(m，2H)，5.16(m，2H)，7.12-7.18(m，1H)，7.40-7.50(m，4H)，7.56-7.62(m，1H)，7.68-7.72(m，1H)，7.84-7.96(m，1H)，9.15-9.30(m，1H)。
實(shí)施例642-(乙酰氨基)-N-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]乙酰胺在室溫下向于二氯甲烷(4mL)中的4-(氨基甲基)-1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶醇(100mg，0.2mmol)和Et3N(1mL，7mmol)的溶液中加入Ac2O(0.5mL，5mmol)。將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，并接著濃縮。殘余物通過(guò)HPLC純化，獲得白色粉末的標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.50-1.68(m，4H)，1.80-1.83(m，3H)，3.00-3.24(m，6H)，3.62-3.70(m，2H)，4.20-4.32(m，2H)，5.14-5.18(m，2H)，7.10-7.16(m，1H)，7.40-7.52(m，4H)，7.56-7.60(m，1H)，7.66-7.72(m，1H)，7.78-7.90(m，1H)，8.03-8.15(m，1H)，9.00-9.20(m，1H)。
以類(lèi)似的方式制備以下化合物[2-[[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]氨基]-2-氧代乙基]氨基甲酸，苯甲酯。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.50-1.90(m，4H)，3.00-3.25(m，6H)，3.85-3.90(m，2H)，4.20-4.30(m，2H)，5.15-5.20(m，2H)，7.10-7.16(m，1H)，7.40-7.52(m，7H)，7.56-7.62(m，1H)，7.69(d，1H)，7.82-7.86(m，2H)，7.88-7.89(m，1H)，8.66-8.80(m，1H)，9.10-9.20(m，1H)。
(αS)-a-氨基-N-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]苯乙酰胺。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.24-1.84(m，4H)，2.86-3.28(m，8H)，4.20(m，2H)，4.22-4.32(m，2H)，5.14-5.20(m，2H)，7.12-7.30(m，6H)，7.40-7.52(m，4H)，7.59(m，1H)，7.68-7.70(m，1H)，8.10(br.s，3H)，8.40-8.50(m，1H)，9.20-9.30(m，1H)。
N-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]-2-氯乙酰胺。1H NMR(CDCl3)δ1.58-1.74(m，4H)，2.44(m，2H)，2.64(m，2H)，3.37(d，2H)，3.57(s，2H)，4.10(s，2H)，5.02(s，2H)，6.75(d，1H)，6.95(m，1H)，7.29(dd，1H)，7.35(m，4H)，7.50(d，1H)。
N-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]-N-甲基乙酰胺。1H NMR(DMSO-d6/TFA)δ1.92-2.40(m，4H)，2.36-2.42(m，3H)，3.20-3.78(m，9H)，4.64-4.72(m，2H)，5.56(m，2H)，7.53-7.58(m，1H)，7.82-7.94(m，4H)，7.97-8.20(m，1H)，8.09-8.13(m，1H)，9.40-9.60(m，1H)。
實(shí)施例65本實(shí)施例例示含本發(fā)明化合物或其藥學(xué)可接受的鹽的代表性口服藥物組合物的制備
A.成分 ％重量/重量本發(fā)明的化合物20.0％乳糖 79.5％硬脂酸鎂 0.5％將以上成分混合并分裝入硬殼明膠膠囊中，每個(gè)膠囊含100mg，一個(gè)膠囊大約是一整天的劑量。
B.成分 ％重量/重量本發(fā)明的化合物20.0％硬脂酸鎂 0.9％淀粉 8.6％乳糖 69.6％PVP(聚乙烯吡咯烷) 0.9％將除硬脂酸鎂以外的上述成分合并，并用水作為制粒液體制粒。接著干燥制劑，并和硬脂酸鎂混合，用合適的壓片機(jī)壓片。
C.成分本發(fā)明的化合物0.1g丙二醇20.0g聚乙二醇400 20.0g聚山梨醇酯80 1.0g水足量至100mL將本發(fā)明的化合物溶解在丙二醇、聚乙二醇400和聚山梨醇酯80中。攪拌下加入足量的水至提供100mL溶液，將溶液過(guò)濾裝瓶。
D.成分％重量/重量本發(fā)明的化合物20.0％花生油78.0％司盤(pán)602.0％將以上成分熔融、混合并分裝在軟彈性膠囊中。
E.成分 ％重量/重量本發(fā)明的化合物 1.0％甲基或羧甲基纖維素 2.0％0.9％鹽足量至100mL將本發(fā)明的化合物溶解在纖維素/鹽溶液中，過(guò)濾并裝瓶備用。
實(shí)施例66本實(shí)施例例示含本發(fā)明化合物或其藥學(xué)可接受的鹽的胃腸外給藥用的代表性藥物制劑的制備成分本發(fā)明的化合物 0.02g丙二醇 20.0g聚乙二醇40020.0g聚山梨醇酯80 1.0g0.9％鹽溶液足量至100mL將本發(fā)明的化合物溶解在丙二醇、聚乙二醇400和聚山梨醇酯80中。接著在攪拌下加入足量的0.9％鹽溶液，以提供100mL靜脈注射溶液，該溶液通過(guò)0.2μm膜濾器過(guò)濾，并在無(wú)菌條件下包裝。
實(shí)施例67本實(shí)施例例示含本發(fā)明化合物或其藥學(xué)可接受的鹽的栓劑形式的代表性藥物組合物的制備成分 ％重量/重量本發(fā)明的化合物 1.0％聚乙二醇1000 74.5％聚乙二醇4000 24.5％在蒸汽浴上將各成分一起熔融并混合，傾入模具中，每個(gè)模具含總重2.5g。
實(shí)施例68本實(shí)施例例示含本發(fā)明化合物或其藥學(xué)可接受的鹽的吹入(insufflation)用的代表性藥物制劑的制備成分 ％重量/重量微粉化的本發(fā)明的化合物 1.0％微粉化的乳糖 99.0％將各成分研磨、混合并包裝在配有劑量泵的吹藥器中。
實(shí)施例69本實(shí)施例例示含本發(fā)明化合物或其藥學(xué)可接受的鹽的霧狀代表性藥物制劑的制備成分 ％重量/重量本發(fā)明的化合物 0.005％水 89.995％乙醇 10.000％將本發(fā)明的化合物溶解在乙醇中并與水混合。接著在配有劑量泵的噴霧器中將制劑包裝。
實(shí)施例70本實(shí)施例例示含本發(fā)明化合物或其藥學(xué)可接受的鹽的氣霧劑形式的代表性藥物制劑的制備成分 ％重量/重量本發(fā)明的化合物 0.10％拋射劑11/1298.90％油酸 1.00％將本發(fā)明的化合物分散在油酸和拋射劑中。接著將所得混合物傾入配有計(jì)量閥的氣霧劑容器中。
實(shí)施例71CCR-5受體MIP-1a鄰接液閃結(jié)合測(cè)定(Scintillation Proximity BindingAssay)A)測(cè)定緩沖液50mM Hepes，5mM MgCl2，1mM 30ug/ml桿菌肽，0.1％牛血清白蛋白，pH7.4。
B)配體I-125標(biāo)記的MIP-1a，20,000-25,000cpm/孔。非特異性結(jié)合(nsb)被定義為在100nM未標(biāo)記的MIP-1b存在下的結(jié)合cpm。
C)細(xì)胞用5mM丁酸鈉過(guò)夜預(yù)處理的人胚胎腎細(xì)胞，(HEK-293)，其表達(dá)人CCR-5和CD4。用無(wú)鈣和鎂的磷酸鹽緩沖鹽水收集細(xì)胞。細(xì)胞數(shù)目用血球計(jì)計(jì)數(shù)。選擇每個(gè)測(cè)定點(diǎn)上的細(xì)胞數(shù)目以使在每個(gè)測(cè)定點(diǎn)上總的結(jié)合的每分鐘計(jì)數(shù)(cpm)約為加入的總cpmsI-125-MIP-1a的10％。
D)珠采用麥胚凝集素涂布的鄰接液閃測(cè)定珠(AmershamPharmacia Biotec Inc.出售)，在使用前用測(cè)定緩沖液將其水合至少1小時(shí)。最后的珠濃度為每孔0.2mg珠。
E)鄰接液閃測(cè)定100uL測(cè)定體積60uL細(xì)胞/珠混合物(預(yù)先混合至少30分鐘)，20uL I-125-MIP-1a，20uL用于總結(jié)合值的測(cè)定緩沖液，或20uL 0.5uM MIP-1b用于nsb，或20uL的測(cè)試化合物。在定軌振蕩器上將96孔板振蕩30分鐘，接著靜置30分鐘，然后用閃爍計(jì)數(shù)器讀數(shù)。
通過(guò)用本發(fā)明一般或具體描述的反應(yīng)物和/或操作條件代替前述實(shí)施例中所用的，可以同樣成功地重復(fù)前述實(shí)施例。
根據(jù)前面的描述，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地確定本發(fā)明的關(guān)鍵特征，并可在不偏離其實(shí)質(zhì)和范圍的情況下對(duì)本發(fā)明進(jìn)行各種改變和修飾，以使其適應(yīng)于多種用途和條件。
權(quán)利要求
1.式I的化合物 其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、鹽及溶劑合物，其中X是鍵或氧；m是0、1、2、3或4；n是0、1或2；R1每次出現(xiàn)時(shí)是獨(dú)立地選自鹵素、烷基、鹵代烷基、硝基或-NR5R6的任選的取代基；R2是a)氫或b)烷基、環(huán)烷基、烯基、芳基或雜芳基，其中任何一個(gè)可任選地被Y基取代；Y是a)芳基或雜芳基，其中任何一個(gè)可任選地被一個(gè)或多個(gè)Z1、Z2、Z3取代；b)環(huán)烷基或雜環(huán)基，其中任何一個(gè)可任選地被一個(gè)或多個(gè)Z1、Z2、Z3取代；c)-COOR7；d)-NR8R9；e)-CHR10(OR11)；f)-C(＝O)-NR8R9；g)-NR12-C(＝O)-NR8R9；h)-CN；i)-C(＝N-OR13)；j)烷氧基；R3和R4獨(dú)立地選自a)氫；b)烷基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、芳基、(芳基)烷基、雜環(huán)基、(雜環(huán)基)烷基、雜芳基或(雜芳基)烷基，其中任何一個(gè)可任選地被一個(gè)或多個(gè)Z1、Z2、Z3取代；或c)-C(O)R*、-C(O)OR*、-C(O)NHR*或-SO2R*；或R3和R4與它們所結(jié)合的氮原子一起可聯(lián)合形成任選地被一個(gè)或多個(gè)Z1、Z2、Z3取代的雜環(huán)基或雜芳基環(huán)；R5和R6獨(dú)立地為H、-C(O)R*、-SO2R*或-C(O)NR8aR9a；R7、R8、R8a、R9和R9a獨(dú)立地是a)氫或b)烷基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、芳基、(芳基)烷基、雜環(huán)基、(雜環(huán)基)烷基、雜芳基或(雜芳基)烷基，其中任何一個(gè)可任選地被一個(gè)或多個(gè)Z1、Z2、Z3取代；R10是H、烷基或-OR*；R11和R12獨(dú)立地是H或烷基；R13是烷基；R*每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是烷基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、芳基、(芳基)烷基、雜環(huán)基、(雜環(huán)基)烷基、雜芳基或(雜芳基)烷基，其中任何一個(gè)可任選地被一個(gè)或多個(gè)Z1、Z2、Z3取代；Ra和Rb獨(dú)立地是氫、-OR10a、烷基、羥基烷基或鹵代烷基；或Ra和Rb可聯(lián)合形成氧代；Rc和Rd每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是H、-OR10b、烷基或鹵代烷基；R10a和R10b獨(dú)立地是H、烷基、鹵代烷基、芳基或雜芳基；Z1、Z2和Z3為獨(dú)立地選自下列基團(tuán)的任選的取代基(1)V，其中V是(i)烷基、(羥基)烷基、(烷氧基)烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、環(huán)烯基、(環(huán)烯基)烷基、芳基、(芳基)烷基、雜環(huán)基、(雜環(huán)基)烷基、雜芳基或(雜芳基)烷基；(ii)其本身被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)(i)取代的基團(tuán)(i)；或(iii)獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選1到3個(gè))Z1定義的下列(2)到(13)的基團(tuán)取代的基團(tuán)(i)或(ii)，(2)-OH或-OV，(3)-SH或-SV，(4)-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)V、-C(O)OV或-O-C(O)V，(5)-SO3H、-S(O)tV或S(O)tN(V1)V，其中t是1或2，(6)鹵素，(7)氰基，(8)硝基，(9)-U1-NV2V3，(10)-U1-N(V1)-U2-NV2V3，(11)-U1-N(V4)-U2-V，(12)-U1-N(V4)-U2-H，(13)氧代；U1和U2各自獨(dú)立地為(1)單鍵，(2)-U3-S(O)t-U4-，(3)-U3-C(O)-U4-，(4)-U3-C(S)-U4-，(5)-U3-O-U4-，(6)-U3-S-U4-，(7)-U3-O-C(O)-U4-，(8)-U3-C(O)-O-U4-，(9)-U3-C(＝NV1a)-U4-，或(10)-U3-C(O)-C(O)-U4-；V1、V1a、V2、V3和V4(1)各自獨(dú)立地為氫或Z1的定義中提供的基團(tuán)；或(2)V2和V3可一起為亞烷基或亞烯基，與它們所連接的原子一起形成3元到8元飽和或不飽和環(huán)，該環(huán)是未取代的或被Z1的定義中列出的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，或(3)V2或V3，與V1一起可以是亞烷基或亞烯基，與它們所連接的氮原子一起形成3元到8元飽和或不飽和環(huán)，該環(huán)是未取代的或被Z1的定義中列出的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代；且U3和U4各自獨(dú)立地為(1)單鍵，(2)亞烷基，(3)亞烯基，或(4)亞炔基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2是被Y取代的烷基；Y是芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、-CHR10(OR11)或-NR12-(C＝O)-NR8R9，其中任何一個(gè)可任選地被一個(gè)或多個(gè)Z1、Z2和Z3取代。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R2是甲基。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中Y是苯基、環(huán)丙基或1，3-二氧戊環(huán)基，其中任何一個(gè)可任選地被一個(gè)或多個(gè)Z1、Z2和Z3取代。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中R2是甲基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中Y是至少被一個(gè)選自烷基、鹵素、鹵代烷基、氰基、-C(O)OH、-C(O)V、-C(O)OV和-C(O)-NV2V3的Z1基取代的苯基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中R2是選自下列基團(tuán)的基團(tuán)
8.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中(a)R3和R4獨(dú)立地為H、烷基、(羥基)烷基、(雜芳基)烷基、(雜環(huán)基)烷基或-C(O)NHR*或，其中任何一個(gè)可任選地被一個(gè)或多個(gè)Z1、Z2、Z3取代；或(b)R3和R4與它們所連接的氮原子一起聯(lián)合形成選自以下基團(tuán)的雜環(huán)基或雜芳基環(huán)
9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中-NR3R4是選自下列基團(tuán)的基團(tuán)
10.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，其中R2是選自下列基團(tuán)的基團(tuán)
11.根據(jù)權(quán)利要求1、2或4的化合物，其具有下面式II的結(jié)構(gòu) 其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、鹽及溶劑合物，其中m*是0、1、2或3；且R1a是鹵素。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其具有下面式III的結(jié)構(gòu) 其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、鹽及溶劑合物其中Z1是鹵素、氰基、烷基、鹵代烷基、芳基、-C(O)OH、-C(O)V、-C(O)OV或-U1-NV2V3。
13.化合物，其選自N-[[5-溴-2-(4-氯苯基甲氧基)苯基]甲基]嗎啉乙胺，二鹽酸鹽；5-溴-2-(4-氯苯基甲氧基)-N，N-二乙基苯甲胺，鹽酸鹽；1-[[[5-溴-2-(4-氯苯基甲氧基)苯基]甲基]氨基]-2-丙醇，鹽酸鹽1-[[5-溴-2-(4-氯苯基甲氧基)苯基]甲基]-4-乙基哌嗪，二鹽酸鹽N-[[5-溴-2-(4-氯苯基甲氧基)苯基]甲基]-N’，N’-二甲基丙二胺，二鹽酸鹽；3-[[4-溴-2-[(二乙氨基)甲基]苯氧基]甲基]苯甲酸，甲酯，鹽酸鹽；4-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]硫代嗎啉；5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-N-甲基-N-(苯甲基)苯甲胺；5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-N-乙基苯甲胺；4-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]嗎啉；5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-N-(苯甲基)苯甲胺；5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-N，N-二甲基苯甲胺；[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-3-吡咯烷基]-氨基甲酸-1，1-二甲基乙酯；3-[[4-溴-2-[(二乙氨基)甲基]苯氧基]甲基]苯甲酸，甲酯，鹽酸鹽；1-[[5-溴-2-[(4-碘苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶醇；1-[[5-溴-2-[(4-甲基苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶醇；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶醇；1-[[5-溴-2-[(6-甲基-3-吡啶基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶醇；1-[[4-溴-2-[(6-甲基-3-吡啶基)甲氧基]苯基]甲基]-4-(4-溴苯基)-4-哌啶醇；4-[[4-氯-2-(4-嗎啉基甲基)苯氧基]甲基]芐腈；4-[[4-氯-2-(1-吡咯烷基甲基)苯氧基]甲基]芐腈；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-3-哌啶甲醇；N-[[5-溴-2-[(4-氯苯基甲氧基)苯基]甲基]-N-(3-二甲氨基丙基)-N’-苯基脲，鹽酸鹽；4-[[4-溴-2-[(二甲氨基)甲基]苯氧基]甲基]-N-(3，4-二甲氧基苯甲基)苯甲酰胺，鹽酸鹽；5-溴-2-[[4-[(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-2(1H)-異喹啉基)羰基]苯基]甲氧基]-N，N-二甲基苯甲胺，鹽酸鹽；4-溴-2-(溴甲基)-1-[(4-氯苯基)甲氧基]苯；2-[[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]氨基]-1，3-丙二醇；(2R)-1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-2-吡咯烷甲醇，三氟乙酸鹽；(2S)-1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-2-吡咯烷甲醇，三氟乙酸鹽；(2R)-1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-3-吡咯烷醇，三氟乙酸鹽；N1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-N1-[2-(二乙氨基)乙基]-N2，N2-二乙基-1，2-乙二胺；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶酮；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-(4-溴苯基)-4-哌啶醇；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶醇；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶基]-氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-乙氧基-哌啶；8-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷；[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶基]甲基]-氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯；5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯甲胺；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]溴化吡啶鎓；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶羧酸，乙酯；2-[[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]氨基]乙醇；2-[[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基](甲基)氨基]-乙醇；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-3-哌啶醇；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-3-吡咯烷醇；(1S，2S)-2-[[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]氨基]-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇；5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-N，N，N-三甲基-碘化苯甲胺鎓；(3R，4S)-1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-3，4-吡咯烷二醇；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶羧酸；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶胺；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶甲胺；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-N-甲基-4-哌啶甲胺；[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶基](乙基)氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯；[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶基](甲基)氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-N，N-二乙基-4-哌啶胺；N-[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶基]-N’-(4-氟苯基)-脲；N-[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-3-吡咯烷基]-N’-(4-氟苯基)-脲；N-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶基]甲基]-N’-(4-氟苯基)-N-甲基-脲；N-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶基]甲基]-N’-[(4-氟苯基)甲基]-N-甲基-脲；N-[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-3-吡咯烷基]-2-氯乙酰胺；N-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶基]甲基]乙酰胺，三氟乙酸鹽；N-[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶基]-乙酰胺，三氟乙酸鹽；N-[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-3-吡咯烷基]-N-甲基-2-吡嗪甲酰胺；N-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶基]甲基]-N，4-二甲基-3-吡啶甲酰胺；[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶基]氨基甲酸，甲酯；4-[[4-溴-2-[(二乙氨基)甲基]苯氧基]甲基]苯甲酸；5-溴-N，N-二乙基-2-[[4-[[4-(苯甲基)-1-哌嗪基]羰基]苯基]甲氧基]苯甲胺；N-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊二烯-5-基甲基)-4-[[4-溴-2-[(二乙氨基)甲基]苯氧基]甲基]苯甲酰胺；4-[[4-溴-2-[(二乙氨基)甲基]苯氧基]甲基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]苯甲酰胺；4-[[4-溴-2-[(二乙氨基)甲基]苯氧基]甲基]-N-甲基-N-(2-苯乙基)苯甲酰胺；4-[[4-溴-2-[(二乙氨基)甲基]苯氧基]甲基]-N-[2-(4-溴-苯基)乙基]苯甲酰胺；4-[4-[[4-溴-2-[(二乙氨基)甲基]苯氧基]甲基]苯甲?；鵠-N-辛基-1-哌嗪甲酰胺；5-溴-N，N-雙二乙基-2-[[4-[[4-[(3-硝基苯基)磺?；鵠-1-哌嗪基]羰基]苯基]甲氧基]苯甲胺；5-溴-N，N-二乙基-2-[[4-[[4-[(2-呋喃基羰基)-1-哌嗪基]羰基]苯基]甲氧基]苯甲胺；5-溴-2-[[4-[[4-[(2，6-二氯苯甲?；?-1-哌嗪基]羰基]苯基]甲氧基]-N，N-二乙基苯甲胺；N-[[5-[[4-[4-[[4-溴-2-[(二乙氨基)甲基]苯氧基]甲基]苯甲?；鵠-1-哌嗪基]磺?；鵠-2-噻吩基]甲基]苯甲酰胺；1-[(5-溴-2-丙氧基苯基)甲基]-4-(4-氟苯基)-4-哌啶醇；[4-溴-2-[[4-(4-溴苯基)-4-羥基-1-哌啶基]甲基]苯氧基]-O-乙肟-乙醛；1-[(5-溴-2-丙氧基苯基)甲基]-4-(4-氯苯基)-4-哌啶醇；1-[[5-溴-2-(戊氧基)苯基]甲基]-4-(4-溴苯基)-4-哌啶醇；1-[[5-溴-2-(己氧基)苯基]甲基]-4-(4-溴苯基)-4-哌啶醇；1-[(5-溴-2-甲氧基苯基)甲基]-4-(4-溴苯基)-4-哌啶醇；1-[[5-溴-2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基甲氧基)苯基]甲基]-4-(4-溴苯基)-4-哌啶醇；1-[(5-溴-2-羥基苯基)甲基]-4-(4-溴苯基)-4-哌啶醇；1-[[5-溴-2-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基]-4-(4-溴苯基)-4-哌啶醇；1-[[5-溴-2-(庚氧基)苯基]甲基]-4-(4-溴苯基)-4-哌啶醇，三氟乙酸；1-[[5-溴-2-(環(huán)丙基甲氧基)苯基]甲基]-4-(4-溴苯基)-4-哌啶醇，三氟乙酸；1-[(5-溴-2-丁氧基苯基)甲基]-4-(4-溴苯基)-4-哌啶醇，三氟乙酸；1-[[5-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基]-4-(4-溴苯基)-4-哌啶醇，三氟乙酸；4-(4-溴苯基)-1-[(5-溴-2-丙氧基苯基)甲基]-4-哌啶醇，三氟乙酸；1-[(5-溴-2-乙氧基苯基)甲基]-4-(4-溴苯基)-4-哌啶醇，三氟乙酸；4-(4-溴苯基)-1-[[5-溴-2-(2-丙烯氧基)苯基]甲基]-4-哌啶醇，三氟乙酸；[5-溴-2-[[4-(4-溴苯基)-4-羥基-1-哌啶基]甲基]苯氧基]-乙腈，三氟乙酸；N-[2-[4-溴-2-[[4-(4-溴苯基)-4-羥基-1-哌啶基]甲基]苯氧基]乙基]-N’-乙基-脲；1-[[2-(2-氨基乙氧基)-5-溴苯基]甲基]-4-(4-溴苯基)-4-哌啶醇2-溴-1-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-乙酮；4-[[4-溴-2-(溴乙?；?苯氧基]甲基]苯甲酸，甲酯；1-[2-([1，1’-聯(lián)苯]-4-基甲氧基)-5-溴苯基]-2-溴乙酮；3-[[4-[4-[[4-溴-2-(溴乙酰基)苯氧基]甲基]苯甲?；鵠-1-哌嗪基]磺?；鵠-N-羥基-N-氧代-苯胺鎓；2-溴-1-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-1-丙酮；1-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-2-(二甲氨基)-乙酮；1-[2-([1，1’-聯(lián)苯]-4-基甲氧基)-5-溴苯基]-2-(二甲氨基)-乙酮；1-[2-([1，1’-聯(lián)苯]-4-基甲氧基)-5-溴苯基]-2-溴乙酮；5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-α-[[(2-羥基乙基)(甲基)氨基]甲基]苯甲醇，三氟乙酸鹽；α-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-3-羥基-1-哌啶乙醇，三氟乙酸鹽；α-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-3-羥基-1-吡咯烷乙醇，三氟乙酸鹽；(2S，4R)-1-[2-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-2-羥基乙基]-4-羥基-2-吡咯烷羧酸，三氟乙酸鹽；5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-α-[(二甲氨基)甲基]苯甲醇，三氟乙酸鹽；2-氨基-α-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-1H-咪唑-1-乙醇；α-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-4-羥基-1-哌啶乙醇；4-[[4-溴-2-[1-羥基-2-(4-羥基-1-哌啶基)乙基]苯氧基]甲基]苯甲酸，甲酯，三氟乙酸鹽；4-[[4-溴-2-[1-羥基-2-(3-羥基-1-哌啶基)乙基]苯氧基]甲基]苯甲酸，甲酯，三氟乙酸鹽；4-[[4-溴-2-[2-[4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-1-哌啶基]-1-羥基乙基]苯氧基]甲基]苯甲酸，甲酯；2-([1，1’-聯(lián)苯]-4-基甲氧基)-5-溴-α-[(二甲氨基)甲基]-苯甲醇，三氟乙酸鹽；4-[[4-氯-2-[1-羥基-2-(4-羥基-1-哌啶基)乙基]苯氧基]甲基]苯甲酸；1-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-2-(二甲氨基)-1-丙酮；5-氯-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-α-[1-(二甲氨基)乙基]苯甲醇；α-[5-氯-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-β-甲基-1H-咪唑-1-乙醇；α-[5-氯-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-4-(4-氯苯基)-4-羥基-β-甲基-1-哌啶乙醇；α-[5-氯-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-4-羥基-β-甲基-4-(苯甲基)-1-哌啶乙醇；α-[5-氯-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-4-(4-氟苯基)-4-羥基-β-甲基-1-哌啶乙醇；5-氯-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-α-[1-(二乙氨基)乙基-苯甲醇；α-[5-溴-2-[[4-[[4-[(3-硝基苯基)磺?；鵠-1-哌嗪基]羰基]苯基]甲氧基]苯基]-3-羥基-1-哌啶乙醇；α-5-溴-2-[[4-[[4-[(3-硝基苯基)磺?；鵠-1-哌嗪基]羰基]苯基]甲氧基]苯基]-4-羥基-1-哌啶乙醇；α-[5-溴-2-[[4-[[4-[(3-硝基苯基)磺?；鵠-1-哌嗪基]羰基]苯基]甲氧基]苯基]-3-羥基-1-吡咯烷乙醇；5-溴-α-[(二乙氨基)甲基]-2-[[4-[[4-[(3-硝基苯基)磺?；鵠-1-哌嗪基]羰基]苯基]甲氧基]苯甲醇；α-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-1-哌嗪乙醇；α-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-4-(3-吡啶基羰基)-1-哌嗪乙醇；α-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-4-(4-甲基-3-吡啶基)羰基]-1-哌嗪乙醇；4-[[4-溴-2-[1-羥基-2-[4-[[(苯甲氧基)羰基]氨基]-1-哌啶基]乙基]苯氧基]甲基]苯甲酸，甲酯；4-[[4-溴-2-[1-羥基-2-(4-羥基-1-哌啶基)乙基]苯氧基]甲基]-N-(4-吡啶基)苯甲酰胺；4-[[4-氯-2-[1-羥基-2-(4-羥基-1-哌啶基)乙基]苯氧基]甲基]-N-(3-羥基丙基)苯甲酰胺；2-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]環(huán)氧乙烷；1-(2S)-α-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-2-(羥甲基)-1-吡咯烷乙醇，三氟乙酸鹽；(2R)-α-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-2-(羥甲基)-1-吡咯烷乙醇，三氟乙酸鹽；(3R)-α-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-3-羥基-1-吡咯烷乙醇，三氟乙酸鹽；5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-α-[[[2-(二乙氨基)乙基]乙基氨基]甲基]-苯甲醇，三氟乙酸鹽；α-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-1，4-哌啶二乙醇，三氟乙酸鹽；α-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-4-(哌啶基)-1-哌啶乙醇；5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-α-[(二丙氨基)甲基]-苯甲醇，三氟乙酸鹽；α-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-4-(苯甲基)-1-哌啶乙醇，三氟乙酸鹽；5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-α-[(二丁氨基)甲基]-苯甲醇，三氟乙酸鹽；5-溴-α-[(丁基乙基氨基)甲基]-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-苯甲醇；5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-α-[[乙基(2-羥基乙基)氨基]甲基]苯甲醇，三氟乙酸鹽；5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-α-[[(2-羥基乙基)丙基氨基]甲基]苯甲醇，三氟乙酸鹽；1-[2-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-2-羥基乙基]-N，N-二乙基-3-哌啶甲酰胺，三氟乙酸鹽；α-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-4-(4-溴苯基)-4-羥基-1-哌啶乙醇，三氟乙酸鹽；1-[1-[2-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-2-羥基乙基]-4-哌啶基]-1，3-二氫-H-苯并咪唑-2-酮，三氟乙酸鹽；1-[2-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-2-羥基乙基]-4-苯基]-4-哌啶腈，三氟乙酸鹽；α-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-乙醇，三氟乙酸鹽；5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-α-[[(2-羥基乙基)(苯甲基)氨基]甲基]-苯甲醇，三氟乙酸鹽；5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-α-[[[2-(二甲氨基)乙基]乙氨基]甲基]苯甲醇，三氟乙酸鹽；α-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-1，2，3，4-四氫-1-喹啉乙醇，三氟乙酸鹽；1-[2-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-2-羥基乙基]-3，4-吡咯烷二醇，三氟乙酸鹽；5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-α-[(甲氨基)甲基]-苯甲醇，三氟乙酸鹽；2-[[2-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-2-羥基乙基]氨基]-1，3-丙二醇，三氟乙酸鹽；5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-α-[(二乙氨基)甲基]-苯甲醇，三氟乙酸鹽；2-[[2-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-2-羥基乙基]氨基]-2-(羥甲基)-1，3-丙二醇；α-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-1-吡咯烷乙醇；α-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-1-哌啶乙醇；5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-α-[[(3-羥基苯基)氨基]甲基]苯甲醇；5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-α-[[(環(huán)丙基甲基)氨基]甲基]苯甲醇；5-溴-α-[[[2-(3-氯苯基)乙基]氨基]甲基]-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯甲醇；α-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-1-氮雜環(huán)丁烷乙醇；5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-α-[(乙基甲基氨基)甲基]苯甲醇；5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-α-[(環(huán)丙氨基)甲基]苯甲醇；5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-α-[[(環(huán)丙基甲基)甲基氨基]甲基]苯甲醇；α-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-4-硫代嗎啉乙醇；α-(氨基甲基)-5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯甲醇；5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-α-[(環(huán)丙基甲基氨基)甲基]苯甲醇；(αS)-5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-α-[(二乙氨基)甲基]-苯甲醇；(αR)-5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-α-[(二乙氨基)甲基]-苯甲醇；α-[[雙(2-羥基乙基)氨基]甲基]-5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯甲醇；α-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-4-甲基-1-哌嗪乙醇；5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-α-[[(1-甲基乙基)氨基]甲基]-苯甲醇；α-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-4-嗎啉乙醇；5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-α-[[(2-羥基乙基)氨基]甲基]-苯甲醇；5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-α-[[(2-羥基乙基)氨基]甲基]-苯甲醇；5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-α-乙氧基-N，N-二乙基苯乙胺；5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-N，N-二乙基-α-(2-吡啶氧基)苯乙胺；5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-α-(甲氨基)苯乙醇；1-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-2-丙烯-1-酮；(3R)-α-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-3-羥基-1-吡咯烷丙醇；5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-α-[2-(二甲氨基)乙基]-苯甲醇；α-[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]-4-羥基-1-哌啶丙醇；5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-α-[2-(二丙氨基]乙基]-苯甲醇；5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]-α-[2-(二乙氨基)乙基]-苯甲醇；5-氯-2-[(4-氟苯基)甲氧基]苯乙胺；N-[[2-[5-氯-2-[(4-氟苯基)甲氧基]-苯基]乙基]-4-吡啶甲胺；5-氯-2-[(4-氟苯基)甲氧基]-N，N，α-三甲基苯乙胺；4-[[[2-[5-氯-2-[(4-氟苯基)甲氧基]苯基]乙基]氨基]甲基]芐腈；N-[2-[5-氯-2-[(4-氟苯基)甲氧基]苯基]乙基]-N-(1H-咪唑-5-基甲基)-1H-咪唑-4-甲胺；5-氯-α-乙基-2-[(4-氟苯基)甲氧基]-N-[(4-氟苯基)甲基]苯乙胺；5-氯-α-乙基-2-[(4-氟苯基)甲氧基]-N-[(3-甲基-4-甲氧基苯基)甲基]苯乙胺；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶羧酸，甲酯；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶羧酸；4-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]羰基]-1-哌嗪乙醇；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-(1-哌嗪基羰基)-4-哌啶醇；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[[(3R)-3-甲基哌嗪基]羰基]-4-哌啶醇；4-[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶基]-1-哌嗪羧酸，1，1-二甲基乙酯；1-[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶基]哌嗪；1-[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶基]-4-[(2，4-二甲基-3-吡啶基)羰基]哌嗪；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-3-甲基-4-哌啶酮；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-3-甲基-4-哌啶醇；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4，4-二氟哌啶；8-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-2，4-二酮；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-苯基-4-哌啶醇；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-乙基-4-哌啶醇；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-(三氟甲基)-4-哌啶醇；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶酮-肟；1-[[5-溴-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]苯基]甲基]-4-氟哌啶；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-(2-吡啶氧基)哌啶；2-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶基]氧]嘧啶；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-N-乙基-4-哌啶胺；6-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷；4-(氨基甲基)-1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶醇；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[[[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]氨基]甲基]-4-哌啶醇；4-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]-1-哌嗪羧酸，1，1-二甲基乙酯；4-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]六氫-1H-1，4-二氮雜_-1-羧酸，1，1-二甲基乙酯；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]甲基]-4-哌啶醇；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[[4-(2-密啶基)-1-哌嗪基]甲基]-4-哌啶醇；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-(1-哌嗪基甲基)-4-哌啶醇；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[(六氫-1H-1，4-二氮雜_-1-基)甲基]-4-哌啶醇；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[[(4-甲基苯基)氨基]甲基]-4-哌啶醇；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[[(4-甲氧基苯基)氨基]甲基]-4-哌啶醇；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[[(3S)-3-甲基哌嗪基]甲基]-4-哌啶醇；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[(2，5-二甲基-1-哌嗪基)甲基]-4-哌啶醇；4-[[(3-氨基丙基)氨基]甲基]-1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶醇；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[[[2-(1-哌啶基)乙基]氨基]甲基]-4-哌啶醇；2-[[[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]氨基]甲基]-1-吡咯烷羧酸，1，1-二甲基乙酯；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[[(2-吡咯烷基甲基)氨基]甲基]-4-哌啶醇；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[[4-[(2，4-二甲基-3-吡啶基)羰基]-1-哌嗪基]甲基]-4-哌啶醇；4-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]-1-哌嗪羧酸，乙酯；4-[(4-乙酰基-1-哌嗪基)甲基]-1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶醇；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[(1-哌嗪基氨基)甲基]-4-哌啶醇；4-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]-1-哌嗪乙醇；4-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]-1-哌嗪甲醛；4-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]-1-哌嗪羧酸，苯甲酯；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[[4-(苯甲基)-1-哌嗪基]甲基]-4-哌啶醇；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[[(2-甲基苯基)氨基]甲基]-4-哌啶醇；1-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]-4-哌啶甲酰胺；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[[(3S)-3-甲基哌嗪基]甲基]-4-哌啶醇；4-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]-2-哌嗪酮；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[[(3S)-3-甲基哌嗪基]甲基]-4-哌啶醇；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[(3，5-二甲基-1-哌嗪基)甲基]-4-哌啶醇；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-(2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-2-基甲基)-4-哌啶醇；[1-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]-3-吡咯烷基]-氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯；4-[(3-氨基-1-吡咯烷基)甲基]-1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-哌啶醇；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[[4-[2-(二甲氨基)乙基]-1-哌嗪基]甲基]-4-哌啶醇；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[[4-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-1-哌嗪基]甲基]-4-哌啶醇；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[[4-[3-(4-嗎啉基)丙基]-1-哌嗪基]甲基]-4-哌啶醇；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[[4-[2-(4-嗎啉基)乙基]-1-哌嗪基]甲基]-4-哌啶醇；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[(二甲氨基)甲基]-4-哌啶醇；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[(二乙氨基)甲基]-4-哌啶醇；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[[(1-甲基乙基)氨基]甲基]-4-哌啶醇；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[(4-羥基-1-哌啶基)甲基]-4-哌啶醇；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[[(3R)-3-羥基吡咯烷基]甲基]-4-哌啶醇；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[[[(4-氟苯基)甲基]氨基]甲基]-4-哌啶醇；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-(1H-咪唑-1-基甲基)-4-哌啶醇；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[(苯氨基)甲基]-4-哌啶醇；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[(4-吡啶基氨基)甲基]-4-哌啶醇；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[[(2-羥基乙基)甲基氨基]甲基]-4-哌啶醇；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-4-哌啶醇；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[(二丙氨基]甲基]-4-哌啶醇；1-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]-N，N-二乙基-3-哌啶甲酰胺；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[[(2，2，2-三氟乙基)氨基]甲基]-4-哌啶醇；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[[(3-甲基苯基)氨基]甲基]-4-哌啶醇；1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-[[[(1R)-1-苯基乙基]氨基]甲基]4-哌啶醇；4-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]-N-乙基-1-哌嗪甲酰胺；N-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]-N’-(2，6-二氟苯基)脲；N-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]-N’-(2，6-二甲氧基苯基)脲；N-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]-N’-(2，6-二乙基苯基)脲；N-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]-N’-(2，4，6-三氯苯基)脲；N-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]-N’-(2，6-二氯苯基)脲；N-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]-N’-(2，6-二甲基苯基)脲；N-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]-N’-(2，6-二溴苯基)脲；N-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]-N’-(4-溴-2，6-二甲基苯基)脲；N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]脲；N-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]-N’-(4-氟苯基)脲；2-氨基-N-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]乙酰胺；N-[2-[[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]氨基]-2-氧代乙基]-2，6-二氟苯甲酰胺；N-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]苯甲酰胺；N-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]-4-氯苯甲酰胺；3-[[[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]氨基]羰基]-1-羥基-2，4-二甲基吡啶鎓；N-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]乙酰胺；2-(乙酰氨基)-N-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]乙酰胺；[2-[[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]氨基]-2-氧代乙基]氨基甲酸，苯甲酯；(αS)-α-氨基-N-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]苯乙酰胺；N-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]-2-氯乙酰胺；N-[[1-[[5-溴-2-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]-N-甲基乙酰胺；和它們的對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、鹽與溶劑合物。
14.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1的化合物和至少一種用于其的藥學(xué)可接受的賦形藥、載體、稀釋劑或賦形劑。
15.治療炎性或免疫調(diào)節(jié)病癥的方法，其包括給予需要治療的患者有效量的權(quán)利要求1的化合物。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中治療的病癥選自哮喘、變應(yīng)性鼻炎、皮炎、結(jié)膜炎和動(dòng)脈粥樣硬化。
17.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中治療的病癥是類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
18.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中治療的病癥是多發(fā)性硬化。
19.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中治療的病癥是銀屑病。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的化合物，其為CCR－5受體拮抗劑，其中R
文檔編號(hào)C07D213/64GK1902171SQ200480040209
公開(kāi)日2007年1月24日 申請(qǐng)日期2004年11月8日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月10日
發(fā)明者戴維·達(dá)維, 李衛(wèi)松, 盧壽福, 加里·菲利普斯, 魏國(guó)平, 葉斌 申請(qǐng)人:舍林股份公司