專利名稱：：作為腎素抑制劑的4－苯基哌啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明提供下式化合物其中R1是-CH2-X、-O-X或-S(O)0-2-X；或者R1是-NR8-X、-NR8C(O)-X或-NR8S(O)2-X，其中R8是氫或低級(jí)烷基；且X是-(CH2)m-(CR9R10)p-(CH2)n-Z-(CH2)q-W，其中m、n和q獨(dú)立地是零或整數(shù)1至5；p是零或1；R9和R10獨(dú)立地是氫、羥基、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或環(huán)烷基；或者R9和R10一起是亞烷基，與它們所連接的碳原子一起構(gòu)成3-至6-元環(huán)；Z是鍵；或者Z是O、S(O)0-2，或-NR11-，其中R11是氫或低級(jí)烷基，條件是當(dāng)m、n和p都是零時(shí)，R1是-CH2-X；W是芳基或雜環(huán)基；R2是氫、鹵素、氰基、羥基或低級(jí)烷氧基；L是鍵；或者L是-(CH2)s-O-(CH2)v-，其中s和v獨(dú)立地是零或整數(shù)1至3；或者L是-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)NR12-、-NR12-、-NR13C(O)-、-NR13C(O)O-或-NR13C(O)NR12-，其中R12和R13獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基；R3是氫、羥基、鹵素或氰基，條件是L是鍵；或者R3是可選被取代的低級(jí)烷基、芳烷基、雜芳烷基、芳基或雜環(huán)基；或者R3和R12一起是亞烷基，與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成5-至6-元環(huán)；R4是氫、可選被取代的低級(jí)烷基或芳基；R5和R6獨(dú)立地是氫、鹵素、羥基、三氟甲基、可選被取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或環(huán)烷基；或者R5和R6與它們所連接的碳原子一起構(gòu)成稠合的5-至6-元芳族或雜芳族環(huán)，條件是R5和R6與相鄰于彼此的碳原子連接；或者R5和R6一起是亞烷基，與它們所連接的碳原子一起構(gòu)成稠合的5-至7-元環(huán)，條件是R5和R6與相鄰于彼此的碳原子連接；或者C-R5和C-R6可以被氮代替；R7是氫、鹵素、羥基、三氟甲基、可選被取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、環(huán)烷基、烷?；?、烷氧基烷氧基、烷酰氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、氨甲酰基、硫羥基、烷硫基、烷基硫羰基、磺?；⒒酋０被?、氨磺?；⑾趸?、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳基、鏈烯基、炔基、芳烷氧基、雜環(huán)基，包括吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、嗎啉基和四唑基；或者R7和R6一起是O、S(O)0-2、-NR14-、-(CH2)1-2-、-O-CH2-、-CH2-O-、-S(O)0-2-CH2-、-CH2-S(O)0-2-、-NR14-CH2-、-CH2-NR14-、-S(O)0-2-NR14-或-NR14-S(O)0-2-，其中R14是氫或低級(jí)烷基，如果R6位于2’位；或者C-R7可以被氮代替；Y是-(CH2)r-、-O-(CH2)r-、-(CH2)r-O-、-S0-2-(CH2)r-或-(CH2)r-S0-2-，其中r是零或整數(shù)1至3；Q與它所連接的原子一起構(gòu)成5-至6-元單環(huán)芳族或雜芳族環(huán)；或者Q與它所連接的原子一起構(gòu)成7-至12-元二環(huán)芳族或雜環(huán)的環(huán)；或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明化合物對(duì)天然酶腎素表現(xiàn)抑制活性。因而，式(I)化合物可以用于治療高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、不穩(wěn)定型冠脈綜合征(unstablecoronarysyndrome)、充血性心力衰竭、心臟肥大、心纖維變性、梗塞后心肌病、不穩(wěn)定型冠脈綜合征、舒張功能障礙、慢性腎疾病、肝纖維變性、由糖尿病所致并發(fā)癥(例如腎病、血管病和神經(jīng)病)、冠狀血管疾病、血管成形術(shù)后再狹窄、眼內(nèi)壓升高、青光眼、血管生長(zhǎng)異常、醛固酮過多、認(rèn)知減退、阿爾茨海默氏病、癡呆、焦慮狀態(tài)和認(rèn)知障礙。以下所列是用于描述本發(fā)明化合物的各種術(shù)語的定義。這些定義普遍適用于說明書中的術(shù)語，除非它們單獨(dú)或作為更大基團(tuán)的一部分在具體情形中有所限制。術(shù)語“可選被取代的烷基”表示未取代或取代的直鏈或支鏈烴基團(tuán)，具有1-20個(gè)碳原子，優(yōu)選1-7個(gè)碳原子。示范性未取代的烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、異己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基等。取代的烷基包括但不限于被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代的烷基鹵代基、羥基、環(huán)烷基、烷?；?、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷酰氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、?；被?、氨甲酰基、硫羥基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺?；⑾趸?、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳基、鏈烯基、炔基、芳烷氧基、胍基、雜環(huán)基，包括吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、嗎啉基等。術(shù)語“低級(jí)烷基”表示如上所述的那些可選被取代的烷基，具有1-7個(gè)、優(yōu)選1-4個(gè)碳原子。術(shù)語“鹵素”或“鹵代基”表示氟、氯、溴和碘。術(shù)語“鏈烯基”表示任意這樣的上述烷基，它們具有至少兩個(gè)碳原子，并且進(jìn)一步在連接點(diǎn)含有碳-碳雙鍵。具有2-4個(gè)碳原子的基團(tuán)是優(yōu)選的。術(shù)語“炔基”表示任意這樣的上述烷基，它們具有至少兩個(gè)碳原子，并且進(jìn)一步在連接點(diǎn)含有碳-碳叁鍵。具有2-4個(gè)碳原子的基團(tuán)是優(yōu)選的。術(shù)語“亞烷基”表示被單鍵連接的2-5個(gè)碳原子的直鏈橋，例如-(CH2)x-，其中x是2至5，它可以被一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、S(O)0-2或-NR-的雜原子所中斷，其中R可以是氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、?；奔柞；?、磺酰基、氨磺?；⑼檠趸驶?、芳氧基羰基或芳烷氧基羰基，或者該亞烷基可以被一個(gè)或多個(gè)選自烷基、環(huán)烷基、氧代基、鹵素、羥基、羧基、烷氧基、烷氧基羰基等的取代基取代。術(shù)語“環(huán)烷基”表示可選被取代的3-12個(gè)碳原子的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)烴基團(tuán)，它們各自可以被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，例如烷基、鹵代基、氧代基、羥基、烷氧基、烷?；?、?；被?、氨甲?；?、烷基氨基、二烷基氨基、硫羥基、烷硫基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、磺?；⒒酋０被?、氨磺酰基、雜環(huán)基等。示范性單環(huán)烴基團(tuán)包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基和環(huán)己烯基等。示范性二環(huán)烴基團(tuán)包括冰片基、氮茚基(indyl)、六氫氮茚基、四氫萘基、十氫萘基、二環(huán)[2.1.1]己基、二環(huán)[2.2.1]庚基、二環(huán)[2.2.1]庚烯基、6，6-二甲基二環(huán)[3.1.1]庚基、2，6，6-三甲基二環(huán)[3.1.1]庚基、二環(huán)[2.2.2]辛基等。示范性三環(huán)烴基團(tuán)包括金剛烷基等。術(shù)語“烷氧基”表示烷基-O-。術(shù)語“烷?；北硎就榛?C(O)-。術(shù)語“烷酰氧基”表示烷基-C(O)-O-。術(shù)語“烷基氨基”和“二烷基氨基”分別表示烷基-NH-和(烷基)2N-。術(shù)語“烷酰氨基”表示烷基-C(O)-NH-。術(shù)語“烷硫基”表示烷基-S-。術(shù)語“烷基氨基硫代羰基”表示烷基-NHC(S)-。術(shù)語“三烷基甲硅烷基”表示(烷基)3Si-。術(shù)語“三烷基甲硅烷氧基”表示(烷基)3SiO-。術(shù)語“烷基硫羰基”表示烷基-S(O)-。術(shù)語“烷基磺?；北硎就榛?S(O)2-。術(shù)語“烷氧基羰基”表示烷基-O-C(O)-。術(shù)語“烷氧基羰基氧基”表示烷基-O-C(O)-O-。術(shù)語“氨甲?；北硎綡2NC(O)-、烷基-NHC(O)-、(烷基)2NC(O)-、芳基-NHC(O)-、烷基(芳基)-NC(O)-、雜芳基-NHC(O)-、烷基(雜芳基)-NC(O)-、芳烷基-NHC(O)-、烷基(芳烷基)-NC(O)-等。術(shù)語“氨磺?；北硎綡2NS(O)2-、烷基-NHS(O)2-、(烷基)2NS(O)2-、芳基-NHS(O)2-、烷基(芳基)-NS(O)2-、(芳基)2NS(O)2-、雜芳基-NHS(O)2-、芳烷基-NHS(O)2-、雜芳烷基-NHS(O)2-等。術(shù)語“磺酰氨基”表示烷基-S(O)2-NH-、芳基-S(O)2-NH-、芳烷基-S(O)2-NH-、雜芳基-S(O)2-NH-、雜芳烷基-S(O)2-NH-、烷基-S(O)2-N(烷基)-、芳基-S(O)2-N(烷基)-、芳烷基-S(O)2-N(烷基)-、雜芳基-S(O)2-N(烷基)-、雜芳烷基-S(O)2-N(烷基)-等。術(shù)語“磺?；北硎就榛酋；?、芳基磺?；?、雜芳基磺?；?、芳烷基磺?；㈦s芳烷基磺?；?。術(shù)語“可選被取代的氨基”表示伯或仲氨基，它可以可選地被取代基取代，例如?；?、磺酰基、烷氧基羰基、環(huán)烷氧基羰基、芳氧基羰基、雜芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、雜芳烷氧基羰基、氨甲?；?。術(shù)語“芳基”或“芳族環(huán)”表示單環(huán)或二環(huán)芳族烴基團(tuán)，在環(huán)部分中具有6-12個(gè)碳原子，例如苯基、聯(lián)苯、萘基和四氫萘基，它們各自可以可選地被1-4個(gè)取代基取代，例如烷基、三氟甲基、環(huán)烷基、鹵代基、羥基、烷氧基、酰基、烷酰氧基、芳氧基、可選被取代的氨基、硫羥基、烷硫基、芳硫基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、氨甲?；?、烷基硫羰基、磺?；?、磺酰氨基、雜環(huán)基等。術(shù)語“單環(huán)芳基”表示可選被取代的苯基，如有關(guān)芳基所述。術(shù)語“芳烷基”表示直接通過烷基鍵合的芳基，例如芐基。術(shù)語“芳烷酰基”表示芳烷基-C(O)-。術(shù)語“芳烷硫基”表示芳烷基-S-。術(shù)語“芳烷氧基”表示直接通過烷氧基鍵合的芳基。術(shù)語“芳基磺?；北硎痉蓟?S(O)2-。術(shù)語“芳硫基”表示芳基-S-。術(shù)語“芳酰基”表示芳基-C(O)-。術(shù)語“芳酰氧基”表示芳基-C(O)-O-。術(shù)語“芳酰氨基”表示芳基-C(O)-NH-。術(shù)語“芳氧基羰基”表示芳基-O-C(O)-。術(shù)語“雜環(huán)基”、“雜環(huán)”或“雜環(huán)的環(huán)”表示可選被取代的、完全飽和或不飽和的、芳族或非芳族的環(huán)狀基團(tuán)，例如它是4-至7-元單環(huán)、7-至12-元二環(huán)或10-至15-元三環(huán)的環(huán)系，在至少一個(gè)含碳原子環(huán)中具有至少一個(gè)雜原子。雜環(huán)基團(tuán)每一含有雜原子的環(huán)可具有1、2或3個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子，其中氮和硫雜原子也可以可選地被氧化。雜環(huán)基團(tuán)可以連接在雜原子或碳原子。示范性單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)包括吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧雜環(huán)丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、三唑基、噁唑基、噁唑烷基、異噁唑啉基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、異噻唑基、異噻唑烷基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮雜基、氮雜基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫嗎啉基、硫嗎啉基亞砜、硫嗎啉基砜、1，3-二氧雜環(huán)戊烷和四氫-1，1-二氧代噻吩基等。示范性二環(huán)雜環(huán)基團(tuán)包括吲哚基、二氫吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁嗪基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、苯并噻嗪基、奎寧環(huán)基、喹啉基、四氫喹啉基、十氫喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、十氫異喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、中氮茚基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(例如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基或呋喃并[2，3-b]吡啶基)、二氫異吲哚基、1，3-二氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基、二氫喹唑啉基(例如3，4-二氫-4-氧代喹唑啉基)、酞嗪基等。示范性三環(huán)雜環(huán)基團(tuán)包括咔唑基、二苯并氮雜?；⒍绶圆⒌s?；?、苯并吲哚基、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、占噸基、咔啉基等。術(shù)語“雜環(huán)基”、“雜環(huán)”或“雜環(huán)的環(huán)”包括取代的雜環(huán)基團(tuán)。取代的雜環(huán)基團(tuán)表示被1、2或3個(gè)取代基取代的雜環(huán)基團(tuán)，取代基選自由下列基團(tuán)組成的組(a)烷基；(b)羥基(或保護(hù)的羥基)；(c)鹵代基；(d)氧代基，即＝O；(e)可選被取代的氨基、烷基氨基或二烷基氨基；(f)烷氧基；(g)環(huán)烷基；(h)羧基；(i)雜環(huán)氧基；(j)烷氧基羰基，例如未取代的低級(jí)烷氧基羰基；(k)巰基；(l)硝基；(m)氰基；(n)氨磺?；蚧酋０被?；(o)芳基；(p)烷酰氧基；(q)芳酰氧基；(r)芳硫基；(s)芳氧基；(t)烷硫基；(u)甲?；?v)氨甲?；?；和(w)芳烷基。術(shù)語“雜環(huán)氧基”表示通過氧橋鍵合的雜環(huán)基團(tuán)。術(shù)語“雜芳基”或“雜芳族環(huán)”表示芳族雜環(huán)，例如單環(huán)或二環(huán)芳基，例如吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基等，可選地被例如低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或鹵代基取代。術(shù)語“雜芳基磺?；北硎倦s芳基-S(O)2-。術(shù)語“雜芳?；北硎倦s芳基-C(O)-。術(shù)語“雜芳酰氨基”表示雜芳基-C(O)NH-。術(shù)語“雜芳烷基”表示通過烷基鍵合的雜芳基。術(shù)語“雜芳烷酰基”表示雜芳烷基-C(O)-。術(shù)語“雜芳烷酰氨基”表示雜芳烷基-C(O)NH-。術(shù)語“?；北硎就轷；?、芳?；㈦s芳酰基、芳烷?；㈦s芳烷?；?。術(shù)語“?；被北硎就轷０被?、芳酰氨基、雜芳酰氨基、芳烷酰氨基、雜芳烷酰氨基等。任意本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽表示與酸所生成的鹽，也就是酸加成鹽，例如無機(jī)酸、有機(jī)羧酸和有機(jī)磺酸，例如鹽酸、馬來酸和甲磺酸。類似地，只要酸性基團(tuán)構(gòu)成結(jié)構(gòu)的一部分，與堿所生成的鹽是可能的，也就是陽離子鹽，例如堿金屬與堿土金屬鹽，例如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂以及銨鹽，例如銨、三甲銨、二乙銨和三(羥甲基)甲銨鹽，和氨基酸的鹽。如上文所描述，本發(fā)明提供式(I)哌啶衍生物、含有它們的藥物組合物、制備所述化合物的方法和通過給予治療有效量的本發(fā)明化合物或其藥物組合物治療腎素介導(dǎo)病癥的方法。下面提到的化合物組不被視為排他性的，而是例如為了用更具體的定義代替一般的定義，就上文給出的定義而言，這些化合物組的一部分可以互換或交換或者省略，只要適當(dāng)?shù)脑?。?yōu)選這樣的式(I)化合物，其中R1是-CH2-X、-O-X或-S(O)0-2-X；或者R1是-NR8-X、-NR8C(O)-X或-NR8S(O)2-X，其中R8是氫或低級(jí)烷基；且X是-(CH2)m-(CR9R10)p-(CH2)n-Z-(CH2)q-W，其中m和n獨(dú)立地是零或整數(shù)1至5；p是零或1；q是零；R9和R10獨(dú)立地是氫、羥基、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或環(huán)烷基；或者R9和R10一起是亞烷基，與它們所連接的碳原子一起構(gòu)成3-至6-元環(huán)；Z是鍵；或者Z是O、S(O)0-2，或-NR11-，其中R11是氫或低級(jí)烷基，條件是當(dāng)m、n和p都是零時(shí)，R1是-CH2-X；W是芳基或雜環(huán)基；R2是氫、鹵素、氰基、羥基或低級(jí)烷氧基；L是鍵；或者L是-(CH2)s-O-(CH2)v-，其中s和v是零；或者L是-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)NR12-、-NR12-、-NR13C(O)-、-NR13C(O)O-或-NR13C(O)NR12-，其中R12和R13獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基；R3是氫、鹵素或氰基，條件是L是鍵；或者R3是可選被取代的低級(jí)烷基、芳烷基、雜芳烷基、芳基或雜環(huán)基；或者R3和R12一起是亞烷基，與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成5-至6-元環(huán)；R4是氫、可選被取代的低級(jí)烷基或芳基；R5和R6獨(dú)立地是氫、鹵素、羥基、三氟甲基、可選被取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或環(huán)烷基；或者R5和R6與它們所連接的碳原子一起構(gòu)成稠合的5-至6-元芳族或雜芳族環(huán)，條件是R5和R6與相鄰于彼此的碳原子連接；或者R5和R6一起是亞烷基，與它們所連接的碳原子一起構(gòu)成稠合的5-至7-元環(huán)，條件是R5和R6與相鄰于彼此的碳原子連接；或者R7是氫、鹵素、羥基、三氟甲基、可選被取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或環(huán)烷基；或者R7和R6一起是O、S(O)0-2、-NR14-、-(CH2)1-2-、-O-CH2-、-CH2-O-、-S(O)0-2-CH2-、-CH2-S(O)0-2-、-NR14-CH2-、-CH2-NR14-、-S(O)0-2-NR14-或-NR14-S(O)0-2-，其中R14是氫或低級(jí)烷基，如果R6位于2’位；Y是-(CH2)r-，其中r是零；Q與它所連接的碳原子一起構(gòu)成5-至6-元單環(huán)芳族或雜芳族環(huán)；或者Q與它所連接的碳原子一起構(gòu)成9-至10-元二環(huán)芳族或雜環(huán)的環(huán)；或其藥學(xué)上可接受的鹽。進(jìn)一步優(yōu)選具有下式的式(I)化合物其中R1、R2、L、R3、R4、R5、R6、R7和Q具有如上文所定義的含義；或其藥學(xué)上可接受的鹽。也進(jìn)一步優(yōu)選具有下式的式(I)化合物其中R1、R2、L、R3、R4、R5、R6、R7和Q具有如上文所定義的含義；或其藥學(xué)上可接受的鹽。優(yōu)選這樣的式(IB)化合物，稱為A組，其中R1是-CH2-X、-O-X或-S-X；或者R1是-NR8-X、-NR8C(O)-X或-NR8S(O)2-X，其中R8是氫或低級(jí)烷基；且X是-(CH2)m-(CR9R10)p-(CH2)n-Z-W，其中m和n獨(dú)立地是零或整數(shù)1或2；p是零或1；R9和R10獨(dú)立地是氫、羥基、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或環(huán)烷基；或者R9和R10一起是亞烷基，與它們所連接的碳原子一起構(gòu)成3-至6-元環(huán)；Z是鍵；或者Z是O、S(O)0-2或-NR11-，其中R11是氫或低級(jí)烷基，條件是當(dāng)m、n和p都是零時(shí)，R1是-CH2-X；W是芳基或雜環(huán)基；R2是氫、鹵素或羥基；L是鍵；R3是氫或鹵素；R4是氫、可選被取代的低級(jí)烷基或芳基；R5和R6獨(dú)立地是氫、鹵素、羥基、三氟甲基、可選被取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或環(huán)烷基；R7是氫、鹵素、羥基、三氟甲基、可選被取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或環(huán)烷基；或者R7和R6一起是O、S(O)0-2、-NR14-、-(CH2)1-2-、-O-CH2-、-CH2-O-、-S(O)0-2-CH2-、-CH2-S(O)0-2-、-NR14-CH2-、-CH2-NR14-、-S(O)0-2-NR14-或-NR14-S(O)0-2-，其中R14是氫或低級(jí)烷基，如果R6位于2’-位；Q與它所連接的原子一起構(gòu)成5-至6-元單環(huán)芳族或雜芳族環(huán)；或者Q與它所連接的原子一起構(gòu)成9-至10-元二環(huán)芳族或雜環(huán)的環(huán)；或其藥學(xué)上可接受的鹽。優(yōu)選這樣的A組化合物，稱為B組，其中R1是-CH2-X、-O-X或-S-X；或者R1是-NR8-X、-NR8C(O)-X或-NR8S(O)2-X，其中R8是氫或低級(jí)烷基；且X是-(CH2)m-(CR9R10)p-(CH2)n-Z-W，其中m和n獨(dú)立地是零或整數(shù)1或2；p是零或1；R9和R10獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基；或者Z是鍵；或者Z是O、S(O)0-2或-NR11-，其中R11是氫或低級(jí)烷基，條件是當(dāng)m、n和p都是零時(shí)，R1是-CH2-X；W是芳基或雜環(huán)基；R2是氫、鹵素或羥基；L是鍵；R3是氫或鹵素；R4是氫；R5和R6獨(dú)立地是氫、鹵素、羥基、三氟甲基、可選被取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或環(huán)烷基；R7是氫、鹵素、羥基、三氟甲基、可選被取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或環(huán)烷基；或者R7和R6一起是O、S(O)0-2、-NR14-、-(CH2)1-2-、-O-CH2-、-CH2-O-、-S(O)0-2-CH2-、-CH2-S(O)0-2-、-NR14-CH2-、-CH2-NR14-、-S(O)0-2-NR14-或-NR14-S(O)0-2-，其中R14是氫或低級(jí)烷基，如果R6位于2’-位；Q與它所連接的原子一起構(gòu)成5-至6-元單環(huán)芳族或雜芳族環(huán)；或者Q與它所連接的原子一起構(gòu)成9-至10-元二環(huán)芳族或雜環(huán)的環(huán)；或其藥學(xué)上可接受的鹽。優(yōu)選這樣的B組化合物，其中R1是-NR8-X、-NR8C(O)-X或-NR8S(O)2-X，其中R8是氫或低級(jí)烷基；或其藥學(xué)上可接受的鹽。也優(yōu)選這樣的B組化合物，其中Q與它所連接的碳原子一起構(gòu)成吡啶基或嘧啶基環(huán)；或其藥學(xué)上可接受的鹽。也優(yōu)選這樣的B組化合物，其中Q與它所連接的碳原子一起構(gòu)成噻吩基、呋喃基、吡咯基或吲哚基環(huán)；或其藥學(xué)上可接受的鹽。也優(yōu)選這樣的A組化合物，稱為C組，具有下式其中R1是-CH2-X、-O-X或-S-X；或者R1是-NR8-X、-NR8C(O)-X或-NR8S(O)2-X，其中R8是氫或低級(jí)烷基；且X是-(CH2)m-(CR9R10)p-(CH2)n-Z-W，其中m、n和p獨(dú)立地是零或1；R9是氫；R10是氫或低級(jí)烷基；Z是鍵；或者Z是O、S(O)0-2或-NR11-，其中R11是氫或低級(jí)烷基，條件是當(dāng)m、n和p都是零時(shí)，R1是-CH2-X；W是芳基或雜環(huán)基；R2是氫；R3是氫或鹵素；R5和R6獨(dú)立地是氫、鹵素、羥基、三氟甲基、可選被取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或環(huán)烷基；R7是氫、鹵素、羥基、三氟甲基、可選被取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或環(huán)烷基；或者R7和R6一起是O、S(O)0-2、-NR14-、-(CH2)1-2-、-O-CH2-、-CH2-O-、-S(O)0-2-CH2-、-CH2-S(O)0-2-、-NR14-CH2-、-CH2-NR14-、-S(O)0-2-NR14-或-NR14-S(O)0-2-，其中R14是氫或低級(jí)烷基，如果R6位于2’-位；R15是氫、鹵素、羥基、三氟甲基、可選被取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或環(huán)烷基；或其藥學(xué)上可接受的鹽。優(yōu)選這樣的C組化合物，其中R1是-O-X或-S-X；且X是-(CH2)m-(CR9R10)p-(CH2)n-Z-W，其中m是1；n和p是零；Z是鍵；W是芳基或雜環(huán)基；R3是氫或鹵素；R5是氫、鹵素、羥基、三氟甲基、可選被取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或環(huán)烷基；R6是氫；R7是氫；R15是氫、鹵素、羥基、三氟甲基、可選被取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或環(huán)烷基；或其藥學(xué)上可接受的鹽。進(jìn)一步優(yōu)選這樣的C組化合物，其中R3是氫；或其藥學(xué)上可接受的鹽。更優(yōu)選這樣的C組化合物，其中W是單環(huán)芳基；或其藥學(xué)上可接受的鹽。也優(yōu)選這樣的A組化合物，稱為D組，其中p是1；R9和R10一起是亞烷基，與它們所連接的碳原子一起構(gòu)成3-至6-元環(huán)；或其藥學(xué)上可接受的鹽。優(yōu)選這樣的D組化合物，具有下式其中R1是-CH2-X、-O-X或-S-X；或者R1是-NR8-X、-NR8C(O)-X或-NR8S(O)2-X，其中R8是氫或低級(jí)烷基；且X是-(CH2)m-CR9R10-(CH2)n-Z-W，其中m和n是1；Z是鍵；或者Z是O、S(O)0-2，或-NR11-，其中R11是氫或低級(jí)烷基，條件是當(dāng)m、n和p都是零時(shí)，R1是-CH2-X；W是芳基或雜環(huán)基；R2是氫；R3是氫或鹵素；R5和R6獨(dú)立地是氫、鹵素、羥基、三氟甲基、可選被取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或環(huán)烷基；R7是氫、鹵素、羥基、三氟甲基、可選被取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或環(huán)烷基；或者R7和R6一起是O、S(O)0-2、-NR14-、-(CH2)1-2-、-O-CH2-、-CH2-O-、-S(O)0-2-CH2-、-CH2-S(O)0-2-、-NR14-CH2-、-CH2-NR14-、-S(O)0-2-NR14-或-NR14-S(O)0-2-，其中R14是氫或低級(jí)烷基，如果R6位于2’-位；R15是氫、鹵素、羥基、三氟甲基、可選被取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或環(huán)烷基；或其藥學(xué)上可接受的鹽。進(jìn)一步優(yōu)選這樣的D組化合物，其中R1是-O-X或-S-X；且X是-CH2-CR9R10-CH2-Z-W，其中Z是鍵；W是芳基；R3是氫；R5是氫、鹵素、羥基、三氟甲基、可選被取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或環(huán)烷基；R6是氫；R7是氫；R15是氫、鹵素、羥基、三氟甲基、可選被取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或環(huán)烷基；或其藥學(xué)上可接受的鹽。依賴于取代基的選擇，本發(fā)明化合物具備兩個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心。C-3和C-4不對(duì)稱中心的優(yōu)選絕對(duì)構(gòu)型在說明書和權(quán)利要求書中維持如上所示。不過，本發(fā)明涵蓋任意可能的非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映體和幾何異構(gòu)體，和它們的混合物，例如外消旋物。本發(fā)明的具體實(shí)施方式是(3R*，4R*)-4-聯(lián)苯-3-基-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶鹽酸鹽；(3R*，4R*)-4-聯(lián)苯-3-基-3-(聯(lián)苯-4-基甲氧基)-哌啶鹽酸鹽；(3R*，4R*)-3-芐氧基-4-聯(lián)苯-3-基-哌啶鹽酸鹽；(3R*，4R*)-4-聯(lián)苯-3-基-3-(4-溴-芐氧基)-哌啶鹽酸鹽；(3R*，4R*)-4-聯(lián)苯-3-基-3-(4-三氟甲氧基-芐氧基)-哌啶鹽酸鹽；(3R*，4R*)-4-聯(lián)苯-3-基-3-(3-苯氧基-芐氧基)-哌啶鹽酸鹽；(3R*，4R*)-4-二苯并呋喃-4-基-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶鹽酸鹽；(3R*，4R*)-3-(聯(lián)苯-4-基甲氧基)-4-二苯并呋喃-4-基-哌啶鹽酸鹽；(3R*，4R*)-3-芐氧基-4-二苯并呋喃-4-基-哌啶鹽酸鹽；(3R*，4R*)-4-二苯并呋喃-4-基-3-(3-苯氧基-芐氧基)-哌啶鹽酸鹽；[3-((3R*，4R*)-4-二苯并呋喃-4-基-哌啶-3-基氧基甲基)-苯基]-苯基-甲酮鹽酸鹽；(3R*，4R*)-4-(4’-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶鹽酸鹽；3’-[(3R*，4R*)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-聯(lián)苯-3-醇鹽酸鹽；(3R*，4R*)-4-[3’-(2-甲氧基-乙氧基)-聯(lián)苯-3-基]-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶鹽酸鹽；N-{3’-[(3R*，4R*)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-聯(lián)苯-3-基}-乙酰胺鹽酸鹽；1-{3’-[(3R*，4R*)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-聯(lián)苯-4-基}-乙酮鹽酸鹽；1-{3’-[(3R*，4R*)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-聯(lián)苯-3-基}-乙酮鹽酸鹽；3’-[(3R*，4R*)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-聯(lián)苯-3-甲酸乙基酯鹽酸鹽；(3R*，4R*)-4-(3’-氯-聯(lián)苯-3-基)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶鹽酸鹽；(3R*，4R*)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-(3’-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基)-哌啶鹽酸鹽；(3R*，4R*)-4-(4’-氯-聯(lián)苯-3-基)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶鹽酸鹽；3’-[(3R*，4R*)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-聯(lián)苯-4-醇鹽酸鹽；二甲基-{3’-[(3R*，4R*)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]聯(lián)苯-4-基}-胺鹽酸鹽；3’-[(3R*，4R*)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-聯(lián)苯-3-甲酸鹽酸鹽；3’-[(3R*，4R*)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-聯(lián)苯-4-甲酸甲基酰胺鹽酸鹽；4-{3-[(3R*，4R*)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-苯基}-吡啶鹽酸鹽；(3R*，4R*)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-(3-噻吩-3-基-苯基)-哌啶鹽酸鹽；3-{3-[(3R*，4R*)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-苯基}-吡啶鹽酸鹽；2-{3-[(3R*，4R*)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-苯基}-1H-吲哚鹽酸鹽；5-{3-[(3R*，4R*)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-苯基}-嘧啶鹽酸鹽；(3R，4R)-4-聯(lián)苯-3-基-3-[2-(3-甲氧基-丙氧基)-4-甲基-芐氧基]-哌啶；(3R，4R)-4-聯(lián)苯-3-基-3-[2-(3-甲氧基-丙氧基)-芐氧基]-哌啶三氟乙酸；(3R，4R)-4-聯(lián)苯-3-基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-芐氧基]-哌啶；(3R，4R)-4-聯(lián)苯-3-基-3-[3-(4-甲氧基-丁基)-芐氧基]-哌啶；(3R，4R)-4-聯(lián)苯-3-基-3-[3-(3-甲氧基-丙基)-芐氧基]-哌啶；(3R，4R)-4-聯(lián)苯-3-基-3-[3-(2-甲氧基-乙基)-芐氧基]-哌啶；(3R，4R)-4-聯(lián)苯-3-基-3-[3-(3-甲氧基-丙基)-4-甲基-芐氧基]-哌啶；(3R，4R)-4-聯(lián)苯-3-基-3-[3-(4-甲氧基-丁基)-4-甲基-芐氧基]-哌啶；(3R，4R)-4-聯(lián)苯-3-基-3-[2-(3-甲氧基-丙基)-芐氧基]-哌啶三氟乙酸；(3R，4R)-3-(1-芐基-環(huán)丙基甲氧基)-4-聯(lián)苯-3-基-哌啶三氟乙酸；和(3R，4R)-4-聯(lián)苯-3-基-3-{1-[2-(3-甲氧基-丙基)-芐基]-環(huán)丙基甲氧基}-哌啶鹽酸鹽；或其藥學(xué)上可接受的鹽。式(I)化合物可以按照本領(lǐng)域熟知的方法從已知原料制備，例如利用國(guó)際PCT專利申請(qǐng)No.WO97/09311所公開的方法，或者如本文說明性實(shí)施例所述或其改進(jìn)進(jìn)行制備。例如，如流程1所述，可以制備式(IC)化合物，它具有式(IC’)，其中R5、R6、R7和R15具有如上所定義的含義，R1是-O-X，其中X具有如上所定義的含義。流程1其中Pg代表保護(hù)基團(tuán)、例如低級(jí)烷氧基羰基、例如叔丁氧羰基或乙氧羰基的式(IIa)化合物，可以在Suzuki或Stille偶聯(lián)條件下轉(zhuǎn)化為式(III)化合物，例如式(IIa)化合物可以與下式代硼酸反應(yīng)其中R5、R6、R7和R15具有如上所定義的含義，反應(yīng)在鈀催化劑如四(三苯膦)鈀(O)和堿如鈉或鉀的碳酸鹽的存在下、在適當(dāng)?shù)娜軇?、例如水、二甲氧基乙烷、乙腈、甲醇、乙醇或THF或者這些溶劑的混合物中進(jìn)行。如果需要，Suzuki反應(yīng)可以在添加劑如氯化鋰的存在下進(jìn)行。式(VI)代硼酸是已知的，或者如果它們是新穎的，它們可以利用本領(lǐng)域已知的方法制備。所得式(III)化合物然后可以在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)條件例如在硼氫化條件下被羥基化，得到式(IV)化合物，其中Pg、R5、R6、R7和R15具有如上所定義的含義。按照流程1所述反應(yīng)順序，所得式(IV)化合物為外消旋混合物。利用本領(lǐng)域已知的常規(guī)方法，可以將外消旋化合物、例如式(IV)和(IC’)那些分離為它們的純對(duì)映體。作為替代選擇，其中Pg、R5、R6、R7和R15具有如上所定義含義的式(IV)化合物可以借助牽涉不對(duì)稱二羥基化、繼之以催化還原的反應(yīng)順序以高對(duì)映選擇性從式(III)化合物獲得，如Rich等在OrganicLetters，2001，3，2317-2320中所述，或者如國(guó)際PCT專利申請(qǐng)No.WO00/63173所述。然后，可以將其中Pg、R5、R6、R7和R15具有如上所定義含義的式(IV)化合物例如用下式烷基化劑處理X-Lg1(VII)其中X具有如本文所定義的含義，Lg1代表離去基團(tuán)，例如碘化物、溴化物、氯化物、三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，優(yōu)選溴化物，反應(yīng)在堿如氫化鈉存在下、在有機(jī)溶劑如四氫呋喃(THF)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或N，N-二甲基乙酰胺(DMA)中進(jìn)行，得到式(V)化合物。式(VII)烷基化劑是已知的，或者如果它們是新穎的，它們可以如本文實(shí)施例所述或者利用本領(lǐng)域熟知的方法制備。最后，其中Pg、X、R5、R6、R7和R15具有如上所定義含義的式(V)化合物，可以通過除去保護(hù)基團(tuán)轉(zhuǎn)化為式(IC’)化合物，其中R5、R6、R7和R15具有如上所定義的含義，R1是-O-X，其中X具有如上所定義的含義，或其藥學(xué)上可接受的鹽，例如當(dāng)Pg是叔丁氧羰基時(shí)，用酸如三氟乙酸(TFA)或鹽酸(HCl)處理，或者當(dāng)Pg是乙氧羰基時(shí)，用堿如鈉或鉀的氫氧化物水溶液處理。作為替代選擇，遵照流程2所述反應(yīng)順序，可以從式(IIb)化合物得到式(IC’)化合物，其中R5、R6、R7和R15具有如上所定義的含義，R1是-O-X，其中X具有如上所定義的含義。流程2如流程2所述，式(IIb)化合物，其中Pg代表如上文所述的保護(hù)基團(tuán)，R16和R17是低級(jí)烷基，或者R16和R17一起是亞烷基，它與硼和氧原子一起構(gòu)成5-或6-元環(huán)，優(yōu)選地，R16和R17一起是1，1，2，2-四甲基亞乙基，可以在Suzuki偶聯(lián)條件下轉(zhuǎn)化為式(VIII)化合物，例如可以將式(IIb)化合物用下式化合物處理其中R5和R6具有如上所定義的含義，反應(yīng)在鈀催化劑如四(三苯膦)鈀(O)堿如鈉或鉀的碳酸鹽存在下、在適當(dāng)?shù)娜軇┤缢?、二甲氧基乙烷、乙腈、甲醇、乙醇或THF或者這些溶劑的混合物中進(jìn)行。如果需要，Suzuki反應(yīng)可以在添加劑如氯化鋰存在下進(jìn)行。式(IIb)和(XI)化合物是已知的，或者如果它們是新穎的，它們可以利用本領(lǐng)域已知的方法制備。所得式(VIII)化合物然后可以如本文關(guān)于式(IV)化合物所述轉(zhuǎn)化為式(IX)化合物，其中Pg、R5和R6具有如上所定義的含義。然后，在如本文關(guān)于式(V)化合物所述反應(yīng)條件下，可以將其中Pg、R5和R6具有如上所定義含義的式(IX)化合物例如用式(VII)烷基化劑處理，得到式(X)化合物，其中Pg、X、R5和R6具有如上所定義的含義。最后，其中Pg、X、R5和R6具有如上所定義含義的式(X)化合物可以如下轉(zhuǎn)化為其中X、R5、R6、R7和R15具有如上所定義含義的式(IC’)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽首先偶聯(lián)式(X)化合物與下式代硼酸其中R7和R15具有如上所定義的含義，繼之以在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)條件下除去保護(hù)基團(tuán)，例如上文所述。另外，利用本領(lǐng)域熟知的方法，可以從式(IV)化合物制備式(IC’)化合物，其中R5、R6、R7和R15具有如上所定義的含義，R1是-S(O)0-2-X、-NR8-X、-NR8C(O)-X或-NR8S(O)2-X，其中R8和X具有如上所定義的含義。流程3例如，如流程3所述，其中Pg、R5、R6、R7和R15具有如上所定義含義的式(IV)化合物可以如下轉(zhuǎn)化為式(XIV)或(XV)化合物例如首先轉(zhuǎn)化羥基為離去基團(tuán)(Lg2)，例如溴化物或碘化物，得到式(XIII)化合物，其中Pg、R5、R6、R7和R15具有如上所定義的含義，Lg2代表如上所述的離去基團(tuán)。隨后與親核試劑如硫羥乙酸或疊氮化鈉反應(yīng)，分別繼之以水解或還原，然后得到式(XIV)化合物或式(XV)化合物，其中Pg、R5、R6、R7和R15具有如上所定義的含義。利用本文所述方法或者利用本領(lǐng)域熟知的方法，式(XIV)或(XV)化合物可以轉(zhuǎn)化為式(IC’)化合物，其中R5、R6、R7和R15具有如上所定義的含義，R1是-S(O)0-2-X、-NR8-X、-NR8C(O)-X或-NR8S(O)2-X，其中R8和X具有如上所定義的含義。上文所述方法可以在惰性氣氛優(yōu)選在氮?dú)夥障逻M(jìn)行。如上文所例證，在以本文所述方式轉(zhuǎn)化為本發(fā)明化合物的起始化合物和中間體中，所存在的官能團(tuán)如氨基、硫羥、羧基和羥基可選地被制備有機(jī)化學(xué)常見的常規(guī)保護(hù)基團(tuán)保護(hù)。被保護(hù)的氨基、硫羥基、羧基和羥基是能夠在溫和條件下轉(zhuǎn)化為游離氨基、硫羥基、羧基和羥基的那些，沒有破壞分子框架或者發(fā)生其他不可取的副反應(yīng)。引入保護(hù)基團(tuán)的目的是保護(hù)官能團(tuán)在用于進(jìn)行所需化學(xué)轉(zhuǎn)化的條件下不與反應(yīng)組分發(fā)布不需要的反應(yīng)。就特定反應(yīng)而言保護(hù)基團(tuán)的需要和選擇是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，依賴于所要保護(hù)的官能團(tuán)(羥基、氨基等)的屬性、取代基作為其一部分的分子的結(jié)構(gòu)與穩(wěn)定性和反應(yīng)條件。熟知的滿足這些條件的保護(hù)基團(tuán)和它們的引入和除去描述于以下文獻(xiàn)中例如“ProtectiveGroupsinOrganicChemistry”，PlenumPress，倫敦，NY(1973)和Greene和Wuts，“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis”，JohnWiley和Sons，Inc.，NY(1999)。上述反應(yīng)按照標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行，在有或沒有稀釋劑存在下，稀釋劑優(yōu)選是對(duì)試劑呈惰性并且是其溶劑，分別在有或沒有催化劑、縮合劑或所述其他試劑存在下，和/或在惰性氣氛下，在低溫、室溫(RT)或升高的溫度下，優(yōu)選在所用溶劑的沸點(diǎn)下或附近，在大氣壓或超級(jí)大氣壓下。優(yōu)選的溶劑、催化劑和反應(yīng)條件如所附說明性實(shí)施例所述。本發(fā)明進(jìn)一步包括本發(fā)明方法的任意變體，其中使用可在其任意階段得到的中間產(chǎn)物作為原料，再進(jìn)行其余步驟，或者其中在反應(yīng)條件下就地生成原料，或者其中以鹽或旋光純對(duì)映體的形式使用反應(yīng)組分。本發(fā)明的化合物和中間體也可以按照本身公知的方法相互轉(zhuǎn)化。本發(fā)明也涉及任意新穎的原料、中間體和它們的制備方法。依賴于原料和方法的選擇，新化合物可以是可能的異構(gòu)體之一或其混合物形式，例如基本上純的幾何(順式或反式)異構(gòu)體、非對(duì)映體、旋光異構(gòu)體(對(duì)映體)、外消旋物或其混合物。上述可能的異構(gòu)體或其混合物屬于本發(fā)明的范圍。任意所得異構(gòu)體混合物可以在各成分的物理化學(xué)差異的基礎(chǔ)上分離為純的幾何或旋光異構(gòu)體、非對(duì)映體、外消旋物，例如借助色譜法和/或分步結(jié)晶法。任意所得最終產(chǎn)物或中間體的外消旋物可以借助已知方法拆分為旋光對(duì)映體，例如分離利用旋光活性酸或堿所得到的非對(duì)映異構(gòu)鹽，再釋放出旋光活性的酸性或堿性化合物。確切而言，可以采用哌啶基部分將本發(fā)明化合物拆分為它們的旋光對(duì)映體，例如分步結(jié)晶與旋光活性酸生成的鹽，所述旋光活性酸例如酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二乙酰酒石酸、二-O，O’-對(duì)-甲苯酰酒石酸、扁桃酸、蘋果酸或樟腦-10-磺酸。外消旋化合物、例如式(IV)、(IX)、(XIV)、(XV)和(IC’)那些也可以通過生成共價(jià)非對(duì)映體衍生物、例如酯或酰胺加以拆分，使醇或者硫羥、例如式(IV)、(IX)或(XIV)那些或者胺、例如式(XV)和(IC’)那些與手性對(duì)映體純的羧酸縮合。所得非對(duì)映體酯或酰胺然后可以如下分離借助結(jié)晶或色譜，隨后水解，分別得到對(duì)映體純的式(IV)、(IX)、(XIV)、(XV)和(IC’)化合物。也可以借助手性色譜法拆分外消旋產(chǎn)物，例如采用手性吸附劑的高壓液相色譜(HPLC)。最后，以游離形式、它們的鹽或它們的前體藥物衍生物得到本發(fā)明化合物。具有堿性基團(tuán)、確切為哌啶基部分的本發(fā)明化合物可以轉(zhuǎn)化為酸加成鹽，尤其藥學(xué)上可接受的鹽。它們與以下酸形成，例如無機(jī)酸，例如礦物酸，例如硫酸、磷酸或氫鹵酸，或者有機(jī)羧酸，例如(C1-C4)-鏈烷羧酸，它們例如是未取代的或者被鹵素取代，例如乙酸；例如飽和或不飽和的二元羧酸，例如草酸、琥珀酸、馬來酸或富馬酸；例如羥基羧酸，例如乙醇酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸或檸檬酸；例如氨基酸，例如天冬氨酸或谷氨酸，或者有機(jī)磺酸，例如(C1-C4)-烷基磺酸，例如甲磺酸；或者芳基磺酸，它們是未取代或取代的(例如被鹵素取代)。優(yōu)選的是與鹽酸、甲磺酸和馬來酸所生成的鹽。含有酸性基團(tuán)的本發(fā)明化合物可以與藥學(xué)上可接受的堿轉(zhuǎn)化為鹽。這類鹽包括堿金屬鹽，如鈉、鋰和鉀鹽；堿土金屬鹽，如鈣和鎂鹽；有機(jī)堿的銨鹽，例如三甲胺鹽、二乙胺鹽、三(羥甲基)甲胺鹽、二環(huán)己胺鹽和N-甲基-D-葡糖胺鹽；氨基酸的鹽，如精氨酸、賴氨酸等。鹽可以利用常規(guī)方法生成，有利地在醚或醇溶劑如低級(jí)烷醇的存在下。從后者的溶液中，可以用醚如二乙醚沉淀出鹽。所得鹽用酸處理，可以轉(zhuǎn)化為游離化合物。這些或其他鹽也可以用于純化所得化合物。任意本發(fā)明化合物的前體藥物衍生物是在給藥后經(jīng)由一些化學(xué)或生理學(xué)過程于體內(nèi)釋放母體化合物的所述化合物衍生物，例如前體藥物在生理pH或酶作用下轉(zhuǎn)化為母體化合物。示范性前體藥物衍生物例如有游離羧酸的酯和硫羥、醇或酚的S-?；cO-?；苌?，其中?；哂腥绫疚乃x的含義。優(yōu)選的是在生理?xiàng)l件下借助溶劑分解可轉(zhuǎn)化為母體羧酸的藥學(xué)上可接受的酯衍生物，例如低級(jí)烷基酯、環(huán)烷基酯、低級(jí)鏈烯基酯、芐基酯、單或二取代的低級(jí)烷基酯如ω-(氨基、單-或二-低級(jí)烷基氨基、羧基、低級(jí)烷氧基羰基)-低級(jí)烷基酯、α-(低級(jí)烷酰氧基、低級(jí)烷氧基羰基或二-低級(jí)烷基氨基羰基)-低級(jí)烷基酯如新戊酰氧基甲基酯以及本領(lǐng)域常用的等。鑒于游離化合物、前體藥物衍生物和化合物鹽形式之間的密切關(guān)系，在本文中無論何時(shí)提到化合物，也打算包括前體藥物衍生物和對(duì)應(yīng)的鹽，只要它們?cè)诖饲闆r下是可能的或者適當(dāng)?shù)募纯?。也可以得到化合物、包括它們的鹽的水合物形式，或者包括其他用于結(jié)晶的溶劑。如上所述，本發(fā)明化合物是腎素活性抑制劑，因而可以用于治療高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、不穩(wěn)定型冠脈綜合征、充血性心力衰竭、心臟肥大、心纖維變性、梗塞后心肌病、不穩(wěn)定型冠脈綜合征、舒張功能障礙、慢性腎疾病、肝纖維變性、由糖尿病所致并發(fā)癥(例如腎病、血管病和神經(jīng)病)、冠狀血管疾病、血管成形術(shù)后再狹窄、眼內(nèi)壓升高、青光眼、血管生長(zhǎng)異常、醛固酮過多、認(rèn)知減退、阿爾茨海默氏病、癡呆、焦慮狀態(tài)和認(rèn)知障礙。本發(fā)明進(jìn)一步提供藥物組合物，包含治療有效量的本發(fā)明藥理活性化合物，單獨(dú)或者與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體組合。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物適合于對(duì)哺乳動(dòng)物、包括人的腸內(nèi)如口服或直腸、透皮和腸胃外給藥，以抑制腎素活性，并用于治療與腎素活性有關(guān)的病癥。這類病癥包括高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、不穩(wěn)定型冠脈綜合征、充血性心力衰竭、心臟肥大、心纖維變性、梗塞后心肌病、不穩(wěn)定型冠脈綜合征、舒張功能障礙、慢性腎疾病、肝纖維變性、由糖尿病所致并發(fā)癥(例如腎病、血管病和神經(jīng)病)、冠狀血管疾病、血管成形術(shù)后再狹窄、眼內(nèi)壓升高、青光眼、血管生長(zhǎng)異常、醛固酮過多、認(rèn)知減退、阿爾茨海默氏病、癡呆、焦慮狀態(tài)和認(rèn)知障礙。因而，本發(fā)明的藥理活性化合物可用于制備藥物組合物，其中包含有效量的該化合物，聯(lián)合或混合有適合于腸內(nèi)或腸胃外用藥的賦形劑或載體。優(yōu)選的是片劑和明膠膠囊劑，其中包含活性成分以及a)稀釋劑，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素和/或甘氨酸；b)潤(rùn)滑劑，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、它的鎂或鈣鹽和/或聚乙二醇；就片劑而言還有c)粘合劑，例如硅酸鎂鋁、淀粉糊、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要，還有d)崩解劑，例如淀粉、瓊脂、藻酸或它的鈉鹽或者泡騰混合物；和/或e)吸收劑、著色劑、矯味劑和甜味劑?？勺⑸浣M合物優(yōu)選地是水性等滲溶液或懸液，栓劑有利地是從脂肪乳劑或懸液制備。所述組合物可以被滅菌和/或含有助劑，例如防腐劑、穩(wěn)定劑、濕潤(rùn)或乳化劑、溶解促進(jìn)劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑。另外，它們還可以含有其他有治療價(jià)值的物質(zhì)。所述組合物分別是按照常規(guī)的混合、制?；虬路椒ㄖ苽?，含有約0.1至75％、優(yōu)選約1至50％的活性成分。適合于透皮用藥的制劑包括治療有效量的本發(fā)明化合物和載體。有利的載體包括可吸收的藥理學(xué)上可接受的溶劑，以幫助穿過宿主的皮膚。就特征而言，透皮裝置是繃帶的形式，其中包含背襯部分(backingmember)、含有化合物與可選的載體的儲(chǔ)庫(kù)、可選地歷經(jīng)延長(zhǎng)的時(shí)間以受控和預(yù)定的速率遞送化合物至宿主皮膚的速控屏障和固定該裝置于皮膚的手段。因此，本發(fā)明提供如上所述的藥物組合物，用于治療由腎素活性介導(dǎo)的病癥，優(yōu)選高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、不穩(wěn)定型冠脈綜合征、充血性心力衰竭、心臟肥大、心纖維變性、梗塞后心肌病、不穩(wěn)定型冠脈綜合征、舒張功能障礙、慢性腎疾病、肝纖維變性、由糖尿病所致并發(fā)癥(例如腎病、血管病和神經(jīng)病)、冠狀血管疾病、血管成形術(shù)后再狹窄、眼內(nèi)壓升高、青光眼、血管生長(zhǎng)異常、醛固酮過多、認(rèn)知減退、阿爾茨海默氏病、癡呆、焦慮狀態(tài)和認(rèn)知障礙。藥物組合物可以含有治療有效量的如上所定義的本發(fā)明化合物，單獨(dú)或者與另一種治療劑組合，例如各自為本領(lǐng)域所報(bào)道的有效治療劑量。這類治療劑包括a)抗糖尿病劑，例如胰島素、胰島素衍生物與模擬物；胰島素促分泌素，例如磺酰脲類，例如格列吡嗪、格列本脲和Amaryl；促胰島性磺酰脲受體配體，例如格列奈類(meglitinides)，例如納格列奈和瑞格列奈；過氧化物酶體增殖物-活化受體(PPAR)配體；蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制劑，例如PTP-112；GSK3(糖原合成酶激酶-3)抑制劑，例如SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441和NN-57-05445；RXR配體，例如GW-0791和AGN-194204；鈉-依賴性葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑，例如T-1095；糖原磷酸化酶A抑制劑，例如BAYR3401；雙胍類，例如二甲雙胍；α-葡糖苷酶抑制劑，例如阿卡波糖；GLP-1(胰高血糖素樣肽-1)，GLP-1類似物如Exendin-4，和GLP-1模擬物；和DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制劑，例如LAF237；b)降血脂劑，例如3-羥基-3-甲基-戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，例如洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西伐他汀、美伐他汀、維洛他汀(velostatin)、氟伐他汀、達(dá)伐他汀(dalvastatin)、阿托伐他汀、羅素伐他汀和利伐他汀(rivastatin)；角鯊烯合成酶抑制劑；FXR(類法呢基X受體)和LXR(肝X受體)配體；消膽胺；貝特類；煙酸和阿司匹林；c)抗肥胖劑，例如奧利司他；和d)抗高血壓劑，例如髓袢利尿劑，例如依他尼酸、呋塞米和托塞米；血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑，例如貝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、賴諾普利、莫西普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATP酶膜泵抑制劑，例如地高辛；中性內(nèi)肽酶(NEP)抑制劑；ACE/NEP抑制劑，例如omapatrilat、sampatrilat和fasidotril；血管緊張素II拮抗劑，例如坎地沙坦、依普沙坦、依貝沙坦、洛沙坦、替米沙坦和纈沙坦，特別是纈沙坦；β-腎上腺素受體阻滯劑，例如醋丁洛爾、阿替洛爾、倍他洛爾、比索洛爾、美托洛爾、納多洛爾、普萘洛爾、索他洛爾和噻嗎洛爾；影響收縮力的藥物，例如地高辛、多巴酚丁胺和米力農(nóng)；鈣通道阻滯劑，例如氨氯地平、芐普地爾、地爾硫卓、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和維拉帕米；醛固酮受體拮抗劑；和醛固酮合成酶抑制劑。其他具體的抗糖尿病化合物由PatelMona，ExpertOpinInvestigDrugs，2003，12(4)，623-633，圖1至7所述，引用在此作為參考。本發(fā)明化合物可以與其他活性成分同時(shí)、之前或之后，借助相同或不同的給藥途徑分別或者一起在相同的藥物制劑中給藥。由代碼、通用名稱或商品名稱所確定的活性成分的結(jié)構(gòu)可以來自標(biāo)準(zhǔn)著作″默克索引″的現(xiàn)行版本或者來自數(shù)據(jù)庫(kù)，例如PatentsInternational(例如IMSWorldPublications)。其相應(yīng)內(nèi)容引用在此作為參考。因此，本發(fā)明提供藥物組合物，包含治療有效量的本發(fā)明化合物與治療有效量的另一種治療劑的組合，所述治療劑優(yōu)選地選自上述抗糖尿病劑、降血脂劑、抗肥胖劑或抗高血壓劑，最優(yōu)選抗糖尿病劑、抗高血壓劑或降血脂劑。本發(fā)明進(jìn)一步涉及用作藥物的上述藥物組合物。本發(fā)明進(jìn)一步涉及上述藥物組合物或組合制備藥物的用途，所述藥物用于治療由腎素活性介導(dǎo)的病癥，優(yōu)選高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、不穩(wěn)定型冠脈綜合征、充血性心力衰竭、心臟肥大、心纖維變性、梗塞后心肌病、不穩(wěn)定型冠脈綜合征、舒張功能障礙、慢性腎疾病、肝纖維變性、由糖尿病所致并發(fā)癥(例如腎病、血管病和神經(jīng)病)、冠狀血管疾病、血管成形術(shù)后再狹窄、眼內(nèi)壓升高、青光眼、血管生長(zhǎng)異常、醛固酮過多、認(rèn)知減退、阿爾茨海默氏病、癡呆、焦慮狀態(tài)和認(rèn)知障礙。因而，本發(fā)明也涉及用作藥物的式(I)化合物、式(I)化合物在制備用于預(yù)防和/或治療由腎素活性介導(dǎo)的病癥的藥物組合物中的用途，和用于由腎素介導(dǎo)的病癥的藥物組合物，包含式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。本發(fā)明進(jìn)一步提供預(yù)防和/或治療由腎素活性介導(dǎo)的病癥的方法，包括給予治療有效量的本發(fā)明化合物。用于約50-70kg的哺乳動(dòng)物的單元?jiǎng)┝亢屑s1mg至1000mg、有利地約5-600mg的活性成分?；钚曰衔锏闹委熡行┝恳蕾囉跍匮?jiǎng)游?哺乳動(dòng)物)的品種、體重、年齡和個(gè)體條件、給藥的方式和所涉及的化合物。按照上述，本發(fā)明也提供治療組合，例如藥盒、組分包，例如用在任意如本文所定義的方法中，包含式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，與包含至少另一種治療劑的至少一種藥物組合物伴隨或先后使用，所述另一種治療劑優(yōu)選地選自抗糖尿病劑、降血脂劑、抗肥胖劑或抗高血壓劑。藥盒可以包含其給藥說明書。與之相似，本發(fā)明提供組分包，包含(i)本發(fā)明的藥物組合物；和(ii)包含選自抗糖尿病劑、降血脂劑、抗肥胖劑、抗高血壓劑或其藥學(xué)上可接受鹽的化合物的藥物組合物，為組分(i)至(ii)的兩個(gè)獨(dú)立單元形式。同樣，本發(fā)明提供如上所定義的方法，包括共同給予、例如伴隨或先后給予治療有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和第二藥物物質(zhì)，所述第二藥物物質(zhì)是抗糖尿病劑、降血脂劑、抗肥胖劑或抗高血壓劑，例如如上所示。優(yōu)選地，本發(fā)明化合物對(duì)有需要的哺乳動(dòng)物給藥。優(yōu)選地，本發(fā)明化合物用于治療響應(yīng)于腎素活性調(diào)控的疾病。優(yōu)選地，與腎素活性有關(guān)的病癥選自高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、不穩(wěn)定型冠脈綜合征、充血性心力衰竭、心臟肥大、心纖維變性、梗塞后心肌病、不穩(wěn)定型冠脈綜合征、舒張功能障礙、慢性腎疾病、肝纖維變性、由糖尿病所致并發(fā)癥(例如腎病、血管病和神經(jīng)病)、冠狀血管疾病、血管成形術(shù)后再狹窄、眼內(nèi)壓升高、青光眼、血管生長(zhǎng)異常、醛固酮過多、認(rèn)知減退、阿爾茨海默氏病、癡呆、焦慮狀態(tài)和認(rèn)知障礙。最后，本發(fā)明提供這樣一種方法或用途，它包括給予式(I)化合物與治療有效量的抗糖尿病劑、降血脂劑、抗肥胖劑或抗高血壓劑的組合。最終，本發(fā)明提供這樣一種方法或用途，它包括以本文所述藥物組合物的形式給予式(I)化合物。遍及說明書和權(quán)利要求書所使用的術(shù)語“治療”涵蓋有關(guān)領(lǐng)域人員已知的所有不同的治療方式或模式，確切地包括預(yù)防、治愈、延緩發(fā)生和/或進(jìn)展和姑息性處置。上述性質(zhì)可在體外和體內(nèi)試驗(yàn)中得到證明，有利地采用哺乳動(dòng)物，例如小鼠、大鼠、兔、狗、猴或者離體器官、組織和其制備物。所述化合物可以以溶液的形式體外用藥，例如優(yōu)選為水溶液，和以腸內(nèi)、腸胃外、有利地靜脈內(nèi)方式體內(nèi)用藥，例如懸液或水溶液。體外劑量可以為約10-3摩爾至10-10摩爾濃度。體內(nèi)治療有效量可以依賴于給藥途徑，為約0.001至500mg/kg、優(yōu)選地約0.1至100mg/kg。如上所述，本發(fā)明化合物具有酶抑制性質(zhì)。確切而言，它們抑制天然酶腎素的作用。腎素從腎進(jìn)入血液，在那里實(shí)現(xiàn)血管緊張素原的裂解，釋放十肽血管緊張素I，然后在肺、腎和其他器官中裂解，生成八肽血管緊張素II。該八肽增加血壓，既直接通過收縮動(dòng)脈，又間接通過從腎上腺中釋放鈉離子-保留激素醛甾酮，伴有細(xì)胞外液體積的增加，這種增加可以歸屬于血管緊張素II的作用。腎素酶活性抑制劑引起血管緊張素I的生成減少，結(jié)果生成更少量的血管緊張素II。該活性肽激素的濃度減少是腎素抑制劑降壓效應(yīng)的直接原因。腎素抑制劑的作用可尤其借助體外試驗(yàn)得到實(shí)驗(yàn)證明，在各種系統(tǒng)(人血漿、純化人腎素以及合成或天然腎素底物)中測(cè)量到血管緊張素I的生成減少。尤其可以采用下列體外試驗(yàn)在37℃和pH7.2下，將來自腎的人腎素提取物(0.5mGU[毫Goldblatt單位]/mL)在1M含水2-N-(三羥甲基甲基)氨基乙磺酸緩沖溶液中溫育1小時(shí)，其中含有23μg/mL合成腎素底物，即十四肽H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-ProPhe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser-OH。借助放射性免疫測(cè)定法測(cè)定所生成的血管緊張素I的量。向溫育混合物加入不同濃度的每一根據(jù)本發(fā)明的抑制劑。IC50被定義為減少血管緊張素I生成達(dá)50％的特定抑制劑濃度。在室溫下，將濃度4nM的重組人腎素(在中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞中表達(dá)，利用標(biāo)準(zhǔn)方法純化)與不同濃度供試化合物在0.1MTris-HCl緩沖液pH7.4中溫育1小時(shí)，其中含有0.05MNaCl、0.5mMEDTA和0.05％CHAPS。加入合成肽底物Arg-Glu(EDANS)-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile_His_Thr-Lys(DABCYL)-Arg9至最終濃度為2μM，在微量平板分光熒光計(jì)中記錄熒光的增加，激發(fā)波長(zhǎng)為340nm，發(fā)射波長(zhǎng)為485nm。從腎素活性抑制百分比計(jì)算IC50值，為供試化合物濃度的函數(shù)(熒光共振能量轉(zhuǎn)移(FRET)測(cè)定法)。在37℃下，將濃度1nM的重組人腎素(在中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞中表達(dá)，利用標(biāo)準(zhǔn)方法純化)與不同濃度供試化合物在0.1MTris-HCl緩沖液pH7.4中溫育1.5小時(shí)，其中含有0.05MNaCl、0.5mMEDTA和0.025％(w/v)CHAPS。加入合成肽底物Ac-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Asn-Lys-[DY-505-X5]至最終濃度為5μM。加入6μL1.0％TFA終止酶反應(yīng)。借助HPLC分離反應(yīng)產(chǎn)物，借助505nm波長(zhǎng)下的分光光度測(cè)量量化。從腎素活性抑制百分比計(jì)算IC50值，為供試化合物濃度的函數(shù)。在室溫下，將濃度3.3nM的重組人腎素(在中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞中表達(dá)，利用標(biāo)準(zhǔn)方法純化)、125I-NVP-AJ1891-NX-1(0.27μCi/ml)和鏈霉抗生物素蛋白-SPA(0.67mg/ml)珠粒與不同濃度供試化合物在0.1MTris-HCl緩沖液pH7.4中溫育2.0小時(shí)，其中含有0.SMNaCl和0.5％(w/v)Brij35。在溫育期結(jié)束時(shí)，將平板離心(55g，60sec)，在WallacMicroBeta讀數(shù)器中計(jì)數(shù)。從與腎素結(jié)合的放射性配體置換百分比計(jì)算IC50值，為供試化合物濃度的函數(shù)。在缺鹽動(dòng)物中，腎素抑制劑引起血壓降低。人類腎素不同于其他物種的腎素。為了測(cè)試人類腎素抑制劑，可以使用靈長(zhǎng)類，例如狨(Callithrixjacchus)，因?yàn)槿祟惸I素和靈長(zhǎng)類腎素在酶活性區(qū)中基本上是同源的。尤其可以采用下列體內(nèi)試驗(yàn)對(duì)體重大約350g的血壓正常的雌雄狨測(cè)試供試化合物，它們是有意識(shí)的，允許自由活動(dòng)并處于常規(guī)籠子中。經(jīng)由下行主動(dòng)脈導(dǎo)管測(cè)量血壓和心率，以放射性測(cè)定法記錄。借助1周低鹽飲食與呋塞米(5-(氨基磺酰基)-4-氯-2-[(2-呋喃基甲基)氨基]苯甲酸)的單次肌內(nèi)注射(5mg/kg)的組合刺激內(nèi)源性腎素釋放。呋塞米注射后16小時(shí)給予供試化合物，要么利用注射套管直接給至股動(dòng)脈內(nèi)，要么以懸液或溶液的形式經(jīng)由食管給至胃內(nèi)，評(píng)價(jià)它們對(duì)血壓和心率的作用。在所述體內(nèi)試驗(yàn)中，本發(fā)明化合物在大約0.003至大約1mg/kgi.v.的劑量下和大約0.3至大約100mg/kgp.o.的劑量下具有降壓作用。作為替代選擇，可以對(duì)體重大約250g至500g的血壓正常的雄性狨測(cè)試腎素抑制劑，它們是有意識(shí)的，允許自由活動(dòng)并處于常規(guī)籠子中。經(jīng)由下行主動(dòng)脈導(dǎo)管測(cè)量血壓和心率，以放射性測(cè)定法記錄。在導(dǎo)聯(lián)II放置傳送電極，獲得心電圖。在化合物用藥前43和19小時(shí)，借助呋塞米(5-(氨基磺?；?-4-氯-2-[(2-呋喃基甲基)氨基]苯甲酸)的兩次肌內(nèi)注射(10mg/kg)刺激內(nèi)源性腎素釋放。供試化合物的給藥要么利用注射套管直接給至股動(dòng)脈內(nèi)，要么以懸液或溶液的形式經(jīng)由食管給至胃內(nèi)，評(píng)價(jià)它們對(duì)血壓、心率和ECG的作用。在所述體內(nèi)試驗(yàn)中，本發(fā)明化合物在大約0.003至大約0.3mg/kgi.v.的劑量下和大約0.31至大約30mg/kgp.o.的劑量下具有降壓作用。本發(fā)明化合物也具有調(diào)節(jié)、尤其降低眼內(nèi)壓的性質(zhì)。根據(jù)本發(fā)明的式(I)藥學(xué)活性成分在給藥后降低眼內(nèi)壓的程度例如可以在動(dòng)物中測(cè)定，例如兔子或猴子。下面描述兩種典型的實(shí)驗(yàn)方法，它們闡述本發(fā)明，但是不打算以任何方式限制之。測(cè)定局部應(yīng)用組合物的眼內(nèi)壓-降低活性的″FauvedeBourgogne″型兔子體內(nèi)試驗(yàn)例如可以如下設(shè)計(jì)在實(shí)驗(yàn)之前和在規(guī)律性時(shí)間間隔，利用消球差壓力計(jì)(aplanationtonometer)測(cè)量眼內(nèi)壓(IOP)。給予局部麻醉劑后，將經(jīng)過適當(dāng)配制的供試化合物外用于有關(guān)動(dòng)物的一只眼睛，濃度是精確限定的(例如0.000001-5重量％)。對(duì)側(cè)眼睛例如用生理鹽水處理。在統(tǒng)計(jì)學(xué)上評(píng)價(jià)所得到的測(cè)量值。測(cè)定局部應(yīng)用組合物的眼內(nèi)壓-降低活性的MacacaFascicularis種猴子體內(nèi)試驗(yàn)例如可以如下進(jìn)行將經(jīng)過適當(dāng)配制的供試化合物涂于每只猴子的一只眼睛，濃度是精確限定的(例如0.000001-5重量％)。猴子的另一只眼相應(yīng)地例如用生理鹽水處理。在試驗(yàn)開始之前例如用氯胺酮的肌內(nèi)注射麻醉動(dòng)物。在規(guī)律性時(shí)間間隔測(cè)量眼內(nèi)壓(IOP)。按照“良好實(shí)驗(yàn)室規(guī)范”(GLP)章程進(jìn)行試驗(yàn)和評(píng)價(jià)。舉例而言，實(shí)施例1化合物在FRET測(cè)定法中證明有腎素活性抑制作用，IC50值為約70nM。下列實(shí)施例用來闡述發(fā)明，不被解釋為對(duì)發(fā)明的限制。如果不是另有提及，所有蒸發(fā)都在減壓下進(jìn)行，優(yōu)選在約10與100mmHg(＝20-133mbar)之間。借助標(biāo)準(zhǔn)分析方法確認(rèn)最終產(chǎn)物、中間體和原料的結(jié)構(gòu)，例如微量分析、熔點(diǎn)(m.p.)和光譜特征，例如MS、LC/MS、IR、NMR。一般而言，所用縮寫是本領(lǐng)域常見的那些。實(shí)施例1(3R*，4R*)-4-聯(lián)苯-3-基-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶鹽酸鹽A.4-聯(lián)苯-3-基-3，6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁基酯在氬下，將攪拌的4-三氟甲磺酰氧基-3，6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁基酯(3.98g，12mmol)、3-聯(lián)苯代硼酸(2.77g，14mmol)、LiCl(1.53g，36mmol)、二甲氧基乙烷(35mL)、四-(三苯膦)-鈀(0.81g，0.7mmol)與Na2CO3(2M溶液，14mL，28mmol)的混合物在回流下加熱14h。將混合物冷卻至RT，在真空中除去二甲氧基乙烷，殘余物用含有幾mL濃NH4OH的2NNa2CO3水溶液稀釋。水層用CH2Cl2萃取三次。合并有機(jī)萃取液，干燥(Na2SO4)，在真空中濃縮。深色殘余物經(jīng)過快速色譜處理(SiO2，己烷/乙酸乙酯)，得到4-聯(lián)苯-3-基-3，6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁基酯，為無色的油MS(用三氟乙酸處理后)236.3[M+H-C5H8O2]+；Rf0.40(己烷/乙酸乙酯8∶2)。B.(3R*，4R*)-4-聯(lián)苯-3-基-3-羥基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯在5℃、氬下，在15min內(nèi)向攪拌的標(biāo)題A化合物4-聯(lián)苯-3-基-3，6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁基酯(2.57g，7.66mmol)與6mL無水THF的混合物滴加1M硼烷-四氫呋喃配合物溶液(11mL，11mmol)。將反應(yīng)混合物在5℃攪拌10min，在RT攪拌1h。然后分若干份加入NaBO3(3.38g，22mmol)，繼之以H2O(10mL)。在RT下2h后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取兩次。合并有機(jī)萃取液，干燥(Na2SO4)，在真空中蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過快速色譜處理(SiO2，己烷/乙酸乙酯)，得到(3R*，4R*)-4-聯(lián)苯-3-基-3-羥基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯，為白色無定形固體MS(用三氟乙酸處理后)254.3[M+H-C5H8O2]+；Rf0.10(己烷/乙酸乙酯8∶2)。C.(3R*，4R*)-4-聯(lián)苯-3-基-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯將標(biāo)題B化合物(3R*，4R*)-4-聯(lián)苯-3-基-3-羥基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(318mg，0.9mmol)與氫化鈉(60％礦物油分散體，72mg，1.8mmol)的8mL無水DMA懸液在50℃振蕩10min。冷卻至RT后，加入2-(溴甲基)萘(298mg，1.35mmol)，將混合物在50℃振蕩16h。加入H2O后，水層用乙酸乙酯萃取兩次。合并有機(jī)萃取液，干燥(Na2SO4)，在真空中蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過快速色譜處理(SiO2，己烷/乙酸乙酯)，得到(3R*，4R*)-4-聯(lián)苯-3-基-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯，為黃色粘性的油MS(LC/MS)494.2[M+H]+；Rf0.30(己烷/乙酸乙酯8∶2)。D.(3R*，4R*)-4-聯(lián)苯-3-基-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶鹽酸鹽將標(biāo)題C化合物(3R*，4R*)-4-聯(lián)苯-3-基-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(54mg，0.11mmol)與HCl(5M2-丙醇溶液，1mL，5mmol)的混合物在RT攪拌若干小時(shí)(直至原料完全消耗)。在真空中蒸發(fā)反應(yīng)混合物，得到(3R*，4R*)-4-聯(lián)苯-3-基-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶鹽酸鹽，為輕微米色的泡沫MS(LC/MS)394.1[M+H]+；Rf0.23(DCM/MeOH9∶1)。實(shí)施例2(3R*，4R*)-4-聯(lián)苯-3-基-3-(聯(lián)苯-4-基甲氧基)-哌啶鹽酸鹽如實(shí)施例1所述，類似地制備標(biāo)題化合物MS420.6[M+H]+；保留時(shí)間2.77min(HPLC，NucleosilC18；30→100％CH3CN的H2O溶液，3min內(nèi))。實(shí)施例3(3R*，4R*)-3-芐氧基-4-聯(lián)苯-3-基-哌啶鹽酸鹽如實(shí)施例1所述，類似地制備標(biāo)題化合物MS(LC/MS)344.2[M+H]+；Rf0.20(DCM/MeOH9∶1)。實(shí)施例4(3R*，4R*)-4-聯(lián)苯-3-基-3-(4-溴-芐氧基)-哌啶鹽酸鹽如實(shí)施例1所述，類似地制備標(biāo)題化合物MS(LC/MS)422.1/424.1[M+H]+；Rf0.22(DCM/MeOH9∶1)。實(shí)施例5(3R*，4R*)-4-聯(lián)苯-3-基-3-(4-三氟甲氧基-芐氧基)-哌啶鹽酸鹽如實(shí)施例1所述，類似地制備標(biāo)題化合物MS(LC/MS)428.2[M+H]+；Rf0.19(DCM/MeOH9∶1)。實(shí)施例6(3R*，4R*)-4-聯(lián)苯-3-基-3-(3-苯氧基-芐氧基)-哌啶鹽酸鹽如實(shí)施例1所述，類似地制備標(biāo)題化合物MS(LC/MS)436.2[M+H]+；Rf0.26(DCM/MeOH9∶1)。實(shí)施例7(3R*，4R*)-4-二苯并呋喃-4-基-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶鹽酸鹽將(3R*，4R*)-4-二苯并呋喃-4-基-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(如實(shí)施例1所述類似制備；191mg，0.38mmol)與HCl(5M2-丙醇溶液，2mL，10mmol)的混合物在RT攪拌1h。在真空中除去溶劑，殘余物經(jīng)過制備型HPLC純化(CH3CN/H2O)。合并純的級(jí)分，加入飽和NaHCO3水溶液，在真空中蒸發(fā)CH3CN，剩余水層用DCM萃取兩次。合并有機(jī)相，干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)。將所得膠狀物用HCl(4M1，4-二噁烷溶液，1mL)處理，在RT攪拌30min。在真空中蒸發(fā)溶劑，得到(3R*，4R*)-4-二苯并呋喃-4-基-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶鹽酸鹽，為白色固體MS408.6[M+H]+；Rf0.20(DCM/MeOH9∶1)。實(shí)施例8(3R*，4R*)-3-(聯(lián)苯-4-基甲氧基)-4-二苯并呋喃-4-基-哌啶鹽酸鹽將(3R*，4R*)-3-(聯(lián)苯-4-基甲氧基)-4-二苯并呋喃-4-基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(如實(shí)施例1所述類似制備；218mg，0.41mmol)與HCl(5M2-丙醇溶液，2mL，10mmol)的混合物在RT攪拌1h。在真空中除去溶劑，殘余物用熱MeOH研制，過濾懸液。將濾餅用MeOH和醚洗滌，在60℃真空下干燥，得到(3R*，4R*)-3-(聯(lián)苯-4-基甲氧基)-4-二苯并呋喃-4-基-哌啶鹽酸鹽MS434.6[M+H]+；Rf0.23(DCM/MeOH9∶1)。實(shí)施例9(3R*，4R*)-3-芐氧基-4-二苯并呋喃-4-基-哌啶鹽酸鹽如實(shí)施例8所述，類似地制備標(biāo)題化合物MS358.4[M+H]+；Rf0.19(DCM/MeOH9∶1)。實(shí)施例10(3R*，4R*)-4-二苯并呋喃-4-基-3-(3-苯氧基-芐氧基)-哌啶鹽酸鹽如實(shí)施例8所述，類似地制備標(biāo)題化合物MS450.7[M+H]+；Rf0.23(DCM/MeOH9∶1)。實(shí)施例11[3-((3R*，4R*)-4-二苯并呋喃-4-基-哌啶-3-基氧基甲基)-苯基]-苯基-甲酮鹽酸鹽如實(shí)施例8所述，類似地制備標(biāo)題化合物MS462.6[M+H]+；Rf0.21(DCM/MeOH9∶1)。實(shí)施例12(3R*，4R*)-4-(4’-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶鹽酸鹽A.(3-羥基-苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁基酯使用3-羥基苯基代硼酸，如實(shí)施例1標(biāo)題A化合物所述，類似地制備標(biāo)題化合物MS274.3[M-H]-；保留時(shí)間6.23min(HPLC，NucleosilC18；5→100％CH3CN的H2O溶液，8min內(nèi))。B.(3R*，4R*)-3-羥基-4-(4’-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯將(3-羥基-苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁基酯(1.0g，3.63mmol)與三乙胺(1.02mL，7.26mmol)在100mLCH2Cl2中的混合物在RT攪拌10min。加入N-苯基三氟甲磺酰亞胺(1.56g，4.36mmol)和K2CO3后，將反應(yīng)混合物在回流下加熱5h。將混合物冷卻至RT，過濾，在真空中除去溶劑。過濾殘余物(SiO2，己烷/乙酸乙酯)，得到粗的4-(3-三氟甲磺酰氧基-苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁基酯，為無色的油。將粗產(chǎn)物溶于12mL二甲氧基乙烷。加入4-甲氧基苯基代硼酸(669mg，4.4mmol)、LiCl(466mg，11mmol)、四-(三苯膦)-鈀(0.25g，0.22mmol)和Na2CO3(2M溶液，4.4mL，8.8mmol)后，在氬下將混合物在回流下加熱12h。將混合物冷卻至RT，在真空中除去二甲氧基乙烷，殘余物用乙酸乙酯稀釋。將有機(jī)層用2MNa2CO3水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)，在真空中蒸發(fā)。褐色殘余物經(jīng)過快速色譜處理(SiO2，己烷/乙酸乙酯)，得到4-(4’-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁基酯，為黃色的油。在5℃、氬下，在10min內(nèi)向攪拌的該化合物(858mg，2.35mmol)在6mL無水THF中的混合物滴加1M硼烷-四氫呋喃配合物溶液(3.84mL，3.84mmol)。將反應(yīng)混合物在5℃攪拌10min，在RT攪拌1h。然后分若干份加入NaBO3(1.18g，7.68mmol)，繼之以H2O(2.25mL)。在RT4h后，將反應(yīng)混合物用鹽水稀釋，用乙酸乙酯萃取兩次。合并有機(jī)萃取液，干燥(Na2SO4)，在真空中蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過快速色譜處理(SiO2，己烷/乙酸乙酯)，得到(3R*，4R*)-3-羥基-4-(4’-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯，為白色無定形固體MS384.4[M+H]+；保留時(shí)間7.01min(HPLC，NucleosilC18；5→100％CH3CN的H2O溶液，8min內(nèi))。C.(3R*，4R*)-4-(4’-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯如實(shí)施例1標(biāo)題C化合物所述，類似地從標(biāo)題B化合物(3R*，4R*)-3-羥基-4-(4’-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯制備標(biāo)題化合物MS524.5[M+H]+；保留時(shí)間8.83min(HPLC，NucleosilC18；5→100％CH3CN的H2O溶液，8min內(nèi)，然后100％CH3CN達(dá)2min)。D.(3R*，4R*)-4-(4’-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶鹽酸鹽如實(shí)施例1標(biāo)題D化合物所述，類似地從(3R*，4R*)-4-(4’-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯制備標(biāo)題化合物MS424.5[M+H]+；Rf0.24(DCM/MeOH9∶1)。實(shí)施例133’-[(3R*，4R*)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-聯(lián)苯-3-醇鹽酸鹽A.4-(3-溴-苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁基酯在80℃、氬下，將攪拌的4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁基酯(如TetrahedronLetters2000，3705-3708所述制備；6.52g，21.1mmol)、1-溴-3-碘苯(4.05mL，31.8mmol)、雙-(三苯膦)-鈀(II)氯化物(892mg，1.27mmol)、K2CO3(8.7g，63mmol)與1，1’-雙(二苯膦基)二茂鐵(704mg，1.27mmol)在120mL二甲基甲酰胺中的混合物加熱14h。將混合物冷卻至RT，在真空中除去二甲基甲酰胺。加入鹽水后，水層用CH2Cl2萃取三次。合并有機(jī)萃取液，干燥(Na2SO4)，在真空中蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過快速色譜處理(SiO2，己烷/乙酸乙酯)，得到4-(3-溴-苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁基酯，為無色粘性樹脂MS338.2/340.2[M+H]+；保留時(shí)間8.01min(HPLC，NucleosilC18；5→100％CH3CN的H2O溶液，8min內(nèi)，然后100％CH3CN達(dá)2min)。B.(3R*，4R*)-4-(3-溴-苯基)-3-羥基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯如實(shí)施例1標(biāo)題B化合物所述，類似地從標(biāo)題A化合物4-(3-溴-苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁基酯制備標(biāo)題化合物MS356.2/358.1[M+H]+；保留時(shí)間6.59min(HPLC，NucleosilC18；5→100％CH3CN的H2O溶液，8min內(nèi))。C.(3R*，4R*)-4-(3-溴-苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯如實(shí)施例1標(biāo)題C化合物所述，類似地從標(biāo)題B化合物(3R*，4R*)-4-(3-溴-苯基)-3-羥基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯制備標(biāo)題化合物MS496.3/498.2[M+H]+；保留時(shí)間8.87min(HPLC，NucleosilC18；5→100％CH3CN的H2O溶液，8min內(nèi)，然后100％CH3CN達(dá)2min)。D.(3R*，4R*)-4-(3’-羥基-聯(lián)苯-3-基)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯在氬下，將攪拌的(3R*，4R*)-4-(3-溴-苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(150mg，0.3mmol)、3-羥基苯基代硼酸(48mg，0.35mmol)、二甲氧基乙烷(3mL)，H2O(1mL)、四-(三苯膦)-鈀(21mg，0.02mmol)與Na2CO3(47mg，0.45mmol)的混合物在回流下加熱16h。將混合物冷卻至RT，在真空中除去二甲氧基乙烷，殘余物用含有幾mL濃NH4OH的2NNa2CO3水溶液稀釋。水層用CH2Cl2萃取三次。合并有機(jī)萃取液，干燥(Na2SO4)，在真空中蒸發(fā)。深色殘余物經(jīng)過快速色譜處理(SiO2，己烷/乙酸乙酯)，得到(3R*，4R*)-4-(3’-羥基-聯(lián)苯-3-基)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯，為黃色樹脂MS508.4[M-H]-；保留時(shí)間8.01min(HPLC，NucleosilC18；5→100％CH3CN的H2O溶液，8min內(nèi)，然后100％CH3CN達(dá)2min)。E.3’-[(3R*，4R*)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-聯(lián)苯-3-醇鹽酸鹽將(3R*，4R*)-4-(3’-羥基-聯(lián)苯-3-基)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(96.5mg，0.19mmol)與HCl(5M2-丙醇溶液，2mL，10mmol)的混合物在RT攪拌1h。在真空中蒸發(fā)反應(yīng)混合物，殘余物用制備型HPLC純化(H2O/CH3CN)。合并純的級(jí)分，用固體K2CO3處理，在真空中除去CH3CN。水層用CH2Cl2萃取兩次。合并有機(jī)萃取液，干燥(Na2SO4)，在真空中蒸發(fā)。將殘余物在RT與HCl(4M二噁烷溶液，1mL，8mmol)攪拌30min。蒸發(fā)溶劑，得到3’-[(3R*，4R*)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-聯(lián)苯-3-醇鹽酸鹽，為無色白色固體MS410.5[M+H]+；Rf0.11(DCM/MeOH9∶1)。實(shí)施例14(3R*，4R*)-4-[3’-(2-甲氧基-乙氧基)-聯(lián)苯-3-基]-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶鹽酸鹽在氬下，將實(shí)施例13標(biāo)題D化合物(3R*，4R*)-4-(3’-羥基-聯(lián)苯-3-基)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(80mg，0.16mmol)、2-氯乙基甲基醚(57μL，0.62mmol)、K2CO3(29mg，0.21mmol)、KI(16.6mg，0.1mmol)與二甲基乙酰胺(1.5mL)的混合物在75℃攪拌16h。加入第二份2-氯乙基甲基醚(35μL，0.38mmol)和K2CO3(44mg，0.32mmol)后，繼續(xù)在75℃攪拌18h。將混合物過濾，在真空中蒸發(fā)濾液。向粗殘余物加入HCl(5M2-丙醇溶液，1mL，5mmol)，將混合物在RT攪拌45min。在真空中蒸發(fā)反應(yīng)混合物，殘余物用制備型HPLC純化(H2O/CH3CN)。合并純的級(jí)分，用固體K2CO3處理，在真空中除去CH3CN。水層用CH2Cl2萃取兩次。合并有機(jī)萃取液，干燥(Na2SO4)，在真空中蒸發(fā)。將殘余物與HCl(5M2-丙醇溶液，1mL，5mmol)在RT攪拌30min。蒸發(fā)溶劑，得到(3R*，4R*)-4-[3’-(2-甲氧基-乙氧基)-聯(lián)苯-3-基]-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶鹽酸鹽，為褐色無定形固體MS(LC/MS)468.4[M+H]+保留時(shí)間5.85min(HPLC，NucleosilC18；5→100％CH3CN的H2O溶液，8min內(nèi))。實(shí)施例15N-{3’-[(3R*，4R*)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-聯(lián)苯-3-基}-乙酰胺鹽酸鹽如實(shí)施例13所述，使用3-乙酰氨基苯代硼酸類似地制備標(biāo)題化合物MS451.5[M+H]+；Rf0.11(DCM/MeOH9∶1)。實(shí)施例161-{3’-[(3R*，4R*)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-聯(lián)苯-4-基}-乙酮鹽酸鹽如實(shí)施例13所述，使用4-乙?；交鹚犷愃频刂苽錁?biāo)題化合物MS436.6[M+H]+；Rf0.24(DCM/MeOH9∶1)。實(shí)施例171-{3’-[(3R*，4R*)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]+聯(lián)苯-3-基}-乙酮鹽酸鹽如實(shí)施例13所述，使用3-乙酰基苯基代硼酸類似地制備標(biāo)題化合物MS436.6[M+H]+；Rf0.24(DCM/MeOH9∶1)。實(shí)施例183’-[(3R*，4R*)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-聯(lián)苯-3-甲酸乙基酯鹽酸鹽如實(shí)施例13所述，使用3-乙氧羰基苯基代硼酸類似地制備標(biāo)題化合物MS466.5[M+H]+；Rf0.28(DCM/MeOH9∶1)。實(shí)施例19(3R*，4R*)-4-(3’-氯-聯(lián)苯-3-基)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶鹽酸鹽如實(shí)施例13所述，使用3-氯苯基代硼酸類似地制備標(biāo)題化合物MS428.4[M+H]+；Rf0.27(DCM/MeOH9∶1)。實(shí)施例20(3R*，4R*)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-(3’-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基)-哌啶鹽酸鹽如實(shí)施例13所述，使用3-(三氟甲基)苯基代硼酸類似地制備標(biāo)題化合物MS462.5[M+H]+；Rf0.25(DCM/MeOH9∶1)。實(shí)施例21(3R*，4R*)-4-(4’-氯-聯(lián)苯-3-基)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶鹽酸鹽如實(shí)施例13所述，使用4-氯苯基代硼酸類似地制備標(biāo)題化合物MS428.4[M+H]+；Rf0.25(DCM/MeOH9∶1)。實(shí)施例223’-[(3R*，4R*)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-聯(lián)苯-4-醇鹽酸鹽如實(shí)施例13所述，使用4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯基代硼酸類似地制備標(biāo)題化合物MS410.6[M+H]+；Rf0.12(DCM/MeOH9∶1)。實(shí)施例23二甲基-{3’-[(3R*，4R*)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]聯(lián)苯-4-基}-胺鹽酸鹽如實(shí)施例13所述，使用4-(N，N-二甲氨基)苯基代硼酸類似地制備標(biāo)題化合物MS437.7[M+H]+；Rf0.25(DCM/MeOH9∶1)。實(shí)施例243’-[(3R*，4R*)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-聯(lián)苯-3-甲酸鹽酸鹽在氬下，將攪拌的(3R*，4R*)-4-(3-溴-苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(300mg，0.6mmol)、3-乙氧羰基苯基代硼酸(136.8mg，0.71mmol)、二甲氧基乙烷(3mL)，H2O(1mL)、四-(三苯膦)-鈀(46.5mg，0.04mmol)與Na2CO3(96mg，0.91mmol)的混合物在回流下加熱16h。將混合物冷卻至RT，在真空中除去二甲氧基乙烷，殘余物用含有幾mL濃NH4OH的2NNa2CO3水溶液稀釋。水層用CH2Cl2萃取三次。合并有機(jī)萃取液，干燥(Na2SO4)，在真空中蒸發(fā)。深色殘余物經(jīng)過快速色譜處理(SiO2，己烷/乙酸乙酯)，得到(3R*，4R*)-4-(3’-乙氧羰基-聯(lián)苯-3-基)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯，為黃色樹脂。將該酯(138.7mg，0.245mmol)溶于MeOH(1mL)和THF(1mL)，用含水NaOH(2M，0.5mL，1mmol)處理，將混合物在RT攪拌14h。在真空中除去溶劑，殘余物用H2O稀釋，加入1NHCl調(diào)節(jié)pH至5。水相用乙酸乙酯萃取兩次。合并有機(jī)萃取液，干燥(Na2SO4)，在真空中蒸發(fā)，得到(3R*，4R*)-4-(3’-羧基-聯(lián)苯-3-基)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯，為白色無定形固體。將這種酸(110.1mg，0.20mmol)與HCl(5M的2-丙醇溶液，2mL，10mmol)的混合物在RT攪拌1h。在真空中蒸發(fā)反應(yīng)混合物，殘余物用制備型HPLC純化(H2O/CH3CN)。合并純的級(jí)分，用固體K2CO3處理，在真空中除去CH3CN。水層用CH2Cl2萃取兩次。合并有機(jī)萃取液，干燥(Na2SO4)，在真空中蒸發(fā)。將殘余物與HCl(5M2-丙醇溶液，1mL，5mmol)在RT攪拌2h。蒸發(fā)溶劑，得到3’-[(3R*，4R*)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-聯(lián)苯-3-甲酸鹽酸鹽，為白色固體MS438.6[M+H]+；保留時(shí)間5.23min(HPLC，NucleosilC18；5→100％CH3CN的H2O水溶液，8min內(nèi))。實(shí)施例253’-[(3R*，4R*)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-聯(lián)苯-4-甲酸甲基酰胺鹽酸鹽在氬下，將攪拌的(3R*，4R*)-4-(3-溴-苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(173.8mg，0.35mmol)、4-乙氧羰基苯基代硼酸(135.8mg，0.70mmol)、二甲氧基乙烷(4.5mL)、H2O(1.5mL)、四-(三苯膦)-鈀(46.2mg，0.04mmol)與Na2CO3(111.3mg，1.05mmol)的混合物在回流下加熱14h。將混合物冷卻至RT，在真空中除去二甲氧基乙烷，殘余物用含有幾mL濃NH4OH的2NNa2CO3水溶液稀釋。水層用CH2Cl2萃取三次。合并有機(jī)萃取液，干燥(Na2SO4)，在真空中蒸發(fā)。深色殘余物經(jīng)過快速色譜處理(SiO2，己烷/乙酸乙酯)，得到(3R*，4R*)-4-(4’-乙氧羰基-聯(lián)苯-3-基)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯，為黃色樹脂。在壓力瓶中，將攪拌的這種酯與CH3NH2(8MEtOH溶液，5mL，40mmol)的混合物在80℃加熱24h。在真空中蒸發(fā)反應(yīng)混合物，得到(3R*，4R*)-4-(4’-甲基氨甲酰基-聯(lián)苯-3-基)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯，為粘性黃色的油。將這種化合物(62.4mg，0.11mmol)與HCl(5M的2-丙醇溶液，3mL，15mmol)的混合物在RT攪拌1h。在真空中蒸發(fā)反應(yīng)混合物，得到3’-[(3R*，4R*)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-聯(lián)苯-4-甲酸甲基酰胺鹽酸鹽，為白色固體。MS451.7[M+H]+；Rf0.13(DCM/MeOH9∶1)。實(shí)施例264-{3-[(3R*，4R*)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-苯基}-吡啶鹽酸鹽如實(shí)施例13所述，使用吡啶-4-代硼酸類似地制備標(biāo)題化合物MS395.6[M+H]+；保留時(shí)間3.76min(HPLC，NucleosilC18；5→100％CH3CN的H2O溶液，8min內(nèi))。實(shí)施例27(3R*，4R*)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-(3-噻吩-3-基-苯基)-哌啶鹽酸鹽如實(shí)施例13所述，使用噻吩-3-代硼酸類似地制備標(biāo)題化合物MS400.6[M+H]+；保留時(shí)間5.88min(HPLC，NucleosilC18；5→100％CH3CN的H2O溶液，8min內(nèi))。實(shí)施例283-{3-[(3R*，4R*)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-苯基}-吡啶鹽酸鹽如實(shí)施例13所述，使用吡啶-3-代硼酸類似地制備標(biāo)題化合物MS395.5[M+H]+；保留時(shí)間3.87min(HPLC，NucleosilC18；5→100％CH3CN的H2O溶液，8min內(nèi))。實(shí)施例292-{3-[(3R*，4R*)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-苯基}-1H-吲哚鹽酸鹽如實(shí)施例13所述，使用1-(叔丁氧羰基)吲哚-2-代硼酸類似地制備標(biāo)題化合物MS433.6[M+H]+；保留時(shí)間6.09min(HPLC，NucleosilC18；5→100％CH3CN的H2O溶液，8min內(nèi))。實(shí)施例305-{3-[(3R*，4R*)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-苯基}-嘧啶鹽酸鹽如實(shí)施例13所述，使用嘧啶-5-代硼酸類似地制備標(biāo)題化合物MS396.6[M+H]+；保留時(shí)間4.47min(HPLC，NucleosilC18；5→100％CH3CN的H2O溶液，8min內(nèi))。實(shí)施例31(3R，4R)-4-聯(lián)苯-3-基-3-[2-(3-甲氧基-丙氧基)-4-甲基-芐氧基]-哌啶A.4-聯(lián)苯-3-基-3，6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸乙基酯如實(shí)施例1標(biāo)題A化合物所述，類似地制備標(biāo)題化合物。B.(3S，4S)-4-聯(lián)苯-3-基-3，4-二羥基-哌啶-1-甲酸乙基酯向攪拌的AD-mix-α(20.13g，18.3mmol)的tBuOH(120mL)與H2O(120mL)溶液加入甲磺酰胺(1.92g，19.6mmol)。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，繼之以加入標(biāo)題A化合物4-聯(lián)苯-3-基-3，6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸乙基酯(4.1g，13.07mmol)的tBuOH(10mL)與H2O(10mL)溶液。將反應(yīng)在0℃攪拌30min，在室溫?cái)嚢柽^周末。向反應(yīng)混合物加入18gNa2SO3，繼之以攪拌1h，然后加入二氯甲烷。分離各層，水層用二氯甲烷萃取三次。合并有機(jī)萃取液，用2N氫氧化鈉溶液洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮。經(jīng)過快速柱色譜純化(CH2Cl2/MeOH95/5)，得到所需產(chǎn)物(3S，4S)-4-聯(lián)苯-3-基-3，4-二羥基-哌啶-1-甲酸乙基酯。TLC，Rf(CH2Cl2/MeOH95/5)＝0.69.MS339.9[M-H].Rt(HPLC，NucleosilC18，10∶90-100∶0CH3CN/H2O+0.1％TFA5min內(nèi)，然后100％CH3CN+0.1％TFA)5.26min。C.(3R，4R)-4-聯(lián)苯-3-基-3-羥基-哌啶-1-甲酸乙基酯向劇烈攪拌的標(biāo)題B化合物(3S，4S)-4-聯(lián)苯-3-基-3，4-二羥基-哌啶-1-甲酸乙基酯(4.2g，12.05mmol)的EtOH(250mL)溶液加入6.5g阮內(nèi)鎳。將攪拌的懸液加熱至回流達(dá)4h，然后冷卻至室溫，經(jīng)硅藻土墊過濾，用EtOH沖洗。在減壓下除去溶劑，經(jīng)過快速柱色譜純化(己烷/EtOAc4/1至1/2)，得到所需產(chǎn)物(3R，4R)-4-聯(lián)苯-3-基-3-羥基-哌啶-1-甲酸乙基酯。TLC，Rf(己烷/EtOAc2/1)＝0.65.MS326.1[M+H].Rt(HPLC，NucleosilC18，10∶90-100∶0CH3CN/H2O+0.1％TFA5min內(nèi)，然后100％CH3CN+0.1％TFA)5.62min。D.(3R，4R)-4-聯(lián)苯-3-基-3-[2-(3-甲氧基-丙氧基)-4-甲基-芐氧基]-哌啶-1-甲酸乙基酯在氬下，將標(biāo)題C化合物(3R，4R)-4-聯(lián)苯-3-基-3-羥基-哌啶-1-甲酸乙基酯(150mg，0.45mmol)與氫化鈉(60％礦物油分散體，30mg，0.68mmol)的10mL無水DMF懸液在60℃攪拌10min。冷卻至室溫后，加入1-溴甲基-2-(3-甲氧基-丙氧基)-4-甲基-苯(252mg，0.9mmol)，將混合物進(jìn)一步在60℃攪拌3h。加入H2O后，水層用乙酸乙酯萃取兩次，合并有機(jī)萃取液，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)過制備型HPLC純化(Macherey-Nagel250/4nucleosil100-10C18柱，20∶80CH3CN+0.1％TFA歷經(jīng)11min，然后100％CH3CN+0.1％TFA達(dá)5.5min，40mL/min)。合并含有所需產(chǎn)物的級(jí)分，加入1M碳酸鈉水溶液，在減壓下除去乙腈。所得水懸液用乙酸乙酯萃取兩次。合并有機(jī)層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到標(biāo)題化合物。MS535.2[M+18]；Rt(HPLC，NucleosilC18，10∶90-100∶0CH3CN/H2O+0.1％TFA5min內(nèi)，然后100％CH3CN+0.1％TFA)7.29min。E.(3R，4R)-4-聯(lián)苯-3-基-3-[2-(3-甲氧基-丙氧基)-4-甲基-芐氧基]-哌啶向標(biāo)題D化合物(3R，4R)-4-聯(lián)苯-3-基-3-[2-(3-甲氧基-丙氧基)-4-甲基-芐氧基]-哌啶-1-甲酸乙基酯(50mg，0.95mmol)的2mL無水乙醇溶液加入2mL10％氫氧化鈉水溶液。在微波中，將所得混合物在170℃加熱45min。在減壓下除去溶劑，所得水懸液用二氯甲烷萃取兩次。合并有機(jī)層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾，在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)過制備型HPLC純化(Macherey-Nagel250/4nucleosil100-10C18柱，20∶80CH3CN+0.1％TFA歷經(jīng)11min，然后100％CH3CN+0.1％TFA達(dá)5.5min，40mL/min)。合并含有所需產(chǎn)物的級(jí)分，加入1M碳酸鈉水溶液，在減壓下除去乙腈。所得水懸液用乙酸乙酯萃取兩次。合并有機(jī)層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到標(biāo)題化合物，為無色的油。將化合物的乙腈溶液凍干。MS446.1[M+H].Rt(HPLC，NucleosilC18，10∶90-100∶0CH3CN/H2O+0.1％TFA5min內(nèi)，然后100％CH3CN+0.1％TFA)5.48min。實(shí)施例32(3R，4R)-4-聯(lián)苯-3-基-3-[2-(3-甲氧基-丙氧基)-芐氧基]-哌啶三氟乙酸如實(shí)施例31所述類似制備標(biāo)題化合物，但是產(chǎn)物經(jīng)過HPLC純化，合并含有所需產(chǎn)物的級(jí)分，在減壓下濃縮，凍干化合物的乙腈溶液，得到(3R，4R)-4-聯(lián)苯-3-基-3-[2-(3-甲氧基-丙氧基)-芐氧基]-哌啶三氟乙酸MS432.2[M+H]；Rt(HPLC，NucleosilC18，10∶90-100∶0CH3CN/H2O+0.1％TFA5min內(nèi)，然后100％CH3CN+0.1％TFA)5.53min。實(shí)施例33(3R，4R)-4-聯(lián)苯-3-基-3-[4-甲氧基-3-(-3-甲氧基-丙氧基)-芐氧基]-哌啶如實(shí)施例31所述，類似地制備標(biāo)題化合物。MS462.0[M+H].Rt(HPLC，NucleosilC18，10∶90-100∶0CH3CN/H2O+0.1％TFA5min內(nèi)，然后100％CH3CN+0.1％TFA)5.13min。實(shí)施例34(3R，4R)-4-聯(lián)苯-3-基-3-[3-(4-甲氧基-丁基)-芐氧基]-哌啶如實(shí)施例31所述，類似地制備標(biāo)題化合物。MS429.9[M+H].Rt(HPLC，NucleosilC18，10∶90-100∶0CH3CN/H2O+0.1％TFA5min內(nèi)，然后100％CH3CN+0.1％TFA)5.64min。實(shí)施例35(3R，4R)-4-聯(lián)苯-3-基-3-[3-(3-甲氧基-丙基)-芐氧基]-哌啶如實(shí)施例31所述，類似地制備標(biāo)題化合物。MS416.1[M+H].Rt(HPLC，NucleosilC18，10∶90-100∶0CH3CN/H2O+0.1％TFA5min內(nèi)，然后100％CH3CN+0.1％TFA)5.44min。實(shí)施例36(3R，4R)-4-聯(lián)苯-3-基-3-[3-(2-甲氧基-乙基)-芐氧基]-哌啶如實(shí)施例31所述，類似地制備標(biāo)題化合物。MS402.0[M+H].Rt(HPLC，NucleosilC18，10∶90-100∶0CH3CN/H2O+0.1％TFA5min內(nèi)，然后100％CH3CN+0.1％TFA)5.24min。實(shí)施例37(3R，4R)-4-聯(lián)苯-3-基-3-[3-(3-甲氧基-丙基)-4-甲基-芐氧基]-哌啶如實(shí)施例31所述，類似地制備標(biāo)題化合物。MS429.9[M+H].Rt(HPLC，NucleosilC18，10∶90-100∶0CH3CN/H2O+0.1％TFA5min內(nèi)，然后100％CH3CN+0.1％TFA)5.56min。實(shí)施例38(3R，4R)-4-聯(lián)苯-3-基-3-[3-(4-甲氧基-丁基)-4-甲基-芐氧基]-哌啶如實(shí)施例31所述，類似地制備標(biāo)題化合物。MS444.0[M+H].Rt(HPLC，NucleosilC18，10∶90-100∶0CH3CN/H2O+0.1％TFA5min內(nèi)，然后100％CH3CN+0.1％TFA)5.65min。實(shí)施例39(3R，4R)-4-聯(lián)苯-3-基-3-[2-(3-甲氧基-丙基)-芐氧基]-哌啶三氟乙酸如實(shí)施例31所述類似制備標(biāo)題化合物，但是產(chǎn)物經(jīng)過HPLC純化，合并含有所需產(chǎn)物的級(jí)分，在減壓下濃縮，凍干化合物的乙腈溶液，得到(3R，4R)-4-聯(lián)苯-3-基-3-[2-(3-甲氧基-丙基)-芐氧基]-哌啶三氟乙酸MS416.2[M+H]；Rt(HPLC，NucleosilC18，10∶90-100∶0CH3CN/H2O+0.1％TFA5min內(nèi)，然后100％CH3CN+0.1％TFA)5.56min。實(shí)施例40(3R，4R)-3-(1-芐基-環(huán)丙基甲氧基)-4-聯(lián)苯-3-基-哌啶三氟乙酸如實(shí)施例31所述類似制備標(biāo)題化合物，但是產(chǎn)物經(jīng)過HPLC純化，合并含有所需產(chǎn)物的級(jí)分，在減壓下濃縮，凍干化合物的乙腈溶液，得到(3R，4R)-3-(1-芐基-環(huán)丙基甲氧基)-4-聯(lián)苯-3-基-哌啶三氟乙酸MS397.8[M+H]；Rt(HPLC，NucleosilC18，10∶90-100∶0CH3CN/H2O+0.1％TFA5min內(nèi)，然后100％CH3CN+0.1％TFA)5.67min。實(shí)施例41(3R，4R)-4-聯(lián)苯-3-基-3-{1-[2-(3-甲氧基-丙基)-芐基]-環(huán)丙基甲氧基}-哌啶鹽酸鹽如實(shí)施例31所述，類似地制備標(biāo)題化合物的游離堿。然后將該化合物用HCl(4M1，4-二噁烷溶液，2eq.)處理，在RT攪拌30min。在真空中蒸發(fā)溶劑，得到(3R，4R)-4-聯(lián)苯-3-基-3-{1-[2-(3-甲氧基-丙基)-芐基]-環(huán)丙基甲氧基}-哌啶鹽酸鹽MS470.1[M+H]；Rt(HPLC，NucleosilC18，10∶90-100∶0CH3CN/H2O+0.1％TFA5min內(nèi)，然后100％CH3CN+0.1％TFA)5.88min。實(shí)施例421-溴甲基-2-(3-甲氧基-丙氧基)-4-甲基-苯A.甲苯-4-磺酸3-甲氧基-丙基酯在氮下，將3-甲氧基-1-丙醇(6g，65.24mmol)、三乙胺(27.5mL，195.7mmol)與甲苯磺酰氯(18.85g，97.9mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液在室溫?cái)嚢?h。將混合物倒入H2O中，水層用二氯甲烷萃取兩次。合并有機(jī)萃取液，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠快速柱色譜純化(己烷/EtOAc4/1)，得到標(biāo)題化合物，為橙色的油MS261.9[M+18]；Rt(HPLC，NucleosilC18，10∶90-100∶0CH3CN/H2O+0.1％TFA5min內(nèi)，然后100％CH3CN+0.1％TFA)5.21min。B.2-(3-甲氧基-丙氧基)-4-甲基-苯甲醛將2-羥基-4-甲基苯甲醛(3g，21.6mmol)、碳酸鉀(14.9g，107.8mmol)與標(biāo)題A化合物甲苯-4-磺酸3-甲氧基-丙基酯(8.07g，32.4mmol)的DMF(50mL)溶液在50℃攪拌3h。在減壓下濃縮溶劑，加入H2O，水層用乙酸乙酯萃取兩次。合并有機(jī)萃取液，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮，得到標(biāo)題化合物以及30％剩余的甲苯磺酸酯Rt(HPLC，NucleosilC18，10∶90-100∶0CH3CN/H2O+0.1％TFA5min內(nèi)，然后100％CH3CN+0.1％TFA)5.25，5.39min?；旌衔镞M(jìn)一步用于下一步。C.[2-(3-甲氧基-丙氧基)-4-甲基-苯基]-甲醇向標(biāo)題B化合物2-(3-甲氧基-丙氧基)-4-甲基-苯甲醛(3.7g，17.41mmol)的30mL甲醇溶液分批加入硼氫化鈉(1.03g，26.12mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0min。加入硼氫化鈉(1.03g，26.12mmol)，進(jìn)一步攪拌混合物過夜，以完成反應(yīng)。加入H2O后，水層用乙酸乙酯萃取兩次。合并有機(jī)萃取液，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠快速柱色譜純化(己烷/EtOAc4/1至1/2)，得到標(biāo)題化合物，為無色的油TLC，Rf(己烷/AcOEt2/1)＝0.2.Rt(HPLC，NucleosilC18，10∶90-100∶0CH3CN/H2O+0.1％TFA5min內(nèi)，然后100％CH3CN+0.1％TFA)4.88min。D.1-溴甲基-2-(3-甲氧基-丙氧基)-苯向標(biāo)題C化合物[2-(3-甲氧基-丙氧基)-4-甲基-苯基]-甲醇(300mg，1.4mmol)的5mL氯仿溶液加入三甲基溴硅烷(0.28mL，2.1mmol)，同時(shí)在室溫?cái)嚢琛?h后蒸發(fā)除去溶劑，粗殘余物經(jīng)過硅膠快速柱色譜純化(己烷/EtOAc1/1)，得到標(biāo)題化合物，為無色的油(0.4g)。Rt(HPLC，NucleosilC18，10∶90-100∶0CH3CN/H2O+0.1％TFA5min內(nèi)，然后100％CH3CN+0.1％TFA)4.70min。實(shí)施例431-溴甲基-2-(3-甲氧基-丙氧基)-苯A.2-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲醛將2-羥基-苯甲醛(1.5g，12.16mmol)、碳酸鉀(8.4g，60.8mmol)與甲苯-4-磺酸3-甲氧基-丙基酯(14.85g，60.8mmol)的DMF(30mL)溶液在50℃攪拌3h。在減壓下濃縮溶劑，加入H2O，水層用乙酸乙酯萃取兩次。合并有機(jī)萃取液，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠快速柱色譜純化(己烷/EtOAc4/1至1/2)，得到標(biāo)題化合物，以及50％剩余的甲苯磺酸酯MS195.0[M+H].Rt(HPLC，NucleosilC18，10∶90-100∶0CH3CN/H2O+0.1％TFA5min內(nèi)，然后100％CH3CN+0.1％TFA)5.08min?；旌衔镞M(jìn)一步用于下一步。B.[2-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-甲醇如實(shí)施例42標(biāo)題C化合物所述，類似地制備標(biāo)題化合物TLC，Rf(己烷/AcOEt2/1)＝0.46.Rt(HPLC，NucleosilC18，10∶90-100∶0CH3CN/H2O+0.1％TFA5min內(nèi)，然后100％CH3CN+0.1％TFA)4.58min。C.1-溴甲基-2-(3-甲氧基-丙氧基)-苯如實(shí)施例42標(biāo)題D化合物所述，類似地制備標(biāo)題化合物MS275.7，277.8[M+18].Rt(HPLC，NucleosilC18，10∶90-100∶0CH3CN/H2O+0.1％TFA5min內(nèi)，然后100％CH3CN+0.1％TFA)5.84min。實(shí)施例444-溴甲基-1-甲氧基-2-(3-甲氧基-丙氧基)-苯A.4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲醛在室溫、氮?dú)夥障?，?-羥基-4-甲氧基-苯甲醛(3.04g，20mmol)與3-甲氧基-丙醇(1.80g，20mmol)的THF(150mL)溶液加入三苯膦(5.24g，20mmol)。在室溫歷經(jīng)10min向攪拌著的混合物加入偶氮二甲酸二乙酯(3.11mL，20mmol)，將所得溶液進(jìn)一步攪拌20h。在減壓下除去THF，剩余殘余物經(jīng)過硅膠快速色譜純化(己烷/EtOAc2/1)，得到標(biāo)題化合物TLC，Rf(己烷/EtOAc2/1)＝0.2。B.[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-甲醇在0℃，向標(biāo)題A化合物4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲醛(2.02g，8.9mmol)的60mLTHF溶液分批加入硼氫化鈉(0.74g，18.73mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入H2O后，水層用乙酸乙酯萃取兩次。合并有機(jī)萃取液，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮，得到標(biāo)題化合物，為無色的油TLC，Rf(己烷/AcOEt1/1)＝0.34。C.4-溴甲基-1-甲氧基-2-(3-甲氧基-丙氧基)-苯如實(shí)施例42標(biāo)題D化合物所述，類似地制備標(biāo)題化合物TLC，Rf(己烷/AcOEt1/1)＝0.57.Rt(HPLC，NucleosilC18，10∶90-100∶0CH3CN/H2O+0.1％TFA5min內(nèi)，然后100％CH3CN+0.1％TFA)4.89min。實(shí)施例451-溴甲基-3-(4-甲氧基-丁基)-苯A.(3-甲氧基-丙基)-三苯基-溴化鏻在高壓釜中，將PPh3(42.8g，163.2mmol)與1-溴-3-甲氧基丙烷(25g，163.3mmol)的甲苯(70mL)溶液在150℃加熱44h。反應(yīng)完成后，將混合物過濾，沉淀用甲苯洗滌，在高真空下干燥4h，得到標(biāo)題化合物，為白色粉末Rt(HPLC，NucleosilC18，10∶90-100∶0CH3CN/H2O+0.1％TFA5min內(nèi)，然后100％CH3CN+0.1％TFA)5.06min。B.1-溴-3-(4-甲氧基-丁-1-烯基)-苯在0℃，向氮?dú)夥障聰嚢璧腘aHMDS(9.02g，49.2mmol)的THF(50mL)溶液滴加標(biāo)題A化合物(3-甲氧基-丙基)-三苯基-溴化鏻(20.4g，49.2mmol)的THF溶液(50mL)。將所得混合物在0℃攪拌1h，然后加入間-溴苯甲醛(7g，37.8mmol)的THF溶液(50mL)。將反應(yīng)混合物進(jìn)一步在室溫?cái)嚢?h，倒入飽和NH4Cl水溶液中，水層用EtOAc萃取兩次。合并有機(jī)萃取液，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。將殘余物溶于醚，通過硅藻土墊濾出三苯膦氧化物沉淀。濃縮濾液，殘余物經(jīng)過硅膠快速柱色譜純化(己烷/EtOAc95/5)，得到標(biāo)題化合物(為Z與E立體異構(gòu)體的混合物)，為黃色的油Rt(HPLC，NucleosilC18，10∶90-100∶0CH3CN/H2O+0.1％TFA5min內(nèi)，然后100％CH3CN+0.1％TFA)6.30min。C.1-溴-3-(4-甲氧基-丁基)-苯在氫氣氛下振蕩標(biāo)題B化合物1-溴-3-(4-甲氧基-丁-1-烯基)-苯(1.8g，7.46mmol)與Pd/C5％(0.36g)的THF(20mL)懸液。反應(yīng)完成后，將混合物通過硅藻土墊過濾，在減壓下蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)過硅膠快速色譜純化(己烷/EtOAc98/2)，得到標(biāo)題化合物，為黃色的油MS260.1，261.9[M+18].Rt(HPLC，NucleosilC18，10∶90-100∶0CH3CN/H2O+0.1％TFA5min內(nèi)，然后100％CH3CN+0.1％TFA)6.45min。D.3-(4-甲氧基-丁基)-苯甲醛在-72℃，歷經(jīng)30min向攪拌的標(biāo)題C化合物1-溴-3-(4-甲氧基-丁基)-苯(11g，45.24mmol)的200mLTHF溶液滴加正丁基鋰(31.1mL，49.76mmol，1.6M己烷溶液)。將反應(yīng)混合物進(jìn)一步在-72℃攪拌5min，然后歷經(jīng)45min加入DMF(7.67mL，99.52mmol)的THF溶液(50mL)。將反應(yīng)混合物進(jìn)一步在-72℃攪拌15min，在室溫?cái)嚢?h，倒入2MHCl水溶液中。水層用醚萃取兩次，合并有機(jī)萃取液，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠快速柱色譜純化(己烷/EtOAc9/1)，得到標(biāo)題化合物，為黃色的油MS210.0[M+18]；Rt(HPLC，NucleosilC18，10∶90-100∶0CH3CN/H2O+0.1％TFA5min內(nèi)，然后100％CH3CN+0.1％TFA)5.35min。E.[3-(4-甲氧基-丁基)-苯基]-甲醇向標(biāo)題D化合物3-(4-甲氧基-丁基)-苯甲醛(0.1g，0.52mmol)與MeOH(0.063mL，1.56mmol)的2mLTHF溶液分批加入硼氫化鈉(20mg，0.52mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?h，倒入1MHCl水溶液中。水層用乙酸乙酯萃取兩次，合并有機(jī)萃取液，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠快速柱色譜純化(己烷/EtOAc3/1)，得到標(biāo)題化合物，為無色的油TLC，Rf(己烷/AcOEt2/1)＝0.34.MS212.1[M+18]。F.1-溴甲基-3-(4-甲氧基-丁基)-苯如實(shí)施例42標(biāo)題D化合物所述，類似地制備標(biāo)題化合物TLC，Rf(己烷/AcOEt1/1)＝0.8.MS273.9，276.0[M+18].Rt(HPLC，NucleosilC18，10∶90-100∶0CH3CN/H2O+0.1％TFA5min內(nèi)，然后100％CH3CN+0.1％TFA)6.10min。實(shí)施例461-溴甲基-3-(3-甲氧基-丙基)-苯A.(2-甲氧基-乙基)-三苯基-溴化鏻如實(shí)施例45標(biāo)題C化合物所述，類似地制備標(biāo)題化合物Rt(HPLC，NucleosilC18，10∶90-100∶0CH3CN/H2O+0.1％TFA5min內(nèi)，然后100％CH3CN+0.1％TFA)5.09min。B.1-溴-3-(3-甲氧基-丙烯基)-苯如實(shí)施例45標(biāo)題B化合物所述，類似地制備標(biāo)題化合物Rt(HPLC，NucleosilC18，10∶90-100∶0CH3CN/H2O+0.1％TFA5min內(nèi)，然后100％CH3CN+0.1％TFA)5.97min。C.1-溴-3-(3-甲氧基-丙基)-苯如實(shí)施例45標(biāo)題C化合物所述，類似地制備標(biāo)題化合物MS226.9，228.9[M+H]。D.3-(3-甲氧基-丙基)-苯甲醛如實(shí)施例45標(biāo)題D化合物所述，類似地制備標(biāo)題化合物TLC，Rf(己烷/AcOEt5/1)＝0.37.MS195.9[M+18]。E.[3-(3-甲氧基-丙基)-苯基]-甲醇如實(shí)施例45標(biāo)題E化合物所述，類似地制備標(biāo)題化合物MS198[M+18]；TLC，Rf(己烷/AcOEt2/1)＝0.33。F.1-溴甲基-3-(3-甲氧基-丙基)-苯如實(shí)施例45標(biāo)題F化合物所述，類似地制備標(biāo)題化合物TLC，Rf(己烷/AcOEt1/1)＝0.85；MS261.9，262.8[M+18]；Rt(HPLC，NucleosilC18，10∶90-100∶0CH3CN/H2O+0.1％TFA5min內(nèi)，然后100％CH3CN+0.1％TFA)5.85min。實(shí)施例471-溴甲基-3-(2-甲氧基-乙基)-苯A.甲氧基甲基-三苯基-溴化鏻如實(shí)施例45標(biāo)題A化合物所述，類似地制備標(biāo)題化合物Rt(HPLC，NucleosilC18，10∶90-100∶0CH3CN/H2O+0.1％TFA5min內(nèi)，然后100％CH3CN+0.1％TFA)4.83min。B.1-溴-3-(2-甲氧基-乙烯基)-苯如實(shí)施例45標(biāo)題B化合物所述，類似地制備標(biāo)題化合物TLC，Rf(己烷/AcOEt9/1)＝0.65。Rt(HPLC，NucleosilC18，10∶90-100∶0CH3CN/H2O+0.1％TFA5min內(nèi)，然后100％CH3CN+0.1％TFA)6.01和6.09min。C.1-溴-3-(2-甲氧基-乙基)-苯如實(shí)施例45標(biāo)題C化合物所述，類似地制備標(biāo)題化合物TLC，Rf(己烷/AcOEt9/1)＝0.6。Rt(HPLC，NucleosilC18，10∶90-100∶0CH3CN/H2O+0.1％TFA5min內(nèi)，然后100％CH3CN+0.1％TFA)5.75min。D.3-(2-甲氧基-乙基)-苯甲醛如實(shí)施例45標(biāo)題D化合物所述，類似地制備標(biāo)題化合物TLC，Rf(己烷/AcOEt5/1)＝0.37。MS182.1[M+18]。E.[3-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-甲醇如實(shí)施例45標(biāo)題E化合物所述，類似地制備標(biāo)題化合物MS183.9[M+18]。TLC，Rf(己烷/AcOEt2/1)＝0.22。F.1-溴甲基-3-(2-甲氧基-乙基)-苯如實(shí)施例45標(biāo)題F化合物所述，類似地制備標(biāo)題化合物MS246.0，247.8[M+18]；Rt(HPLC，NucleosilC18，10∶90-100∶0CH3CN/H2O+0.1％TFA5min內(nèi)，然后100％CH3CN+0.1％TFA)5.52min。實(shí)施例484-溴甲基-2-(3-甲氧基-丙基)-1-甲基-苯A.5-溴-2-甲基-苯甲醛在0℃，歷經(jīng)45min向攪拌的氯化鋁(57.93g，434.46mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液加入鄰-甲基苯甲醛(30g，249.69mmol)。歷經(jīng)3h向所得褐色混合物進(jìn)一步加入溴(12.71mL，246.69mmol)的二氯甲烷溶液(200mL)，使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫過夜。然后將反應(yīng)混合物倒入冰(600g)中，水層用二氯甲烷萃取兩次。合并有機(jī)萃取液，用飽和NaHCO3水溶液洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。將殘余物溶于己烷，沉淀過濾，用己烷洗滌(該方案重復(fù)兩次)，在高真空下干燥，得到標(biāo)題化合物，為兩種區(qū)域異構(gòu)體的混合物5-溴-2-甲基-苯甲醛和3-溴-2-甲基-苯甲醛，比例為80/20MS197.0，199.0[M-H]。Rt(HPLC，NucleosilC18，10∶90-100∶0CH3CN/H2O+0.1％TFA5min內(nèi)，然后100％CH3CN+0.1％TFA)5.52min。B.4-溴-2-(3-甲氧基-丙烯基)-1-甲基-苯如實(shí)施例45標(biāo)題B化合物所述類似制備標(biāo)題化合物，使用(2-甲氧基-乙基)-三苯基-溴化鏻(實(shí)施例46制備)和標(biāo)題A化合物5-溴-2-甲基-苯甲醛(含有20％的3-溴-2-甲基-苯甲醛)(6g，30.14mmol)TLC，Rf(己烷/AcOEt9/1)＝0.48。Rt(HPLC，NucleosilC18，10∶90-100∶0CH3CN/H2O+0.1％TFA5min內(nèi)，然后100％CH3CN+0.1％TFA)6.26，6.34min。C.4-溴-2-(3-甲氧基-丙基)-1-甲基-苯如實(shí)施例45標(biāo)題C化合物所述，類似地制備標(biāo)題化合物MS243.0，245.0[M-H]。TLC，Rf(己烷/AcOEt9/1)＝0.63。D.3-(3-甲氧基-丙基)-4-甲基-苯甲醛如實(shí)施例45標(biāo)題D化合物所述，類似地制備標(biāo)題化合物MS192.9[M+H]，210.0[M+18]。E.[3-(3-甲氧基-丙基)-4-甲基-苯基]-甲醇如實(shí)施例45標(biāo)題E化合物所述，類似地制備標(biāo)題化合物TLC，Rf(己烷/AcOEt2/1)＝0.38；MS212.2[M+18]。F.4-溴甲基-2-(3-甲氧基-丙基)-1-甲基-苯如實(shí)施例45標(biāo)題F化合物所述，類似地制備標(biāo)題化合物MS273.9，276[M+18]。Rt(HPLC，NucleosilC18，10∶90-100∶0CH3CN/H2O+0.1％TFA5min內(nèi)，然后100％CH3CN+0.1％TFA)6.09min。實(shí)施例494-溴甲基-2-(4-甲氧基-丁基)-1-甲基-苯A.4-溴-2-(4-甲氧基-丁-1-烯基)-1-甲基-苯如實(shí)施例45標(biāo)題B化合物所述類似地制備標(biāo)題化合物，使用(3-甲氧基-丙基)-三苯基-溴化鏻和5-溴-2-甲基-苯甲醛(實(shí)施例48制備，含有20％的3-溴-2-甲基-苯甲醛)Rt(HPLC，NucleosilC18，10∶90-100∶0CH3CN/H2O+0.1％TFA5min內(nèi)，然后100％CH3CN+0.1％TFA)6.60min。B.4-溴-2-(4-甲氧基-丁基)-1-甲基-苯如實(shí)施例45標(biāo)題C化合物所述，類似地制備標(biāo)題化合物Rt(HPLC，NucleosilC18，10∶90-100∶0CH3CN/H2O+0.1％TFA5min內(nèi)，然后100％CH3CN+0.1％TFA)6.72min。C.3-(4-甲氧基-丁基)-4-甲基-苯甲醛如實(shí)施例45標(biāo)題D化合物所述，類似地制備標(biāo)題化合物TLC，Rf(己烷/AcOEt9/1)＝0.5；MS224.1[M+18]。D.[3-(4-甲氧基-丁基)-4-甲基-苯基]-甲醇如實(shí)施例45標(biāo)題E化合物所述，類似地制備標(biāo)題化合物MS225.9[M+18]；TLC，Rf(己烷/AcOEt2/1)＝0.4。Rt(HPLC，NucleosilC18，10∶90-100∶0CH3CN/H2O+0.1％TFA5min內(nèi)，然后100％CH3CN+0.1％TFA)5.04min。E.4-溴甲基-2-(4-甲氧基-丁基)-1-甲基-苯如實(shí)施例45標(biāo)題F化合物所述，類似地制備標(biāo)題化合物TLC，Rf(己烷/AcOEt1/1)＝0.85；MS288.0，289.8[M+18]；Rt(HPLC，NucleosilC18，10∶90-100∶0CH3CN/H2O+0.1％TFA5min內(nèi)，然后100％CH3CN+0.1％TFA)6.35min。實(shí)施例501-溴甲基-2-(3-甲氧基-丙基)-苯A.3-(2-羥甲基-苯基)-丙烷-1-醇(Malandra，J.L.；Trahanovskj，W.S.JOC1995，60，261-263)在-75℃，在1，2-二氫萘(6.5g，50mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中通入臭氧直至顯藍(lán)色。然后向溶液通入氮以除去過量臭氧，直至藍(lán)色消散。使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫，在真空下除去部分溶劑。將所得臭氧化物溶于THF(50mL)，將該溶液在0℃滴加到LiAlH4(55mL，55mmol，1MTHF溶液)的THF(125mL)溶液中。將反應(yīng)混合物進(jìn)一步在室溫?cái)嚢?h，向反應(yīng)混合物加入濕潤(rùn)的Na2SO4，直至H2的放出停止。濾出混合物，白色固體用EtOAc洗滌。將濾液經(jīng)無水硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠快速柱色譜純化(己烷/EtOAc4/1至EtOAc/MeOH95/5)，得到標(biāo)題化合物TLC，Rf(AcOEt)＝0.40。MS183.9[M+18]。B.[2-(3-甲氧基-丙基)-苯基]-甲醇在0℃、氮下，向標(biāo)題A化合物3-(2-羥甲基-苯基)-丙烷-1-醇(14.9g，90mmol)與proton-sponge(25g，1.3eq.)的二氯甲烷(500mL)懸液加入三甲基氧鎓-四氟硼酸鹽(17.3g，117mmol)。將反應(yīng)混合物進(jìn)一步在室溫?cái)嚢?h，然后過濾。將濾液倒入水中，水層用二氯甲烷萃取兩次。合并有機(jī)萃取液，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠快速柱色譜純化(己烷/EtOAc7/3至1/1至AcOEt/MeOH9/1)，得到標(biāo)題化合物TLC，Rf(己烷/AcOEt4/1)＝0.57。MS198.0[M+18]。C.1-溴甲基-2-(3-甲氧基-丙基)-苯如實(shí)施例42標(biāo)題D化合物所述，類似地制備標(biāo)題化合物TLC，Rf(己烷/AcOEt95/5)＝0.4。MS259.8，261.9[M+18]。實(shí)施例51(1-溴甲基-環(huán)丙基甲基)-苯A.環(huán)丙烷甲酸叔丁基酯在氮下，在數(shù)分鐘內(nèi)向叔丁醇(9.4mL，100mmol)的50mL無水THF溶液加入正丁基鋰(69mL，110mmol，1.6M己烷溶液)。30min后，滴加環(huán)丙烷碳酰氯(10mL，110mmol)的THF溶液(40mL)處理所得溶液。將反應(yīng)混合物進(jìn)一步在回流下攪拌1h，用冰浴冷卻至0℃，加入水緩慢水解。水層用醚萃取兩次，合并有機(jī)萃取液，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)過真空蒸餾純化(bp＝70℃，76mmHg)，得到標(biāo)題化合物，為黃色的油。B.1-芐基-環(huán)丙烷甲酸叔丁基酯在-75℃，向氮下攪拌著的LDA(11mL，22mmol，2MTHF溶液)的THF(40mL)溶液滴加標(biāo)題A化合物環(huán)丙烷甲酸叔丁基酯(2.85g，20mmol)的THF溶液(10mL)。將所得混合物在-75℃攪拌5h，然后加入芐基溴(3.8mL，32mmoL)的THF溶液(10mL)。使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫過夜，倒入飽和NH4Cl水溶液中。水層用EtOAc萃取兩次，合并有機(jī)萃取液，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠快速柱色譜純化(己烷/EtOAc97/3)，得到標(biāo)題化合物TLC，Rf(己烷/AcOEt95/5)＝0.47；MS249.9[M+18]。C.(1-芐基-環(huán)丙基)-甲醇在-50℃，向氮下攪拌著的標(biāo)題B化合物1-芐基-環(huán)丙烷甲酸叔丁基酯(0.232g，1mmol)的THF(8mL)溶液滴加LiAlH4(3mL，3mmol，1MTHF溶液)。將所得混合物進(jìn)一步在-50℃攪拌1h，然后緩慢達(dá)到室溫，倒入飽和NaHCO3水溶液中。水層用EtOAc萃取兩次，合并有機(jī)萃取液，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠快速柱色譜純化(己烷/EtOAc4/1至1/1)，得到標(biāo)題化合物TLC，Rf(己烷/AcOEt1/1)＝0.52。MS180.0[M+18]。Rt(HPLC，NucleosilC18，10∶90-100∶0CH3CN/H2O+0.1％TFA5min內(nèi)，然后100％CH3CN+0.1％TFA)4.95min。D.(1-溴甲基-環(huán)丙基甲基)-苯向標(biāo)題C化合物(1-芐基-環(huán)丙基)-甲醇(0.8g，4.93mmol)、吡啶(994μL，12.3mmol)與CBr4(1.8g，5.42mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液加入三苯膦(1.8g，6.9mmol)，同時(shí)在0℃攪拌。反應(yīng)完成后，將混合物倒入飽和NaHCO3水溶液。水層用二氯甲烷萃取兩次，合并有機(jī)萃取液，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。將殘余物溶于醚，濾出三苯膦氧化物沉淀。在減壓下濃縮濾液，經(jīng)過硅膠快速柱色譜純化(己烷/EtOAc9/1)，得到標(biāo)題化合物TLC，Rf(己烷/AcOEt99/1)＝0.54。Rt(HPLC，NucleosilC18，10∶90-100∶0CH3CN/H2O+0.1％TFA5min內(nèi)，然后100％CH3CN+0.1％TFA)6.41min。實(shí)施例521-(1-溴甲基-環(huán)丙基甲基)-2-(3-甲氧基-丙基)-苯A.1-[2-(3-甲氧基-丙基)-芐基]-環(huán)丙烷甲酸叔丁基酯如實(shí)施例51標(biāo)題B化合物所述，類似地制備標(biāo)題化合物TLC，Rf(己烷/AcOEt95/5)＝0.2。MS322.2[M+18]。B.{1-[2-(3-甲氧基-丙基)-芐基]-環(huán)丙基}-甲醇如實(shí)施例51標(biāo)題C化合物所述，類似地制備標(biāo)題化合物TLC，Rf(己烷/AcOEt1/1)＝0.42。C.1-(1-溴甲基-環(huán)丙基甲基)-2-(3-甲氧基-丙基)-苯如實(shí)施例51標(biāo)題D化合物所述，類似地制備標(biāo)題化合物TLC，Rf(己烷/AcOEt95/5)＝0.52。權(quán)利要求1.下式化合物其中R1是-CH2-X、-O-X或-S(O)0-2-X；或者R1是-NR8-X、-NR8C(O)-X或-NR8S(O)2-X，其中R8是氫或低級(jí)烷基；且X是-(CH2)m-(CR9R10)p-(CH2)n-Z-(CH2)q-W，其中m、n和q獨(dú)立地是零或整數(shù)1至5；p是零或1；R9和R10獨(dú)立地是氫、羥基、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或環(huán)烷基；或者R9和R10一起是亞烷基，與它們所連接的碳原子一起構(gòu)成3-至6-元環(huán)；Z是鍵；或者Z是O、S(O)0-2，或-NR11-，其中R11是氫或低級(jí)烷基，條件是當(dāng)m、n和p都是零時(shí)，R1是-CH2-X；W是芳基或雜環(huán)基；R2是氫、鹵素、氰基、羥基或低級(jí)烷氧基；L是鍵；或者L是-(CH2)s-O-(CH2)v-，其中s和v獨(dú)立地是零或整數(shù)1至3；或者L是-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)NR12-、-NR12-、-NR13C(O)-、-NR13C(O)O-或-NR13C(O)NR12-，其中R12和R13獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基；R3是氫、羥基、鹵素或氰基，條件是L是鍵；或者R3是可選被取代的低級(jí)烷基、芳烷基、雜芳烷基、芳基或雜環(huán)基；或者R3和R12一起是亞烷基，與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成5-至6-元環(huán)；R4是氫、可選被取代的低級(jí)烷基或芳基；R5和R6獨(dú)立地是氫、鹵素、羥基、三氟甲基、可選被取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或環(huán)烷基；或者R5和R6與它們所連接的碳原子一起構(gòu)成稠合的5-至6-元芳族或雜芳族環(huán)，條件是R5和R6與相鄰于彼此的碳原子連接；或者R5和R6一起是亞烷基，與它們所連接的碳原子一起構(gòu)成稠合的5-至7-元環(huán)，條件是R5和R6與相鄰于彼此的碳原子連接；或者C-R5和C-R6可以被氮代替；R7是氫、鹵素、羥基、三氟甲基、可選被取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、環(huán)烷基、烷?；?、烷氧基烷氧基、烷酰氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、氨甲?；⒘蛄u基、烷硫基、烷基硫羰基、磺?；⒒酋０被?、氨磺酰基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳基、鏈烯基、炔基、芳烷氧基、雜環(huán)基，包括吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、嗎啉基和四唑基；或者R7和R6一起是O、S(O)0-2、-NR14-、-(CH2)1-2-、-O-CH2-、-CH2-O-、-S(O)0-2-CH2-、-CH2-S(O)0-2-、-NR14-CH2-、-CH2-NR14-、-S(O)0-2-NR14-或-NR14-S(O)0-2-，其中R14是氫或低級(jí)烷基，如果R6位于2’位；或者C-R7可以被氮代替；Y是-(CH2)r-、-O-(CH2)r-、-(CH2)r-O-、-S0-2-(CH2)r-或-(CH2)r-S0-2-，其中r是零或整數(shù)1至3；Q與它所連接的原子一起構(gòu)成5-至6-元單環(huán)芳族或雜芳族環(huán)；或者Q與它所連接的原子一起構(gòu)成7-至12-元二環(huán)芳族或雜環(huán)的環(huán)；或其藥學(xué)上可接受的鹽。2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是-CH2-X、-O-X或-S(O)0-2-X；或者R1是-NR8-X、-NR8C(O)-X或-NR8S(O)2-X，其中R8是氫或低級(jí)烷基；且X是-(CH2)m-(CR9R10)p-(CH2)n-Z-(CH2)q-W，其中m和n獨(dú)立地是零或整數(shù)1至5；p是零或1；q是零；R9和R10獨(dú)立地是氫、羥基、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或環(huán)烷基；或者R9和R10一起是亞烷基，與它們所連接的碳原子一起構(gòu)成3-至6-元環(huán)；Z是鍵；或者Z是O、S(O)0-2，或-NR11-，其中R11是氫或低級(jí)烷基，條件是當(dāng)m、n和p都是零時(shí)，R1是-CH2-X；W是芳基或雜環(huán)基；R2是氫、鹵素、氰基、羥基或低級(jí)烷氧基；L是鍵；或者L是-(CH2)s-O-(CH2)v-，其中s和v是零；或者L是-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)NR12-、-NR12-、-NR13C(O)-、-NR13C(O)O-或-NR13C(O)NR12-，其中R12和R13獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基；R3是氫、鹵素或氰基，條件是L是鍵；或者R3是可選被取代的低級(jí)烷基、芳烷基、雜芳烷基、芳基或雜環(huán)基；或者R3和R12一起是亞烷基，與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成5-至6-元環(huán)；R4是氫、可選被取代的低級(jí)烷基或芳基；R5和R6獨(dú)立地是氫、鹵素、羥基、三氟甲基、可選被取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或環(huán)烷基；或者R5和R6與它們所連接的碳原子一起構(gòu)成稠合的5-至6-元芳族或雜芳族環(huán)，條件是R5和R6與相鄰于彼此的碳原子連接；或者R5和R6一起是亞烷基，與它們所連接的碳原子一起構(gòu)成稠合的5-至7-元環(huán)，條件是R5和R6與相鄰于彼此的碳原子連接；或者R7是氫、鹵素、羥基、三氟甲基、可選被取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或環(huán)烷基；或者R7和R6一起是O、S(O)0-2、-NR14-、-(CH2)1-2-、-O-CH2-、-CH2-O-、-S(O)0-2-CH2-、-CH2-S(O)0-2-、-NR14-CH2-、-CH2-NR14-、-S(O)0-2-NR14-或-NR14-S(O)0-2-，其中R14是氫或低級(jí)烷基，如果R6位于2’位；Y是-(CH2)r-，其中r是零；Q與它所連接的碳原子一起構(gòu)成5-至6-元單環(huán)芳族或雜芳族環(huán)；或者Q與它所連接的碳原子一起構(gòu)成9-至10-元二環(huán)芳族或雜環(huán)的環(huán)；或其藥學(xué)上可接受的鹽。3.根據(jù)權(quán)利要求2的下式化合物其中R1、R2、L、R3、R4、R5、R6、R7和Q具有如權(quán)利要求2所定義的含義；或其藥學(xué)上可接受的鹽。4.根據(jù)權(quán)利要求2的下式化合物其中R1、R2、L、R3、R4、R5、R6、R7和Q具有如權(quán)利要求2所定義的含義；或其藥學(xué)上可接受的鹽。5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中R1是-CH2-X、-O-X或-S-X；或者R1是-NR8-X、-NR8C(O)-X或-NR8S(O)2-X，其中R8是氫或低級(jí)烷基；且X是-(CH2)m-(CR9R10)p-(CH2)n-Z-W，其中m和n獨(dú)立地是零或整數(shù)1或2；p是零或1；R9和R10獨(dú)立地是氫、羥基、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或環(huán)烷基；或者R9和R10一起是亞烷基，與它們所連接的碳原子一起構(gòu)成3-至6-元環(huán)；Z是鍵；或者Z是O、S(O)0-2，或-NR11-，其中R11是氫或低級(jí)烷基，條件是當(dāng)m、n和p都是零時(shí)，R1是-CH2-X；W是芳基或雜環(huán)基；R2是氫、鹵素或羥基；L是鍵；R3是氫或鹵素；R4是氫、可選被取代的低級(jí)烷基或芳基；R5和R6獨(dú)立地是氫、鹵素、羥基、三氟甲基、可選被取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或環(huán)烷基；R7是氫、鹵素、羥基、三氟甲基、可選被取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或環(huán)烷基；或者R7和R6一起是O、S(O)0-2、-NR14-、-(CH2)1-2-、-O-CH2-、-CH2-O-、-S(O)0-2-CH2-、-CH2-S(O)0-2、-NR14-CH2-、-CH2-NR14-、-S(O)0-2-NR14-或-NR14-S(O)0-2-，其中R14是氫或低級(jí)烷基，如果R6位于2’-位；Q與它所連接的原子一起構(gòu)成5-至6-元單環(huán)芳族或雜芳族環(huán)；或者Q與它所連接的原子一起構(gòu)成9-至10-元二環(huán)芳族或雜環(huán)的環(huán)；或其藥學(xué)上可接受的鹽。6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中R1是-CH2-X、-O-X或-S-X；或者R1是-NR8-X、-NR8C(O)-X或-NR8S(O)2-X，其中R8是氫或低級(jí)烷基；且X是-(CH2)m-(CR9R10)p-(CH2)n-Z-W，其中m和n獨(dú)立地是零或整數(shù)1或2；p是零或1；R9和R10獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基；或者Z是鍵；或者Z是O、S(O)0-2，或-NR11-，其中R11是氫或低級(jí)烷基，條件是當(dāng)m、n和p都是零時(shí)，R1是-CH2-X；W是芳基或雜環(huán)基；R2是氫、鹵素或羥基；L是鍵；R3是氫或鹵素；R4是氫；R5和R6獨(dú)立地是氫、鹵素、羥基、三氟甲基、可選被取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或環(huán)烷基；R7是氫、鹵素、羥基、三氟甲基、可選被取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或環(huán)烷基；或者R7和R6一起是O、S(O)0-2、-NR14-、-(CH2)1-2-、-O-CH2-、-CH2-O-、-S(O)0-2-CH2-、-CH2-S(O)0-2-、-NR14-CH2-、-CH2-NR14-、-S(O)0-2-NR14-或-NR14-S(O)0-2-，其中R14是氫或低級(jí)烷基，如果R6位于2’-位；Q與它所連接的原子一起構(gòu)成5-至6-元單環(huán)芳族或雜芳族環(huán)；或者Q與它所連接的原子一起構(gòu)成9-至10-元二環(huán)芳族或雜環(huán)的環(huán)；或其藥學(xué)上可接受的鹽。7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中R1是-NR8-X、-NR8C(O)-X或-NR8S(O)2-X，其中R8是氫或低級(jí)烷基；或其藥學(xué)上可接受的鹽。8.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中Q與它所連接的碳原子一起構(gòu)成吡啶基或嘧啶基環(huán)；或其藥學(xué)上可接受的鹽。9.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中Q與它所連接的碳原子一起構(gòu)成噻吩基、呋喃基、吡咯基或吲哚基環(huán)；或其藥學(xué)上可接受的鹽。10.據(jù)權(quán)利要求5的下式化合物其中R1是-CH2-X、-O-X或-S-X；或者R1是-NR8-X、-NR8C(O)-X或-NR8S(O)2-X，其中R8是氫或低級(jí)烷基；且X是-(CH2)m-(CR9R10)p-(CH2)n-Z-W，其中m、n和p獨(dú)立地是零或1；R9是氫；R10是氫或低級(jí)烷基；Z是鍵；或者Z是O、S(O)0-2，或-NR11-，其中R11是氫或低級(jí)烷基，條件是當(dāng)m、n和p都是零時(shí)，R1是-CH2-X；W是芳基或雜環(huán)基；R2是氫；R3是氫或鹵素；R5和R6獨(dú)立地是氫、鹵素、羥基、三氟甲基、可選被取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或環(huán)烷基；R7是氫、鹵素、羥基、三氟甲基、可選被取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或環(huán)烷基；或者R7和R6一起是O、S(O)0-2、-NR14-、-(CH2)1-2-、-O-CH2-、-CH2-O-、-S(O)0-2-CH2-、-CH2-S(O)0-2-、-NR14-CH2-、-CH2-NR14-、-S(O)0-2-NR14-或-NR14-S(O)0-2-，其中R14是氫或低級(jí)烷基，如果R6位于2’-位；R15是氫、鹵素、羥基、三氟甲基、可選被取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或環(huán)烷基；或其藥學(xué)上可接受的鹽。11.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中R1是-O-X或-S-X；且X是-(CH2)m-(CR9R10)p-(CH2)n-Z-W，其中m是1；n和p是零；Z是鍵；W是芳基或雜環(huán)基；R3是氫或鹵素；R5是氫、鹵素、羥基、三氟甲基、可選被取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或環(huán)烷基；R6是氫；R7是氫；R15是氫、鹵素、羥基、三氟甲基、可選被取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或環(huán)烷基；或其藥學(xué)上可接受的鹽。12.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中R3是氫；或其藥學(xué)上可接受的鹽。13.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中W是單環(huán)芳基；或其藥學(xué)上可接受的鹽。14.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中p是1；R9和R10一起是亞烷基，與它們所連接的碳原子一起構(gòu)成3-至6-元環(huán)；或其藥學(xué)上可接受的鹽。15.根據(jù)權(quán)利要求14的下式化合物其中R1是-CH2-X、-O-X或-S-X；或者R1是-NR8-X、-NR8C(O)-X或-NR8S(O)2-X，其中R8是氫或低級(jí)烷基；且X是-(CH2)m-CR9R10-(CH2)n-Z-W，其中m和n是1；Z是鍵；或者Z是O、S(O)0-2，或-NR11-，其中R11是氫或低級(jí)烷基，條件是當(dāng)m、n和p都是零時(shí)，R1是-CH2-X；W是芳基或雜環(huán)基；R2是氫；R3是氫或鹵素；R5和R6獨(dú)立地是氫、鹵素、羥基、三氟甲基、可選被取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或環(huán)烷基；R7是氫、鹵素、羥基、三氟甲基、可選被取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或環(huán)烷基；或者R7和R6一起是O、S(O)0-2、-NR14-、-(CH2)1-2-、-O-CH2-、-CH2-O-、-S(O)0-2-CH2-、-CH2-S(O)0-2-、-NR14-CH2-、-CH2-NR14-、-S(O)0-2-NR14-或-NR14-S(O)0-2-，其中R14是氫或低級(jí)烷基，如果R6位于2’-位；R15是氫、鹵素、羥基、三氟甲基、可選被取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或環(huán)烷基；或其藥學(xué)上可接受的鹽。16.權(quán)利要求15的化合物，其中R1是-O-X或-S-X；且X是-CH2-CR9R10-CH2-Z-W，其中Z是鍵；W是芳基；R3是氫；R5是氫、鹵素、羥基、三氟甲基、可選被取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或環(huán)烷基；R6是氫；R7是氫；R15是氫、鹵素、羥基、三氟甲基、可選被取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或環(huán)烷基；或其藥學(xué)上可接受的鹽。17.抑制哺乳動(dòng)物腎素活性的方法，該方法包括對(duì)有需要的哺乳動(dòng)物給予治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。18.預(yù)防和/或治療哺乳動(dòng)物與腎素活性有關(guān)的病癥的方法，該方法包括對(duì)有需要的哺乳動(dòng)物給予治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。19.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，該方法包括給予所述化合物與治療有效量的抗糖尿病劑、降血脂劑、抗肥胖劑或抗高血壓劑的組合。20.治療高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、不穩(wěn)定型冠脈綜合征、充血性心力衰竭、心臟肥大、心纖維變性、梗塞后心肌病、不穩(wěn)定型冠脈綜合征、舒張功能障礙、慢性腎疾病、肝纖維變性、由糖尿病所致并發(fā)癥如腎病、血管病和神經(jīng)病、冠狀血管疾病、血管成形術(shù)后再狹窄、眼內(nèi)壓升高、青光眼、血管生長(zhǎng)異常、醛固酮過多、認(rèn)知減退、阿爾茨海默氏病、癡呆、焦慮狀態(tài)和認(rèn)知障礙的方法，該方法包括對(duì)有需要的哺乳動(dòng)物給予治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。21.藥物組合物，包含治療有效量的權(quán)利要求1的化合物與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。22.藥物組合物，包含治療有效量的權(quán)利要求1的化合物與治療有效量的抗糖尿病劑、降血脂劑、抗肥胖劑或抗高血壓劑的組合。23.根據(jù)權(quán)利要求21或22的藥物組合物，用于治療高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、不穩(wěn)定型冠脈綜合征、充血性心力衰竭、心臟肥大、心纖維變性、梗塞后心肌病、不穩(wěn)定型冠脈綜合征、舒張功能障礙、慢性腎疾病、肝纖維變性、由糖尿病所致并發(fā)癥如腎病、血管病和神經(jīng)病、冠狀血管疾病、血管成形術(shù)后再狹窄、眼內(nèi)壓升高、青光眼、血管生長(zhǎng)異常、醛固酮過多、認(rèn)知減退、阿爾茨海默氏病、癡呆、焦慮狀態(tài)和認(rèn)知障礙。24.根據(jù)權(quán)利要求21或22的藥物組合物，用作藥物。25.根據(jù)權(quán)利要求21或22的藥物組合物在制備藥物中的用途，該藥物用于治療與腎素活性有關(guān)的病癥。26.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物在制備藥物組合物中的用途，該藥物組合物用于治療與腎素活性有關(guān)的病癥。27.根據(jù)權(quán)利要求25或26的用途，其中與腎素活性有關(guān)的病癥選自高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、不穩(wěn)定型冠脈綜合征、充血性心力衰竭、心臟肥大、心纖維變性、梗塞后心肌病、不穩(wěn)定型冠脈綜合征、舒張功能障礙、慢性腎疾病、肝纖維變性、由糖尿病所致并發(fā)癥如腎病、血管病和神經(jīng)病、冠狀血管疾病、血管成形術(shù)后再狹窄、眼內(nèi)壓升高、青光眼、血管生長(zhǎng)異常、醛固酮過多、認(rèn)知減退、阿爾茨海默氏病、癡呆、焦慮狀態(tài)和認(rèn)知障礙。28.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，用作藥物。全文摘要具有式(I)的本發(fā)明化合物對(duì)天然酶腎素表現(xiàn)抑制活性。因而，式(I)化合物可以用于治療高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、不穩(wěn)定型冠脈綜合征、充血性心力衰竭、心臟肥大、心纖維變性、梗塞后心肌病、不穩(wěn)定型冠脈綜合征、舒張功能障礙、慢性腎疾病、肝纖維變性、由糖尿病所致并發(fā)癥如腎病、血管病和神經(jīng)病、冠狀血管疾病、血管成形術(shù)后再狹窄、眼內(nèi)壓升高、青光眼、血管生長(zhǎng)異常、醛固酮過多、認(rèn)知減退、阿爾茨海默氏病、癡呆、焦慮狀態(tài)和認(rèn)知障礙。文檔編號(hào)C07D409/10GK1906163SQ200480040943公開日2007年1月31日申請(qǐng)日期2004年11月25日優(yōu)先權(quán)日2003年11月26日發(fā)明者R·塞德拉尼,J·K·麥鮑姆,W·布賴滕施泰因,H·塞爾納,C·埃爾哈特,N·奧斯特曼申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司