專利名稱：具有tie2(tek)活性的嘧啶類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有抗血管生成活性的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，由此可用于治療動(dòng)物或人體內(nèi)與血管生成相關(guān)的疾病狀態(tài)。本發(fā)明還涉及制備所述化合物的方法、含有作為活性成分的所述化合物的藥用組合物，以及使用所述化合物制備用于在溫血?jiǎng)游?如人)中產(chǎn)生抗血管生成作用的藥物的方法。
Tie-2受體酪氨酸激酶(也稱為T(mén)EK)主要表達(dá)在內(nèi)皮細(xì)胞和造血細(xì)胞中，是血管形成和維持的關(guān)鍵(Jones，N.等，Nature ReviewsMolecular Cell Biology，20012，257-67)。
血管生成是從存在的血管中生成新血管所定義的一種基本過(guò)程。這是一個(gè)實(shí)際上所有的器官的形成和生理學(xué)功能都要求的非常重要且復(fù)雜的生物學(xué)過(guò)程。正常情況下，其性質(zhì)是靜止的，并且受到在多步驟過(guò)程中血管生成和血管靜態(tài)因素的局部平衡所控制，所述多種過(guò)程涉及經(jīng)內(nèi)皮細(xì)胞的血管萌芽、分枝和的細(xì)管形成(涉及諸如內(nèi)皮細(xì)胞(ECs)的激活、血管的失去穩(wěn)定性、降解酶的合成和釋放、EC遷移、EC增殖、EC組織和分化以及血管成熟等過(guò)程)。
正常的血管生成在各種過(guò)程中起著重要的作用，并且受到嚴(yán)格的控制。在成人中，生理學(xué)的血管生成大部分局限于傷口的愈合以及幾種女性生殖功能組織和胚胎的發(fā)育。在不合需要的或病理性的血管生成中，血管生成和血管靜態(tài)因素的局部平衡失調(diào)，導(dǎo)致不適當(dāng)?shù)暮?或結(jié)構(gòu)上的異常血管的形成。病理性的血管生成一直與包括糖尿病性視網(wǎng)膜病、牛皮癬、癌癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、粉瘤、Kaposi肉瘤和血管瘤疾病狀態(tài)有關(guān)(Fan等，1995，Trends Pharmacology.Science.1657-66；Folkman，1995，Nature Medicine 127-31)。在癌癥中，超過(guò)1-2mm3的初期和二期腫瘤的生長(zhǎng)需要血管生成(Folkman，J.New England Journal of Medicine 1995，33，1757-1763)。
在其中疾病發(fā)展依賴于異常血管生成的疾病(如癌癥)中，阻斷該過(guò)程可導(dǎo)致阻斷疾病的發(fā)展(Folkman，J.1995，Nature Medicine 127-31)。在科技文獻(xiàn)中描述許多認(rèn)為在血管生成的調(diào)節(jié)中起著重要的關(guān)鍵作用的因子。血管生成因子的兩個(gè)主要類別是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)和促血管生成素。這些多肽部分與其各受體相互作用(主要對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞具有特異性的跨膜酪氨酸激酶)并通過(guò)配體介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)引發(fā)細(xì)胞響應(yīng)。推測(cè)VEGF和促血管生成素共同作用，通過(guò)將信號(hào)傳導(dǎo)通過(guò)其各自受體而在正常和病理血管發(fā)生過(guò)程中調(diào)節(jié)血管發(fā)生過(guò)程的各個(gè)方面。
受體酪氨酸激酶(RTKs)在生化信號(hào)跨越細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)膜的傳導(dǎo)中發(fā)揮重要作用。這些跨膜分子的特征在于由細(xì)胞外結(jié)合配體的結(jié)構(gòu)域組成，該區(qū)域通過(guò)細(xì)胞質(zhì)膜中的片斷連接于細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域。配體結(jié)合受體導(dǎo)致刺激與酪氨酸激酶活性有關(guān)的受體，使得受體和其它細(xì)胞內(nèi)分子上的酪氨酸殘基磷酸化。酪氨酸磷酸化中的這些變化引發(fā)信號(hào)級(jí)聯(lián)，從而導(dǎo)致各種細(xì)胞響應(yīng)。迄今為止，已鑒定出通過(guò)氨基酸序列同源性確定的至少19種不同的RTK亞家族。目前這些亞家族之一包括fms-樣酪氨酸激酶受體，F(xiàn)lt或Flt1，含有激酶內(nèi)插區(qū)域的受體，KDR(也稱為Flt-1)，以及另一種fms-樣酪氨酸激酶受體Flt4。這些相關(guān)的RTKs中的兩個(gè)，F(xiàn)lt和KDR，已顯示出對(duì)結(jié)合VEGF的高度親和力(De Vries等，1992，Science 255989-991；Terman等，1992，Biochem.Biophys.Res.Comm.1992，1871579-1586)。VEGF結(jié)合不同細(xì)胞中表達(dá)的這些受體一直與細(xì)胞蛋白質(zhì)的酪氨酸磷酸化狀態(tài)和鈣流量的變化有關(guān)。
最近已鑒定出可調(diào)節(jié)血管穩(wěn)定性喪失和成熟的主要內(nèi)皮細(xì)胞特異性受體的第二家族。這些Tie受體及其配體、促血管生成素與正常和病理性血管生成過(guò)程中的VEGF密切合作?？缒な荏wTie1和Tie2構(gòu)成一族涉及保持血管完整性并涉及血管生成性后果和血管再建的內(nèi)皮細(xì)胞特異性酪氨酸激酶受體的家族。Tie1和Tie2在結(jié)構(gòu)上具有一些共同的特征(例如這些受體的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域各自都含有被激酶插入?yún)^(qū)域間斷的酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域)，并且由此構(gòu)成不同的RTK亞家族。在氨基酸水平上，Tie1和Tie2受體之間的完全序列的同一性為44％，而其細(xì)胞結(jié)構(gòu)域卻呈現(xiàn)76％的同源性。Tie1基因的靶向破壞導(dǎo)致特征為大量出血和很差的微血管完整性的致命性表型(Puri，M.等，1995 EMBO Journal145884-5891)。Tie2缺乏的轉(zhuǎn)基因小鼠在血管的萌芽和再建中呈現(xiàn)缺陷，并在中期懷孕中(E9.5-10.5)呈現(xiàn)由胚胎血管中嚴(yán)重缺陷引起的致命性表型(Sato，T.等，1995 Nature 37070-74)。
迄今為止，尚未鑒定出Tie1的配體，有關(guān)其信號(hào)的能力也了解甚少。但是，現(xiàn)認(rèn)為T(mén)ie1通過(guò)與Tie2受體異種二聚化作用影響Tie2信號(hào)，由此潛在性調(diào)節(jié)Tie2自磷酸化的能力(Marron，M.等，2000Journal of Biological Chemistry275，39741-39746)，近來(lái)重組嵌合Tie1受體研究表明Tie-1可通過(guò)PI3激酶/Akt信號(hào)傳導(dǎo)途徑抑制細(xì)胞凋亡(Kontos，C.D.等，2002 Molecular and Cellular Biology22，1704-1713)。相反地，多種配體指明促血管生成素一直被確定為其促血管生成素1(Ang1)為最佳特征的Tie2。Ang1的結(jié)合誘發(fā)Tie2受體經(jīng)自磷酸化的酪氨酸磷酸化，隨后經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)激活其信號(hào)途徑。已有報(bào)道Ang2拮抗內(nèi)皮細(xì)胞中的這些作用(Maisonpierre，P.等，1997 Science277，55-60)。Tie2及其配體的剔除和轉(zhuǎn)基因操作表明Tie2信號(hào)的嚴(yán)格的空間和時(shí)間的控制對(duì)新血管的正確的發(fā)展是必要的。在具有可能改變它們對(duì)相關(guān)受體的活性(激動(dòng)作用/拮抗作用)的所述促血管生成素配體之間，還報(bào)道至少存在其它兩種配體(Ang3和Ang4)以及雜二聚化的可能性。Ang1激活的Tie2受體抑制細(xì)胞凋亡(Papapetropoulos，A.，等，2000 Journal of Biological Chemistry2759102-9105)、促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的萌芽(Witzenbicher，B.，等，1998 Journal of BiologicalChemistry27318514-18521)并在體內(nèi)促進(jìn)血管生成期間的血管的成熟，以及降低成人微血管的滲透性和隨之發(fā)生的泄漏(Thurston，G.等，2000 Nature Medicine6，460-463)。因此據(jù)報(bào)道激活的Tie2受體與新血管的分枝、萌芽和長(zhǎng)出有關(guān)，在維持血管完整性和全面性中具有重要性的外周內(nèi)皮支持細(xì)胞的補(bǔ)充和交互作用似乎與促進(jìn)微血管穩(wěn)定性一致。Tie2活性的缺乏和Tie2自磷酸化的抑制可導(dǎo)致血管結(jié)構(gòu)和基質(zhì)/細(xì)胞接觸的失去(Thurston，G.，Cell Tissue Res(2003)，31461-69)，并依次可觸發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞死亡，尤其是在成活或生長(zhǎng)刺激物缺乏下?；谝陨蠄?bào)道的Tie2激酶活性的作用，抑制Tie2激酶可提供抗血管生成作用，因此可應(yīng)用于治療與病理性血管生成相關(guān)的疾病狀態(tài)。已表明Tie2表達(dá)能向上調(diào)節(jié)各種腫瘤的新血管(如Peters，K.G.等，British Journal of Cancer 1998；77，51-56)，提示抑制Tie2激酶活性將產(chǎn)生抗血管生成活性。為支持這種假設(shè)，用可溶性的Tie2受體(胞外結(jié)構(gòu)域)的研究(Pengnian，L.等，1997，Journal of ClinicalInvestigation 1997100，2072-2078和Pengnian，L.等，1998，Proceedingsof the National Academy of Sciences 199895，8829-8834)表明在體內(nèi)腫瘤模型中呈現(xiàn)抗腫瘤活性。除此之外，這些實(shí)驗(yàn)還表明在正常健康個(gè)體中Tie2信號(hào)途徑的破壞是可以很好地耐受的，原因是在這些研究中未觀察到不良的毒性。
對(duì)人原發(fā)性乳腺癌樣本和人和鼠的乳腺癌細(xì)胞系的檢查(Stratmann，A.等，2001，International Journal of Cancer91，273-282)表明腫瘤血管生成的Tie2依賴性途徑可與KDR依賴性途徑并列存在，事實(shí)上，兩者可彼此獨(dú)立發(fā)揮作用(Siemeister G.，等，1999 CancerResearch59，3185-3191)并能彼此一起發(fā)揮作用(例如，報(bào)道VEGF A和Ang1共同誘發(fā)血管生成以及產(chǎn)生非泄漏性成熟血管Thurston，G，等，1999 Science286，2511-2514)。這些血管生成過(guò)程的混合甚至很可能存在于單一腫瘤中。
已表明Tie2在稱為靜脈畸形(VM)的血管異常中也發(fā)揮作用(Mulliken，J.B.&Young，A.E.1998，Vascular BirthmarksW.B.Saunders，Philadelphia)。這些缺陷或者可能是遺傳性的或者可能是偶然發(fā)生的。VM’s一般發(fā)現(xiàn)于皮膚和粘膜中，但可影響任何器官。損傷一般呈現(xiàn)為由大量?jī)?nèi)皮細(xì)胞排列的膨脹的血管通道組成的海綿狀、藍(lán)至紫色血管塊狀物。在這種疾病的遺傳性的形式中，最常見(jiàn)的缺陷是在Tie2編碼序列中Tie2激酶突變C2545T(Calvert，J.T.，等，1999 Human Molecular genetics8，1279-1289)，其在該激酶結(jié)構(gòu)域產(chǎn)生R849W氨基酸取代。對(duì)該Tie2突變體的分析表明甚至在無(wú)配體下，其也基本上能被激活(Vikkula，M.，等，1996 Cell87，1181-1190)。
在人關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)的血管滑膜血管翳內(nèi)也發(fā)現(xiàn)了Tie2表達(dá)的上行調(diào)節(jié)，其與不適合的新血管化的作用一致。
這些實(shí)例提供進(jìn)一步適應(yīng)癥Tie2磷酸化和隨后信號(hào)傳導(dǎo)的抑制將能用于治療不適合的新血管化的疾病和其它癥狀。迄今為止，本領(lǐng)域僅了解幾種Tie2抑制劑。例如，國(guó)際申請(qǐng)?zhí)朩O 04/013141公開(kāi)一組稠合的吡啶和嘧啶類化合物，國(guó)際申請(qǐng)?zhí)朩O 04/058776公開(kāi)一組吡啶和嘧啶類化合物。因此目前對(duì)鑒別另一類能開(kāi)發(fā)為抑制/調(diào)節(jié)Tie2信號(hào)途徑的完全治療效能的Tie2抑制劑存在一種需求。
我們發(fā)現(xiàn)某些化合物具有對(duì)Tie2受體酪氨酸激酶的抑制活性，因此在治療與病理性血管生成有關(guān)的疾病中具有價(jià)值，如癌癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和其它活性血管生成是不需要的疾病。
根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供一種式I化合物及其鹽，尤其是其藥學(xué)上可接受的鹽 式I其中
R1和R2獨(dú)立選自氫、(1-6C)烷基磺酰基、苯基(CH2)u-(其中u是0、1、2、3、4、5或6)、(1-6C)烷酰基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基、(3-6C)環(huán)烷基(CH2)x-(其中x是0、1、2、3、4、5或6)或5或6元雜芳基環(huán)，或者R1和R2與其相連的氮原子一起代表飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)，該雜環(huán)任選含有另一個(gè)選自N或O的雜原子；其中所述(1-6C)烷基、(1-6C)烷酰基和(3-6C)環(huán)烷基被一或多個(gè)獨(dú)立選自下列的基團(tuán)任選取代氟代、羥基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基、氨基、單(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、氨基甲?；?1-6C)烷基氨基甲?；⒍(1-6C)烷基]氨基甲?；?N(Rd)C(O)(1-6C)烷基，其中Rd是氫或(1-6C)烷基，或者飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)，或者5或6元雜芳基環(huán)，其中(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基和(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基以及單(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、單(1-6C)烷基氨基甲?；?、二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基和/或-N(Rd)C(O)(1-6C)烷基的(1-6C)烷基被一或多個(gè)羥基任選取代，其中所述苯基被一或多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)任選取代鹵代、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氨基、單(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基，其中所述(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基被一或多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)任選取代羥基、氨基、單(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基；并且其中R1和/或R2中的任何雜環(huán)和雜芳基環(huán)被一或多個(gè)選自以下的基團(tuán)任選獨(dú)立地取代(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羥基、氨基、單(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基或者飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)，或者-C(O)(CH2)zY，其中z是0、1、2或3，Y選自氫、羥基、(1-4C)烷氧基、氨基、單(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基或者飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)；前提是當(dāng)R1和/或R2是(1C)烷酰基時(shí)，則該(1C)烷酰基不被氟代或羥基取代；R3選自氫、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基，其中所述(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基被一或多個(gè)獨(dú)立選自下列的基團(tuán)任選取代氟代、羥基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氨基、單(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、氨基甲?；?、單(1-6C)烷基氨基甲?；蚨(1-6C)烷基]氨基甲酰基、飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)或者5或6元雜芳基環(huán)，其中所述雜環(huán)和雜芳基環(huán)被一或多個(gè)下列基團(tuán)任選獨(dú)立地取代(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、羥基、氨基、單(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基或飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)；或者R3代表如上定義的基團(tuán)-NR1R2；R4選自氫、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基；A代表芳基或選自下列的5或6元雜芳基環(huán)呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、異唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基；R5選自環(huán)丙基、氰基、鹵代、(1-6C)烷氧基或(1-6C)烷基，其中所述(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基任選被氰基或被一或多個(gè)氟代取代；n是0、1、2或3；L連接在相對(duì)于環(huán)A中乙炔基連接點(diǎn)的間位或?qū)ξ唬掖?C(RaRb)C(O)N(R9)-、-N(R8)C(O)C(RaRb)-、-N(R8)C(O)N(R9)-、-N(R8)C(O)O-或-OC(O)-N(R9)-，其中R8和R9獨(dú)立代表氫或(1-6C)烷基，并且其中Ra和Rb獨(dú)立代表氫或(1-6C)烷基，或者Ra和Rb與其連接的碳原子一起代表(3-6C)環(huán)烷基；B代表(3-7C)環(huán)烷基環(huán)、飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)、芳基、選自下列的5或6元雜芳基環(huán)呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、異唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基，或者8、9或10元飽和、部分飽和或芳族雙環(huán)，其任選含有1、2、3或4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子；R6選自鹵代、氰基、氧代、(3-7C)環(huán)烷基環(huán)、飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)、-S(O)p-(1-6C)烷基(其中p是0、1或2)、-N(Ra)C(O)(1-6C)烷基，其中Ra是氫或(1-6C)烷基；或者R6選自(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基，其中所述(1-6C)烷基、-S(O)p-(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基被一或多個(gè)獨(dú)立選自下列的基團(tuán)任選取代氰基、氟代、羥基、(1-6C)烷氧基、氨基、單(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、(3-7C)環(huán)烷基環(huán)或飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)；其中所述(3-7C)環(huán)烷基環(huán)和飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)被一或多個(gè)選自(1-6C)烷基的基團(tuán)任選獨(dú)立地取代；且m是0、1、2或3；且當(dāng)B是(3-7C)環(huán)烷基環(huán)或飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)或飽和或部分飽和的8、9或10元雙環(huán)基團(tuán)時(shí)，所述環(huán)和雙環(huán)基團(tuán)任選帶有1或2個(gè)氧代或硫代取代基。
根據(jù)本發(fā)明的第二個(gè)方面，提供一種式I化合物及其鹽，尤其是其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1和R2獨(dú)立選自氫、(1-6C)烷基磺?；?、苯基(CH2)u-(其中u是0、1、2、3、4、5或6)、(1-6C)烷酰基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基或(3-6C)環(huán)烷基(CH2)x-(其中x是0、1、2、3、4、5或6)，或者R1和R2與其相連的氮原子一起代表飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)，該雜環(huán)任選含有另一個(gè)選自N或O的雜原子；其中所述烷基和環(huán)烷基被一或多個(gè)選自下列的基團(tuán)任選取代氟代、羥基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氨基、單(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基、飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)或者5或6元雜芳基環(huán)，其中所述雜環(huán)和雜芳基環(huán)被一或多個(gè)下列基團(tuán)任選獨(dú)立地取代(1-4C)烷基、羥基、氨基、單(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基或飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)；且其中所述苯基被一或多個(gè)選自以下的基團(tuán)任選取代鹵代、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氨基、單(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基，其中所述(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基被選自以下的基團(tuán)任選取代羥基、氨基、單(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基；R3選自氫、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基，其中所述烷基和烷氧基被一或多個(gè)選自下列的基團(tuán)任選取代氟代、羥基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氨基、單(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基、飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)或者5或6元雜芳基環(huán)，其中所述雜環(huán)和雜芳基環(huán)被一或多個(gè)下列基團(tuán)任選獨(dú)立地取代(1-4C)烷基、羥基、氨基、單(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基或飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)；或者R3代表如上定義的基團(tuán)-NR1R2；R4選自氫、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基；A代表芳基或選自下列的5或6元雜芳基環(huán)呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、異唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基；R5選自氰基、鹵代、(1-6C)烷氧基或(1-6C)烷基，其中所述(1-6C)烷氧基或(1-6C)烷基任選被氰基或被一或多個(gè)氟代取代；n是0、1、2或3；L連接在相對(duì)于環(huán)A中乙炔基連接點(diǎn)的間位或?qū)ξ?，且代?C(RaRb)C(O)N(R9)-、-N(R8)C(O)C(RaRb)-、-N(R8)C(O)N(R9)-、-N(R8)C(O)O-或-OC(O)-N(R9)-，其中R8和R9獨(dú)立代表氫或(1-6C)烷基，并且其中Ra和Rb獨(dú)立代表氫或(1-6C)烷基，或者Ra和Rb與其連接的碳原子一起代表(3-6C)環(huán)烷基；B代表(3-7C)環(huán)烷基環(huán)、芳基，或選自下列的5或6元雜芳基環(huán)呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、異唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基；
R6選自鹵代、氰基、飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)或烷?；被?N(Rc)C(O)(1-6C)烷基，其中Rc是氫或(1-6C)烷基；或者R6選自(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基，其中所述烷基和烷氧基被一或多個(gè)選自下列的基團(tuán)任選取代氰基、氟代、羥基、(1-6C)烷氧基、氨基、單(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基或飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)；m是0、1、2或3；且當(dāng)m是至少2時(shí)，則B環(huán)中相鄰碳原子上的兩個(gè)取代基可以一起代表亞甲基二氧基。
根據(jù)本發(fā)明的第三方面，提供一種式I化合物及其鹽，尤其是其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1和R2獨(dú)立選自氫、(1-6C)烷基磺?；⒈交?CH2)u-(其中u是0、1、2、3、4、5或6)、(1-6C)烷?；?、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基、(3-6C)環(huán)烷基(CH2)x-(其中x是0、1、2、3、4、5或6)或5或6元雜芳基環(huán)，或者R1和R2與其相連的氮原子一起代表飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)，該雜環(huán)任選含有另一個(gè)選自N或O的雜原子；其中所述(1-6C)烷基、(1-6C)烷酰基和(3-6C)環(huán)烷基被一或多個(gè)獨(dú)立選自下列的基團(tuán)任選取代氟代、羥基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基、氨基、單(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、氨基甲酰基、單(1-6C)烷基氨基甲酰基、二[(1-6C)烷基]氨基甲?；蛲轷；被?N(Rd)C(O)(1-6C)烷基，其中Rd是氫或(1-6C)烷基，或者飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)，或者5或6元雜芳基環(huán)，其中所述(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基和(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基以及單(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、單(1-6C)烷基氨基甲?；?、二[(1-6C)烷基]氨基甲?；?或烷?；被?1-6C)烷基被一或多個(gè)羥基任選取代，其中所述苯基被一或多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)任選取代鹵代、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氨基、單(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基，其中所述(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基被一或多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)任選取代羥基、氨基、單(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基；并且其中R1和/或R2中的任何雜環(huán)和雜芳基環(huán)被一或多個(gè)選自以下的基團(tuán)任選獨(dú)立地取代(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羥基、氨基、單(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基或者飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)，或者-C(O)(CH2)zY，其中z是0、1、2或3，Y選自氫、羥基、(1-4C)烷氧基、氨基、單(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基或者飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)；前提是當(dāng)R1和/或R2是(1C)烷?；鶗r(shí)，則該(1C)烷酰基不被氟代或羥基取代；R3選自氫、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基，其中所述(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基被一或多個(gè)獨(dú)立選自下列的基團(tuán)任選取代氟代、羥基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氨基、單(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基、氨基甲?；?、單(1-6C)烷基氨基甲酰基或二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)或者5或6元雜芳基環(huán)，其中所述雜環(huán)和雜芳基環(huán)被一或多個(gè)下列基團(tuán)任選獨(dú)立地取代(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、羥基、氨基、單(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基或飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)；或者R3代表如上定義的基團(tuán)-NR1R2；R4選自氫、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基；A代表芳基或選自下列的5或6元雜芳基環(huán)呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、異唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基；R5選自環(huán)丙基、氰基、鹵代、(1-6C)烷氧基或(1-6C)烷基，其中所述(1-6C)烷氧基或(1-6C)烷基任選被氰基或被一或多個(gè)氟代取代；n是0、1、2或3；
L連接在相對(duì)于環(huán)A中乙炔基連接點(diǎn)的間位或?qū)ξ?，且代?C(RaRb)C(O)N(R9)-、-N(R8)C(O)C(RaRb)-、-N(R8)C(O)N(R9)-、-N(R8)C(O)O-或-OC(O)N(R9)-，其中R8和R9獨(dú)立代表氫或(1-6C)烷基，并且其中Ra和Rb獨(dú)立代表氫或(1-6C)烷基，或者Ra和Rb與其連接的碳原子一起代表(3-6C)環(huán)烷基；B代表(3-7C)環(huán)烷基環(huán)、飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)、芳基、選自下列的5或6元雜芳基環(huán)呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、異唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基，或者8、9或10元飽和、部分飽和或芳族雙環(huán)，其任選含有1、2、3或4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子；R6選自鹵代、氰基、(3-7C)環(huán)烷基環(huán)、飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)或者烷?；被?N(Rc)C(O)(1-6C)烷基，其中Rc是氫或(1-6C)烷基；或者R6選自(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基，其中所述(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基被一或多個(gè)獨(dú)立選自下列的基團(tuán)任選取代氰基、氟代、羥基、(1-6C)烷氧基、氨基、單(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、(3-7C)環(huán)烷基環(huán)或飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)；m是0、1、2或3；且當(dāng)B是(3-7C)環(huán)烷基環(huán)或飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)或飽和或部分飽和的8、9或10元雙環(huán)基團(tuán)時(shí)，所述環(huán)和雙環(huán)基團(tuán)任選帶有1或2個(gè)氧代或硫代取代基。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，它提供一種式I化合物及其鹽，尤其是其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1和R2獨(dú)立選自氫、(1-6C)烷基磺?；?、苯基(CH2)u-(其中u是0、1、2、3、4、5或6)、(1-6C)烷?；?1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基、(3-6C)環(huán)烷基(CH2)x-(其中x是0、1、2、3、4、5或6)或5或6元雜芳基環(huán)，或者R1和R2與其相連的氮原子一起代表飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)，該雜環(huán)任選含有另一個(gè)選自N或O的雜原子；其中所述(1-6C)烷基、(1-6C)烷酰基和(3-6C)環(huán)烷基被一或多個(gè)獨(dú)立選自下列的基團(tuán)任選取代氟代、羥基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基、氨基、單(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、氨基甲酰基、單(1-6C)烷基氨基甲?；⒍(1-6C)烷基]氨基甲?；蛲轷；被?N(Rd)C(O)(1-6C)烷基，其中Rd是氫或(1-6C)烷基，或者飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)，或者5或6元雜芳基環(huán)，其中所述(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基和(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基以及單(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、單(1-6C)烷基氨基甲?；?、二[(1-6C)烷基]氨基甲?；?或烷?；被?1-6C)烷基被一或多個(gè)羥基任選取代，其中所述苯基被一或多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)任選取代鹵代、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氨基、單(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基，其中所述(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基被一或多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)任選取代羥基、氨基、單(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基；并且其中R1和/或R2中的任何雜環(huán)和雜芳基環(huán)被一或多個(gè)選自以下的基團(tuán)任選獨(dú)立地取代(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羥基、氨基、單(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基或者飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)，或者-C(O)(CH2)zY，其中z是0、1、2或3，Y選自氫、羥基、(1-4C)烷氧基、氨基、單(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基或者飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)；前提是當(dāng)R1和/或R2是(1C)烷?；鶗r(shí)，則該(1C)烷?；槐环蛄u基取代；R3選自氫、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基，其中所述(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基被一或多個(gè)獨(dú)立選自下列的基團(tuán)任選取代氟代、羥基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氨基、單(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、氨基甲?；?1-6C)烷基氨基甲?；蚨(1-6C)烷基]氨基甲?；?、飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)或者5或6元雜芳基環(huán)，其中所述雜環(huán)和雜芳基環(huán)被一或多個(gè)下列基團(tuán)任選獨(dú)立地取代(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、羥基、氨基、單(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基或飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)；R4選自氫、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基；A代表芳基或選自下列的5或6元雜芳基環(huán)呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、異唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基；R5選自環(huán)丙基、氰基、鹵代、(1-6C)烷氧基或(1-6C)烷基，其中所述(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基任選被氰基或被一或多個(gè)氟代取代；n是0、1、2或3；L連接在相對(duì)于環(huán)A中乙炔基連接點(diǎn)的間位或?qū)ξ?，且代?C(RaRb)C(O)N(R9)-、-N(R8)C(O)C(RaRb)-、-N(R8)C(O)N(R9)-、-N(R8)C(O)O-或-OC(O)-N(R9)-，其中R8和R9獨(dú)立代表氫或(1-6C)烷基，并且其中Ra和Rb獨(dú)立代表氫或(1-6C)烷基，或者Ra和Rb與其連接的碳原子一起代表(3-6C)環(huán)烷基；B代表(3-7C)環(huán)烷基環(huán)、飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)、芳基、選自下列的5或6元雜芳基環(huán)呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、異唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基，或者8、9或10元飽和、部分飽和或芳族雙環(huán)，其任選含有1、2、3或4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子；R6選自下列兩組基團(tuán)之一(i)R6選自鹵代、氰基、(3-7C)環(huán)烷基環(huán)、飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)或烷?；被?N(Rc)C(O)(1-6C)烷基，其中Rc是氫或(1-6C)烷基；或
R6選自(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基，其中所述(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基被一或多個(gè)獨(dú)立選自下列的基團(tuán)任選取代氰基、氟代、羥基、(1-6C)烷氧基、氨基、單(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、(3-7C)環(huán)烷基環(huán)或飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)；或者(ii)R6選自鹵代、氰基、氧代、(3-7C)環(huán)烷基環(huán)、飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)或烷酰基氨基-N(Rc)C(O)(1-6C)烷基，其中Rc是氫或(1-6C)烷基；或R6選自(1-6C)烷基、-S(O)p-(1-6C)烷基(其中p是0、1或2)或(1-6C)烷氧基，其中所述(1-6C)烷基、-S(O)p-(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基被一或多個(gè)獨(dú)立選自下列的基團(tuán)任選取代氰基、氟代、羥基、(1-6C)烷氧基、氨基、單(1-6C)烷基氨基、二(1-6C)烷基氨基、(3-7C)環(huán)烷基環(huán)或飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)；且其中所述(3-7C)環(huán)烷基環(huán)和飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)被一或多個(gè)選自(1-6C)烷基的基團(tuán)任選獨(dú)立地取代；m是0、1、2或3；且當(dāng)B是(3-7C)環(huán)烷基環(huán)或飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)或飽和或部分飽和的8、9或10元雙環(huán)基團(tuán)時(shí)，所述環(huán)和雙環(huán)基團(tuán)任選帶有1或2個(gè)氧代或硫代取代基。
式I化合物的一具體實(shí)施方案為式Ia化合物及其鹽，尤其是其藥學(xué)上可接受的鹽， 式Ia其中R1和R2獨(dú)立選自氫、(1-6C)烷基磺?；?、苯基(CH2)u-(其中u是0、1、2、3、4、5或6)、(1-6C)烷酰基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基、(3-6C)環(huán)烷基(CH2)x-(其中x是0、1、2、3、4、5或6)或5或6元雜芳基環(huán)，或者R1和R2與其相連的氮原子一起代表飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)，該雜環(huán)任選含有另一個(gè)選自N或O的雜原子；其中所述(1-6C)烷基、(1-6C)烷?；?3-6C)環(huán)烷基被一或多個(gè)獨(dú)立選自下列的基團(tuán)任選取代氟代、羥基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基、氨基、單(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、氨基甲?；?、單(1-6C)烷基氨基甲酰基、二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基或烷?；被?N(Rd)C(O)(1-6C)烷基，其中Rd是氫或(1-6C)烷基，或者飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)，或者5或6元雜芳基環(huán)，其中所述(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基和(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基以及單(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、單(1-6C)烷基氨基甲?；⒍(1-6C)烷基]氨基甲?；?或烷?；被?1-6C)烷基被一或多個(gè)羥基任選取代，其中所述苯基被一或多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)任選取代鹵代、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氨基、單(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基，其中所述(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基被一或多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)任選取代羥基、氨基、單(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基；并且其中R1和/或R2中的任何雜環(huán)和雜芳基環(huán)被一或多個(gè)選自以下的基團(tuán)任選獨(dú)立地取代(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羥基、氨基、單(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基或者飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)，或者-C(O)(CH2)zY，其中z是0、1、2或3，Y選自氫、羥基、(1-4C)烷氧基、氨基、單(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基或者飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)；前提是當(dāng)R1和/或R2是(1C)烷酰基時(shí)，則該(1C)烷?；槐环蛄u基取代；
R4選自氫、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基；A代表芳基或選自下列的5或6元雜芳基環(huán)呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、異唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基；R5選自環(huán)丙基、氰基、鹵代、(1-6C)烷氧基或(1-6C)烷基，其中所述(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基任選被氰基或被一或多個(gè)氟代取代；n是0、1、2或3；L連接在相對(duì)于環(huán)A中乙炔基連接點(diǎn)的間位或?qū)ξ?，且代?C(RaRb)C(O)N(R9)-、-N(R8)C(O)C(RaRb)-、-N(R8)C(O)N(R9)-、-N(R8)C(O)O-或-OC(O)-N(R9)-，其中R8和R9獨(dú)立代表氫或(1-6C)烷基，并且其中Ra和Rb獨(dú)立代表氫或(1-6C)烷基，或者Ra和Rb與其連接的碳原子一起代表(3-6C)環(huán)烷基；B代表(3-7C)環(huán)烷基環(huán)、飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)、芳基、選自下列的5或6元雜芳基環(huán)呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、異唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基，或者8、9或10元飽和、部分飽和或芳族雙環(huán)，其任選含有1、2、3或4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子；R6選自下列兩組基團(tuán)之一(i)R6選自鹵代、氰基、(3-7C)環(huán)烷基環(huán)、飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)或烷?；被?N(Rc)C(O)(1-6C)烷基，其中Rc是氫或(1-6C)烷基；或R6選自(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基，其中所述(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基被一或多個(gè)獨(dú)立選自下列的基團(tuán)任選取代氰基、氟代、羥基、(1-6C)烷氧基、氨基、單(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、(3-7C)環(huán)烷基環(huán)或飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)；或者(ii)R6選自鹵代、氰基、氧代、(3-7C)環(huán)烷基環(huán)、飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)或烷酰基氨基-N(Rc)C(O)(1-6C)烷基，其中Rc是氫或(1-6C)烷基；或R6選自(1-6C)烷基、-S(O)p-(1-6C)烷基(其中p是0、1或2)或(1-6C)烷氧基，其中所述(1-6C)烷基、-S(O)p-(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基被一或多個(gè)獨(dú)立選自下列的基團(tuán)任選取代氰基、氟代、羥基、(1-6C)烷氧基、氨基、單(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、(3-7C)環(huán)烷基環(huán)或飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)；且其中所述(3-7C)環(huán)烷基環(huán)和飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)被一或多個(gè)選自(1-6C)烷基的基團(tuán)任選取代；m是0、1、2或3；且當(dāng)B是(3-7C)環(huán)烷基環(huán)或飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)或飽和或部分飽和的8、9或10元雙環(huán)基團(tuán)時(shí)，所述環(huán)和雙環(huán)基團(tuán)任選帶有1或2個(gè)氧代或硫代取代基；且R10和R11獨(dú)立選自氫或(1-6C)烷基。
式I化合物的另一具體實(shí)施方案為式Ia化合物及其鹽，尤其是其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1和R2獨(dú)立選自氫、(1-6C)烷基磺?；?、苯基(CH2)u-(其中u是0、1、2、3、4、5或6)、(1-6C)烷酰基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基，或(3-6C)環(huán)烷基(CH2)x-(其中x是0、1、2、3、4、5或6)，或者R1和R2與其相連的氮原子一起代表飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)，該雜環(huán)任選含有另一個(gè)選自N或O的雜原子；其中所述烷基和環(huán)烷基被一或多個(gè)選自下列的基團(tuán)任選取代氟代、羥基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氨基、單(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基、飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)或者5或6元雜芳基環(huán)，其中所述雜環(huán)和雜芳基環(huán)被一或多個(gè)選自下列的基團(tuán)任選獨(dú)立地取代(1-4C)烷基、羥基、氨基、單(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基或飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)；且其中所述苯基被一或多個(gè)選自以下的基團(tuán)任選取代鹵代、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氨基、單(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基，其中所述(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基被選自以下的基團(tuán)任選取代羥基、氨基、單(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基；R4選自氫、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基；A代表芳基或選自下列的5或6元雜芳基環(huán)呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、異唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基；R5選自氰基、鹵代、(1-6C)烷氧基或(1-6C)烷基，其中所述(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基任選被氰基或被一或多個(gè)氟代取代；n是0、1、2或3；L連接在相對(duì)于環(huán)A中乙炔基連接點(diǎn)的間位或?qū)ξ?，且代?C(RaRb)C(O)N(R9)-、-N(R8)C(O)C(RaRb)-、-N(R8)C(O)N(R9)-、-N(R8)C(O)O-或-OC(O)-N(R9)-，其中R8和R9獨(dú)立代表氫或(1-6C)烷基，并且其中Ra和Rb獨(dú)立代表氫或(1-6C)烷基，或者Ra和Rb與其連接的碳原子一起代表(3-6C)環(huán)烷基；B代表(3-7C)環(huán)烷基環(huán)、芳基或選自下列的5或6元雜芳基環(huán)呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、異唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基；R6選自鹵代、氰基、飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)或烷?；被?N(Rc)C(O)(1-6C)烷基，其中Rc是氫或(1-6C)烷基；或R6選自(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基，其中所述烷基和烷氧基被一或多個(gè)選自下列的基團(tuán)任選取代氰基、氟代、羥基、(1-6C)烷氧基、氨基、單(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基或飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)；和m是0、1、2或3；且當(dāng)m是至少2時(shí)，則B環(huán)中相鄰碳原子上的兩個(gè)取代基可以一起代表亞甲基二氧基；和
R10和R11獨(dú)立選自氫或(1-6C)烷基。
另一具體實(shí)施方案為一組式Ia化合物及其鹽，尤其是其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1和R2獨(dú)立選自氫或(1-6C)烷基；R4選自氫、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基；A代表芳基或選自下列的5或6元雜芳基環(huán)呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、異唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基；R5選自鹵代、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基；n是0、1、2或3；L連接在相對(duì)于環(huán)A中乙炔基連接點(diǎn)的間位或?qū)ξ?，且代?CH2C(O)N(R8)-、-N(R9)C(O)CH2-、-N(R8)C(O)N(R9)-、-N(R8)C(O)O-或-OC(O)-N(R9)-，其中R8和R9獨(dú)立代表氫或(1-6C)烷基；B代表(3-7C)環(huán)烷基環(huán)、芳基或選自下列的5或6元雜芳基環(huán)呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、異唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基；R6選自鹵代、氰基、飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)或烷?；被?N(Rc)C(O)(1-6C)烷基，其中Rc是氫或(1-6C)烷基；或R6選自(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基，其中所述烷基和烷氧基被一或多個(gè)選自下列的基團(tuán)任選取代氰基、氟代、羥基、(1-6C)烷氧基、氨基、單(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基或飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)；和m是0、1、2或3；且當(dāng)m是至少2時(shí)，則B環(huán)中相鄰碳原子上的兩個(gè)取代基可以一起代表亞甲基二氧基；和R10和R11獨(dú)立選自氫或(1-6C)烷基。
另一具體實(shí)施方案為一組式Ia化合物及其鹽，尤其是其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1和R2獨(dú)立選自氫、(1-6C)烷基或5或6元雜芳基環(huán)；其中所述(1-6C)烷基被一或多個(gè)獨(dú)立選自下列的基團(tuán)任選取代氟代、羥基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基、氨基、單(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、氨基甲?；?、單(1-6C)烷基氨基甲酰基、二[(1-6C)烷基]氨基甲?；蛲轷；被?N(Rd)C(O)(1-6C)烷基，其中Rd是氫或(1-6C)烷基，或者飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)或者5或6元雜芳基環(huán)，其中所述(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基和(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基以及單(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、單(1-6C)烷基氨基甲?；?、二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基和/或烷?；被?1-6C)烷基被一或多個(gè)羥基任選取代；并且其中R1和/或R2中的任何雜環(huán)和雜芳基環(huán)被一或多個(gè)選自以下的基團(tuán)任選獨(dú)立地取代(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羥基、氨基、單(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基或者飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)，或者-C(O)(CH2)zY，其中z是0、1、2或3，Y選自氫、羥基、(1-4C)烷氧基、氨基、單(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基或者飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)；R4選自氫、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基；A代表芳基或選自下列的5或6元雜芳基環(huán)呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、異唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基；R5選自環(huán)丙基、鹵代、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基；n是0、1、2或3；L連接在相對(duì)于環(huán)A中乙炔基連接點(diǎn)的間位或?qū)ξ?，且代?CH2C(O)N(R8)-、-N(R9)C(O)CH2-、-N(R8)C(O)N(R9)-、-N(R8)C(O)O-或-OC(O)-N(R9)-，其中R8和R9獨(dú)立代表氫或(1-6C)烷基；
B代表(3-7C)環(huán)烷基環(huán)、芳基、選自下列的5或6元雜芳基環(huán)呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、異唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基，或者8、9或10元飽和、部分飽和或芳族雙環(huán)，其任選含有1、2、3或4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子；R6選自鹵代、氰基、(3-7C)環(huán)烷基環(huán)、飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)或烷?；被?N(Rc)C(O)(1-6C)烷基，其中Rc是氫或(1-6C)烷基；或R6選自(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基，其中所述(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基被一或多個(gè)獨(dú)立選自下列的基團(tuán)任選取代氰基、氟代、羥基、(1-6C)烷氧基、氨基、單(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、(3-7C)環(huán)烷基環(huán)或飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)；和m是0、1、2或3；且當(dāng)B是(3-7C)環(huán)烷基環(huán)、飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)或飽和或部分飽和的8、9或10元雙環(huán)時(shí)，所述環(huán)和雙環(huán)任選帶有1或2個(gè)氧代或硫代取代基；且R10和R11獨(dú)立選自氫或(1-6C)烷基。
在本說(shuō)明書(shū)中，通用術(shù)語(yǔ)“烷基”包括直鏈和支鏈烷基，如丙基、異丙基和叔丁基。但是，涉及到具體烷基時(shí)，如“丙基”，僅特指直鏈基團(tuán)，涉及到具體支鏈烷基時(shí)，如“異丙基”，僅特指支鏈基團(tuán)。類似的規(guī)定適用于其它通用術(shù)語(yǔ)，例如(1-6C)烷氧基包括甲氧基、乙氧基和異丙氧基，(1-6C)烷基氨基包括甲氨基、異丙氨基和乙氨基，而二[(1-6C)烷基]氨基包括二甲氨基、二乙氨基和N-甲基-N-異丙基氨基。通用術(shù)語(yǔ)芳基指苯基或萘基，尤其是苯基。
應(yīng)該理解，在以上定義的某些式I化合物由于具有一或多個(gè)不對(duì)稱碳原子而可以存在光學(xué)活性或外消旋形式的情況下，本發(fā)明在其定義中包括具有上述活性的任何這些光學(xué)活性或外消旋形式。光學(xué)活性形式的合成可通過(guò)本領(lǐng)域熟知的標(biāo)準(zhǔn)有機(jī)化學(xué)技術(shù)進(jìn)行，例如通過(guò)由光學(xué)活性原料合成或通過(guò)外消旋體形式的拆分。類似地，可采用下文提及的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室技術(shù)評(píng)估上述活性。
上述通用基團(tuán)的適合含義包括以下提及的那些。適合的5或6元雜芳基環(huán)包括，例如呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、異唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、1，3，5-三嗪基或吡嗪基。特別的5或6元雜芳基環(huán)包括咪唑基、吡啶基、噻唑基、噻二唑基、嘧啶基、異唑基、吡唑基和異噻唑基。
適合的飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)包括，例如環(huán)氧乙烷基、氧雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、2，3-二氫-1，3-噻唑基、1，3-噻唑烷基、1，3-唑烷基、氧雜庚環(huán)基(oxepanyl)、吡咯啉基、吡咯烷基、嗎啉基、硫嗎啉基(全氫-1，4-噻嗪基)、(8-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷基)、(7-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[3.1.1]庚烷基)、全氫氮雜基、全氫氧氮雜基(perhydrooxazepinyl)、四氫-1，4-噻嗪基、1-氧代四氫噻吩基、1，1-二氧代四氫-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、二氫嘧啶基或四氫嘧啶基，優(yōu)選四氫呋喃基、四氫吡喃基、吡咯烷基、嗎啉基、1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪基、哌啶基或哌嗪基，更優(yōu)選四氫呋喃-3-基、四氫吡喃-4-基、吡咯烷-3-基、嗎啉代、1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基、哌啶子基、哌啶-4-基或哌嗪-1-基。這些基團(tuán)帶有1或2個(gè)氧代或硫代取代基的適合含義為，例如2-氧代吡咯烷基、2-硫代吡咯烷基、2-氧代咪唑烷基、2-硫代咪唑烷基、2-氧代哌啶基、2，5-二氧代吡咯烷基、2，5-二氧代咪唑烷基或2，6-二氧代哌啶基。所述飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)任選被一或多個(gè)(1-6C)烷基和/或被一或多個(gè)羥基取代。
適合的8、9或10元雙環(huán)基團(tuán)包括噻吩并[2，3-b]呋喃基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、二氫環(huán)戊并噻唑基(cyclopentathiazolyl)、四氫環(huán)戊并[c]吡唑基、呋喃并[3，2-b]呋喃基、吡咯并吡咯、噻吩并吡唑基、噻吩并[2，3-b]噻吩基、中氮茚基、吲哚基、異吲哚基、3H-吲哚基、二氫吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、異喹啉基、肉啉基、2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-萘啶基、喋啶基、苯并二氫吡喃基、異苯并二氫吡喃基、茚基、萘基、2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基、萘烷基和降冰片烷。特別的8、9或10元雙環(huán)基團(tuán)包括噻吩并[2，3-b]呋喃基、中氮茚基、吲哚基、異吲哚基、3H-吲哚基、二氫吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、異喹啉基、肉啉基、2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-萘啶基、喋啶基、苯并二氫吡喃基、異苯并二氫吡喃基、茚基、萘基、2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯基和1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基。
該雙環(huán)基任選被一或多個(gè)如上定義的R6基團(tuán)取代。
基團(tuán)A尤其可通過(guò)所述芳基或所述5或6元雜芳基環(huán)中的碳原子連接乙炔基上?；鶊F(tuán)B尤其可通過(guò)碳原子連接于基團(tuán)L上。
本文中的任何取代基(如‘R’基團(tuán)(R1-R11))或者A、B或L基團(tuán)中的各種基團(tuán)的適合含義包括鹵代 氟代、氯代、溴代和碘代；(1-6C)烷基 甲基、乙基、丙基、異丙基和叔丁基；(1-6C)烷氧基 甲氧基、乙氧基、丙氧基、異氧丙基和丁氧基；(1-6C)烷基磺?；?甲磺酰基和乙磺?；?；(1-6C)烷基氨基 甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基和丁氨基；二-[(1-6C)烷基]氨基 二甲氨基、二乙氨基、N-乙基-N-甲氨基和二異丙氨基；(1-6C)烷氧基羰基 甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基和叔丁氧基羰基；
(2-6C)烷?；?乙?；捅；?；(1-6C)烷?；被?乙酰氨基和丙酰氨基；氨基-(1-6C)烷基 氨基甲基、2-氨基乙基、1-氨基乙基和3-氨基丙基；(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基甲氨基甲基、乙氨基甲基、1-甲氨基乙基、2-甲氨基乙基、2-乙氨基乙基和3-乙氨基丙基；二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷 二甲氨基甲基、二乙氨基甲基、1-基 二甲氨基乙基、2-二甲氨基乙基和3-二甲氨基丙基；鹵代-(1-6C)烷基 氯甲基、2-氯乙基、1-氯乙基和3-氯丙基；羥基-(1-6C)烷基 羥甲基、2-羥基乙基、1-羥基乙基和3-羥基丙基；(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基 甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基和3-甲氧基丙基；氰基-(1-6C)烷基 氰基甲基、2-氰基乙基、1-氰基乙基和3-氰基丙基；(3-7C)環(huán)烷基 環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基；(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷氧基甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、甲氧基丙氧基、甲氧基丁氧基、甲氧基己氧基、乙氧基乙氧基、乙氧基丙氧基、乙氧基丁氧基、丙氧基丙氧基和丙氧基丁氧基；(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基 甲氧基甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基乙氧基、甲氧基丙氧基甲氧基、甲氧基丁氧基乙氧基、甲氧基己氧基甲氧基、乙氧基乙氧基乙氧基、乙氧基丙氧基乙氧基、乙氧基丁氧基甲氧基、丙氧基丙氧基甲氧基和丙氧基丁氧基甲氧基；單(1-6C)烷基氨基甲?；鵑-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基和N-丙基氨基甲?；?；和二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基 N，N-二甲基氨基甲?；-乙基-N-甲基氨基甲?；蚇，N-二乙基氨基甲?；?。
在本說(shuō)明書(shū)中提及(1-4C)烷基時(shí)，應(yīng)該理解這些基團(tuán)指含有至多4個(gè)碳原子的烷基。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解這些基團(tuán)的代表性實(shí)例為以上在(1-4C)烷基下所列的那些基團(tuán)，其含有至多4個(gè)碳原子，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基和叔丁基。類似地，(1-3C)烷基指含有至多3個(gè)碳原子的烷基，如甲基、乙基、丙基和異丙基。類似的規(guī)定適用于以上所列的其它基團(tuán)，如(1-4C)烷氧基、(2-4C)鏈烯基、(2-4C)炔基和(2-4C)烷?；?。
應(yīng)該理解某些式I化合物可能存在溶劑合物和非溶劑合物形式，如水合物形式。應(yīng)理解本發(fā)明包括對(duì)Tie2受體酪氨酸激酶呈現(xiàn)抑制作用的所有這些溶劑合物形式。
還應(yīng)該理解某些式I化合物可能存在多晶形式，而本發(fā)明包括對(duì)Tie2受體酪氨酸激酶呈現(xiàn)抑制作用的所有這些形式。
還應(yīng)該理解本發(fā)明涉及對(duì)Tie2受體酪氨酸激酶呈現(xiàn)抑制作用的式I形式的化合物的所有互變異構(gòu)形式。
雖然優(yōu)選本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，但也可使用本發(fā)明化合物的藥學(xué)上不可接受的鹽，例如在本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽的制備中。
式I化合物適合的藥學(xué)上可接受的鹽是，例如式I化合物的酸加成鹽，如無(wú)機(jī)或有機(jī)酸的酸加成鹽，如鹽酸、氫溴酸、硫酸、三氟乙酸、檸檬酸或馬來(lái)酸；或者，例如具有足夠酸性的式I化合物的鹽，如堿金屬或堿土金屬鹽，如鈣或鎂鹽，或者銨鹽，或者有機(jī)堿的鹽，如甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、嗎啉或三-(2-羥基乙基)胺。
本發(fā)明另一方面還提供上下文所定義的本發(fā)明化合物的前藥?？蓪⒈景l(fā)明化合物以前藥形式給藥，該前藥在人或動(dòng)物體內(nèi)分解得到式(I)化合物。前藥的實(shí)例包括式(I)化合物的體內(nèi)可水解的酯。
前藥的各種形式在本領(lǐng)域是熟知的。這些前藥衍生物的實(shí)例，參見(jiàn)a)H.Bundgaard，(Elsevier，1985)編輯的Design of Prodmgs和K.Widder等編輯的Methods in Enzymology，Vol.42，p.309-396(Academic Press，1985)；b)Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard編輯的A Textbook of DrugDesign and Development，第5章中H.Bundgaard的“Design andApplication of Prodrugs”，p.113-191(1991)；c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)；d)H.Bundgaard等，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)；e)N.Kakeya等，Chem Pharm Bull，32，692(1984)。
含有羥基的式(I)化合物的體內(nèi)可水解的酯是例如藥學(xué)上可接受的酯，該酯在人和動(dòng)物體內(nèi)水解產(chǎn)生母體酸或醇。羧基的適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)上可接受的酯包括C1-6烷氧基甲基酯(例如甲氧基甲基)、C1-6烷酰氧基甲基酯(例如新戊酰氧基甲基)、2-苯并[c]呋喃酮基酯、C3-8環(huán)烷氧基羰基氧基C1-6烷基酯(例如1-環(huán)己基羰基氧基乙基)；1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮基(dioxolen-2-onyl)甲基酯，例如5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮基甲基；以及C1-6烷氧基羰基氧基乙基酯。
含有羥基的式(I)化合物的體內(nèi)可水解的酯包括無(wú)機(jī)酯，如磷酸酯(包括氨基磷酸環(huán)酯)和α-酰氧基烷基醚以及該酯在體內(nèi)水解分解產(chǎn)生母體羥基的相關(guān)化合物。α-酰氧基烷基醚的實(shí)例包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰基氧基-甲氧基。選擇的體內(nèi)可水解的酯形成羥基的基團(tuán)包括烷酰基、苯甲?；?、苯乙?；腿〈谋郊柞；捅揭阴；?、烷氧基羰基(得到烷基碳酸酯)、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲?；?得到氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙?；?。
本發(fā)明特別的新化合物包括，例如式I化合物或其鹽，尤其是其藥學(xué)上可接受的鹽，其中除另有說(shuō)明，R1、R2、R3、R4、R5、R6、A、B、L、m和n具有以上或以下段落(a)-(dddd)中定義的任何含義(a)當(dāng)n是2或3時(shí)，R5可以相同或不同；(a’)當(dāng)m是2或3時(shí)，R6可以相同或不同；(a”)L是-CH2C(O)N(R9)-，其中R9是氫或(1-6C)烷基(特別是R9是氫)；(b)L是-N(R8)C(O)CH2-，其中R8是氫或(1-6C)烷基(特別是R8是氫)；(c)L是-N(R8)C(O)N(R9)-，其中R8和R9獨(dú)立選自氫或(1-6C)烷基(特別是R8和R9都是氫，或者在另一實(shí)施方案中，R8和R9之一是氫，另一個(gè)是甲基)；(d)L是-N(R8)C(O)O-，其中R8是氫或(1-6C)烷基(特別是R8是氫，或者在另一實(shí)施方案中，R8是甲基)；(e)L是-OC(O)N(R9)-，其中R9是氫或(1-6C)烷基(特別是R9是氫，或者在另一實(shí)施方案中，R9是甲基)；(e’)L是-N(R8)C(O)N(R9)-、-N(R8)C(O)O-或-N(R8)C(O)CH2-，其中R8和R9獨(dú)立代表氫或(1-6C)烷基。
(f)環(huán)B-R6，其中m是1或2，選自5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基、3-甲基異唑-5-基、3-甲氧基苯基、4-(三氟甲基)吡啶-2-基、2-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、2-氟-4-(三氟甲基)苯基、5-叔丁基異唑-3-基、苯基和3-乙酰基氨基苯基；(f’)環(huán)B-R6，其中m是1或2，選自3-乙酰基氨基苯基、2-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-氟-5-(三氟甲基)苯基、3，4-二氯苯基、2-嗎啉-4-基苯基、5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基、3-甲基異噻唑-5-基、3-甲基異唑-5-基、5-叔丁基異唑-3-基、1-甲基-3-叔丁基-吡唑-5-基、1-甲基哌啶-4-基、1-丙基哌啶-4-基、4-(三氟甲基)吡啶-3-基和4-(三氟甲基)吡啶-2-基；(f”)環(huán)B-R6，其中m是1或2，選自2-氧代-哌啶-3-基、1-甲基哌啶-4-基、1-丙基哌啶-4-基、2，2-二甲基四氫吡喃-4-基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、3，4-二氯苯基、2，5-二氟苯基、3，4-二氟苯基、4，5-二氟苯基、3-氯苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-氰基-苯基、2-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、2-氟-5-(三氟甲基)苯基、3-乙?；被交?、2-嗎啉-4-基苯基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-環(huán)丙基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-異丙基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-乙硫基-1，3，4-噻二唑-2-基、3-甲基異唑-5-基、5-甲基異唑-3-基、5-叔丁基異唑-3-基、4-叔丁基噻唑-2-基、3-甲基異噻唑-5-基、1-甲基-3-叔丁基-吡唑-5-基、1-甲基-3-環(huán)丙基-吡唑-5-基、1-甲基-3-異丙基-吡唑-5-基、1-叔丁基吡唑-4-基、1-叔丁基-3-環(huán)丙基吡唑-5-基、1-乙基吡唑-3-基、1-異丙基吡唑-3-基、5-異丙基-1，3，4-二唑-2-基、4-三氟-吡啶-2-基、3-氟-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基、4-(三氟甲基)吡啶-3-基和4-(三氟甲基)吡啶-2-基；(f)R1和R2都是氫，R3和R4都是氫，n是0，L是-NHC(O)NH-，而環(huán)B-R6，其中m是1或2，選自3-乙?；被交?、2-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-氟-5-(三氟甲基)苯基、3，4-二氯苯基、2-嗎啉-4-基苯基、5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基、3-甲基異噻唑-5-基、3-甲基異唑-5-基、5-叔丁基異唑-3-基、1-甲基-3-叔丁基-吡唑-5-基、1-甲基哌啶-4-基、1-丙基哌啶-4-基、4-(三氟甲基)吡啶-3-基和4-(三氟甲基)吡啶-2-基；(g)R1和R2獨(dú)立選自氫、苯基(CH2)u-(其中u是0、1、2、3、4、5或6)、(1-6C)烷?；?1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基、(3-6C)環(huán)烷基(CH2)x-(其中x是0、1、2、3、4、5或6)或者5或6元雜芳基環(huán)；其中(1-6C)烷基、(1-6C)烷?；?3-6C)環(huán)烷基任選被一或多個(gè)(如1或2個(gè))可以相同或不同的選自下列的基團(tuán)取代氟代、羥基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基、氨基、單(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、氨基甲?；?、單(1-6C)烷基氨基甲?；⒍(1-6C)烷基]氨基甲?；?N(Rd)C(O)(1-6C)烷基，其中Rd是氫或(1-6C)烷基，或者飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)，或者5或6元雜芳基環(huán)，其中所述(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基和(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基以及單(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、單(1-6C)烷基氨基甲酰基、二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基和/或-N(Rd)C(O)(1-6C)烷基的(1-6C)烷基被一或多個(gè)(如1或2個(gè))羥基任選取代；其中所述苯基被一或多個(gè)(如1或2個(gè))可以相同或不同的選自以下的基團(tuán)任選取代鹵代、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氨基、單(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基，其中所述(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基被一或多個(gè)(如1或2個(gè))可以相同或不同的選自以下的基團(tuán)任選取代羥基、氨基、單(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基；并且其中R1和/或R2中的任何雜環(huán)和雜芳基環(huán)被一或多個(gè)(如1或2個(gè))可以相同或不同的選自以下的基團(tuán)任選獨(dú)立地取代(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羥基、氨基、單(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基或者飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)，或者-C(O)(CH2)zY，其中z是0、1、2或3，Y選自氫、羥基、(1-4C)烷氧基、氨基、單(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基或者飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)；前提是當(dāng)R1和/或R2是(1C)烷?；鶗r(shí)，則該(1C)烷?；槐环蛄u基取代；
(h)R1和R2獨(dú)立選自氫、(1-6C)烷?；?、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基或(3-6C)環(huán)烷基(CH2)x-(其中x是0、1、2、3、4、5或6)或者5或6元雜芳基環(huán)；其中所述(1-6C)烷基、(1-6C)烷?；?3-6C)環(huán)烷基任選被一或多個(gè)(如1或2個(gè))可以相同或不同的如以上在(g)中所定義的基團(tuán)取代；并且其中R1和/或R2中的任何雜環(huán)和雜芳基環(huán)被一或多個(gè)(如1或2個(gè))可以相同或不同的如以上在(g)中所定義的基團(tuán)任選獨(dú)立地取代；(i)R1和R2獨(dú)立選自氫、(1-6C)烷酰基、(1-6C)烷基或者5或6元雜芳基環(huán)；其中所述(1-6C)烷基和(1-6C)烷?；芜x被一或多個(gè)(如1或2個(gè))可以相同或不同的如以上在(g)中所定義的基團(tuán)取代；并且其中R1和/或R2中的任何雜環(huán)和雜芳基環(huán)被一或多個(gè)(如1或2個(gè))可以相同或不同的如以上在(g)中所定義的基團(tuán)取代；(j)R1是氫，R2選自氫、(1-6C)烷基磺?；?、苯基(CH2)u-(其中u是0、1、2、3、4、5或6)、(1-6C)烷?；?、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基、(3-6C)環(huán)烷基(CH2)x-(其中x是0、1、2、3、4、5或6)或者5或6元雜芳基環(huán)；其中所述(1-6C)烷基、(1-6C)烷?；?3-6C)環(huán)烷基任選被一或多個(gè)(如1或2個(gè))可以相同或不同的如以上在(g)中所定義的基團(tuán)取代；其中所述苯基被一或多個(gè)(如1或2個(gè))可以相同或不同的以上(g)中所定義的基團(tuán)任選取代；并且其中R2中的任何雜環(huán)和雜芳基環(huán)任選獨(dú)立地被一或多個(gè)(如1或2個(gè))可以相同或不同的如以上在(g)中所定義的基團(tuán)取代；(k)R1是氫，R2選自氫、(1-6C)烷?；?1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基或(3-6C)環(huán)烷基(CH2)x-(其中x是0、1、2、3、4、5或6)或者5或6元雜芳基環(huán)；其中所述(1-6C)烷基、(1-6C)烷?；?3-6C)環(huán)烷基任選被一或多個(gè)(如1或2個(gè))可以相同或不同的如以上在(g)中所定義的基團(tuán)取代；并且其中R2中的任何雜環(huán)和雜芳基環(huán)任選獨(dú)立地被一或多個(gè)(如1或2個(gè))可以相同或不同的如以上在(g)中所定義的基團(tuán)取代；(l)R1是氫，R2選自氫、(1-6C)烷?；?1-6C)烷基或者5或6元雜芳基環(huán)；其中所述(1-6C)烷基和(1-6C)烷酰基任選被一或多個(gè)(如1或2個(gè))可以相同或不同的如以上在(g)中所定義的基團(tuán)取代；并且其中R2中的任何雜環(huán)和雜芳基環(huán)任選獨(dú)立地被一或多個(gè)(如1或2個(gè))可以相同或不同的如以上在(g)中所定義的基團(tuán)取代；(m)R1和R2獨(dú)立選自氫、(1-6C)烷基磺酰基、苯基(CH2)u-(其中u是0、1、2、3、4、5或6)、(1-6C)烷?；?、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基、(3-6C)環(huán)烷基(CH2)x-(其中x是0、1、2、3、4、5或6)或者5或6元雜芳基環(huán)；其中所述(1-6C)烷基、(1-6C)烷?；?3-6C)環(huán)烷基任選被一或多個(gè)(如1或2個(gè))可以相同或不同的選自下列的基團(tuán)取代羥基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基、氨基、單(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、氨基甲酰基、單(1-6C)烷基氨基甲?；?、二[(1-6C)烷基]氨基甲?；?N(Rd)C(O)(1-6C)烷基，其中Rd是氫或(1-6C)烷基，或者飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)，或者5或6元雜芳基環(huán)，其中所述(1-6C)烷氧基和(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基以及單(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、單(1-6C)烷基氨基甲酰基、二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基和/或-N(Rd)C(O)(1-6C)烷基的(1-6C)烷基被一或多個(gè)(如1或2個(gè))羥基任選取代；其中所述苯基被一或多個(gè)(如1或2個(gè))可以相同或不同的選自以下的基團(tuán)任選取代鹵代、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氨基、單(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基，其中所述(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基被一或多個(gè)(如1或2個(gè))可以相同或不同的選自以下的基團(tuán)任選取代羥基、氨基、單(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基；并且其中R1和/或R2中的任何雜環(huán)和雜芳基環(huán)被一或多個(gè)(如1或2個(gè))可以相同或不同的選自以下的基團(tuán)任選獨(dú)立地取代(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羥基、氨基、單(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基或者飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)，或者-C(O)(CH2)zY，其中z是0、1、2或3，Y選自氫、羥基、(1-4C)烷氧基、氨基、單(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基或者飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)；且前提是當(dāng)R1和/或R2是(1C)烷?；鶗r(shí)，則該(1C)烷?；槐环蛄u基取代；(n)R1和R2獨(dú)立選自氫、(1-6C)烷?；?、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基或(3-6C)環(huán)烷基(CH2)x-(其中x是0、1、2、3、4、5或6)或者5或6元雜芳基環(huán)；其中所述(1-6C)烷基、(1-6C)烷?；?3-6C)環(huán)烷基任選被一或多個(gè)(如1或2個(gè))可以相同或不同的如以上在(m)中所定義的基團(tuán)取代；并且其中R1和/或R2中的任何雜環(huán)和雜芳基環(huán)任選獨(dú)立地被一或多個(gè)(如1或2個(gè))可以相同或不同的如以上在(m)中所定義的基團(tuán)取代；(o)R1和R2獨(dú)立選自氫、(1-6C)烷酰基、(1-6C)烷基或者5或6元雜芳基環(huán)；其中所述(1-6C)烷基和(1-6C)烷?；芜x被一或多個(gè)(如1或2個(gè))可以相同或不同的如以上在(m)中所定義的基團(tuán)取代；并且其中R1和/或R2中的任何雜環(huán)和雜芳基環(huán)任選獨(dú)立地被一或多個(gè)(如1或2個(gè))可以相同或不同的如以上在(m)中所定義的基團(tuán)取代；
(p)R1是氫，R2選自氫、(1-6C)烷基磺酰基、苯基(CH2)u-(其中u是0、1、2、3、4、5或6)、(1-6C)烷酰基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基、(3-6C)環(huán)烷基(CH2)x-(其中x是0、1、2、3、4、5或6)或者5或6元雜芳基環(huán)；其中所述(1-6C)烷基、(1-6C)烷?；?3-6C)環(huán)烷基任選被一或多個(gè)(如1或2個(gè))可以相同或不同的如以上在(m)中所定義的基團(tuán)取代；其中所述苯基被一或多個(gè)(如1或2個(gè))可以相同或不同的以上(m)中所定義的基團(tuán)任選取代；并且其中R2中的任何雜環(huán)和雜芳基環(huán)任選獨(dú)立地被一或多個(gè)(如1或2個(gè))可以相同或不同的如以上在(m)中所定義的基團(tuán)取代；(q)R1是氫，R2選自氫、(1-6C)烷?；?、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基、(3-6C)環(huán)烷基(CH2)x-(其中x是0、1、2、3、4、5或6)或者5或6元雜芳基環(huán)；其中所述(1-6C)烷基、(1-6C)烷酰基和(3-6C)環(huán)烷基任選被一或多個(gè)(如1或2個(gè))可以相同或不同的如以上在(m)中所定義的基團(tuán)取代；并且其中R2中的任何雜環(huán)和雜芳基環(huán)任選獨(dú)立地被一或多個(gè)(如1或2個(gè))可以相同或不同的如以上在(m)中所定義的基團(tuán)取代；(r)R1是氫，R2選自氫、(1-6C)烷?；?、(1-6C)烷基或者5或6元雜芳基環(huán)；其中所述(1-6C)烷基和(1-6C)烷?；芜x被一或多個(gè)(如1或2個(gè))可以相同或不同的如以上在(m)中所定義的基團(tuán)取代；并且其中R2中的任何雜環(huán)和雜芳基環(huán)任選獨(dú)立地被一或多個(gè)(如1或2個(gè))可以相同或不同的如以上在(m)中所定義的基團(tuán)取代；(s)R1是氫，R2選自氫、(1-6C)烷?；?1-6C)烷基；其中所述(1-6C)烷基和(1-6C)烷?；芜x被一或多個(gè)(如1或2個(gè))可以相同或不同的如以上在(m)中所定義的基團(tuán)取代；
并且其中R2中的任何雜環(huán)和雜芳基環(huán)任選獨(dú)立地被一或多個(gè)(如1或2個(gè))可以相同或不同的如以上在(m)中所定義的基團(tuán)取代；(t)R1是氫，R2選自氫、(1-6C)烷?；?1-6C)烷基；其中所述(1-6C)烷基和(1-6C)烷酰基任選被一或多個(gè)(如1或2個(gè))可以相同或不同的選自下列的基團(tuán)取代羥基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基、氨基、單(1-3C)烷基氨基、二(1-3C)烷基氨基、氨基甲?；?N(Rd)C(O)(1-3C)烷基，其中Rd是氫或(1-3C)烷基，或者飽和5或6元雜環(huán)，或者5或6元雜芳基環(huán)，其中所述(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基以及單(1-3C)烷基氨基、二[(1-3C)烷基]氨基和/或-N(Rd)C(O)(1-6C)烷基的(1-3C)烷基被一或多個(gè)(如1或2個(gè))羥基任選取代；并且其中R2中的任何雜環(huán)和雜芳基環(huán)被一或多個(gè)(如1或2個(gè))可以相同或不同的獨(dú)立選自以下的基團(tuán)任選取代(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羥基、氨基、單(1-3C)烷基氨基或二[(1-3C)烷基]氨基或者飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)，或者-C(O)(CH2)zY，其中z是0、1、2或3，Y選自氫、羥基、(1-4C)烷氧基、氨基、單(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基或者飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)；前提是當(dāng)R1和/或R2是(1C)烷?；鶗r(shí)，則該(1C)烷酰基不被氟代或羥基取代；(u)R1是氫，R2選自氫、(1-3C)烷?；?1-3C)烷基；其中所述(1-3C)烷基和(1-3C)烷?；芜x被一或多個(gè)(如1或2個(gè))可以相同或不同的如以上在(t)中所定義的基團(tuán)取代；并且其中R2中的任何雜環(huán)和雜芳基環(huán)任選獨(dú)立地被一或多個(gè)(如1或2個(gè))可以相同或不同的如以上在(t)中所定義的基團(tuán)取代；(v)R1是氫，R2選自氫和(1-6C)烷基(尤其是(1-3C)烷基)；其中所述(1-6C)烷基(尤其是(1-3C)烷基)任選被一或多個(gè)(如1或2個(gè))可以相同或不同的如以上在(t)中所定義的基團(tuán)取代；
并且其中R2中的任何雜環(huán)和雜芳基環(huán)任選獨(dú)立地被一或多個(gè)(如1或2個(gè))可以相同或不同的如以上在(t)中所定義的基團(tuán)取代；(w)R1是氫，R2是(1-6C)烷基(尤其是(1-3C)烷基)，其中所述(1-6C)烷基(尤其是(1-3C)烷基)任選被一或多個(gè)(如1或2個(gè))可以相同或不同的如以上在(t)中所定義的基團(tuán)取代；并且其中R2中的任何雜環(huán)和雜芳基環(huán)任選獨(dú)立地被一或多個(gè)(如1或2個(gè))可以相同或不同的如以上在(t)中所定義的基團(tuán)取代；(w’)R1和R2都是氫，或者R1是氫或(1-6C)烷基，而R2是(1-6C)烷基，其中所述(1-6C)烷基任選被以下基團(tuán)取代羥基、氨基、單(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基、氨基甲?；?、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基、-N(Rd)C(O)(1-6C)烷基，其中Rd是氫或(1-6C)烷基，飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)或者5或6元雜芳基環(huán)；其中所述(1-6C)烷氧基、單(1-6C)烷基氨基和-N(Rd)C(O)(1-6C)烷基任選被羥基取代；其中飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)任選被(1-4C)烷基或-C(O)CH2Y(其中Y選自羥基或二(1-6C)烷基氨基)取代；(w”)R1和R2都是氫，或者R1是氫或(1-6C)烷基，且R2是(1-6C)烷基，其中(1-6C)任選被以下基團(tuán)取代羥基、氨基、單(1-6C)烷基氨基或二(1-6C)烷基氨基、芳基(特別是苯基)或飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)或者5或6元雜芳基環(huán)；其中所述芳基環(huán)、飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)或5或6元雜芳基環(huán)任選被1或2個(gè)獨(dú)立選自(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的基團(tuán)取代；(w)R1和R2都是氫，或者R1是氫或(1-6C)烷基，且R2是(1-6C)烷基，其中所述(1-6C)任選被以下基團(tuán)取代羥基、氨基、單(1-6C)烷基氨基或二(1-6C)烷基氨基、氨基甲?；?、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基、-N(Rd)C(O)(1-6C)烷基，其中Rd是氫或(1-6C)烷基、芳基(尤其是苯基)、飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)或者5或6元雜芳基環(huán)；其中所述(1-6C)烷氧基、單(1-6C)烷基氨基和-N(Rd)C(O)(1-6C)烷基任選被羥基取代；其中所述芳基環(huán)、飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)或5或6元雜芳基環(huán)任選被(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基或-C(O)CH2Y(其中Y選自羥基或二(1-6C)烷基氨基)取代。
(w”)R1和R2都是氫，R3是氨基，且R4是氫；(x)R1和R2獨(dú)立選自氫、甲基、乙基、丙基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-(異丙基氨基)乙基、3-(異丙基氨基)丙基、2-(二甲基氨基)乙基、3-(二甲氨基)丙基、氨基甲?；谆?、2-氨基甲?；一?-氨基甲?；?、2-(2-甲氧基乙氧基)乙?；?-嗎啉-4-基乙基、3-嗎啉-4-基丙基、2-吡咯烷-1-基乙基、3-吡咯烷-1-基丙基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基、3-哌啶-1-基丙基、2-哌啶-1-基乙基、2-(1H-咪唑-4-基)乙基、2-吡啶-2-基乙基、3-(1H-咪唑-1-基)丙基、2-吡啶-4-基乙基、2，4-二甲氧基芐基和5-叔丁基異唑-3-基；(y)R1是氫，R2選自氫、甲基、乙基、丙基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-(異丙基氨基)乙基、3-(異丙基氨基)丙基、2-(二甲基氨基)乙基、3-(二甲氨基)丙基、氨基甲?；谆?、2-氨基甲?；一?、3-氨基甲?；?、2-(2-甲氧基乙氧基)乙?；?、2-嗎啉-4-基乙基、3-嗎啉-4-基丙基、2-吡咯烷-1-基乙基、3-吡咯烷-1-基丙基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基、3-哌啶-1-基丙基、2-哌啶-1-基乙基、2-(1H-咪唑-4-基)乙基、2-吡啶-2-基乙基、3-(1H-咪唑-1-基)丙基、2-吡啶-4-基乙基、2，4-二甲氧基芐基和5-叔丁基異唑-3-基；
(z)R1是氫，R2選自氫、甲基、乙基、丙基、3-(異丙基氨基)丙基、2-吡咯烷-1-基乙基、5-叔丁基異唑-3-基、3-哌啶-1-基丙基、2-嗎啉-4-基乙基、2-吡咯烷-1-基乙基、3-(二甲氨基)丙基、2-羥基乙基和2-哌啶-1-基乙基；(z’)R1是氫或甲基，R2選自氫、甲基、2-羥基乙基、2-氨基乙基、4-氨基丁基、3-(N-異丙基氨基)丙基、2-(二甲基氨基)乙基、4-(二甲基氨基)丁基、2-吡咯烷-1-基乙基、3-吡咯烷-1-基丙基、5-叔丁基異唑-3-基、2-嗎啉-4-基乙基、3-嗎啉-4-基丙基、2-哌啶-1-基乙基、3-哌啶-1-基丙基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基和2，4-二甲氧基芐基；(y”)R1是氫或甲基，R2選自氫、甲基、2-羥基乙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-(2-羥基乙氧基)乙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、2-(異丙基氨基)乙基、3-(異丙基氨基)丙基、2-(二甲基氨基)乙基、3-(二甲氨基)丙基、4-(二甲氨基)丁基、2-(二甲基氨基)-1-甲基乙基、氨基甲?；谆?、2-氨基甲?；一?、2-(2-甲氧基乙氧基)乙?；?、2-(2-羥基乙酰氨基)乙基、3-[N-(2-羥基乙基)氨基]丙基、2-嗎啉-4-基乙基、3-嗎啉-4-基丙基、2-[(1-甲基-2-嗎啉-4-基乙基)]、2-吡咯烷-1-基乙基、3-吡咯烷-1-基丙基、1-乙醇?；量┩?2-基)甲基、1-(N，N-二甲基甘氨酰基)吡咯烷-2-基、2-哌嗪-1-基乙基、3-哌嗪-1-基丙基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基、3-哌啶-1-基丙基、2-(1H-咪唑-4-基)乙基、2-吡啶-2-基乙基、3-(1H-咪唑-1-基)丙基、5-叔丁基異唑-3-基、2-吡啶-4-基乙基和2，4-二甲氧基芐基；(z”)R1是氫，R2選自2-嗎啉-4-基乙基、3-嗎啉-4-基丙基、3-哌啶-1-基丙基、2-哌啶-1-基乙基、2-吡咯烷-1-基乙基、4-甲基-哌嗪-1-基丙基和3-吡咯烷-1-基丙基；(z)R1是氫，R2選自2-嗎啉-4-基乙基、3-嗎啉-4-基丙基、3-哌啶-1-基丙基、2-哌啶-1-基乙基、2-吡咯烷-1-基乙基、3-吡咯烷-1-基丙基和4-甲基-哌嗪-1-基；(aa)R1和R2都是氫；
(bb)R1和R2都是(1-6C)烷基(尤其是(1-3C)烷基)；(cc)R1是氫，R2是甲基；(dd)R3選自氫、(1-3C)烷基或(1-3C)烷氧基，其中所述(1-3C)烷基和(1-3C)烷氧基任選被一或多個(gè)(如1或2個(gè))可以相同或不同的選自下列的基團(tuán)取代氟代、羥基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氨基、單(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、氨基甲酰基、單(1-6C)烷基氨基甲酰基或二[(1-6C)烷基]氨基甲?；柡突虿糠诛柡偷?-7元雜環(huán)或者5或6元雜芳基環(huán)，其中所述雜環(huán)或者雜芳基環(huán)任選被一或多個(gè)(如1或2個(gè))可以相同或不同的獨(dú)立選自下列的基團(tuán)取代(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、羥基、氨基、單(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基或飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)；或者R3代表如上定義的基團(tuán)-NR1R2；(ee)R3選自氫或(1-6C)烷基，其中所述(1-6C)烷基任選被一或多個(gè)(如1或2個(gè))可以相同或不同的選自下列的基團(tuán)取代氟代、羥基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氨基、單(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、氨基甲?；?、單(1-6C)烷基氨基甲?；蚨(1-6C)烷基]氨基甲?；?、飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)或者5或6元雜芳基環(huán)，其中所述雜環(huán)或者雜芳基環(huán)任選被一或多個(gè)(如1或2個(gè))可以相同或不同的選自下列的基團(tuán)獨(dú)立地取代(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、羥基、氨基、單(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基或飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)；或者R3代表以上定義的-NR1R2；(ff)R3選自氫和以上定義的基團(tuán)-NR1R2(尤其是-NH2)；(gg)R3是氫；(hh)R3是以上定義的基團(tuán)-NR1R2(尤其是-NH2)；(ii)R4獨(dú)立選自氫和(1-6C)烷基(尤其是(1-3C)烷基)；(jj)R4是氫；(kk)R3和R4都是氫；
(ll)R3是如上定義的-NR1R2(尤其是-NH2)，而R4是氫；(mm)A選自苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、異唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基和1，3，5-三嗪基；(mm’)A選自苯基、唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基和嘧啶基；(nn)A選自苯基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基和嘧啶基；(oo)A是苯基；(oo’)A是苯基或吡啶基；(oo”)A是苯基或吡啶基，其中吡啶基環(huán)中的氮位于相對(duì)于炔鍵的3-位上。
(pp)A是苯基，n是0；(pp’)A是苯基或吡啶基，n是0；(qq)n是0、1或2(尤其是0或1，更特別是0)；(rr)n是1或2，R5獨(dú)立選自鹵代、(1-6C)烷氧基和(1-6C)烷基，其中所述(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基任選被氰基或一或多個(gè)氟取代；(rr)n是1或2，R5獨(dú)立選自氰基、鹵代、(1-6C)烷氧基和(1-6C)烷基，其中所述(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基任選被氰基或一或多個(gè)氟取代；(rr’)n是0或1，當(dāng)n是1時(shí)，R5是(1-4C)烷基(尤其是甲基)；(ss)n是1或2，R5獨(dú)立選自環(huán)丙基和(1-6C)烷基，其中所述(1-6C)烷基任選被氰基或一或多個(gè)氟取代；(tt)L連接在A環(huán)上相對(duì)于乙炔基連接點(diǎn)的間位上；(uu)L連接在A環(huán)上相對(duì)于乙炔基連接點(diǎn)的間位上，代表-N(R8)C(O)C(RaRb)-、-N(R8)C(O)N(R9)-或-N(R8)C(O)O-，其中R8和R9獨(dú)立代表氫或(1-6C)烷基，且其中Ra和Rb獨(dú)立代表氫或(1-6C)烷基，或者Ra和Rb與其連接的碳原子一起代表(3-6C)環(huán)烷基；(vv)L連接在A環(huán)上相對(duì)于乙炔基連接點(diǎn)的間位上，并代表-N(R8)C(O)C(RaRb)-、-N(R8)C(O)N(R9)-或-N(R8)C(O)O-，其中R8和R9獨(dú)立代表氫或(1-3C)烷基，其中Ra和Rb獨(dú)立代表氫或(1-3C)烷基；(vv’)L連接在A環(huán)上相對(duì)于乙炔基連接點(diǎn)的對(duì)位上；(ww)L連接在A環(huán)上相對(duì)于乙炔基連接點(diǎn)的對(duì)位上，代表-N(R8)C(O)O-或-N(R8)C(O)N(R9)-，其中R8和R9獨(dú)立代表氫或(1-6C)烷基；(xx)A選自苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、異唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基(尤其是苯基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基和嘧啶基)；n是0；以及L連接在A環(huán)上相對(duì)于乙炔基連接點(diǎn)的間位上，并代表-N(R8)C(O)C(RaRb)-、-N(R8)C(O)N(R9)-或-N(R8)C(O)O-，其中R8和R9獨(dú)立代表氫或(1-6C)烷基，且其中Ra和Rb獨(dú)立代表氫或(1-6C)烷基，或者Ra和Rb與其連接的碳原子一起代表(3-6C)環(huán)烷基；(yy)A選自苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、異唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基(尤其是苯基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基和嘧啶基)；n是0；以及L連接在A環(huán)上相對(duì)于乙炔基連接點(diǎn)的間位上，并代表-N(R8)C(O)C(RaRb)-、-N(R8)C(O)N(R9)-或-N(R8)C(O)O-，其中R8和R9獨(dú)立代表氫或(1-3C)烷基，且其中Ra和Rb獨(dú)立代表氫或(1-3C)烷基；(zz)當(dāng)B是(3-7C)環(huán)烷基環(huán)時(shí)，則B選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基；(zz’)當(dāng)B是飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)時(shí)，則B選自氧雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基、硫雜環(huán)丁烷基(thietanyl)、吡咯烷基、嗎啉基、1，3-二氧戊環(huán)基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、硫嗎啉基、四氫吡喃基、高哌嗪基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、吡喃基、四氫吡啶基、1，2，4-二唑基和二氫噻喃基；
(zz”)當(dāng)B是任選含有1、2、3或4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子，并且是飽和、部分飽和或芳族的8、9或10元雙環(huán)基團(tuán)時(shí)，則B選自2，3-二氫-1H-茚基、苯并二氧雜環(huán)己烯基、1，2，3，4-四氫化萘基、1，2，3，4-四氫并環(huán)戊二烯(tetrahydropentalene)、苯并呋喃基、2，3-二氫苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并唑基、苯并異唑基、吡啶并咪唑基、嘧啶并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、2，3-二氮雜萘基、肉啉基、吲哚基和萘啶基，或者B是下式基團(tuán) 其中W是5-7元環(huán)(包括橋原子)，該W環(huán)包含碳原子或另外的任選獨(dú)立選自氧、氮和硫的雜原子，其中該雙環(huán)含有總共不多于4個(gè)雜原子。這些環(huán)的實(shí)例包括吡咯并[1，5-a]吡啶基、吡咯并[1，5-c]嘧啶基、吡咯并[1，5-a][1，3，5]三嗪基、4，5-二氫吡唑并[1，5-a]吡啶基、4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噻嗪基、4H-吡唑并[5，1-c][1，4]嗪基、1，2-苯并異唑基、異唑并[5，4-b]吡啶基、異唑并[5，4-d]嘧啶基、4H-噻喃并[3，4-d]異唑基、4H-吡喃并[3，4-d]異唑基、7aH-引哚基、7aH-吡咯并[2，3-b]吡啶基、7aH-吡咯并[2，3-b]嘧啶基、4，7a-二氫噻喃并[4，3-b]吡咯基和4，7a-二氫吡喃并[4，3-b]吡咯基。
(zz)B選自飽和或部分飽和的4-6元雜環(huán)、芳基、選自下列的5或6元雜芳基環(huán)呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、異唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基，或者任選含有1、2、3或4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子，并且是飽和、部分飽和或芳族的8、9或10元雙環(huán)基團(tuán)；(aaa)B選自飽和或部分飽和的4-6元雜環(huán)、芳基，或5或6元選自下列的雜芳基環(huán)呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、異唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基；(aaa’)B選自飽和或部分飽和的4-6元雜環(huán)、芳基，或5或6元選自下列的雜芳基環(huán)呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、異唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基；(aaa”)B選自飽和或部分飽和的4-6元雜環(huán)，或5或6元選自下列的雜芳基環(huán)呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、異唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基；(bbb)B選自環(huán)戊基、環(huán)己基、哌啶基、四氫吡喃基、苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、異唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯基和1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基；(ccc)B選自哌啶基、苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、異唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯基和1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基；(ccc’)B選自苯基、2，3-二氫-茚基、哌啶基、吡啶基、吡唑基、異噻唑基、噻二唑基、異唑基或苯并二氧雜環(huán)己烯基；(ccc”)B選自苯基、哌啶基、吡啶基、吡唑基、異噻唑基、噻二唑基、異唑基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基或四氫吡喃基；(ccc)B選自苯基、2，3-二氫-茚基、哌啶基、吡啶基、吡唑基、異噻唑基、噻二唑基、異唑基、苯并二氧雜環(huán)己烯基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基或四氫吡喃基。
(ddd)B選自哌啶基、苯基、異唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡唑基和吡啶基；(eee)B選自苯基、吡唑基、噻二唑基和異唑基；(eee’)B選自異唑基、噻二唑基和吡唑基；(eee”)B選自異唑基和吡唑基；(fff)B是苯基；(ggg)B是異唑基；(hhh)B是吡唑基；(iii)B是飽和或部分飽和的3-7(尤其是4-6)元雜環(huán)，其含有1或2個(gè)(尤其是1個(gè)雜原子)選自氧和氮的雜原子；(jjj)B是飽和、部分飽和或芳族的8、9或10元雙環(huán)，其任選含有1、2或3個(gè)(尤其是1或2個(gè))選自N和O的雜原子；(kkk)A是苯基；n是0；和B選自飽和或部分飽和的4-6元雜環(huán)、芳基、5或6元選自下列的雜芳基環(huán)呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、異唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基，或者任選含有1、2、3或4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子并且是飽和、部分飽和或芳族的8、9或10元雙環(huán)基團(tuán)；(lll)A是苯基；n是0；和B選自苯基、吡唑基、噻二唑基和異唑基；(mmm)A選自苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、異唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基和1，3，5-三嗪基(尤其是苯基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基和嘧啶基)；n是0；
L連接在A環(huán)上相對(duì)于乙炔基連接點(diǎn)的間位上，代表-N(R8)C(O)C(RaRb)-、-N(R8)C(O)N(R9)-或-N(R8)C(O)O-，其中R8和R9獨(dú)立代表氫或(1-6C)烷基，且其中Ra和Rb獨(dú)立代表氫或(1-6C)烷基，或者Ra和Rb與其連接的碳原子一起代表(3-6C)環(huán)烷基；和B選自苯基、吡唑基、噻二唑基和異唑基；(nnn)A選自苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、異唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基(尤其是苯基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基和嘧啶基)；n是0；L連接在A環(huán)上相對(duì)于乙炔基連接點(diǎn)的間位上，代表-N(R8)C(O)C(RaRb)-、-N(R8)C(O)N(R9)-或-N(R8)C(O)O-，其中R8和R9獨(dú)立代表氫或(1-3C)烷基，且其中Ra和Rb獨(dú)立代表氫或(1-3C)烷基；和B選自苯基、吡唑基、噻二唑基和異唑基；(ooo)m是0、1或2(尤其是1或2)；(ppp)R6選自鹵代、氰基、(3-4C)環(huán)烷基環(huán)、飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)或者N(Rc)C(O)(1-6C)烷基，其中Rc是氫或(1-6C)烷基；或者R6選自(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基，其中所述(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基被一或多個(gè)(例如1或2個(gè))可以相同或不同的選自下列的基團(tuán)任選取代氰基、氟代、羥基、(1-6C)烷氧基、氨基、單(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、(3-7C)環(huán)烷基環(huán)或飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)；(qqq)R6選自鹵代、氰基、飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)或者N(Rc)C(O)(1-6C)烷基，其中Rc是氫或(1-6C)烷基；或者R6選自(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基，其中所述(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基被一或多個(gè)(例如1或2個(gè))可以相同或不同的選自下列的基團(tuán)任選取代氰基、氟代、羥基和氨基(尤其是氟代)；(rrr)R6選自鹵代、氰基、飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)或者-N(Rc)C(O)(1-6C)烷基，其中Rc是氫或(1-3C)烷基；或者R6選自(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基，其中所述(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基被一或多個(gè)(例如1或2個(gè))可以相同或不同的選自下列的基團(tuán)任選取代氰基、氟代、羥基和氨基(尤其是氟代)；(sss)R6選自氟代、氯代、氰基、乙酰基氨基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、三氟甲基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和嗎啉-4-基；(ttt)R6選自氟代、氯代、乙?；被?、甲基、丙基、叔丁基、三氟甲基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、甲氧基和嗎啉-4-基；(ttt’)R6獨(dú)立選自鹵代、(1-6C)烷基(任選被至多3個(gè)獨(dú)立選自鹵代(尤其是氟代)的基團(tuán)取代)、(1-6C)烷氧基、-N(Rc)C(O)(1-6C)烷基，其中Rc是氫或(1-6C)烷基(尤其是(1-4C)烷基)，或者飽和的3-7元雜環(huán)(尤其是嗎啉代)；(ttt”)R6獨(dú)立選自鹵代、三氟甲基、甲基、叔丁基、甲氧基、乙?；被騿徇?；(ttt)R6獨(dú)立選自鹵代、氰基、氧代、(3-7C)環(huán)烷基、飽和的3-7元雜環(huán)(其任選被(1-4C)烷基取代)、-N(Rc)C(O)(1-6C)烷基，其中Rc是氫或(1-6C)烷基(尤其是(1-4C)烷基)，(1-6C)烷基(任選被至多3個(gè)獨(dú)立選自鹵代(尤其是氟代)的基團(tuán)取代)或(1-6C)烷氧基。
(ttt””)R6獨(dú)立選自鹵代、三氟甲基、氰基、甲基、異丙基、叔丁基、甲氧基、乙?；被?、氧代、環(huán)丙基或者4-甲基-哌嗪-1-基；(ttt”)R6獨(dú)立選自(1-6C)烷基或者(3-7C)環(huán)烷基，尤其是獨(dú)立選自(1-4C)烷基或者(3-5C)環(huán)烷基環(huán)，更特別是獨(dú)立選自甲基、乙基、丙基、異丙基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丙基或環(huán)丁基。
(uuu)B選自環(huán)戊基、環(huán)己基、哌啶基、四氫吡喃基、苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、異唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯基和1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基；m是1或2；和R6獨(dú)立選自氟代、氯代、氰基、乙?；被?、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、三氟甲基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和嗎啉-4-基；(vvv)B選自苯基、異唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡唑基和吡啶基；m是1或2；和R6獨(dú)立選自鹵代、氰基、(3-4C)環(huán)烷基環(huán)、飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)或者-N(Rc)C(O)(1-6C)烷基，其中Rc是氫或(1-6C)烷基；或者R6選自(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基，其中所述(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基被一或多個(gè)(例如1或2個(gè))可以相同或不同的選自下列的基團(tuán)任選取代氰基、氟代、羥基和氨基(尤其是氟代)；(www)B選自苯基、異唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡唑基和吡啶基；m是1或2；和R6獨(dú)立選自氟代、氯代、氰基、乙?；被?、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、三氟甲基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和嗎啉-4-基；(xxx)B是苯基；m是1或2；和R6獨(dú)立選自氟代、氯代、氰基、乙?；被?、三氟甲基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和嗎啉-4-基；(yyy)B是苯基；m是1或2；和R6獨(dú)立選自氟代和三氟甲基；(zzz)B是異唑基；m是1或2；和
R6獨(dú)立選自氟代、氯代、氰基、乙?；被?、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、三氟甲基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基；(aaaa)B是異唑基；m是1或2；和R6獨(dú)立選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基(尤其是甲基和叔丁基，更特別是叔丁基)；(bbbb)B是吡唑基；m是1或2；和R6獨(dú)立選自氟代、氯代、氰基、乙?；被?、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、三氟甲基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基；(bbbb’)B是吡唑基；m是1或2；和R6獨(dú)立選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基(尤其是甲基和叔丁基，更特別是叔丁基)；(bbbb”)B是噻二唑基；m是1或2；和R6獨(dú)立選自氟代、氯代、氰基、乙酰基氨基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、三氟甲基、環(huán)丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基；(bbbb)B是噻二唑基；m是1或2；和R6獨(dú)立選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基(尤其是甲基和叔丁基，更特別是叔丁基)；(cccc)環(huán)B-R6，其中m是0、1或2，選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、2，5-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、2-氟-5-(三氟甲基)苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，5-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-氰基-苯基、3-氰基-苯基、4-氰基-苯基、2-乙?；被交?、3-乙?；被交?-乙?；被交?-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-環(huán)丙基-1，3，4-噻二唑-2-基、1-甲基-3-環(huán)丙基-吡唑-5-基、1-叔丁基-3-環(huán)丙基吡唑-5-基、3-甲基異噻唑-5-基、3-甲基異唑-5-基、5-甲基異唑-3-基、5-叔丁基異唑-3-基、4-(三氟甲基)吡啶-2-基、2-氧代-哌啶-3-基、2，2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基、2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基、2-嗎啉-4-基苯基、3-嗎啉-4-基苯基、4-嗎啉-4-基苯基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基和1-丙基哌啶-4-基；和(dddd)環(huán)B-R6，其中m是1或2，選自2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、2，5-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、2-氟-5-(三氟甲基)苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，5-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-氰基-苯基、3-氰基-苯基、4-氰基-苯基、2-乙?；被交?-乙?；被交?、4-乙?；被交?-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-環(huán)丙基-1，3，4-噻二唑-2-基、3-環(huán)丙基-吡唑-5-基、1-叔丁基-3-環(huán)丙基吡唑-5-基、3-甲基異噻唑-5-基、3-甲基異唑-5-基、5-甲基異唑-3-基、5-叔丁基異唑-3-基、4-(三氟甲基)吡啶-2-基、2-氧代-哌啶-3-基、2，2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基、2-嗎啉-4-基苯基、3-嗎啉-4-基苯基、4-嗎啉-4-基苯基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基和1-丙基哌啶-4-基。
式I化合物的一具體實(shí)施方案為式Ib化合物及其鹽，尤其是其藥學(xué)上可接受的鹽 式Ib其中R1和R2獨(dú)立選自氫、(1-6C)烷基磺?；⒈交?CH2)u-(其中u是0、1、2、3、4、5或6)、(1-6C)烷酰基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基、(3-6C)環(huán)烷基(CH2)x-(其中x是0、1、2、3、4、5或6)或5或6元雜芳基環(huán)，或者R1和R2與其相連的氮原子一起代表飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)，該雜環(huán)任選含有另一個(gè)選自N或O的雜原子；其中所述(1-6C)烷基、(1-6C)烷?；?3-6C)環(huán)烷基被一或多個(gè)獨(dú)立選自下列的基團(tuán)任選取代氟代、羥基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基、氨基、單(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、氨基甲?；?1-6C)烷基氨基甲?；?、二[(1-6C)烷基]氨基甲?；?N(Rd)C(O)(1-6C)烷基，其中Rd是氫或(1-6C)烷基，或者飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)，或者5或6元雜芳基環(huán)，其中所述(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基和(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基以及單(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、單(1-6C)烷基氨基甲?；?、二[(1-6C)烷基]氨基甲?；?或-N(Rd)C(O)(1-6C)烷基的(1-6C)烷基被一或多個(gè)羥基任選取代，其中所述苯基被一或多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)任選取代鹵代、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氨基、單(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基，其中所述(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基被一或多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)任選取代羥基、氨基、單(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基；并且其中R1和/或R2中的任何雜環(huán)和雜芳基環(huán)被一或多個(gè)選自以下的基團(tuán)任選獨(dú)立地取代(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羥基、氨基、單(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基或者飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)，或者-C(O)(CH2)zY，其中z是0、1、2或3，Y選自氫、羥基、(1-4C)烷氧基、氨基、單(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基或者飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)；前提是當(dāng)R1和/或R2是(1C)烷?；鶗r(shí)，則該(1C)烷?；槐环蛄u基取代；R3選自氫、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基，其中所述(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基被一或多個(gè)獨(dú)立選自下列的基團(tuán)任選取代氟代、羥基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氨基、單(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、氨基甲酰基、單(1-6C)烷基氨基甲酰基或二[(1-6C)烷基]氨基甲?；?、飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)或者5或6元雜芳基環(huán)，其中所述雜環(huán)和雜芳基環(huán)被一或多個(gè)下列基團(tuán)任選獨(dú)立地取代(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、羥基、氨基、單(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基或飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)；或者R3代表如上定義的基團(tuán)-NR1R2；R4選自氫、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基；R5選自環(huán)丙基、氰基、鹵代、(1-6C)烷氧基或(1-6C)烷基，其中所述(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基任選被氰基或被一或多個(gè)氟代取代；n是0、1、2或3；L代表-C(RaRb)C(O)N(R9)-、-N(R8)C(O)C(RaRb)-、-N(R8)C(O)N(R9)-、-N(R8)C(O)O-或-OC(O)-N(R9)-，其中R8和R9獨(dú)立代表氫或(1-6C)烷基，并且其中Ra和Rb獨(dú)立代表氫或(1-6C)烷基，或者Ra和Rb與其連接的碳原子一起代表(3-6C)環(huán)烷基；B代表(3-7C)環(huán)烷基環(huán)、飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)、芳基、5或6元選自下列的雜芳基環(huán)呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、異唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基，或者8、9或10元飽和、部分飽和或芳族雙環(huán)，其任選含有1、2、3或4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子；R6選自下列兩組基團(tuán)之一(i)R6選自鹵代、氰基、氧代、(3-7C)環(huán)烷基環(huán)、飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)或-N(Rc)C(O)(1-6C)烷基，其中Rc是氫或(1-6C)烷基；或者R6選自(1-6C)烷基、-S(O)p-(1-6C)烷基(其中p是0、1或2)或(1-6C)烷氧基，其中所述(1-6C)烷基、-S(O)p-(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基被一或多個(gè)獨(dú)立選自下列的基團(tuán)任選取代氰基、氟代、羥基、(1-6C)烷氧基、氨基、單(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、(3-7C)環(huán)烷基環(huán)或飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)；且其中所述(3-7C)環(huán)烷基環(huán)和飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)被一或多個(gè)選自(1-6C)烷基的基團(tuán)任選獨(dú)立地取代(ii)R6選自鹵代、氰基、(3-7C)環(huán)烷基環(huán)、飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)或-N(Rc)C(O)(1-6C)烷基，其中Rc是氫或(1-6C)烷基；R6選自(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基，其中所述(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基被一或多個(gè)獨(dú)立選自下列的基團(tuán)任選取代氰基、氟代、羥基、(1-6C)烷氧基、氨基、單(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、(3-7C)環(huán)烷基環(huán)或飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)；m是0、1、2或3；且當(dāng)B是(3-7C)環(huán)烷基環(huán)或飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)或飽和或部分飽和的8、9或10元雙環(huán)基團(tuán)時(shí)，所述環(huán)和雙環(huán)基團(tuán)任選帶有1或2個(gè)氧代或硫代取代基。
式I化合物的另一具體實(shí)施方案為式Ic化合物及其鹽，尤其是其藥學(xué)上可接受的鹽 式Ic其中R1和R2獨(dú)立選自氫、(1-6C)烷基磺酰基、苯基(CH2)u-(其中u是0、1、2、3、4、5或6)、(1-6C)烷?；?、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基、(3-6C)環(huán)烷基(CH2)x-(其中x是0、1、2、3、4、5或6)或5或6元雜芳基環(huán)，或者R1和R2與其相連的氮原子一起代表飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)，該雜環(huán)任選含有另一個(gè)選自N或O的雜原子；其中所述(1-6C)烷基、(1-6C)烷?；?3-6C)環(huán)烷基被一或多個(gè)獨(dú)立選自下列的基團(tuán)任選取代氟代、羥基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基、氨基、單(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、氨基甲?；?、單(1-6C)烷基氨基甲?；⒍(1-6C)烷基]氨基甲?；?N(Rd)C(O)(1-6C)烷基，其中Rd是氫或(1-6C)烷基，或者飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)，或者5或6元雜芳基環(huán)，其中所述(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基和(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基以及單(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、單(1-6C)烷基氨基甲?；⒍(1-6C)烷基]氨基甲?；?或-N(Rd)C(O)(1-6C)烷基的(1-6C)烷基被一或多個(gè)羥基任選取代，其中所述苯基被一或多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)任選取代鹵代、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氨基、單(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基，其中所述(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基被一或多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)任選取代羥基、氨基、單(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基；并且其中R1和/或R2中的任何雜環(huán)和雜芳基環(huán)被一或多個(gè)選自以下的基團(tuán)任選獨(dú)立地取代(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羥基、氨基、單(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基或者飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)，或者-C(O)(CH2)zY，其中z是0、1、2或3，Y選自氫、羥基、(1-4C)烷氧基、氨基、單(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基或者飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)；前提是當(dāng)R1和/或R2是(1C)烷酰基時(shí)，則該(1C)烷?；槐环蛄u基取代；R3選自氫、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基，其中所述(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基被一或多個(gè)選自下列的基團(tuán)任選取代氟代、羥基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氨基、單(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、氨基甲?；?、單(1-6C)烷基氨基甲?；蚨(1-6C)烷基]氨基甲?；柡突虿糠诛柡偷?-7元雜環(huán)或者5或6元雜芳基環(huán)，其中所述雜環(huán)和雜芳基環(huán)被一或多個(gè)下列基團(tuán)任選獨(dú)立地取代(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、羥基、氨基、單(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基或飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)；或者R3代表如上定義的基團(tuán)-NR1R2；R4選自氫、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基；A代表芳基或選自下列的5或6元雜芳基環(huán)呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、異唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基；R5選自環(huán)丙基、氰基、鹵代、(1-6C)烷氧基或(1-6C)烷基，其中所述(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基任選被氰基或被一或多個(gè)氟代取代；n是0、1或2；L連接在相對(duì)于環(huán)A中乙炔基連接點(diǎn)的間位或?qū)ξ?，且代?C(RaRb)C(O)N(R9)-、-N(R8)C(O)C(RaRb)-、-N(R8)C(O)N(R9)-、-N(R8)C(O)O-或-OC(O)-N(R9)-，其中R8和R9獨(dú)立代表氫或(1-6C)烷基，并且其中Ra和Rb獨(dú)立代表氫或(1-6C)烷基，或者Ra和Rb與其連接的碳原子一起代表(3-6C)環(huán)烷基；B代表(3-7C)環(huán)烷基環(huán)、飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)、芳基、5或6元選自下列的雜芳基環(huán)呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、異唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基，或者8、9或10元飽和、部分飽和或芳族雙環(huán)，其任選含有1、2、3或4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子；R6選自下列兩組基團(tuán)之一(i)R6選自鹵代、氰基、氧代、(3-7C)環(huán)烷基環(huán)、飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)或-N(Rc)C(O)(1-6C)烷基，其中Rc是氫或(1-6C)烷基；或者R6選自(1-6C)烷基、-S(O)p-(1-6C)烷基(其中p是0、1或2)或(1-6C)烷氧基，其中所述(1-6C)烷基、-S(O)p-(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基被一或多個(gè)獨(dú)立選自下列的基團(tuán)任選取代氰基、氟代、羥基、(1-6C)烷氧基、氨基、單(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、(3-7C)環(huán)烷基環(huán)或飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)；且其中所述(3-7C)環(huán)烷基環(huán)和飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)被一或多個(gè)選自(1-6C)烷基的基團(tuán)任選獨(dú)立地取代；(ii)R6選自鹵代、氰基、(3-7C)環(huán)烷基環(huán)、飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)或-N(Rc)C(O)(1-6C)烷基，其中Rc是氫或(1-6C)烷基；或R6選自(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基，其中所述(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基被一或多個(gè)獨(dú)立選自下列的基團(tuán)任選取代氰基、氟代、羥基、(1-6C)烷氧基、氨基、單(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、(3-7C)環(huán)烷基環(huán)或飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)；m是0、1、2或3；且當(dāng)B是(3-7C)環(huán)烷基環(huán)或飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)或飽和或部分飽和的8、9或10元雙環(huán)基團(tuán)時(shí)，所述環(huán)和雙環(huán)基團(tuán)任選帶有1或2個(gè)氧代或硫代取代基。
式I化合物的另一具體實(shí)施方案為式Id化合物及其鹽，尤其是其藥學(xué)上可接受的鹽 式Id其中R1和R2獨(dú)立選自氫、(1-6C)烷基磺酰基、苯基(CH2)u-(其中u是0、1、2、3、4、5或6)、(1-6C)烷?；?、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基、(3-6C)環(huán)烷基(CH2)x-(其中x是0、1、2、3、4、5或6)或5或6元雜芳基環(huán)，或者R1和R2與其相連的氮原子一起代表飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)，該雜環(huán)任選含有另一個(gè)選自N或O的雜原子；其中所述(1-6C)烷基、(1-6C)烷酰基和(3-6C)環(huán)烷基被一或多個(gè)獨(dú)立選自下列的基團(tuán)任選取代氟代、羥基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基、氨基、單(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、氨基甲酰基、單(1-6C)烷基氨基甲酰基、二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基或-N(Rd)C(O)(1-6C)烷基，其中Rd是氫或(1-6C)烷基，或者飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)，或者5或6元雜芳基環(huán)，其中所述(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基和(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基以及單(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、單(1-6C)烷基氨基甲?；⒍(1-6C)烷基]氨基甲?；?或-N(Rd)C(O)(1-6C)烷基的(1-6C)烷基被一或多個(gè)羥基任選取代，其中所述苯基被一或多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)任選取代鹵代、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氨基、單(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基，其中所述(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基被一或多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)任選取代羥基、氨基、單(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基；并且其中R1和/或R2中的任何雜環(huán)和雜芳基環(huán)被一或多個(gè)選自以下的基團(tuán)任選獨(dú)立地取代(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羥基、氨基、單(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基或者飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)，或者-C(O)(CH2)zY，其中z是0、1、2或3，Y選自氫、羥基、(1-4C)烷氧基、氨基、單(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基或者飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)；前提是當(dāng)R1和/或R2是(1C)烷酰基時(shí)，則該(1C)烷?；槐环蛄u基取代；R3選自氫、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基，其中所述(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基被一或多個(gè)獨(dú)立選自下列的基團(tuán)任選取代氟代、羥基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氨基、單(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、氨基甲?；?、單(1-6C)烷基氨基甲酰基或二[(1-6C)烷基]氨基甲?；?、飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)或者5或6元雜芳基環(huán)，其中所述雜環(huán)和雜芳基環(huán)被一或多個(gè)下列基團(tuán)任選獨(dú)立地取代(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、羥基、氨基、單(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基或飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)；或者R3代表如上定義的基團(tuán)-NR1R2；R4選自氫、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基；A代表芳基或選自下列的5或6元雜芳基環(huán)呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、異唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基；R5選自環(huán)丙基、氰基、鹵代、(1-6C)烷氧基或(1-6C)烷基，其中所述(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基任選被氰基或被一或多個(gè)氟代取代；n是0、1、2或3；
L連接在相對(duì)于環(huán)A中乙炔基連接點(diǎn)的間位或?qū)ξ?，且代?C(RaRb)C(O)N(R9)-、-N(R8)C(O)C(RaRb)-、-N(R8)C(O)N(R9)-、-N(R8)C(O)O-或-OC(O)-N(R9)-，其中R8和R9獨(dú)立代表氫或(1-6C)烷基，并且其中Ra和Rb獨(dú)立代表氫或(1-6C)烷基，或者Ra和Rb與其連接的碳原子一起代表(3-6C)環(huán)烷基；B代表(3-7C)環(huán)烷基環(huán)、飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)、芳基、5或6元選自下列的雜芳基環(huán)呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、異唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基，或者8、9或10元飽和、部分飽和或芳族雙環(huán)，其任選含有1、2、3或4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子；R6選自下列兩組基團(tuán)之一(i)R6選自鹵代、氰基、氧代、(3-7C)環(huán)烷基環(huán)、飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)或-N(Rc)C(O)(1-6C)烷基，其中Rc是氫或(1-6C)烷基；或者R6選自(1-6C)烷基、-S(O)p-(1-6C)烷基(其中p是0、1或2)或(1-6C)烷氧基，其中所述(1-6C)烷基、-S(O)p-(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基被一或多個(gè)獨(dú)立選自下列的基團(tuán)任選取代氰基、氟代、羥基、(1-6C)烷氧基、氨基、單(1-6C)烷基氨基、二(1-6C)烷基氨基、(3-7C)環(huán)烷基環(huán)或飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)；且其中所述(3-7C)環(huán)烷基環(huán)和飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)被一或多個(gè)選自(1-6C)烷基的基團(tuán)任選獨(dú)立地取代；(ii)R6選自鹵代、氰基、(3-7C)環(huán)烷基環(huán)、飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)或-N(Rc)C(O)(1-6C)烷基，其中Rc是氫或(1-6C)烷基；或R6選自(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基，其中所述(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基被一或多個(gè)獨(dú)立選自下列的基團(tuán)任選取代氰基、氟代、羥基、(1-6C)烷氧基、氨基、單(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、(3-7C)環(huán)烷基環(huán)或飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)；
m是0、1、2或3；且當(dāng)B是(3-7C)環(huán)烷基環(huán)或飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)或飽和或部分飽和的8、9或10元雙環(huán)基團(tuán)時(shí)，所述環(huán)和雙環(huán)基團(tuán)任選帶有1或2個(gè)氧代或硫代取代基。
式I化合物的另一具體實(shí)施方案為式Ie化合物及其鹽，尤其是其藥學(xué)上可接受的鹽 式Ie其中R1和R2獨(dú)立選自氫、(1-6C)烷基磺?；⒈交?CH2)u-(其中u是0、1、2、3、4、5或6)、(1-6C)烷酰基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基、(3-6C)環(huán)烷基(CH2)x-(其中x是0、1、2、3、4、5或6)或5或6元雜芳基環(huán)，或者R1和R2與其相連的氮原子一起代表飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)，該雜環(huán)任選含有另一個(gè)選自N或O的雜原子；其中所述(1-6C)烷基、(1-6C)烷酰基和(3-6C)環(huán)烷基被一或多個(gè)獨(dú)立選自下列的基團(tuán)任選取代氟代、羥基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基、氨基、單(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、氨基甲?；?、單(1-6C)烷基氨基甲?；?、二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基或-N(Rd)C(O)(1-6C)烷基，其中Rd是氫或(1-6C)烷基，或者飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)，或者5或6元雜芳基環(huán)，其中所述(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基和(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基以及單(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、單(1-6C)烷基氨基甲?；?、二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基和/或-N(Rd)C(O)(1-6C)烷基的(1-6C)烷基被一或多個(gè)羥基任選取代，
其中所述苯基被一或多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)任選取代鹵代、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氨基、單(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基，其中所述(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基被一或多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)任選取代羥基、氨基、單(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基；并且其中R1和/或R2中的任何雜環(huán)和雜芳基環(huán)被一或多個(gè)選自以下的基團(tuán)任選獨(dú)立地取代(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羥基、氨基、單(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基或者飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)，或者-C(O)(CH2)zY，其中z是0、1、2或3，Y選自氫、羥基、(1-4C)烷氧基、氨基、單(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基或者飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)；前提是當(dāng)R1和/或R2是(1C)烷?；鶗r(shí)，則該(1C)烷?；槐环蛄u基取代；R3選自氫、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基，其中所述(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基被一或多個(gè)獨(dú)立選自下列的基團(tuán)任選取代氟代、羥基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氨基、單(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、氨基甲酰基、單(1-6C)烷基氨基甲?；蚨(1-6C)烷基]氨基甲酰基、飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)或者5或6元雜芳基環(huán)，其中所述雜環(huán)和雜芳基環(huán)被一或多個(gè)下列基團(tuán)任選獨(dú)立地取代(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、羥基、氨基、單(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基或飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)；或者R3代表如上定義的基團(tuán)-NR1R2；R4選自氫、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基；A代表芳基或選自下列的5或6元雜芳基環(huán)呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、異唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基；L連接在相對(duì)于環(huán)A中乙炔基連接點(diǎn)的間位或?qū)ξ?，且代?C(RaRb)C(O)N(R9)-、-N(R8)C(O)C(RaRb)-、-N(R8)C(O)N(R9)-、-N(R8)C(O)O-或-OC(O)-N(R9)-，其中R8和R9獨(dú)立代表氫或(1-6C)烷基，并且其中Ra和Rb獨(dú)立代表氫或(1-6C)烷基，或者Ra和Rb與其連接的碳原子一起代表(3-6C)環(huán)烷基；B代表(3-7C)環(huán)烷基環(huán)、飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)、芳基、5或6元選自下列的雜芳基環(huán)呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、異唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基，或者8、9或10元飽和、部分飽和或芳族雙環(huán)，其任選含有1、2、3或4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子；R6選自下列兩組基團(tuán)之一(i)R6選自鹵代、氰基、氧代、(3-7C)環(huán)烷基環(huán)、飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)或-N(Rc)C(O)(1-6C)烷基，其中Rc是氫或(1-6C)烷基；或者R6選自(1-6C)烷基、-S(O)p-(1-6C)烷基(其中p是0、1或2)或(1-6C)烷氧基，其中所述(1-6C)烷基、-S(O)p-(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基被一或多個(gè)獨(dú)立選自下列的基團(tuán)任選取代氰基、氟代、羥基、(1-6C)烷氧基、氨基、單(1-6C)烷基氨基、二(1-6C)烷基氨基、(3-7C)環(huán)烷基環(huán)或飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)；且其中所述(3-7C)環(huán)烷基環(huán)和飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)被一或多個(gè)選自(1-6C)烷基的基團(tuán)任選取代；(ii)R6選自鹵代、氰基、(3-7C)環(huán)烷基環(huán)、飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)或-N(Rc)C(O)(1-6C)烷基，其中Rc是氫或(1-6C)烷基；或R6選自(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基，其中所述(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基被一或多個(gè)獨(dú)立選自下列的基團(tuán)任選取代氰基、氟代、羥基、(1-6C)烷氧基、氨基、單(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、(3-7C)環(huán)烷基環(huán)或飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)；m是0、1、2或3；且當(dāng)B是(3-7C)環(huán)烷基環(huán)或飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)或飽和或部分飽和的8、9或1O元雙環(huán)基團(tuán)時(shí)，所述環(huán)和雙環(huán)基團(tuán)任選帶有1或2個(gè)氧代或硫代取代基。
本發(fā)明特定的化合物為以下一或多個(gè)化合物及其鹽，尤其是其藥學(xué)上可接受的鹽1 N-{3-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-N’-苯基脲2 N-{3-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-N’-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲3 N-{3-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-N’-(3，4-二氯苯基)脲4 N-{3-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-N’-[2-(三氟甲基)苯基]脲5 N-{3-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-N’-[3-(三氟甲基)苯基]脲6 N-{3-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-N’-[4-(三氟甲基)苯基]脲7 N-{4-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-N’-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲8 N-{3-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-N’-(3-甲氧基苯基)脲9 {4-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}氨基甲酸苯基酯10 {3-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}氨基甲酸苯基酯11 N-(5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基)-N’-{4-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}脲12 N-{4-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-N’-(3-甲基異噻唑-5-基)脲13 N-{4-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-N’-(3-甲基異唑-5-基)脲14 N-{4-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-N’-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲
15 N-(3-{[({4-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}氨基)羰基]氨基}苯基)乙酰胺16 N-{3-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-N’-(3-甲基異噻唑-5-基)脲17 N-(3-{[({3-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}氨基)羰基]氨基}苯基)乙酰胺18 N-{3-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基1苯基}-N’-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲19 N-{3-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-N’-(3-甲基異唑-5-基)脲20 N-(5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基)-N’-{3-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}脲21 N-(5-叔丁基異唑-3-基)-N’-{3-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}脲22 N-{3-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-N’-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)脲23 N-{3-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-N’-(2-嗎啉-4-基苯基)脲24 N-{3-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-N’-(1-甲基哌啶-4-基)脲25 N-{3-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-N’-(1-丙基哌啶-4-基)脲26 N-{3-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-2-苯基乙酰胺27 N-{3-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-2-(2-甲氧基苯基)乙酰胺28 N-{3-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺29 N-{3-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺30N-{3-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-2-(3-甲氧基苯基)乙酰胺31N-(5-叔丁基異唑-3-基)-N’-{3-[(4-氯嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}脲32N-(5-叔丁基異唑-3-基)-N’-(3-{[4-(甲基氨基)嘧啶-5-基]乙炔基}苯基)脲33N-(5-叔丁基異唑-3-基)-N’-{3-[(4-{[3-(異丙基氨基)丙基]氨基}嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}脲34N-(5-叔丁基異唑-3-基)-N’-[3-({4-[(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]嘧啶-5-基}乙炔基)苯基]脲35N-(5-叔丁基異唑-3-基)-N’-[3-({4-[(5-叔丁基異唑-3-基)氨基]嘧啶-5-基}乙炔基)苯基]脲。
本發(fā)明更特別的化合物為以下一或多個(gè)化合物及其鹽，尤其是其藥學(xué)上可接受的鹽1N-(5-叔丁基異唑-3-基)-N’-{3-[(4-{[3-(二甲氨基)丙基]氨基}嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}脲2N-(5-叔丁基異唑-3-基)-N’-[3-({4-[(2-羥基乙基)氨基]嘧啶-5-基}乙炔基)苯基]脲3N-(5-叔丁基異唑-3-基)-N’-[3-({4-[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基]嘧啶-5-基}乙炔基)苯基]脲4N-(5-叔丁基異唑-3-基)-N’-[3-({4-[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基]嘧啶-5-基}乙炔基)苯基]脲5N-(5-叔丁基異唑-3-基)-N’-[3-({4-[(2，4-二甲氧基芐基)氨基]嘧啶-5-基}乙炔基)苯基]脲6N-{3-[(4-氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-N’-(5-叔丁基異唑-3-基)脲
7N-{3-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺8N-(5-叔丁基異唑-3-基)-N’-[3-({4-[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基]嘧啶-5-基}乙炔基)苯基]脲。
式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可通過(guò)任何適用于制備化學(xué)上相關(guān)的化合物的已知方法制備。當(dāng)用于制備式I化合物時(shí)，這些方法構(gòu)成本發(fā)明的另一特征，通過(guò)下列代表性的方法變式說(shuō)明。必要的原料可通過(guò)有機(jī)化學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)方法獲得。這些原料的制備在下列相關(guān)的代表性的方法變式中以及其后所附的實(shí)施例中說(shuō)明。另外，必要的原料通過(guò)類似于有機(jī)化學(xué)家的普通技術(shù)范圍內(nèi)所列舉的那些方法獲得。
本發(fā)明的另一方面提供一種制備式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽(其中除另外指明，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、L、環(huán)A和環(huán)B、n和m如式I中所定義)的方法，方法如下圖所示。
方法(a)為制備其中L是-N(R8)C(O)N(H)-的式I化合物，使式II化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R8、n和環(huán)A具有以上定義的任何含義，除如果必要保護(hù)任何官能團(tuán)外，與式IV的異氰酸酯反應(yīng) 其中R6、m和環(huán)B具有以上定義的任何含義，除如果必要保護(hù)任何官能團(tuán)外；或者方法(b)為制備其中L是-N(R8)C(O)N(H)-的式I化合物，使如上定義的式II化合物與式III的氨基甲酸芳基酯反應(yīng) 其中Ar是適合的芳基，例如苯基，而R6、m和環(huán)B具有以上定義的任何含義，除如果必要保護(hù)任何官能團(tuán)外；或者方法(c)為制備其中L是N(R8)C(O)-O-的式I化合物，使如上定義的式II化合物與式XI的化合物反應(yīng) 其中Lg1是適合的可替換基團(tuán)，例如鹵代基(如氟代、氯代或溴代)，而R6、m和環(huán)B具有以上定義的任何含義，除如果必要保護(hù)任何官能團(tuán)外；或者方法(d)為制備其中L是N(R8)C(O)C(RaRb)-的式I化合物，使如上定義的式II化合物與式IX的化合物反應(yīng) 其中Lg2是適合的可替換基團(tuán)，例如羥基、鹵代基(如氟代、氯代或溴代)、Rx-C(O)-O-或Rx-O-(其中Rx是適合的烷基或芳基)，而R6、Ra、Rb、m和B具有以上定義的任何含義，除如果必要保護(hù)任何官能團(tuán)外；或者(e)為制備其中L是-N(R8)C(O)-N(H)-的式I化合物，使如上定義的式II化合物與式XIII的三氯乙?；贩磻?yīng) 其中R6、m和B具有以上定義的任何含義，除如果必要保護(hù)任何官能團(tuán)外；或者方法(f)為制備其中L是-C(RaRb)C(O)N(R9)-的式I化合物，使式XIV化合物 其中Lg2是如上定義的適合的可替換基團(tuán)，而R1、R2、R3、R4、R5、Ra、Rb、n和A具有以上定義的任何含義，除如果必要保護(hù)任何官能團(tuán)外，與式XV的胺反應(yīng)
其中R6、R9、m和B具有以上定義的任何含義，除如果必要保護(hù)任何官能團(tuán)外；或者方法(g)使式XVI化合物 其中Lg3是適合的可替換基團(tuán)，例如鹵代基(如氟代、氯代、溴代或碘代)、甲磺?；⒓琢蚧蚍佳趸?如苯氧基)，而R3、R4、R5、R6、n、m、A、B和L具有以上定義的任何含義，除如果必要保護(hù)任何官能團(tuán)外，與式HNR1R2的胺反應(yīng)，其中R1和R2具有以上定義的任何含義，除如果必要保護(hù)任何官能團(tuán)外；或者方法(h)使式XVII化合物 其中Lg4是適合的可替換基團(tuán)，例如鹵代基(如氯代、溴代或碘代)或磺酰氧基(如三氟甲基磺酰氧基)，而R5、R6、n、m、A、B和L具有以上定義的任何含義，除如果必要保護(hù)任何官能團(tuán)外，與式XVIII的炔反應(yīng)
其中R1、R2、R3和R4具有以上定義的任何含義，除如果必要保護(hù)任何官能團(tuán)外；或者方法(i)為制備其中L是-N(H)C(O)N(R9)-的式I化合物，使式XIX的異氰酸酯 其中R1、R2、R3、R4、R5、n和A具有以上定義的任何含義，除如果必要保護(hù)任何官能團(tuán)外，與如上定義的式XV的胺反應(yīng)；或者方法(j)為制備其中L是-N(H)C(O)N(R9)-的式I化合物，使式XX的化合物 其中Ar是適合的芳基，例如苯基，而R1、R2、R3、R4、R5、n和A具有以上定義的任何含義，除如果必要保護(hù)任何官能團(tuán)外，與如上定義的式XV的胺反應(yīng)。
然后，如果必要i)將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(I)化合物；ii)除去任何保護(hù)基；
iii)形成鹽。
方法(a)的反應(yīng)條件方法(a)的反應(yīng)方便地在適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┗蛳♂寗┲羞M(jìn)行，例如鹵化溶劑，如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，醚，如四氫呋喃或1，4-二氧六環(huán)，胺，如吡啶，或者偶極非質(zhì)子溶劑，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺。該反應(yīng)方便地在例如環(huán)境溫度至約60℃范圍內(nèi)的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選在或接近環(huán)境溫度下進(jìn)行。
方法(b)的反應(yīng)條件方法(b)的反應(yīng)方便地在適當(dāng)?shù)膲A存在下進(jìn)行。適當(dāng)?shù)膲A是例如有機(jī)胺堿，如吡啶或三烷基胺(如三乙胺或二異丙基乙胺)。
方法(b)的反應(yīng)方便地在適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┗蛳♂寗┐嬖谙逻M(jìn)行，例如醚，如四氫呋喃或1，4-二氧六環(huán)，或者偶極非質(zhì)子溶劑，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡啶烷-2-酮或二甲亞砜。該反應(yīng)方便地在例如環(huán)境溫度至約120℃范圍內(nèi)的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選在約80℃-約100℃下進(jìn)行。
該反應(yīng)通常還可通過(guò)采用適當(dāng)?shù)募訜嵫b置(如微波加熱器)，在密封容器內(nèi)加熱反應(yīng)物進(jìn)行。
方法(c)的反應(yīng)條件方法(c)的反應(yīng)方便地在適當(dāng)?shù)膲A存在下進(jìn)行。適當(dāng)?shù)膲A是例如有機(jī)胺堿，如吡啶或三烷基胺(如三乙胺或二異丙基乙胺)，或者例如堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽，如碳酸鈉或碳酸鉀。
方法(c)的反應(yīng)方便地在適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┗蛳♂寗┲羞M(jìn)行，例如鹵化溶劑，如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，醚，如四氫呋喃或1，4-二氧六環(huán)。該反應(yīng)方便地在例如約-10℃至約30℃范圍內(nèi)的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選在或接近0℃下進(jìn)行。
方法(d)的反應(yīng)條件當(dāng)Lg2是羥基時(shí)，方法(d)的反應(yīng)方便地在適當(dāng)?shù)呐己蟿┐嬖谙逻M(jìn)行。適當(dāng)?shù)呐己蟿┦抢邕m當(dāng)?shù)碾呐己蟿鏞-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)，或者適合的碳二亞胺，如二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)或羰基二咪唑(CDI)，任選在諸如二甲氨基吡啶或羥基苯并三唑等催化劑存在下進(jìn)行。
當(dāng)Lg2是如上定義的任何適合的可替換基團(tuán)時(shí)，方法(d)的反應(yīng)通?？稍谶m當(dāng)?shù)膲A存在下進(jìn)行。適當(dāng)?shù)膲A是例如有機(jī)胺堿，如吡啶、2，6-二甲基吡啶、可力丁、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉或二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一烷-7-烯。其它適合的堿是例如堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽，如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫或碳酸鈣。
方法(d)的反應(yīng)方便地在適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┗蛳♂寗┲羞M(jìn)行，例如酯，如乙酸乙酯，鹵化溶劑，如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，醚，如四氫呋喃或1，4-二氧六環(huán)，芳族溶劑，如甲苯，或者偶極非質(zhì)子溶劑，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡啶烷-2-酮或二甲亞砜。該反應(yīng)方便地在例如約0℃至約120℃范圍內(nèi)的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選在或接近于環(huán)境溫度下進(jìn)行。
方法(e)的反應(yīng)條件方法(e)的反應(yīng)方便地在適當(dāng)?shù)膲A存在下進(jìn)行。適當(dāng)?shù)膲A是例如有機(jī)胺堿，如吡啶或三烷基胺(如三乙胺或二異丙基乙胺)，或者例如堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽，如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫或碳酸鈣。
方法(e)的反應(yīng)方便地在適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┗蛳♂寗┐嬖谙逻M(jìn)行，例如醚，如四氫呋喃或1，4-二氧六環(huán)，或者偶極非質(zhì)子溶劑，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡啶烷-2-酮或二甲亞砜。該反應(yīng)方便地在例如環(huán)境溫度至約120℃范圍內(nèi)的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選在約100℃-約120℃下進(jìn)行。
該反應(yīng)通常還可通過(guò)采用適當(dāng)?shù)募訜嵫b置(如微波加熱器)，在密封容器內(nèi)加熱反應(yīng)物進(jìn)行。
方法(f)的反應(yīng)條件方法(f)的反應(yīng)方便地在按以上方法(d)所述的條件下進(jìn)行。
方法(g)的反應(yīng)條件方法(g)的反應(yīng)方便地在催化量的適當(dāng)酸的存在下進(jìn)行。適當(dāng)?shù)乃崾抢缏然瘹洹?br> 方法(g)的反應(yīng)可方便地在有或無(wú)適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┗蛳♂寗┐嬖谙逻M(jìn)行。適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┗蛳♂寗?當(dāng)使用時(shí))是例如醇，如乙醇、異丙醇或丁醇，或者偶極非質(zhì)子溶劑，如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡啶烷-2-酮或二甲亞砜。該反應(yīng)方便地在例如環(huán)境溫度至約120℃范圍內(nèi)的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選在約80℃-90℃下進(jìn)行。
方法(h)的反應(yīng)條件方法(h)的反應(yīng)方便地在適當(dāng)?shù)拟Z催化劑及任選結(jié)合適當(dāng)?shù)你~催化劑存在下進(jìn)行。適當(dāng)?shù)拟Z催化劑是例如二(三苯膦)二氯化鈀、[1，1’-二(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀或四(三苯膦)鈀(0)。適當(dāng)?shù)你~催化劑是例如碘化亞銅(I)。
方法(h)的反應(yīng)方便地在適當(dāng)?shù)膲A存在下進(jìn)行。適當(dāng)?shù)膲A是例如有機(jī)胺堿，如三烷基胺(如三乙胺)或四甲基胍。
方法(h)的反應(yīng)方便地在有或無(wú)適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┗蛳♂寗┐嬖谙逻M(jìn)行，例如酯，如乙酸乙酯，醚，如四氫呋喃或1，4-二氧六環(huán)，或者偶極非質(zhì)子溶劑，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡啶烷-2-酮或二甲亞砜。該反應(yīng)方便地在例如約-20℃至約100℃范圍內(nèi)的溫度下進(jìn)行。
方法(i)的反應(yīng)條件方法(i)的反應(yīng)方便地在如以上方法(a)所述的條件下進(jìn)行。
方法(j)的反應(yīng)條件方法(j)的反應(yīng)方便地在如以上方法(b)所述的條件下進(jìn)行。
方法(a)的原料式II化合物可通過(guò)常規(guī)方法獲得。例如，式II化合物可通過(guò)使式VI的嘧啶與式VII的炔反應(yīng)獲得，如反應(yīng)流程I中所示 反應(yīng)流程I其中Lg4是如上定義的適合的可替換基團(tuán)，而R1、R2、R3、R4、R5、R8、n和A具有以上定義的任何含義，除如果必要保護(hù)任何官能團(tuán)外。
反應(yīng)流程I的反應(yīng)方便地在如上所述的方法(h)的條件下進(jìn)行。
另外，式II化合物可通過(guò)使式VI的嘧啶與被保護(hù)的式VIa的炔反應(yīng)，然后與式VIb的胺反應(yīng)獲得，如反應(yīng)流程2中所示
反應(yīng)流程2其中式VI和VIb的化合物中的Lg4各自是如上定義的適合的可替換基團(tuán)，Pg是適合的保護(hù)基，例如三烷基硅烷基(如三甲基硅烷基或叔丁基二甲基硅烷基)或Me2(OH)C-，而R1、R2、R3、R4、R5、R8、n和A具有以上定義的任何含義，除如果必要保護(hù)任何官能團(tuán)外。
反應(yīng)流程2的步驟(i)是使被保護(hù)的式VIa的炔偶合得到式VI的嘧啶。步驟(i)是在以上方法(h)所述的條件下進(jìn)行。反應(yīng)流程2的步驟(ii)是在堿性或酸性條件下使所述炔脫保護(hù)，得到未取代的炔。本領(lǐng)域技術(shù)人員能很容易選擇適當(dāng)?shù)牟襟E(ii)中的脫保護(hù)條件。反應(yīng)流程2的步驟(iii)是使所述炔與式VIb的胺偶合。反應(yīng)流程2的步驟(iii)是在以上方法(h)所述的條件下進(jìn)行。
另外，式II化合物可通過(guò)使用如上所述的方法(g)的反應(yīng)條件，使式VIc，其中Lg3是如上定義的適合的可替換基團(tuán)，而R3、R4、R5、R8、n和A具有以上定義的任何含義，除如果必要保護(hù)任何官能團(tuán)外，與式HNR1R2的胺反應(yīng)而獲得。
式VI、VII、VIa、VIb和VIc的原料以及式HNR1R2的胺可市售獲得或是文獻(xiàn)中已知的化合物，或者可通過(guò)本領(lǐng)域中已知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備。
式IV的異氰酸酯可市售獲得或是文獻(xiàn)中已知的化合物，或者可通過(guò)本領(lǐng)域中已知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備。例如，本領(lǐng)域技術(shù)熟練人員清楚，所述異氰酸酯可通過(guò)由對(duì)應(yīng)的酸或酰氯與諸如疊氮化物或二苯基磷?；B氮化物進(jìn)行Curtis反應(yīng)方便地制備。另外，所述異氰酸酯可通過(guò)對(duì)應(yīng)的胺與光氣或光氣等同物(如三光氣、二光氣或N，N’-羰基二咪唑)反應(yīng)方便地制備(March J.，Adv.Org.Chem.，第4版，1992，第1290頁(yè)，Wiley Interscience)。
方法(b)的原料式II化合物可通過(guò)如上所述的常規(guī)方法獲得。
式III的氨基甲酸芳基酯可市售獲得或是文獻(xiàn)中已知的化合物，或者可通過(guò)本領(lǐng)域中已知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備。例如，所述氨基甲酸芳基酯可通過(guò)使式V的胺與氯甲酸芳基酯反應(yīng)獲得，如反應(yīng)流程3中所示 反應(yīng)流程3其中R6、m、B和Ar具有以上定義的任何含義，除如果必要保護(hù)任何官能團(tuán)外。
反應(yīng)流程3的反應(yīng)方便地在適當(dāng)?shù)膲A存在下進(jìn)行。適當(dāng)?shù)膲A是例如有機(jī)胺堿，如吡啶或三烷基胺(如三乙胺)。
該反應(yīng)方便地在適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┗蛳♂寗┐嬖谙逻M(jìn)行，例如醚，如四氫呋喃或1，4-二氧六環(huán)。該反應(yīng)方便地在例如約-20℃至約100℃范圍內(nèi)的溫度下，優(yōu)選在或接近0℃下進(jìn)行。
式V的原料和氯甲酸芳基酯可市售獲得或是文獻(xiàn)中已知的化合物，或者可通過(guò)本領(lǐng)域中已知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備。
方法(c)的原料式II化合物可通過(guò)如上所述的常規(guī)方法獲得。
式XI化合物可市售獲得或是文獻(xiàn)中已知的化合物，或者可通過(guò)本領(lǐng)域中已知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備。
方法(d)的原料式II化合物可通過(guò)如上所述的常規(guī)方法獲得。
式IX化合物可市售獲得或是文獻(xiàn)中已知的化合物，或者可通過(guò)本領(lǐng)域中已知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備。
方法(e)的原料式II化合物可通過(guò)如上所述的常規(guī)方法獲得。
式XIII的三氯乙?；房墒惺郢@得或是文獻(xiàn)中已知的化合物，或者可通過(guò)本領(lǐng)域中已知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備。
方法(f)的原料式XIV化合物可通過(guò)如上所述的常規(guī)方法獲得。
式XV的胺可市售獲得或是文獻(xiàn)中已知的化合物，或者可通過(guò)本領(lǐng)域中已知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備。
方法(g)的原料本領(lǐng)域技術(shù)人員清楚，式XVI化合物可采用上述類似的方法，利用適當(dāng)?shù)脑现苽?，例如，其中原料可帶有任選被保護(hù)的基團(tuán)Lg3代替-NR1R2基團(tuán)。
式HNR1R2的胺可市售獲得或是文獻(xiàn)中已知的化合物，或者可通過(guò)本領(lǐng)域中已知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備。
方法(h)的原料式XVII化合物可市售獲得或是文獻(xiàn)中已知的化合物，或者可按技術(shù)熟練人員所了解的那樣，通過(guò)采用上述類似的方法，使用適當(dāng)?shù)脑现苽?。例如，其中L是-N(R8)C(O)N(H)-的式XVII化合物可通過(guò)使式XVIIa的胺與式XVIIb的氨基甲酸芳基酯反應(yīng)獲得，如反應(yīng)流程4中所示 反應(yīng)流程4其中Lg4是如上所述的適合的可替換基團(tuán)，L是-N(R8)C(O)N(H)-，而R5、R6、R8、n、m、A和B具有以上定義的任何含義，除如果必要保護(hù)任何官能團(tuán)外。
反應(yīng)流程4的反應(yīng)方便地在如上所述的方法(b)的條件下進(jìn)行。
式XVIIa與XVIIb的原料可市售獲得或是文獻(xiàn)中已知的化合物，或者可通過(guò)本領(lǐng)域中已知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備。
式XVIII的炔可市售獲得或者可如技術(shù)熟練人員所了解的那樣，通過(guò)采用上述類似的方法，使用適當(dāng)?shù)脑现苽?。例如，式XVIII化合物可方便地通過(guò)在如上所述的方法(h)的條件下，使式XVIIIa的嘧啶 其中Lg4是如上所述的適合的可替換基團(tuán)，R1、R2、R3和R4具有以上定義的任何含義，除如果必要保護(hù)任何官能團(tuán)外，與三甲基硅烷基乙炔或2-甲基-3-丁炔-2-醇反應(yīng)，接著使用本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)步驟除去保護(hù)基而獲得。
方法(i)的原料如本領(lǐng)域技術(shù)熟練人員所理解的，式XIX的異氰酸酯可通過(guò)由對(duì)應(yīng)的酸或酰氯與諸如疊氮化物或二苯基磷?；B氮化物進(jìn)行Curtis反應(yīng)方便地制備。另外，所述異氰酸酯可通過(guò)對(duì)應(yīng)的胺與光氣或光氣等同物(如三光氣、二光氣或N，N’-羰基二咪唑)反應(yīng)方便地制備(March J.，Adv.Org.Chem.，第4版，1992，第1290頁(yè)，WileyInterscience)。
式XV的胺可市售獲得或是文獻(xiàn)中已知的化合物，或者可通過(guò)本領(lǐng)域中已知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備。
方法(j)的原料式XX化合物可市售獲得或是文獻(xiàn)中已知的化合物，或者按技術(shù)熟練人員所了解的那樣，通過(guò)采用上述類似的方法，使用適當(dāng)?shù)脑现苽洹?br> 式XV的胺可市售獲得或是文獻(xiàn)中已知的化合物，或者可通過(guò)本領(lǐng)域中已知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備。
采用本領(lǐng)域中常規(guī)的標(biāo)準(zhǔn)方法，可將式I化合物轉(zhuǎn)化為另一式I化合物。
可使用的轉(zhuǎn)化反應(yīng)的類型的實(shí)例包括通過(guò)芳族取代反應(yīng)或親核取代反應(yīng)引入取代基、取代基的還原反應(yīng)、取代基的烷基化反應(yīng)和取代劑的氧化反應(yīng)。這些方法的試劑和反應(yīng)條件是化學(xué)領(lǐng)域熟知的。
芳族取代反應(yīng)的具體實(shí)例包括在Friedel Crafts條件下，使用烷基鹵化物和路易斯酸(如三氯化鋁)引入烷基；引入鹵代基。親核取代反應(yīng)的具體實(shí)例包括使用標(biāo)準(zhǔn)條件引入烷氧基或單烷基氨基、二烷基氨基或含N雜環(huán)。還原反應(yīng)的具體實(shí)例包括用硼氫化鈉將羰基還原為羥基，或者通過(guò)用鎳催化劑催化氫化將硝基還原為氨基，或者在鹽酸存在下用鐵加熱處理將硝基還原為氨基。
適當(dāng)?shù)霓D(zhuǎn)化反應(yīng)的一個(gè)實(shí)例是將一種式I的氨基甲酸酯化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、n和A如權(quán)利要求1中所定義，L是N(H)C(O)-O-，B是任選取代的苯基，轉(zhuǎn)化為另一種式I化合物，其中L是N(H)C(O)NH且R1、R2、R3、R4、R5、n、A和B如權(quán)利要求1中所定義。這種轉(zhuǎn)化可使用標(biāo)準(zhǔn)方法達(dá)到，例如通過(guò)在例如上述方法(b)中所述的條件下，使氨基甲酸酯與適當(dāng)?shù)陌贩磻?yīng)。
適當(dāng)?shù)霓D(zhuǎn)化反應(yīng)的另一個(gè)實(shí)例是將一種式I的化合物，其中R2、R3、R4、R5、R6、n、m、A、B和L如權(quán)利要求1中所定義，而R1和/或R2是氫，轉(zhuǎn)化為另一種式I化合物，其中R1和/或R2是例如任選取代的(1-6C)烷氧基羰基。這種轉(zhuǎn)化可使用標(biāo)準(zhǔn)方法達(dá)到，例如將R1和/或R2的一或兩個(gè)氫原子按要求用任選取代的(1-6C)烷氧基羰基取代。
某些式I化合物能存在立體異構(gòu)體形式。應(yīng)該理解，本發(fā)明涵蓋式I化合物的所有幾何和光學(xué)異構(gòu)體及其混合物，包括外消旋體。其互變異構(gòu)體及其混合物也形成本發(fā)明的一個(gè)方面。
異構(gòu)體可通過(guò)常規(guī)技術(shù)拆分或分離，如層析或分級(jí)結(jié)晶。對(duì)映體可通過(guò)使用常規(guī)技術(shù)(如手性高效液相色譜(HPLC))分離各化合物的外消旋體或其它混合物。另外，所要求的光學(xué)異構(gòu)體可通過(guò)在不會(huì)引起消旋化的條件下使適當(dāng)光學(xué)活性原料反應(yīng)制備，或者通過(guò)衍生化，例如用同手性酸，接著通過(guò)常規(guī)方法(如HPLC，經(jīng)硅膠層析)分離該非對(duì)映體衍生物制備，或者可用手性原料和手性試劑制備。所有立體異構(gòu)體都包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
本發(fā)明化合物可使用常規(guī)技術(shù)從反應(yīng)混合物中分離。
應(yīng)該理解，在此提及的某些反應(yīng)中，可能必須/要求保護(hù)化合物中的任何敏感基團(tuán)。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)講，何時(shí)需要或要求保護(hù)以及適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)方法都是已知的。可根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法使用常規(guī)的保護(hù)基(例如，參見(jiàn)T.W.Green，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，1991)。因此，如果反應(yīng)物包括諸如氨基、羧基或羥基等基團(tuán)，在此提及的某些反應(yīng)中可能要求保護(hù)該基團(tuán)。保護(hù)基可通過(guò)文獻(xiàn)中所述的任何常規(guī)方法或者技術(shù)熟練人員已知的適合除去所述保護(hù)基的方法除去，所選擇的這些方法應(yīng)能除去所述保護(hù)基，同時(shí)對(duì)分子中的其它基團(tuán)干擾最小。
為方便之見(jiàn)，以下給出保護(hù)基的特定實(shí)例，其中“低級(jí)”，例如低級(jí)烷基，指所用的優(yōu)選具有1-4個(gè)碳原子的該基團(tuán)。應(yīng)該理解，這些實(shí)例并不是全部。當(dāng)以下給出除去保護(hù)基的方法的實(shí)例時(shí)，這些方法也并不簡(jiǎn)單地是全部方法。當(dāng)然，沒(méi)有特定提及的保護(hù)基的用法和脫保護(hù)的方法都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
還應(yīng)該理解，本發(fā)明化合物中的某些不同的環(huán)取代基可在以上提及的方法之前或之后，立即通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)芳族取代反應(yīng)引入，或者通過(guò)常規(guī)官能團(tuán)修飾產(chǎn)生，這些也包括在本發(fā)明的方法之內(nèi)。這些反應(yīng)和修飾包括，例如通過(guò)芳族取代反應(yīng)引入取代基、取代基的還原反應(yīng)、取代基的烷基化反應(yīng)和取代劑的氧化反應(yīng)。這些方法的試劑和反應(yīng)條件是化學(xué)領(lǐng)域熟知的。芳族取代反應(yīng)的具體實(shí)例包括使用濃硝酸引入硝基、在Friedel Crafts條件下使用例如?；u化物和路易斯酸(如三氯化鋁)引入酰基；在Friedel Crafts條件下使用例如烷基鹵化物和路易斯酸(如三氯化鋁)引入烷基；以及引入鹵代基。修飾的具體實(shí)例包括通過(guò)例如用鎳催化劑催化氫化將硝基還原為氨基，或者通過(guò)在鹽酸存在下用鐵加熱處理將硝基還原為氨基；將烷硫基氧化為烷基亞磺酰基或烷基磺?；?。
現(xiàn)認(rèn)為某些中間體式II、XIV、XVI、XIX、XX和VIc化合物是新化合物，在此也作為本發(fā)明要求保護(hù)的另一方面。
生物學(xué)試驗(yàn)以下試驗(yàn)可用于測(cè)定本發(fā)明化合物作為體外Tie2抑制劑以及作為全細(xì)胞內(nèi)Tie2自磷酸化抑制劑的作用。
a.體外受體酪氨酸激酶抑制試驗(yàn)為測(cè)試Tie2受體酪氨酸激酶的抑制作用，在非細(xì)胞性蛋白酪氨酸激酶試驗(yàn)中，通過(guò)測(cè)定化合物抑制在ELISA性微量滴定板試驗(yàn)中含有多肽底物的酪氨酸的蛋白激酶磷酸化的能力，來(lái)評(píng)估各化合物。在這種具體試驗(yàn)情況下，測(cè)定三種不同重組人酪氨酸激酶Tie2、KDR和Flt的IC50值。
為促進(jìn)酪氨酸激酶的產(chǎn)生，使用標(biāo)準(zhǔn)分子生物學(xué)克隆和誘變技術(shù)產(chǎn)生重組受體基因。在這些基因內(nèi)的這些編碼的重組蛋白片斷僅由各受體的細(xì)胞內(nèi)部分的C-末端部分組成，而在其中發(fā)現(xiàn)了激酶結(jié)構(gòu)域。將這些編碼重組基因的含有激酶結(jié)構(gòu)域的各片斷克隆，然后表達(dá)在標(biāo)準(zhǔn)桿狀病毒/Sf21系統(tǒng)(或其它等同系統(tǒng))中。
通過(guò)用冰冷卻的溶胞緩沖液(20mM N-2-羥乙基哌嗪-N’-2-乙磺酸(HEPES)pH7.5、150mM NaCl、10％甘油、1％Triton X-100、1.5mMMgCl2、1mM乙二醇-雙(β-氨基乙醚)N’，N’，N’，N’-四乙酸(EGTA))和蛋白酶抑制劑處理進(jìn)行蛋白表達(dá)后，從宿主昆蟲(chóng)細(xì)胞中制備溶胞液，然后離心澄清。
將Tie2、KDR和Flt1溶胞液分等份于-80C儲(chǔ)存。
這些重組蛋白的組成激酶活性可通過(guò)其磷酸化合成肽的能力(由比率為6∶3∶1的谷氨酸、丙氨酸和酪氨酸的隨機(jī)共聚物構(gòu)成)來(lái)測(cè)定。具體地講，將Nunc MaxisorbTM96-孔免疫滴定板用100微升合成肽Sigma P3899包被(在進(jìn)行板包被前，用PBS以1∶500稀釋在PBS中的1mg/ml儲(chǔ)備液)，然后在4℃下孵育過(guò)夜。室溫下，將各板用50mMHEPES pH 7.4洗滌，以除去任何過(guò)量的未結(jié)合的合成肽。
通過(guò)在室溫下，在100mM HEPES pH 7.4、5μmol(或各酶的Km濃度)三磷酸腺苷(ATP)、10mM MnCl2、0.1mM Na3VO4、0.2mM DL-二硫蘇糖醇(DTT)、0.1％Triton X-100以及溶解于DMSO(終濃度2.5％)中的終濃度范圍為0.05μmol-100μmol的試驗(yàn)化合物中，將在肽包被的滴定板中的適當(dāng)新制的稀釋的溶胞液(分別為1∶200、1∶400和1∶1000)孵育60分鐘(Tie2)、20分鐘(KDR，F(xiàn)lt)，來(lái)評(píng)估Tie2、KDR或Flt1的活性。通過(guò)除去該試驗(yàn)的液體組分終止反應(yīng)，接著用PBS-T(帶有0.5％吐溫20的磷酸鹽緩沖鹽水)或其它等同的洗滌緩沖液洗滌各板。
通過(guò)免疫學(xué)方法測(cè)定該反應(yīng)的固定化膦酰-肽產(chǎn)物。首先，在室溫下，將各板與鼠單克隆抗-磷酸化酪氨酸-HRP(辣根過(guò)氧化物酶)軛合的抗體(4G10，Upstate Biotechnology UBI 16-105)孵育4小時(shí)。然后用PBS-T充分洗滌，用孵育30-45分鐘而產(chǎn)生顏色的22’-連氮基-二-[3-乙基苯并噻唑啉磺酸鹽(6)]二銨鹽晶體ABTS(Sigma P4922-根據(jù)各產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)制備)作為底物，比色法測(cè)定板中各孔內(nèi)的HRP活性，然后加入100ul 1M H2SO4終止反應(yīng)。
在Molecular Devices ThermoMax微量滴定板讀板器上，通過(guò)在405nm處測(cè)定吸收度，將顯色定量并由此定量酶活性。將給定的化合物的激酶抑制作用表示為IC50值。其可通過(guò)計(jì)算在該試驗(yàn)中得到50％磷酸化抑制作用所需的化合物的濃度確定。從正(介質(zhì)加ATP)和負(fù)(介質(zhì)減ATP)對(duì)照值中計(jì)算磷酸化的范圍。
b.細(xì)胞Tie2自磷酸化試驗(yàn)該試驗(yàn)以測(cè)定化合物抑制Tie2受體的自磷酸化的能力為基礎(chǔ)，Tie2受體的自磷酸化一般導(dǎo)致“活化”受體的產(chǎn)生，然后開(kāi)始與該受體功能有關(guān)的具體的信號(hào)傳導(dǎo)。
自磷酸化可通過(guò)多種途徑完成。已知桿狀病毒系統(tǒng)中重組激酶結(jié)構(gòu)域的表達(dá)可導(dǎo)致磷酸化和激活的受體的產(chǎn)生。還有報(bào)道重組細(xì)胞系中受體的過(guò)度表達(dá)本身可導(dǎo)致無(wú)配體存在下的受體自磷酸化(Heldin C-H.1995 Cell80，213-223；Blume-J.P，Hunter T.2001Nature411，355-65)。另外，現(xiàn)有大量文獻(xiàn)實(shí)例，其中已構(gòu)建很多嵌合受體。在這些實(shí)例中，該受體的天然、外源性細(xì)胞表面結(jié)構(gòu)域已被已知通過(guò)加入適當(dāng)?shù)呐潴w(例如TrkA-Tie2/NGF配體(Marron，M.B.等，2000 Journal of Biological Chemistry27539741-39746)或者C-fms-Tie-1/CSF-1配體(Kontos，C.D.等，2002 Molecular and CellularBiology22，1704-1713)易于二聚合的區(qū)域替換。因此當(dāng)嵌合受體表達(dá)在宿主細(xì)胞系并加入各自的配體時(shí)，它誘發(fā)嵌合受體激酶結(jié)構(gòu)域的自磷酸化。該途徑具有通常用已知(且通常容易獲得的)的配體代替必須鑒定和分離各有關(guān)受體的天然配體的優(yōu)點(diǎn)。
當(dāng)然，如果配體是能得到的，即可利用已知能表達(dá)選擇的受體并能用配體簡(jiǎn)單刺激以獲得配體誘發(fā)的磷酸化的天然的細(xì)胞系或原代細(xì)胞。通過(guò)該試驗(yàn)可測(cè)定化合物抑制Tie2受體自磷酸化的能力，所述受體表達(dá)在例如EA.hy926/B3細(xì)胞(由J.McLean/B.Tuchi，Univ.of N.Carolina at Chapel Hill，CB-4100，300 Bynum Hall，ChapelHill，N.C.27599-41000，USA提供)或原代HUVEC(人臍帶靜脈上皮細(xì)胞-由各種商業(yè)來(lái)源獲得)。
天然Ang1配體可采用標(biāo)準(zhǔn)純化技術(shù)從腫瘤細(xì)胞上清液中分離出來(lái)，或者可采用標(biāo)準(zhǔn)分子生物學(xué)技術(shù)和表達(dá)系統(tǒng)將Ang1基因克隆和重組表達(dá)。在這種情況下，或者可制備天然狀態(tài)的配體，或者制成重組蛋白形式的配體，例如可將重組蛋白遺傳工程性設(shè)計(jì)含有其它純化標(biāo)記(例如聚組氨酸肽、抗體Fc結(jié)構(gòu)域)以利于本方法。
例如使用EA.hy926/B3或HUVEC細(xì)胞Tie2受體的配體刺激，可建立Ang1配體刺激的細(xì)胞受體磷酸化試驗(yàn)，以用于分析測(cè)定化合物抑制該過(guò)程的效能。例如，將EA.hy926/B3細(xì)胞以5×105細(xì)胞/孔的密度接種于6孔板中內(nèi)的適當(dāng)?shù)慕M織培養(yǎng)基加上10％胎牛血清(FCS)中，然后使其生長(zhǎng)2日。第3日，通過(guò)將以上培養(yǎng)基用僅含1％FCS的培養(yǎng)基代替，將所述細(xì)胞在缺乏血清下孵育2小時(shí)。無(wú)血清下1小時(shí)40分鐘后，除去培養(yǎng)基，用1ml試驗(yàn)化合物的稀釋液(用無(wú)血清培養(yǎng)基制備化合物稀釋液，保持DMSO濃度低于0.8％)代替。無(wú)血清下1.5小時(shí)后，加入正釩酸鹽，使得最后10分鐘無(wú)血清下其終濃度為0.1mM。
無(wú)血清下共計(jì)2小時(shí)后，加入配體和正釩酸鹽刺激細(xì)胞Tie2受體的自磷酸化(配體可以或者以無(wú)血清培養(yǎng)基中的稀釋的純品形式或者以含有配體的非純化的細(xì)胞上清液(例如當(dāng)為重組表達(dá)的哺乳動(dòng)物細(xì)胞時(shí))形式加入)。
在37℃下與配體一起孵育10分鐘后，將細(xì)胞在冰上冷卻，用大約5ml的含有1mM正釩酸鹽的冷PBS洗滌，然后向細(xì)胞中加入1ml冰冷的溶胞緩沖液((20mM Tris pH 7.6、150mM NaCl、50mM NaF、0.1％SDS、1％NP40、0.5％DOC、1mM正釩酸鹽、1mM EDTA、1mM PMSF、30μl/ml抑肽酶、10μg/ml抑肽素、10μg/ml亮抑酶肽)，在冰上放置10-20分鐘。移出溶胞液，轉(zhuǎn)移至1.5ml Eppendorf管中，在4℃、13000rpm下離心3分鐘。將800μl各溶胞液轉(zhuǎn)移至新的2ml Eppendorf管中進(jìn)行免疫沉淀。向溶胞液中加入3mg＝15μl的抗磷酸化酪氨酸抗體(Santa Cruz PY99-sc-7020)，在4℃下培養(yǎng)2小時(shí)。向溶胞液中加入600μl已洗滌的MagnaBind珠(山羊-抗小鼠IgG，Pierce 21354)，在4℃下將各管旋轉(zhuǎn)過(guò)夜。
將樣本在磁場(chǎng)中處理1分鐘，然后小心除去溶胞上清夜。然后將1ml溶胞液加入到珠粒中，重復(fù)該步驟2次以上。將該珠?；鞈矣?5μl的94℃下熱的2X Laemmli裝載緩沖液加上β-巰基乙醇中，室溫下放置15分鐘。
將珠粒通過(guò)在磁場(chǎng)中暴露于管中1分鐘移出，從裝載在聚丙烯酰胺/SDS蛋白凝膠(預(yù)鑄式4-12％BisTris NuPAGE/MOPS 12孔凝膠，得自Novex)上的各免疫沉淀中的珠粒中，分離出所有的液體。在200V下進(jìn)行蛋白凝膠，然后在50V/250mA下，印跡在NC膜上1小時(shí)30分鐘。室溫下，將所有的印跡用5％Marvel/PBS-吐溫液處理1小時(shí)，以降低所述檢測(cè)抗體的非特異性結(jié)合。加入用0.5％Marvel的PBS-吐溫液進(jìn)行1∶500稀釋的兔抗-Tie2(Santa Cruz sc-324)，然后在4℃下孵育過(guò)夜。將印跡用PBS-吐溫充分洗滌，然后加入用0.5％Marvel/PBS-吐溫以1∶5000稀釋的山羊抗兔-POD軛合物(DakoP0448)。將抗體室溫下放置1小時(shí)，然后接著用PBS-吐溫洗滌印跡。將各種免疫沉淀樣本的蛋白質(zhì)印跡用LumiGLO(NEB 7003)顯示印跡。然后轉(zhuǎn)移至X-射線暗箱內(nèi)，用15秒/30秒和60秒曝光照片。使用FluorS BioRad成象分析系統(tǒng)，評(píng)估屬于磷酸化的Tie2受體的蛋白譜帶的相對(duì)強(qiáng)度。將各實(shí)驗(yàn)化合物稀釋系列的磷酸化百分率用IC50值確定，IC50值通過(guò)采用適當(dāng)?shù)膶?duì)照樣本作為參考經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)方法計(jì)算獲得。
雖然如預(yù)期的那樣，式I化合物的藥理性質(zhì)隨結(jié)構(gòu)變化而變化，但是一般來(lái)講，式I化合物所具有的活性可通過(guò)以上一或多個(gè)實(shí)驗(yàn)(a)和(b)中的下列濃度或劑量證明1(a) - IC50的范圍，例如＜100μM；實(shí)驗(yàn)(b)- IC50的范圍，例如＜50μM；通過(guò)實(shí)例，表A說(shuō)明本發(fā)明代表性化合物的活性。表A的第二列顯示實(shí)驗(yàn)(a)Tie2受體酪氨酸激酶的體外抑制作用的IC50數(shù)據(jù)，第三列顯示實(shí)驗(yàn)(b)Tie2受體酪氨酸激酶自磷酸化的抑制作用的IC50數(shù)據(jù)。
表A
本發(fā)明的另一方面提供一種藥用組合物，該組合物含有如上定義的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
本發(fā)明的組合物可以是適于口服應(yīng)用的形式(例如片劑、錠劑、硬或軟膠囊劑、水性或油性混懸劑、乳劑、分散性粉末劑或顆粒劑、糖漿劑或酏劑)、局部應(yīng)用的形式(例如霜?jiǎng)④浉鄤?、凝膠劑或水性或油性溶液劑或混懸劑)、吸入給藥的形式(例如細(xì)分散的粉末劑或液體氣霧劑)、吹入給藥的形式(例如細(xì)分散的粉末劑)或者胃腸外給藥的形式(例如供靜脈、皮下、肌內(nèi)或肌內(nèi)定量給藥的無(wú)菌水性或油性溶液劑或者供直腸給藥的栓劑)。
本發(fā)明的組合物可通過(guò)本領(lǐng)域熟知的常規(guī)藥用賦形劑，經(jīng)常規(guī)方法獲得。因此，用于口服的組合物可含有諸如一或多種著色劑、甜味劑、矯味劑和/或防腐劑。
與一或多種賦形劑組合產(chǎn)生單一劑量形式的活性組分的量必須根據(jù)所治療的宿主和給藥的具體途徑而變化。例如，用于人體的口服給藥制劑一般含有0.5mg-0.5g活性組分(更適合為0.5-100mg，例如1-30mg)，其與適當(dāng)?shù)募俺Ｒ?guī)量的賦形劑相混合，賦形劑的量可占該組合物總量的約5-98％重量。
用于治療或預(yù)防目的的式I化合物的劑量大小一般根據(jù)熟知的藥物原則，依據(jù)疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重性、動(dòng)物或患者的年齡或性別以及給藥途徑而變化。
在應(yīng)用式I化合物進(jìn)行治療或預(yù)防時(shí)，通常以日劑量范圍諸如為每kg體重0.1mg-75mg的量給予，如果需要，可將該日劑量以分劑量給予。通常，當(dāng)使用非腸道途徑時(shí)，給予較低的劑量。因此，例如，對(duì)于靜脈給藥，通常使用的劑量范圍為例如每kg體重0.1mg-30mg。類似地，對(duì)于吸入給藥，使用的劑量范圍是例如每kg體重0.05mg-25mg。但是優(yōu)選口服給藥，尤其是以片劑形式。單位劑量形式一般含有約0.5mg-0.5g本發(fā)明的化合物。
本文所定義的本發(fā)明化合物最重要的性質(zhì)是其抗血管生成作用。期望本發(fā)明化合物可用于治療或預(yù)防很寬范圍的與不合需要的或病理性的血管生成有關(guān)的疾病，包括癌癥、糖尿病、牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、Kaposi肉瘤、血管瘤、淋巴瘤、急性和慢性腎病、粉瘤、動(dòng)脈再狹窄、自身免疫性疾病、急性炎癥、過(guò)度傷疤形成和粘附、子宮內(nèi)膜異位癥、功能紊亂性子宮出血和與視網(wǎng)膜血管增殖有關(guān)的眼病。癌癥可影響任何組織，它包括白血病、多發(fā)性骨髓瘤和淋巴瘤。特別是期望本發(fā)明化合物有力地減慢原發(fā)性和復(fù)發(fā)性實(shí)體腫瘤的生長(zhǎng)，所述實(shí)體腫瘤有如結(jié)腸、乳房、前列腺、肺和皮膚。
我們認(rèn)為本發(fā)明化合物的抗血管生成性質(zhì)源于其Tie2受體酪氨酸激酶抑制性質(zhì)。因此，期望本發(fā)明化合物用于在需要此種治療的溫血?jiǎng)游镏挟a(chǎn)生Tie2抑制作用。因此本發(fā)明化合物可用于產(chǎn)生通過(guò)抑制Tie2受體酪氨酸激酶單獨(dú)或部分介導(dǎo)的抗血管生成作用。
更具體地講，期望本發(fā)明化合物抑制與Tie2有關(guān)的任何癌癥。例如，與Tie2有關(guān)的初期和再發(fā)性固體腫瘤的生長(zhǎng)，特別是其生長(zhǎng)和擴(kuò)散明顯依賴于Tie2受體酪氨酸激酶的那些腫瘤。
本發(fā)明的另一方面提供一種如上定義的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為藥物的用途。
本發(fā)明的另一方面提供一種如上定義的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于在溫血?jiǎng)游?如人)中用作Tie2受體酪氨酸激酶抑制劑的藥物中的用途。
本發(fā)明的另一方面提供一種如上定義的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于在溫血?jiǎng)游?如人)中產(chǎn)生抗血管生成作用的藥物中的用途。
本發(fā)明的另一方面提供一種如上定義的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于在溫血?jiǎng)游?如人)中治療癌癥的藥物中的用途。
本發(fā)明的另一方面提供一種如上定義的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于在溫血?jiǎng)游?如人)中治療選自以下癌癥的藥物中的用途白血病、乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌、直腸癌、胃癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、淋巴癌、睪丸癌、神經(jīng)瘤、肝癌、膽管癌、腎細(xì)胞癌、子宮癌、甲狀腺癌和皮膚癌。
本發(fā)明的另一方面提供一種在需要此種治療的溫血?jiǎng)游?如人)中抑制Tie2受體酪氨酸激酶的方法，該方法包括給予該動(dòng)物有效量的如上定義的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的另一方面提供一種在需要此種治療的溫血?jiǎng)游?如人)中產(chǎn)生抗血管生成作用的方法，該方法包括給予該動(dòng)物有效量的如上定義的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的另一方面提供一種在需要此種治療的溫血?jiǎng)游?如人)中治療癌癥的方法，該方法包括給予該動(dòng)物有效量的如上定義的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的另一方面提供一種在需要此種治療的溫血?jiǎng)游?如人)中治療選自下列癌癥的方法，該方法包括給予該動(dòng)物有效量的如上定義的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述癌癥選自白血病、乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌、直腸癌、胃癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、淋巴癌、睪丸癌、神經(jīng)瘤、肝癌、膽管癌、腎細(xì)胞癌、子宮癌、甲狀腺癌和皮膚癌。
本發(fā)明的另一方面提供一種在溫血?jiǎng)游?如人)中用于抑制Tie2受體酪氨酸激酶的如上定義的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的另一方面提供一種在溫血?jiǎng)游?如人)中用于產(chǎn)生抗血管生成作用的如上定義的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的另一方面提供一種用于治療癌癥的如上定義的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的另一方面提供一種用于治療選自以下癌癥的如上定義的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽白血病、乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌、直腸癌、胃癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、淋巴癌、睪丸癌、神經(jīng)瘤、肝癌、膽管癌、腎細(xì)胞癌、子宮癌、甲狀腺癌和皮膚癌。
如上所提，還期望本發(fā)明化合物具有對(duì)抗由不合需要的或病理性的血管生成誘導(dǎo)的其它疾病的活性，所述其它疾病包括牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、Kaposi肉瘤、血管瘤、淋巴瘤、急性和慢性腎病、粉瘤、動(dòng)脈再狹窄、自身免疫性疾病、急性炎癥、過(guò)度傷疤形成和粘附、子宮內(nèi)膜異位癥、功能紊亂性子宮出血和與視網(wǎng)膜血管增殖有關(guān)的眼病。
可將在此定義的抗血管生成活性作為單一療法應(yīng)用，或者可與除本發(fā)明化合物外的一或多種其它藥物和/或療法聯(lián)合應(yīng)用。這種聯(lián)合療法可通過(guò)將各治療成分同時(shí)、順次或分別給藥的途徑達(dá)到。在醫(yī)用腫瘤學(xué)領(lǐng)域中，通常使用不同治療形式的聯(lián)合療法治療癌癥患者。在醫(yī)用腫瘤學(xué)中，除以上定義的細(xì)胞周期抑制療法外，這些聯(lián)合治療的其它組分可包括手術(shù)、放射性療法或化學(xué)療法。這種化學(xué)療法可包括一或多種下列目錄中的抗腫瘤藥(i)抗侵蝕劑(例如金屬蛋白酶抑制劑(如馬立馬司他)和尿激酶血纖維蛋白溶酶原活化劑受體功能的抑制劑)；(ii)醫(yī)療抗腫瘤學(xué)中使用的抗增殖/抗腫瘤藥及其組合，如烷化劑(例如順鉑、卡鉑、環(huán)磷酰胺、氮介、美法侖，苯丁酸氮芥，白消安和亞硝基脲類)；抗代謝類(如葉酸拮抗劑，如氟嘧啶類，如5-氟尿嘧啶和呋喃氟脲嘧啶(tegafur)、雷替曲塞，甲氨蝶呤，阿糖胞苷和羥基脲，或者例如歐洲專利申請(qǐng)No.562734中公開(kāi)的優(yōu)選的抗代謝劑之一，例如(2S)-2-{鄰-氟-對(duì)-[N-{2，7-二甲基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-6-基甲基}-N-(丙-2-炔基)氨基]苯甲酰氨基}-4-(四唑-5-基)丁酸)；抗腫瘤抗生素(例如蒽環(huán)類，如阿霉素、博萊霉素、多柔比星、柔紅霉素、表柔吡星，伊達(dá)比星，絲裂霉素-C，放線菌素和普卡霉素)；抗有絲分裂劑(例如長(zhǎng)春花生物堿類藥物，如長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春地辛和長(zhǎng)春花堿(vinorelbine)，和紫杉醇類藥物，如紫杉醇和泰素帝)；以及拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑(如表鬼臼毒素，如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、拓?fù)涮婵岛拖矘?shù)堿)；(iii)細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑，如抗雌激素藥(如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、抗雄激素藥(如必卡他胺、氟他胺、尼魯米特和醋酸環(huán)丙孕酮)、LHRH拮抗劑或LHRH激動(dòng)劑(如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素類藥物(如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制劑(例如瑞寧得、來(lái)曲唑、vorazole和依西美坦)和5α-還原酶抑制劑，如非那甾胺；(iv)生長(zhǎng)因子功能抑制劑，例如此類抑制劑包括生長(zhǎng)因子抗體、生長(zhǎng)因子受體抗體、法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑和絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑，例如表皮生長(zhǎng)因子家族抑制劑(例如EGFR酪氨酸激酶抑制劑，如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(ZD 1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(CP 358774)和6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI1033))，例如血小板衍生的生長(zhǎng)因子家族的抑制劑和例如肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子家族的抑制劑；(v)與以上所述作用機(jī)制不同的抗血管生成劑，如抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的抗血管生成劑，如國(guó)際專利申請(qǐng)WO 97/22596、WO97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中公開(kāi)的化合物，以及作用于其它機(jī)理的抗血管生成劑(例如利諾胺、整聯(lián)蛋白αvβ33功能抑制劑和血管抑素(angiostatin))；(vi)生物治療途徑，例如使用或者隔絕受體配體、阻斷配體結(jié)合受體或者降低受體信號(hào)(如由于增強(qiáng)受體降解或降低表達(dá)水平)的肽和蛋白(如抗體或可溶性外部受體域結(jié)構(gòu))的途徑；(vii)反義治療劑，如涉及上述靶標(biāo)的那些治療劑，如ISIS 2503、抗-ras反義治療劑；(viii)基因療法途徑，包括例如代替異?；?如異常p53或異常BRCA1或BRCA2，)途徑、GDEPT(涉及基因的酶前藥療法)、諸如那些使用胞嘧啶脫氨酶、胸(腺嘧啶脫氧核)苷或者細(xì)菌硝基還原酶的途徑、以及增加病人化療或放射療法耐受性的途徑(如多種抗藥性基因療法)；以及(ix)免疫治療途徑，包括例如體外和體內(nèi)增加母體腫瘤細(xì)胞的免疫原性，如用諸如白細(xì)胞介素2、白細(xì)胞介素4或粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞菌落刺激因子等細(xì)胞因子轉(zhuǎn)染、降低T-細(xì)胞無(wú)變應(yīng)性的途徑、應(yīng)用轉(zhuǎn)染的免疫細(xì)胞(如細(xì)胞因子轉(zhuǎn)染的樹(shù)狀細(xì)胞)的途徑、應(yīng)用細(xì)胞因子轉(zhuǎn)染的腫瘤細(xì)胞系的途徑以及使用抗個(gè)體基因型抗體的途徑。
這種聯(lián)合療法可通過(guò)將各治療成分同時(shí)、順次或分別給藥的途徑達(dá)到。這種聯(lián)合用藥產(chǎn)品應(yīng)用上述劑量范圍的本發(fā)明化合物以及各批準(zhǔn)劑量范圍內(nèi)的其它藥學(xué)活性劑。
本發(fā)明的這一方面提供一種藥物產(chǎn)品，該產(chǎn)品包含用以聯(lián)合治療癌癥的如上定義的式I化合物以及另一種如上定義的抗癌藥物。
除了它們?cè)卺t(yī)藥上的用途外，式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽還可用作作為尋找新的治療藥物的部分的藥理學(xué)工具，在體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)的研究和標(biāo)準(zhǔn)化中，用以評(píng)估實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物(如貓、狗、兔、猴、大鼠和小鼠)中細(xì)胞周期活性的抑制劑的作用。
現(xiàn)在通過(guò)以下非限定性的實(shí)例說(shuō)明本發(fā)明，其中，除另有說(shuō)明，否則(i)溫度以攝氏度(℃)給出；操作在室溫或環(huán)境溫度下進(jìn)行，即18-25℃的溫度范圍；(ii)有機(jī)溶液經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥；溶劑的蒸發(fā)采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，在減壓(600-4000帕斯卡；4.5-30mmHg)、最高至60℃的浴溫下進(jìn)行；(iii)層析指硅膠快速層析；薄層色譜(TLC)在硅膠板上進(jìn)行；(iv)通常反應(yīng)過(guò)程通過(guò)TLC和/或分析LC-MS監(jiān)測(cè)，而給出的反應(yīng)時(shí)間僅供說(shuō)明之用；(v)終產(chǎn)物具有滿意的質(zhì)子核磁共振(NMR)光譜和/或質(zhì)譜數(shù)據(jù)；(vi)產(chǎn)率僅為說(shuō)明之用，并不一定是通過(guò)努力研究獲得的收率；如果需要更多的產(chǎn)物，可重復(fù)制備；(vii)除另有說(shuō)明，給出的NMR數(shù)據(jù)為主要特征質(zhì)子的δ值，以相對(duì)于內(nèi)標(biāo)物四甲基硅烷(TMS)的百萬(wàn)分之幾(ppm)給出，采用全氘代二甲亞砜(DMSO-d6)作為溶劑，在300MHz下測(cè)定；使用以下縮寫(xiě)s，單峰；d，雙峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；b，寬峰；(viii)化學(xué)符號(hào)具有其通常的含義；使用SI單位和符號(hào)；(ix)溶劑比率以體積體積(v/v)給出；(x)質(zhì)譜(MS)采用直接暴露探針，化學(xué)電離方式(CI)，在70電子伏特電壓下進(jìn)行；其中指明的離子化通過(guò)電子撞擊(EI)、快速原子轟擊(FAB)或電子噴霧(ESP)進(jìn)行；給出m/z的值；通常，僅報(bào)告表明母體質(zhì)量的離子；除另有說(shuō)明，提供的質(zhì)量離子為MH+；(xi)除另有說(shuō)明，含有不對(duì)稱取代的碳和/或硫原子的化合物未被拆分；(xii)當(dāng)描述的一種合成與上述實(shí)施例中描述的合成類似時(shí)，所用的量的毫摩爾比率與上述實(shí)施例中所用的比率等同；(xvi)使用下列縮寫(xiě)
AcOH 乙酸AIBN 2，2’-偶氮二異丁腈DCM 二氯甲烷DIPEA 二異丙基乙胺DMA N，N-二甲基乙酰胺DMF N，N-二甲基甲酰胺DMSO 二甲亞砜DMTMM 4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉-4-鎓氯化dppf 物1，1’-二(二苯膦)二茂鐵EtOAc乙酸乙酯HATU O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽iPrMgCl 氯化異丙基鎂LDA 二異丙基氨化鋰LHMDS 二(三甲基硅烷基)氨化鋰m-CPBA間氯過(guò)苯甲酸MeOH 甲醇MeCN 乙腈MCX 混合陽(yáng)離子交換樹(shù)脂MTBE 甲基叔丁基醚LCMS 液相色譜-質(zhì)譜NMP 1-甲基-2-吡咯烷酮PhTosMIC α-對(duì)甲苯磺?；S基異氰化物POCl3磷酰氯RPHPLC反相高效液相色譜TFA 三氟乙酸THF 四氫呋喃
(xvii)雖然所述合成生成酸加成鹽(如HCI鹽)，但對(duì)該鹽的化學(xué)計(jì)量并未作標(biāo)注。除另有說(shuō)明，所有NMR數(shù)據(jù)均以游離堿物質(zhì)報(bào)告，在鑒定前將分離的鹽轉(zhuǎn)化為游離堿形式。
實(shí)施例1N-{3-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-N′-苯基脲將5-[(3-氨基苯基)乙炔基]嘧啶-4，6-二胺(M875810)(45.0mg)在THF中攪拌，滴加異氰酸苯基酯(33.4mg)。30分鐘后，加入甲基乙二胺-聚苯乙烯(400mg)，繼續(xù)攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物過(guò)濾，濃縮得到黃色固體，用DCM(7mL)研磨，得到為米色固體的標(biāo)題化合物(38mg，56％)；1H NMR(DMSO-d6)6.61(bs，4H)，7.01-7.06(m，2H)，7.31-7.40(m，4H)，7.46-7.54(m，3H)，7.77-7.79(m，1H)，7.90(s，1H)，8.72-8.76(m，2H)；MS m/e MH+345。
中間體的制備5-[(3-氨基苯基)乙炔基]嘧啶-4，6-二胺將4，6-二氨基-5-碘嘧啶(J.Med.Chem.，2001，44，3133-2138)(2.36g)、二(三苯膦)二氯化鈀(350mg)和碘化銅(I)(40mg)在DMF(100mL)-三乙胺(20mL)中攪拌并用氮?dú)饷摎?O分鐘。加入3-乙炔基苯胺(1.29g)，將混合物加熱95℃20小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化，用1-10％(7M氨的MeOH液)的DCM溶液作為洗脫劑。經(jīng)用DCM(20mL)研磨進(jìn)一步純化，得到為棕色固體的標(biāo)題化合物(970mg，43％)；1H NMR(DMSO-d6)3.72(bs，2H)，5.17(bs，4H)，6.67-6.71(m，1H)，6.80-6.82(m，1H)，6.88-6.92(m，1H)，7.11-7.17(m，1H)，8.08(s，1H)；MS m/e MH+226.
實(shí)施例2N-{3-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-2-苯基乙酰胺將苯乙酰氯(55.7mg)和吡啶(47.5mg)加入到5-[(3-氨基苯基)乙炔基]嘧啶-4，6-二胺(67.6mg)在THF中的攪拌溶液中。60分鐘后，將反應(yīng)混合物濃縮得到黃色固體。殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化，用1-5％(7M氨的MeOH液)的DCM溶液作為洗脫劑，得到為黃色固體的標(biāo)題化合物(23.2mg，23％)；1H NMR(DMSO-d6)3.66(8，2H)，6.55(bs，4H)，7.26-7.42(m，8H)，7.52-7.55(m，1H)，7.86(s，1H)，10.20(bs，1H)；MS m/e MH+344.
實(shí)施例3N-{3-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-N’-(3，4-二氯苯基)脲原料中間體1和3，4-二氯苯基異氰酸酯。
1H NMR(DMSO-d6)6.57(bs，2H)，7.31-7.45(m，6H)，7.36-8.84(m，4H)，9.50-9.60(m，1H)，12.74(bs，1H)；MS m/e MH+414.
實(shí)施例4N-{3-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-N’-[2-(三氟甲基)苯基]脲原料中間體1和2-三氟甲基苯基異氰酸酯。
1H NMR(DMSO-d6)6.54(s，4H)，7.26-7.72(m，6H)，7.83(s，1H)，7.93-7.95(m，1H)，8.10(s，1H)，9.37(bs，1H)，11.65(bs，1H)；MS m/e MH+413.
實(shí)施例5N-{3-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-N’-[3-(三氟甲基)苯基]脲原料中間體1，3-三氟甲基苯基異氰酸酯。
1H NMR(DMSO-d6)6.55(s，4H)，7.28-7.55(m，5H)，7.75(8，1H)，7.83(s，1H)，8.03(s，1H)，8.77(s，1H)，9.07(s，1H)，11.65(bs，1H)；MS m/e MH+413.
實(shí)施例6N-{3-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-N’-[4-(三氟甲基)苯基]脲原料中間體1和4-三氟甲基苯基異氰酸酯。
1H NMR(DMSO-d6)6.55(s，4H)，7.268-7.84(m，8H)，8.80(s，1H)，9.14(s，1H)，11.65(bs，1H)；MS m/e MH+413.
實(shí)施例7N-{4-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-N’-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲根據(jù)實(shí)施例1類似的方法，用中間體2代替中間體1，并用2-氟-5-三氟甲基苯基異氰酸酯代替苯基異氰酸酯，制備實(shí)施例7。
1H NMR(DMSO-d6)6.54(s，4H)，7.38-7.57(m，4H)，7.66-7.69(m，2H)，7.85(s，1H)，8.62-8.65(m，1H)，8.95(bs，1H)，9.32(bs，1H)；MS m/e MH+431.
實(shí)施例8N-{3-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-N’-(3-甲氧基苯基)脲在60℃下，將光氣(20％甲苯溶液)(2.3mL)溶液滴加到5-[(3-氨基苯基)乙炔基]嘧啶-4，6-二胺(中間體1)(50mg)在EtOAc(1.2mL)中的攪拌懸浮液中。1小時(shí)后，將溫度升高至回流溫度下過(guò)夜。將反應(yīng)混合物真空濃縮，與甲苯共沸。將間甲氧基苯胺(27mg)和DIPEA(O.08mL)在THF(1mL)中的溶液加入到所述異氰酸酯在THF(1mL)中的懸浮液中。10分鐘后，加入水(10mL)，將反應(yīng)混合物用EtOAc(2×5mL)提取，將合并的有機(jī)物干燥(MgSO4)，過(guò)濾，真空濃縮。經(jīng)硅膠快速層析純化，用1-10％MeOH的DCM溶液作為洗脫劑，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(32mg，39％)1H NMR(DMSO-d6)3.72(s，3H)，6.48-6.61(m，5H)，6.89-6.95(m，1H)，7.13-7.21(m，2H)，7.23-7.34(m，2H)，7.38-7.43(m，1H)，7.70(s，1H)，7.83(s，1H)，8.63(s，1H)，8.70(s，1H)；MS m/e MH+375.
實(shí)施例9{4-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}氨基甲酸苯基酯在0℃下，將氯甲酸苯基酯(0.84mL)滴加到5-[(4-氨基苯基)乙炔基]嘧啶-4，6-二胺(中間體2)(1.0g)和吡啶(0.72mL)在THF(75mL)中的攪拌溶液中。2小時(shí)后，加入水(10ml)，將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘，然后真空濃縮。將得到的固體與水研磨，接著與乙醚研磨，在60℃下真空干燥，得到為棕色固體的標(biāo)題化合物(1.21g，79％)1H NMR(DMSO-d6)6.47-6.61(bs，4H)，7.18-7.29(m，3H)，7.38-7.54(m，4H)，7.62-7.69(d，2H)，7.83(s，1H)，10.35(s，1H)；MS m/e MH+346.
實(shí)施例10{3-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}氨基甲酸苯基酯根據(jù)實(shí)施例9類似的方法制備實(shí)施例10，然后通過(guò)用乙醚研磨，接著用1-10％MeOH的DCM溶液作為洗脫劑經(jīng)硅膠快速層析，然后用甲醇研磨進(jìn)行純化。
原料中間體1和氯甲酸苯基酯。
1H NMR(DMSO-d6)6.53(s，4H)，7.17-7.46(m，8H)，7.77(s，1H)，7.83(s，1H)，10.24(bs，1H)；MS m/e MH+346.
實(shí)施例11N-(5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基)-N’-{4-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}脲在微波條件下(CEM探測(cè)器，80℃，50W)，將5-[(4-氨基苯基)乙炔基]嘧啶-4，6-二胺(中間體2)(30.0mg)、三乙胺(0.022mL)和(5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基甲酸苯基酯(中間體3)(44.0mg)在THF(2mL)中照射20分鐘。將反應(yīng)混合物真空濃縮，用1-10％MeOH的DCM溶液作為洗脫劑經(jīng)硅膠快速層析純化，得到為黃色固體的標(biāo)題化合物(11mg，21％)。
1H NMR(DMSO-d6)1.38(s，9H)，6.52(bs，4H)，7.49-7.52(d，2H)，7.63-7.66(d，2H)，7.82(s，1H)，9.18(bs，1H)；MS m/e MH+409.
中間體3(5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基甲酸苯基酯在0℃下，將氯甲酸苯基酯(0.6mL)滴加到2-氨基-5-叔丁基-1，3，4-噻二唑(0.5g)和吡啶(0.51mL)在THF(40mL)中的溶液中。2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用水(10mL)猝滅，用EtOAc(3×10mL)提取。將合并的有機(jī)物干燥(MgSO4)，過(guò)濾，真空濃縮。經(jīng)硅膠快速層析純化，用20-50％乙酸乙酯的異己烷溶液作為洗脫劑，得到為黃色固體的標(biāo)題化合物(0.819mg，93％)；1H NMR(DMSO-d6)1.38(s，9H)，7.22-7.28(m，3H)，7.41-7.44(m，2H)；MS m/e MH+278.
根據(jù)與中間體3類似的方法，通過(guò)采用適合的氨基雜環(huán)，制備中間體4-8。
中間體4(3-甲基異唑-5-基)氨基甲酸苯基酯原料氯甲酸苯基酯和5-氨基-3-甲基異唑。
1H NMR(DMSO-d6)2.17(s，3H)，5.93(s，1H)，7.21-7.30(m，3H)，7.41-7.46(m，2H)，11.79(bs，1H)；MS m/e MH+219.
中間體5(5-叔丁基異唑-3-基)氨基甲酸苯基酯原料氯甲酸苯基酯和3-氨基-5-叔丁基異唑。
1H NMR(DMSO-d6)1.28(s，9H)，6.42(s，1H)，7.18-7.26(m，3H)，7.39-7.45(m，2H)，11.13(bs，1H)；MS m/e MH+261.
中間體6[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酸苯基酯原料氯甲酸苯基酯和2-氨基-4-三氟甲基吡啶。
1H NMR(DMSO-d6)7.22-7.30(m，3H)，7.41-7.46.(m，3H)，8.11(s，1H)，8.59-8.61(d，1H)，11.23(bs，1H)；MS m/e MH+283.
中間體7[3-(乙?；被?苯基]氨基甲酸苯基酯原料氯甲酸苯基酯和3-氨基-乙酰基苯胺。
1H NMR(DMSO-d6)2.01(s，3H)，7.17-7.30(m，6H)，7.38-7.44(m，2H)，7.77(s，1H)，9.90(bs，1H)，10.16(bs，1H)；MS m/e MH+271.
中間體8(3-甲基異噻唑-5-基)氨基甲酸苯基酯原料氯甲酸苯基酯和5-氨基-3-甲基異噻唑。
1H NMR(DMSO-d6)2.30(s，3H)，6.68(s，1H)，7.25-7.31(m，3H)，7.41-7.46(m，2H)，11.90(bs，1H)；MS m/e MH+235.
根據(jù)與實(shí)施例11類似的方法，通過(guò)使中間體2與適當(dāng)?shù)陌被姿岜交シ磻?yīng)，制備中間體12-15。
實(shí)施例12N-{4-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-N’-(3-甲基異噻唑-5-基)脲原料中間體2和中間體8。
1H NMR(DMSO-d6)2.28(s，3H)，6.65(s，1H)，6.68(bs，4H)，7.46-7.49(d，2H)，7.64-7.66(d，2H)，7.86(s，1H)，9.28(s，1H)，10.44(bs，1H)；MS m/e MH+366.
實(shí)施例13N-{4-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-N’-(3-甲基異唑-5-基)脲原料中間體2和中間體4。
1H NMR(DMSO-d6)2.16(s，3H)，5.95(s，1H)，6.66(bs，4H)，7.44-7.47(d，2H)，7.62-7.65(d，2H)，7.85(s，1H)，9.12(s，1H)，10.20(bs，1H)；MS m/e MH+350.
實(shí)施例14N-{4-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-N’-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲原料中間體2和中間體6。
1H NMR(DMSO-d6)7.37(d，1H)，7.54-7.57(d，2H)，7.70-7.73(d，2H)，7.88(bs，4H)，8.06(s，1H)，8.16(s，1H)，8.53-8.55(d，1H)，9.77(s，1H)，9.91(8，1H)；MS m/e MH+414.
實(shí)施例15N-(3-{[({4-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}氨基)羰基]氨基}苯基)乙酰胺原料中間體2和中間體7。
1H NMR(DMSO-d6)2.05(s，3H)，6.85-7.05(m，1H)，7.08-7.10(m，1H)，7.15(bs，4H)，7.48-7.50(d，2H)，7.64-7.68(d，2H)，7.79(s，1H)，8.18(s，1H)，8.78-8.82(d，1H)，9.88(s，1H)；MS m/e MH+402.
根據(jù)與實(shí)施例11類似的方法，但用中間體1代替中間體2與適當(dāng)?shù)陌被姿岜交シ磻?yīng)，制備中間體16-18。
實(shí)施例16N-{3-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-N’-(3-甲基異噻唑-5-基)脲原料中間體1和中間體8。
1H NMR(DMSO-d6)2.27(s，3H)，6.56(bs，4H)，6.65(s，1H)，7.27-7.33(m，1H)，7.36-7.44(m，2H)，7.74(m，1H)，7.83(s，1H)，9.08(s，1H)，10.35(bs，1H)；MS m/e MH+366.
實(shí)施例17N-(3-{[({3-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}氨基)羰基]氨基}苯基)乙酰胺原料中間體1和中間體7。
1H NMR(DMSO-d6)2.03(s，3H)，6.54(bs，4H)，7.14-7.19(m，3H)，7.23-7.34(m，2H)，7.39-7.44(m，1H)，7.69(s，1H)，7.77(s，1H)，7.83(s，1H)，8.57(s，1H)，8.74(s，1H)，9.88(s，1H)；MS m/e MH+402.
實(shí)施例18N-{3-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-N’-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲原料中間體1和中間體6。
1H NMR(DMSO-d6)6.57(bs，4H)，7.28-7.41(m，3H)，7.47-7.52(m，1H)，7.79(s，1H)，7.84(s，1H)，8.04(s，1H)，8.52-8.55(d，1H)，9.76(s，1H)，9.78(s，1H)；MS m/e MH+414.
根據(jù)與實(shí)施例16類似的方法，但純化通過(guò)用乙醚研磨進(jìn)行，制備實(shí)施例19-20。
實(shí)施例19N-{3-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-N’-(3-甲基異唑-5-基)脲原料中間體1和中間體4。
1H NMR(DMSO-d6)2.16(s，3H)，5.95(s，1H)，6.56(bs，4H)，7.27-7.33(m，1H)，7.37-7.45(m，2H)，7.71(s，1H)，7.83(s，1H)，8.80(s，1H)，10.11(bs，1H)；MS m/e MH+350.
實(shí)施例20N-(5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基)-N’-{3-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}脲原料中間體1和中間體3。
1H NMR(DMSO-d6)1.38(s，9H)，6.56(bs，4H)，7.27-7.33(m，1H)，7.36-7.41(m，1H)，7.43-7.49(m，1H)，7.78(s，1H)，7.83(s，1H)，9.06(s，1H)；MS m/e MH+409.
實(shí)施例21N-(5-叔丁基異唑-3-基)-N’-{3-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}脲將5-[(3-氨基苯基)乙炔基]嘧啶-4，6-二胺(中間體1)(0.494g)、三乙胺(0.4mL)和(5-叔丁基異唑-3-基)氨基甲酸苯基酯(中間體5)(0.69g)在THF(20mL)中回流4小時(shí)。將反應(yīng)混合物真空濃縮，用1-10％MeOH的DCM溶液作為洗脫劑經(jīng)硅膠快速層析純化，得到為米色固體的標(biāo)題化合物(558mg，65％)。
1H NMR(DMSO-d6)1.29(s，9H)，6.49(s，1H)，6.57(bs，4H)，7.25-7.32(m，1H)，7.34-7.39(m，1H)，7.40-7.45(m，1H)，7.72(s，1H)，7.83(s，1H)，8.79(s，1H)，9.56(s，1H)；MS m/e MH+409.
實(shí)施例22N-{3-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-N’-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)脲在100℃下，將5-[(3-氨基苯基)乙炔基]嘧啶-4，6-二胺(中間體1)(50mg)、碳酸鈉(141mg)和N-(三氯乙酰基)-3，4-亞乙基二氧基苯胺(中間體9)(79mg)在DMF(2mL)中加熱5日。經(jīng)RPHPLC(H2O∶MeCN 0-70％)純化，得到為米色固體的標(biāo)題化合物(8mg，9％)；1H NMR(DMSO-d6)4.14-4.24(m，4H)，6.75-6.79(m，2H)，7.07-7.10(d，1H)，7.26-7.39(m，3H)，7.82(s，1H)，7.86(bs，4H)，8.16(s，1H)，8.56(s，1H)，8.66(s，1H)；MS m/e MH+403.
中間體92，2，2-三氯-N-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)乙酰胺在惰性氣體氣氛下，用10分鐘，將三氯乙酰氯(12.3mL)滴加到冷卻的(冰浴)中、攪拌下的3，4-亞乙基二氧基苯胺(15.12g)在EtOAc(150mL)中的溶液中。觀察到紫色沉淀，室溫下繼續(xù)攪拌該沉淀再溶解。4小時(shí)后，將反應(yīng)混合物真空濃縮，從乙醇中重結(jié)晶，得到固體的標(biāo)題化合物(25.79g，87％)；1H NMR(DMSO-d6)4.22(s，4H)，6.83-6.87(m，1H)，7.07-7.13(m，1H)，7.19(s，1H)，10.59(bs，1H)；MS m/e MH+296.
中間體102，2，2-三氯-N-(2-嗎啉-4-基苯基)乙酰胺根據(jù)與中間體9類似的方法，采用N-(2-氨基苯基)嗎啉代替3，4-亞乙基二氧基苯胺，制備中間體101H NMR(DMSO-d6)2.81-2.89(m，4H)，3.70-3.78(m，4H)，7.18-7.25(m，2H)，7.27-7.40(m，1H)，7.85-7.92(m，1H)，10.21(bs，1H)；MS m/e MH+323.
實(shí)施例23N-{3-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-N’-(2-嗎啉-4-基苯基)脲根據(jù)與實(shí)施例22類似的方法，但用中間體10代替中間體9，制備實(shí)施例23。
1H NMR(DMSO-d6)2.76-2.83(m，4H)，3.80-3.88(m，4H)，6.95-7.02(m.1H)，7.03-7.10(m，1H)，7.16-7.21(m，1H)，7.31-7.49(m，3H)，7.87-7.90(s，1H)，7.99-8.10(m，4H)，8.17(s，1H)，8.20(s.1H)，9.59(s，1H)；MS m/e MH+430.
實(shí)施例24N-{3-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-N’-(1-甲基哌啶-4-基)脲在惰性氣氛下，將{3-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}氨基甲酸苯基酯(實(shí)施例10)(50mg)、1-甲基哌啶-4-胺(34mg)和三乙胺(44mg)在THF(2mL)中加熱至回流18小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，將殘留物用乙醚(10mL)稀釋。將產(chǎn)物過(guò)濾，真空干燥，得到為米色固體的標(biāo)題化合物(41mg，77％)；1H NMR(DMSO-d6)1.36-1.46(m，2H)，1.79-1.83(m，2H)，1.98-2.06(m，2H)，2.17(s，3H)，2.63-2.67(m，2H)，3.44-3.48(m，1H)，6.18(m，1H)，6.53(s，4H)，7.20-7.27(m，2H)，7.34-7.38(m，1H)，7.63(s，1H)，7.86(s，1H)，8.32(s，1H)；MS m/e MH+366.
實(shí)施例25N-{3-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-N’-(1-丙基哌啶-4-基)脲根據(jù)與實(shí)施例24類似的方法，但用1-丙基哌啶-4-胺代替1-甲基哌啶-4-胺，制備實(shí)施例25。
1H NMR(DMSO-d6)0.87(t，3H)，1.37-1.48(m，4H)，1.76-1.83(m，2H)，1.99-2.06(m，2H)，2.23(t，2H)，2.71-2.75(m，2H)，3.41-3.52(m，1H)，6.17(d，1H)，6.52(s，4H)，7.19-7.26(m，2H)，7.34-7.38(m，1H)，7.63(s，1H)，7.85(s，1H)，8.34(s，1H)；MS m/e MH+394.
實(shí)施例26N-{3-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-2-苯基乙酰胺將苯基乙酰氯(55.7mg)和吡啶(47.5mg)加入到5-[(3-氨基苯基)乙炔基]嘧啶-4，6-二胺(中間體1)(67.6mg)在THF的攪拌的溶液中。60分鐘后，將反應(yīng)混合物濃縮至黃色固體。經(jīng)硅膠快速層析純化，用1-5％(7M氨的MeOH溶液)在DCM中的溶液作為洗脫劑，得到為黃色固體的標(biāo)題化合物(23mg，23％)；1H NMR(DMSO-d6)3.66(s，2H)，6.55(bs，4H)，7.26-7.42(m，8H)，7.52-7.55(m，1H)，7.86(s，1H)，10.20(bs，1H)；MS m/e MH+344.
實(shí)施例27N-{3-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-2-(2-甲氧基苯基)乙酰胺將2-甲氧基苯基乙酸(50mg)的DMF(1mL)溶液加入到HATU(120mg)和聚合物載負(fù)的DIPEA(Argonaut Technologies，3.9mmolg-1，300mg)中。將混合物振搖5分鐘。加入5-[(3-氨基苯基)乙炔基]嘧啶-4，6-二胺(中間體1)(68mg)在DMF(1mL)中的溶液，然后攪拌過(guò)夜。過(guò)濾除去樹(shù)脂，用DCM(15mL)洗滌。將濾液蒸發(fā)，將殘留物在乙酸乙酯(15mL)和水(10mL)之間分配。將有機(jī)物再用水(10mL)和鹽水(4×10mL)洗滌，經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥，真空蒸發(fā)。用DCM研磨，得到為固體的標(biāo)題化合物(63mg，56％)；1H NMR(DMSO-d6)3.63(s，2H)，3.77(s，3H)，6.51(bs，4H)6.89(t，1H)，6.97(d，2H)，7.21(d，2H)，7.28(t，1H)，7.37(d，1H)，7.51(s，1H)，7.81-7.86(m，2H)，10.04，s，1H)；MS m/e MH+374.
根據(jù)與實(shí)施例27類似的方法，但用適當(dāng)?shù)乃岽?-甲氧基苯乙酸，制備實(shí)施例28-30。
實(shí)施例28N-{3-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺原料中間體1和3-三氟甲基苯乙酸。
1H NMR(DMSO-d6)3.78(s，2H)，6.52(bs，4H)，7.29(t，1H)，7.40(d，1H)，7.49(d，1H)，7.53-7.66(m，4H)，7.69(s，1H)，7.81-7.87(m，2H)，10.25(s，1H)；MS m/e MH+412.
實(shí)施例29N-{3-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺原料中間體1和4-三氟甲基苯乙酸。
1H NMR(DMSO-d6)3.77(s，2H)，6.44-6.63(bs，4H)，7.29(t，1H)，7.39(d，1H)，7.50(d，1H)，7.55(d，2H)，7.70(d，2H)，7.83(s，2H)，10.25(s，1H)；MS m/e MH+412.
實(shí)施例30N-{3-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-2-(3-甲氧基苯基)乙酰胺原料中間體1和3-甲氧基苯乙酸。
1H NMR(DMSO-d6)3.61(s，2H)，3.73(s，3H)，6.78-6.95(m，6H)，7.19-7.33(m，2H)，7.38(d，1H)，7.87(s，1H)，7.90(s，1H)，10.30(s，1H)；MS m/e MH+374.
實(shí)施例31N-(5-叔丁基異唑-3-基)-N’-{3-[(4-氯嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}脲在微波條件下(130℃，600W)，將N-(5-叔丁基異唑-3-基)-N’-{3-[(4-氯嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}脲(中間體12)(195mg)、HC1的乙醚溶液(1.0M，0.1mL)、液氨(3mL)和THF(10mL)的溶液照射4小時(shí)。將反應(yīng)混合物真空濃縮，經(jīng)RPHPLC純化(H2O∶MeCN，10-90％)，得到為無(wú)色固體的標(biāo)題化合物(11mg)；1H NMR(DMSO-d6)9.61(s，1H)，8.95(s，1H)，8.57(s，1H)，8.50(s，1H)，7.86(s，1H)，7.26-7.44(m，3H)，6.48(s，1H)，1.29(s，9H)；MS m/e MH+377.
中間體11N-(5-叔丁基異唑-3-基)-N’-(3-乙炔基苯基)脲在80℃下，將5-叔丁基異唑-3-胺(1.4g)和二琥珀酰亞酰氨基碳酸酯(succinimidyl carbonate)(2.56g)在MeCN(30mL)中的溶液加熱4小時(shí)。將該溶液冷卻至室溫，加入3-乙炔基苯胺(1.17g)，在80℃下，將混合物再攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，真空濃縮。將殘留物在乙醚和水之間分配，將有機(jī)相用水洗滌，然后真空濃縮。用異己烷研磨，得到為無(wú)色固體的標(biāo)題化合物(1.57g)；1H NMR(DMSO-d6)9.53(s，1H)，8.87(s，1H)，7.65(d，1H)，7.29(t，1H)，7.11(d，1H)，6.49(s，1H)，4.14(s，1H)，1.28(s，9H)；MS m/e MH+284.
中間體12N-(5-叔丁基異唑-3-基)-N’-{3-[(4-氯嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}脲將雙(三苯膦)二氯化鈀(170mg)、碘化亞銅(I)(12.5mg)和三乙胺(10mL)加入到4-氯-5-碘嘧啶(Chem.Pharm.Bull.1986，34(7)，2719-2724)(2.40g)和N-(5-叔丁基異唑-3-基)-N’-(3-乙炔基苯基)脲(中間體11)(3.1g)在DMF(50mL)的脫氣溶液中，然后在50℃下加熱1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，加入水，然后提取至DCM中。將有機(jī)層用水和鹽水順次洗滌，真空濃縮，得到為棕色泡沫狀物的標(biāo)題化合物(4.50g)，不經(jīng)進(jìn)一步純化直接使用。
MS m/e MH+396(35Cl)，398(37Cl)。
實(shí)施例32N-(5-叔丁基異唑-3-基)-N’-(3-{[4-(甲基氨基)嘧啶-5-基]乙炔基}苯基)脲采用與實(shí)施例31類似的方法，用甲胺代替氨，制備實(shí)施例32。
1H NMR(DMSO-d6)9.61(s，1H)，8.97(s，1H)，8.66(s，1H)，8.47(s，1H)，8.25(s，br，1H)，7.86(s，1H)，7.31-7.61(m，3H)，6.48(s，1H)，2.98(d，3H)，1.28(s，9H)；MS m/e MH+391.
實(shí)施例33N-(5-叔丁基異唑-3-基)-N’-{3-[(4-{[3-(異丙基氨基)丙基]氨基}嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}脲將N-(5-叔丁基異唑-3-基)-N’-{3-[(4-氯嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}脲(中間體12)(200mg)、HCl(1.0M乙醚液)(0.1mL)和N-異丙基丙烷-1，3-二胺(0.14mL)在MeCN(5.0mL)中的溶液加熱至50℃3小時(shí)。將反應(yīng)混合物真空濃縮，加入NaHCO3(50％飽和水溶液)，將混合物提取至DCM中，用水洗滌，真空濃縮。經(jīng)硅膠快速層析(0-10％(7N NH3的MeOH溶液)，得到為黃色固體的標(biāo)題化合物(72mg)；1H NMR(DMSO-d6)9.41(s，br，1H)，8.52(s，1H)，8.29(s，1H)，7.79(s，1H)，7.50(d，1H)，7.31(t，1H)，7.23(d，1H)，6.38(t，1H)，5.89(s，1H)，3.63(q，1H)，2.71-2.81(m，3H)，1.82(p，2H)，1.35(s，9H)，1.00(d，6H)；MS m/e MH+476.
采用與實(shí)施例33類似的方法，用適合的胺代替N-異丙基丙烷-1，3-二胺，并經(jīng)RPHPLC進(jìn)一步純化，制備實(shí)施例34和35。
實(shí)施例34N-(5-叔丁基異唑-3-基)-N’-[3-({4-[(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]嘧啶-5-基}乙炔基)苯基]脲原料中間體12和1-(2-氨基乙基)吡咯烷。
1H NMR(DMSO-d6)9.68(s，1H)，9.51(s，br，1H)，9.06(s，1H)，8.62(s，1H)，8.58(s，1H)，7.87(s，1H)，7.71(s.br，1H)，7.28-7.40(m，3H)，6.47(s，1H)，3.80(q，1H)，3.60-3.70(m，2H)，3.39(dd，2H)，3.00-3.15(m，2H)，1.94-2.06(m，2H)，1.80-1.92(m，2H)，1.28(s，9H)；MS m/e MH+474.
實(shí)施例35N-(5-叔丁基異唑-3-基)-N’-[3-({4-[(5-叔丁基異唑-3-基)氨基]嘧啶-5-基}乙炔基)苯基]脲原料中間體12和3-氨基-5-叔丁基異唑。
1H NMR(DMSO-d6)10.01(s，1H)，9.57(s，1H)，8.91(s，1H)，8.69(s，1H)，8.64(s，1H)，7.86(s，1H)，7.33-7.45(m，3H)，6.73(s，1H)，6.50(s，1H)，1.32(s，9H)，1.29(s，9H)；MS m/e MH+500.
按照與實(shí)施例31類似的方式，用適當(dāng)?shù)陌反姘?，制備下列?shí)施例。
實(shí)施例36N-(5-叔丁基異唑-3-基)-N’-{3-[(4-{[3-(二甲氨基)丙基]氨基}嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}脲原料N-(5-叔丁基異唑-3-基)-N’-{3-[(4-氯嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}脲(中間體12)、N，N-二甲基丙胺。經(jīng)硅膠層析純化，用0-10％(10％氨水在甲醇中的溶液)的DCM溶液作為洗脫液，接著經(jīng)RPHPLC純化(H2O∶MeCN，0-70％)。
1H NMR(DMSO-d6)1.28(s，9H)，1.88-2.03(m，2H)，2.49(s，6H)，3.02-3.18(m，2H)，3.48-3.62(m，2H)，6.47(s，1H)，7.27-7.46(m，3H)，7.89(s，1H)，8.23(t，1H)，8.50(s，1H)，8.64(s，1H)，9.30(s，1H)，9.62(br，1H)，9.89(s，1H)；MS m/e MH+462.
實(shí)施例37N-(5-叔丁基異唑-3-基)-N’-[3-({4-[(2-羥基乙基)氨基]嘧啶-5-基}乙炔基)苯基]脲原料N-(5-叔丁基異唑-3-基)-N’-{3-[(4-氯嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}脲(中間體12)、乙醇胺。經(jīng)硅膠層析純化，用0-10％(10％氨水在甲醇中的溶液)的DCM溶液作為洗脫液，接著經(jīng)RPHPLC純化(H2O∶MeCN，0-70％)。
1H NMR(DMSO-d6)1.29(s，9H)，3.55-3.61(m，4H)，6.48(s，1H)，7.29-7.48(m，3H)，7.85(s，1H)，8.19(s，br，1H)，8.45(s，1H)，8.64(s，1H)，8.98(s，1H)，9.61(s，1H)；MS m/e MH+421.
實(shí)施例38N-(5-叔丁基異唑-3-基)-N’-[3-({4-[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基]嘧啶-5-基}乙炔基)苯基]脲原料N-(5-叔丁基異唑-3-基)-N’-{3-[(4-氯嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}脲(中間體12)、2-嗎啉-4-基乙胺。經(jīng)硅膠層析純化，用0-10％(10％氨水在甲醇中的溶液)的DCM溶液作為洗脫液。
1H NMR(DMSO-d6)1.29(s，9H)，2.40-2.57(m，6H)，3.50-3.59(m，6H)，6.50(s，1H)，7.08(t，1H)，7.24-7.42(m，3H)，7.83(s，1H)，8.32(s，1H)，8.46(s，1H)，8.90(s，1H)，9.56(s，1H)；MS m/e MH+490.
實(shí)施例39N-[3-({4-[(4-氨基丁基)氨基]嘧啶-5-基}乙炔基)苯基]-N’-(5-叔丁基異唑-3-基)脲原料N-(5-叔丁基異唑-3-基)-N’-{3-[(4-氯嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}脲(中間體12)、1，4-丁二胺。經(jīng)硅膠層析純化，用0-10％(10％氨水在甲醇中的溶液)的DCM溶液作為洗脫液。
1H NMR(CDCl3)1.29(s，9H)，1.33-1.45(m，2H)，1.53-1.66(m，2H)，2.57(t，2H)，3.37-3.49(m，2H)，6.49(s，1H)，7.30(d，1H)，7.35(d，1H)，7.38-7.46(m，2H)，7.78(s，1H)，8.29(s，1H)，8.43(s，1H)；MS m/e MH+448.
實(shí)施例40N-(5-叔丁基異唑-3-基)-N’-[3-({4-[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基]嘧啶-5-基}乙炔基)苯基]脲原料N-(5-叔丁基異唑-3-基)-N’-{3-[(4-氯嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}脲(中間體12)、3-吡咯烷-1-基丙-1-胺。經(jīng)硅膠層析純化，順次用0-10％(1％氨水，10％甲醇在DCM中的溶液)的DCM溶液和20％乙醇的乙酸乙酯溶液作為洗脫液。
1H NMR(DMSO-d6)1.29(s，9H)，1.57-1.64(m，4H)，1.68-1.79(m，2H)，2.37-2.57(m，6H)，3.49(q，2H)，6.49(s，1H)，7.25-7.44(m，4H)，7.78(s，1H)，8.29(s，1H)，8.44(s，1H)，8.90(s，1H)，9.56(s，1H)；MS m/e MH+488.
實(shí)施例41N-(5-叔丁基異唑-3-基)-N’-[3-({4-[(2，4-二甲氧基芐基)氨基]嘧啶-5-基}乙炔基)苯基]脲原料N-(5-叔丁基異唑-3-基)-N’-{3-[(4-氯嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}脲(中間體12)、2，4-二甲氧基芐胺。經(jīng)硅膠層析純化，順次用0-10％(10％氨水的甲醇溶液)的DCM溶液和20％乙酸乙酯的異己烷溶液作為洗脫液。
1H NMR(DMSO-d6)1.29(s，9H)，3.71(s，3H)，3.81(s，3H)，4.57(d，2H)，6.45(d，1H)，6.49(s，1H)，6.57(d，1H)，7.00(d，1H)，7.30(d，1H)，7.36(t，1H)，7.41(d，1H)，7.54(t，1H)，7.60(s，1H)，8.35(s，1H)，8.41(s，1H)，8.90(s，1H)，9.56(s，1H)；MS m/e MH+527.
實(shí)施例42N-[3-({4-[(2-氨基乙基)氨基]嘧啶-5-基}乙炔基)苯基]-N’-(5-叔丁基異唑-3-基)脲原料N-(5-叔丁基異唑-3-基)-N’-{3-[(4-氯嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}脲(中間體12)、1，2-二氨基乙烷。經(jīng)硅膠層析純化，用0-10％(10％氨水在甲醇中的溶液)的DCM溶液作為洗脫液，接著用乙醚和DCM研磨純化。
1H NMR(DMSO-d6)1.29(s，9H)，2.75(t，2H)，3.36-3.49(m，2H)，6.49(d，1H)，6.49(s，1H)，7.21-7.46(m，3H)，7.77(s，1H)，8.30(s，1H)，8.43(s，1H)，8.94(s，1H)，9.56(s，1H)；MS m/e MH+420.
實(shí)施例43N-(5-叔丁基異唑-3-基)-N’-{3-[(4-{[2-(二甲氨基)乙基]氨基}嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}脲原料N-(5-叔丁基異唑-3-基)-N’-{3-[(4-氯嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}脲(中間體12)、N，N-二甲基-1，2-二氨基乙烷。純化按實(shí)施例42所述進(jìn)行。
1H NMR(DMSO-d6)1.29(s，9H)，2.12-2.37(m，8H)，3.41-3.57(m，2H)，6.48(s，1H)，7.17(t，1H)，7.26-7.46(m，3H)，7.79(s，1H)，8.31(s，1H)，8.45(s，1H)，8.91(s，1H)，9.57(s，1H)；MS m/e MH+448.
實(shí)施例44N-(5-叔丁基異唑-3-基)-N’-{3-[(4-{[4-(二甲氨基)丁基[氨基}嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}脲原料N-(5-叔丁基異唑-3-基)-N’-{3-[(4-氯嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}脲(中間體12)、N，N-二甲基-1，2-二氨基丁烷。純化按實(shí)施例42所述進(jìn)行。
1H NMR(DMSO-d6)1.29(s，9H)，1.44-1.64(m，4H)，2.38(s，6H)，2.50-2.61(m，2H)，3.36-3.54(m，2H)，6.48(s，1H)，7.24-7.42(m，4H)，7.80(s，1H)，8.30(s，1H)，8.44(s，1H)，8.92(s，1H)，9.58(s，1H)；MS m/e MH+476.
實(shí)施例45N-(5-叔丁基異唑-3-基)-N’-[3-({4-[N-{2-(二甲氨基)乙基}-N-甲基-氨基]嘧啶-5-基}乙炔基)苯基]脲原料N-(5-叔丁基異唑-3-基)-N’-{3-[(4-氯嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}脲(中間體12)、1，1，2-三甲基-1，2-二氨基乙烷。純化按實(shí)施例42所述進(jìn)行。
1H NMR(DMSO-d6)1.29(s，9H)，2.48(s，6H)，2.57-2.70(m，2H)，3.28(s，3H)，4.00(t，2H)，6.48(s，1H)，7.18(d，1H)，7.33-7.42(m，2H)，7.73(s，1H)，8.44(s，1H)，8.50(s，1H)，9.04(s，1H)，9.59(s，1H)；MS m/e MH+462.
實(shí)施例46N-(5-叔丁基異唑-3-基)-N’-[3-({4-[(2-哌啶-1-基乙基)氨基]嘧啶-5-基}乙炔基)苯基]脲原料N-(5-叔丁基異唑-3-基)-N’-{3-[(4-氯嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}脲(中間體12)、2-哌啶-1-基乙胺。純化按實(shí)施例42所述進(jìn)行。
1H NMR(DMSO-d6)1.29(s，9H)，1.30-1.80(m，6H)，2.39-2.60(m，2H)，2.82-3.03(m，2H)，3.46-3.85(m，4H)，6.47(s，1H)，7.25-7.51(m，4H)，7.85(s，1H)，8.39(s，1H)，8.51(s，1H)，8.92(s，1H)，9.58(8，1H)；MS m/e MH+488.
實(shí)施例47N-(5-叔丁基異唑-3-基)-N’-[3-({4-[(3-嗎啉-4-基丙基)氨基]嘧啶-5-基}乙炔基)苯基]脲原料N-(5-叔丁基異唑-3-基)-N’-{3-[(4-氯嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}脲(中間體12)、3-嗎啉-4-基丙-1-胺。純化按實(shí)施例42所述進(jìn)行。
1H NMR(DMSO-d6)1.29(s，9H)，1.85-2.04(m，2H)，2.45-2.52(m，4H)，3.00-3.15(m，2H)，3.22-3.70(m，6H)，6.47(s，1H)，7.27-7.51(m，4H)，7.63(s，1H)，8.35(s，1H)，8.47(s，1H)，8.92(s，1H)，9.57(s，1H)；MS m/e MH+504.
實(shí)施例48N-(5-叔丁基異唑-3-基)-N’-[3-({4-[(3-哌啶-1-基丙基)氨基]嘧啶-5-基}乙炔基)苯基]脲原料N-(5-叔丁基異唑-3-基)-N’-{3-[(4-氯嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}脲(中間體12)、3-哌啶-1-基丙-1-胺。純化按實(shí)施例42所述進(jìn)行。
1H NMR(DMSO-d6)1.29(s，9H)，1.48-2.05(m，8H)，2.67-3.62(m，8H)，6.47(s，1H)，7.25-7.48(m，4H)，7.83(s，1H)，8.35(s，1H)，8.47(s，1H)，8.92(s，1H)，9.57(s，1H)；MS m/e MH+502.
實(shí)施例49N-(5-叔丁基異唑-3-基)-N’-{3-[(4-{[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基}嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}脲原料N-(5-叔丁基異唑-3-基)-N’-{3-[(4-氯嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}脲(中間體12)、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-胺。純化按實(shí)施例42所述進(jìn)行。
1H NMR(DMSO-d6)1.29(s，9H)，1.68-1.84(m，2H)，2.22-2.78(m，13H)，3.41-3.56(m，2H)，6.49(s，1H)，7.26-7.46(m，4H)，7.79(s，1H)，8.31(s，1H)，8.44(s，1H)，8.94(s，1H)，9.58(s，1H)；MS m/e MH+516實(shí)施例50N-(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N’-[3-({4-[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基]嘧啶-5-基}乙炔基)苯基]脲將N-(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N’-[3-({4-[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基]嘧啶-5-基}乙炔基)苯基]脲(中間體15)在THF(6mL)中的溶液、2-嗎啉-4-基乙胺(0.18mL)和2.0M HCl的乙醚液(1滴)一起加熱至45℃16小時(shí)。冷卻至室溫后，加入硅膠，真空除去溶劑。經(jīng)硅膠層析純化，用0-10％(10％NH3水溶液的MeOH溶液)的DCM溶液作為洗脫劑，接著經(jīng)RPHPLC純化(H2O∶MeCN，0-70％)，用碳酸鈉水溶液研磨，過(guò)濾收集得到為無(wú)色固體的標(biāo)題化合物(35mg)；1H NMR(DMSO-d6)1.20(s，9H)，2.42(t，4H)，2.53(t，2H)，3.50-3.58(m，6H)，3.59(s，3H)，6.05(s，1H)，7.08(t，1H)，7.25(d，1H)，7.31-7.40(m，2H)，7.84(s，1H)，8.31(s，1H)，8.45(s，1H)，8.53(s，1H)，8.98(s，1H)；MS m/e MH+503.
中間體133-乙炔基苯基氨基甲酸苯基酯將氯甲酸苯基酯滴加到在0℃下的3-乙炔基苯胺(20.0mL)和吡啶(24.1mL)的THF(300mL)溶液中。然后在0℃下，將得到的溶液攪拌3.5小時(shí)。加入吡啶(7.5mL)，接著滴加入另外的氯甲酸苯基酯(6mL)。加入水(50mL)，真空除去THF。將得到的水性懸浮液提取至乙醚中，用1M HCl、水和鹽水洗滌，真空濃縮，得到為淺棕色固體的標(biāo)題化合物(27.5g)。
1H NMR(CDCl3)3.06(s，1H)，7.00(s，br，1H)，7.14-7.31(m，5H)，7.35-7.51(m，3H)，7.56(s，1H)；MS m/e(M-H)-236.
中間體14N-(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N’-(3-乙炔基苯基)脲將3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-胺(792mg)、3-乙炔基苯基氨基甲酸苯基酯(中間體13)(1.19g)和三乙胺(1.4mL)在THF(30mL)中的溶液加熱至60℃24小時(shí)。再加入三乙胺(0.5mL)和3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-胺(200mg)，將混合物再加熱4小時(shí)，真空濃縮。將殘留物在DCM和50％飽和碳酸鈉水溶液之間分配。將水層用DCM提取，將合并的有機(jī)物用50％飽和碳酸鈉水溶液、水和鹽水洗滌，真空濃縮。經(jīng)硅膠快速層析純化，用0-5％MeOH的DCM溶液作為洗脫劑，接著用20-50％EtOAc的DCM溶液作為洗脫劑，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(725mg，49％)。
1H NMR(CDCl3)1.30(s，9H)，3.08(s，1H)，3.75(s，3H)，6.11(s，1H)，6.63(s，1H)，6.84(s，1H)，7.19-7.30(m，2H)，7.40(dt，1H)，7.46(s，1H)；MS m/e MH+297
中間體15N-(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N’-[3-({4-氯嘧啶-5-基}乙炔基)苯基]脲將三乙胺(5.0mL)加入到4-氯-5-碘嘧啶(Chem.Pharm.Bull.1986，34(7)，2719-2724)(590mg)、N-(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N’-(3-丙-1-炔基苯基)脲(中間體14)(725mg)、PdCl2(PPh3)2(40mg)和碘化銅(I)(3mg)在DMF(12.5mL)的脫氣溶液中。在60℃下，將混合物加熱6.5小時(shí)，真空濃縮。將殘留物溶解于THF(18mL)中，不經(jīng)進(jìn)一步純化直接使用。
MS m/e MH+409，411。
按實(shí)施例21類似的方式，制備下列實(shí)施例。
實(shí)施例51N-{3-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-N’-(2，3-二氫-1H-茚-1-基)脲原料{3-[(4，6-二氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}氨基甲酸苯基酯(實(shí)施例10)、1-茚滿胺(indanamine)。
1H NMR(DMSO-d6)1.74-1.86(m，1H)，2.43-2.53(m，1H)，2.75-3.01(m，2H)，5.19(q，1H)，6.54(s，4H)，6.59(d，1H)，7.22-7.32(m，6H)，7.40-7.44(m，1H)，7.69(s，1H)，7.86(s，1H)，8.40(s，1H)；MS m/e MH+385.
權(quán)利要求
1.一種式(I)化合物及其鹽 式I其中R1和R2獨(dú)立選自氫、(1-6C)烷基磺?；?、苯基(CH2)u-其中u是0、1、2、3、4、5或6、(1-6C)烷?；?、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基、(3-6C)環(huán)烷基(CH2)x-，其中x是0、1、2、3、4、5或6，或者5或6元雜芳基環(huán)，或者R1和R2與其相連的氮原子一起代表飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)，所述雜環(huán)任選含有另一個(gè)選自N或O的雜原子；其中所述(1-6C)烷基、(1-6C)烷?；?3-6C)環(huán)烷基被一或多個(gè)獨(dú)立選自下列的基團(tuán)任選取代氟代、羥基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基、氨基、單(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、氨基甲酰基、單(1-6C)烷基氨基甲?；⒍(1-6C)烷基]氨基甲?；?N(Rd)C(O)(1-6C)烷基，其中Rd是氫或(1-6C)烷基，或者飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)，或者5或6元雜芳基環(huán)，其中所述(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基和(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基以及單(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、單(1-6C)烷基氨基甲?；?、二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基和/或-N(Rd)C(O)(1-6C)烷基的(1-6C)烷基被一或多個(gè)羥基任選取代，其中所述苯基被一或多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)任選取代鹵代、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氨基、單(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基，其中所述(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基被一或多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)任選取代羥基、氨基、單(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基；并且其中R1和/或R2中的任何雜環(huán)和雜芳基環(huán)被一或多個(gè)以下的基團(tuán)任選獨(dú)立地取代(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羥基、氨基、單(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基或者飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)，或者-C(O)(CH2)ZY，其中z是0、1、2或3，而Y選自氫、羥基、(1-4C)烷氧基、氨基、單(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基或者飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)；且前提是當(dāng)R1和/或R2是(1C)烷酰基時(shí)，則所述(1C)烷?；槐环蛄u基取代；R3選自氫、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基，其中所述烷基和烷氧基被一或多個(gè)選自下列的基團(tuán)任選取代氟代、羥基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氨基甲?；?、單(1-6C)烷基氨基甲?；蚨(1-6C)烷基]氨基甲?；被?、單(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基、飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)或者5或6元雜芳基環(huán)，其中所述雜環(huán)和雜芳基環(huán)被一或多個(gè)下列基團(tuán)任選獨(dú)立地取代(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、羥基、氨基、單(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基或飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)；或者R3代表如上定義的基團(tuán)-NR1R2；R4選自氫、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基；A代表芳基或選自下列的5或6元雜芳基環(huán)呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、異唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基；R5選自環(huán)丙基、氰基、鹵代、(1-6C)烷氧基或(1-6C)烷基，其中所述(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基任選被氰基或被一或多個(gè)氟代取代；n是0、1、2或3；L連接在相對(duì)于環(huán)A中乙炔基連接點(diǎn)的間位或?qū)ξ?，且代?C(RaRb)C(O)N(R9)-、-N(R8)C(O)C(RaRb)-、-N(R8)C(O)N(R9)-、-N(R8)C(O)O-或-OC(O)-N(R9)-，其中R8和R9獨(dú)立代表氫或(1-6C)烷基，并且其中Ra和Rb獨(dú)立代表氫或(1-6C)烷基，或者Ra和Rb與其連接的碳原子一起代表(3-6C)環(huán)烷基；B代表(3-7C)環(huán)烷基環(huán)、飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)、芳基、選自下列的5或6元雜芳基環(huán)呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、異唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基，或者8、9或10元任選含有1、2、3或4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的飽和、部分飽和或芳族雙環(huán)基團(tuán)；R6選自鹵代、氰基、氧代、(3-7C)環(huán)烷基環(huán)、飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)、-S(O)p-(1-6C)烷基，其中p是0、1或2；-N(Ra)C(O)(1-6C)烷基，其中Ra是氫或(1-6C)烷基；或者R6選自(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基，其中所述(1-6C)烷基、-S(O)p-(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基被一或多個(gè)獨(dú)立選自下列的基團(tuán)任選取代氰基、氟代、羥基、(1-6C)烷氧基、氨基、單(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、(3-7C)環(huán)烷基環(huán)或飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)；其中所述(3-7C)環(huán)烷基環(huán)和飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)被一或多個(gè)選自(1-6C)烷基的基團(tuán)任選獨(dú)立地取代；且m是0、1、2或3；且當(dāng)B是(3-7C)環(huán)烷基環(huán)或飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)或飽和或部分飽和的8、9或10元雙環(huán)基團(tuán)時(shí)，所述環(huán)和雙環(huán)基團(tuán)任選帶有1或2個(gè)氧代或硫代取代基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物及其鹽，其中R6選自鹵代、氰基、(3-7C)環(huán)烷基環(huán)、飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)或烷?；被?N(Rc)C(O)(1-6C)烷基，其中Rc是氫或(1-6C)烷基；或者R6選自(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基，其中所述(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基被一或多個(gè)獨(dú)立選自下列的基團(tuán)任選取代氰基、氟代、羥基、(1-6C)烷氧基、氨基、單(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、(3-7C)環(huán)烷基環(huán)或飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物及其鹽，其中R1和R2獨(dú)立選自氫、(1-6C)烷基磺?；?、苯基(CH2)u-其中u是0、1、2、3、4、5或6、(1-6C)烷?；?、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基或(3-6C)環(huán)烷基(CH2)x-，其中x是0、1、2、3、4、5或6，或者R1和R2與其相連的氮原子一起代表任選含有另一個(gè)選自N或O的雜原子的飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)；其中所述烷基和環(huán)烷基被一或多個(gè)選自下列的基團(tuán)任選取代氟代、羥基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氨基、單(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基、飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)或者5或6元雜芳基環(huán)，其中所述雜環(huán)和雜芳基環(huán)被一或多個(gè)選自下列的基團(tuán)任選獨(dú)立地取代(1-4C)烷基、羥基、氨基、單(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基或者飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)；其中所述苯基被一或多個(gè)選自以下的基團(tuán)任選取代鹵代、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氨基、單(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基，其中所述(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基被選自以下的基團(tuán)任選取代羥基、氨基、單(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基；R3選自氫、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基，其中所述烷基和烷氧基被一或多個(gè)選自下列的基團(tuán)任選取代氟代、羥基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氨基、單(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基、飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)或者5或6元雜芳基環(huán)，其中所述雜環(huán)和雜芳基環(huán)被一或多個(gè)下列基團(tuán)任選獨(dú)立地取代(1-4C)烷基、羥基、氨基、單(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基或飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)；或者R3代表如上定義的基團(tuán)-NR1R2；R4選自氫、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基；A代表芳基或選自下列的5或6元雜芳基環(huán)呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、異唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基；R5選自氰基、鹵代、(1-6C)烷氧基或(1-6C)烷基，其中所述(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基任選被氰基或被一或多個(gè)氟代取代；n是0、1、2或3；L連接在相對(duì)于環(huán)A中乙炔基連接點(diǎn)的間位或?qū)ξ?，且代?C(RaRb)C(O)N(R9)-、-N(R8)C(O)C(RaRb)-、-N(R8)C(O)N(R9)-、-N(R8)C(O)O-或-OC(O)N(R9)-，其中R8和R9獨(dú)立代表氫或(1-6C)烷基，并且其中Ra和Rb獨(dú)立代表氫或(1-6C)烷基，或者Ra和Rb與其連接的碳原子一起代表(3-6C)環(huán)烷基；B代表(3-7C)環(huán)烷基環(huán)、芳基或選自下列的5或6元雜芳基環(huán)呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、異唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基；R6選自鹵代、氰基、飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)或烷?；被?N(Ra)C(O)(1-6C)烷基，其中Ra是氫或(1-6C)烷基；或者R6選自(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基，其中所述烷基和烷氧基被一或多個(gè)選自下列的基團(tuán)任選取代氰基、氟代、羥基、(1-6C)烷氧基、氨基、單(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)；且m是0、1、2或3；且當(dāng)m至少是2時(shí)，則B環(huán)中相鄰碳原子上的兩個(gè)取代基可一起代表亞甲基二氧基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2和3中任一項(xiàng)的化合物，其中A選自苯基、吡啶基、噻唑基、噻二唑基或嘧啶基。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中B選自苯基、2，3-二氫-茚基、哌啶基、吡啶基、吡唑基、異噻唑基、噻二唑基、異唑基、苯并二氧雜環(huán)己烯基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基或四氫吡喃基。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中L代表-N(R8)C(O)N(R9)-、-N(R8)C(O)O-或-N(R8)C(O)CH2-，其中R8和R9獨(dú)立代表氫或(1-6C)烷基。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R1和R2都是氫，或者R1是氫或(1-6C)烷基，而R2是(1-6C)烷基，其中(1-6C)烷基被下列基團(tuán)任選取代羥基、氨基、單(1-6C)烷基氨基或二(1-6C)烷基氨基、氨基甲?；?、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基、其中Rd是氫或(1-6C)烷基的-N(Rd)C(O)(1-6C)烷基、芳基(尤其是苯基)、飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)或者5或6元雜芳基環(huán)，其中(1-6C)烷氧基、單(1-6C)烷基氨基和-N(Rd)C(O)(1-6C)烷基被羥基任選取代；且其中芳基、飽和或部分飽和的3-7元雜環(huán)或者5或6元雜芳基被(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基或-C(O)CH2Y任選取代，其中Y選自羥基或二(1-6C)烷基氨基。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R3和R4都是氫。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R6獨(dú)立選自鹵代、氰基、氧代、(3-7C)環(huán)烷基、任選被(1-4C)烷基取代的飽和3-7元雜環(huán)、其中Rc是氫或(1-6C)烷基(尤其是(1-4C)烷基)的-N(Rc)C(O)(1-6C)烷基、任選被鹵代基取代的(1-6C)烷基，或(1-6C)烷氧基，而m選自1或2。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為實(shí)施例1-51的任何一或多項(xiàng)的化合物或其鹽。
11.一種藥用組合物，它包含根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)定義的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
12.用作藥物的根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)定義的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)定義的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備在溫血?jiǎng)游锶缛酥杏米鱐ie2受體酪氨酸激酶抑制劑的藥物中的用途。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)定義的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于在溫血?jiǎng)游锶缛酥挟a(chǎn)生抗血管生成作用的藥物中的用途。
15.一種制備如權(quán)利要求1中所定義的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，其中除另外指明，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、L、環(huán)A和環(huán)B、n和m如在權(quán)利要求1中所定義，所述方法包括(a)對(duì)于其中L是-N(R8)C(O)N(H)-的式I化合物，使式II化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R8、n和A具有以上定義的任何含義，除如果必要保護(hù)任何官能團(tuán)外，與式IV的異氰酸酯反應(yīng) 其中R6、m和B具有以上定義的任何含義，除如果必要保護(hù)任何官能團(tuán)外；或者(b)對(duì)于其中L是-N(R8)C(O)N(H)-的式I化合物，使如上定義的式II化合物與式III的氨基甲酸芳基酯反應(yīng) 其中Ar是適合的芳基，例如苯基，而R6、m和B具有以上定義的任何含義，除如果必要保護(hù)任何官能團(tuán)外；或者(c)對(duì)于其中L是N(R8)C(O)-O-的式I化合物，使如上定義的式II化合物與式XI的化合物反應(yīng) 其中Lg1是適合的可替換基團(tuán)，例如鹵代基如氟代、氯代或溴代，而R6、m和環(huán)B具有以上定義的任何含義，除如果必要保護(hù)任何官能團(tuán)外；或者(d)對(duì)于其中L是N(R8)C(O)C(RaRb)的式I化合物，使如上定義的式II化合物與式IX的化合物反應(yīng) 其中Lg2是適合的可替換基團(tuán)，例如羥基、鹵代基如氟代、氯代或溴代、Rx-C(O)-O-或Rx-O-，其中Rx是適合的烷基或芳基，而R6、Ra、Rb、m和B具有以上定義的任何含義，除如果必要保護(hù)任何官能團(tuán)外；或者(e)對(duì)于其中L是-N(R8)C(O)N(H)-的式I化合物，使如上定義的式II化合物與式XIII的三氯乙酰基胺反應(yīng) 其中R6、m和B具有以上定義的任何含義，除如果必要保護(hù)任何官能團(tuán)外；或者(f)對(duì)于其中L是-C(RaRb)C(O)N(R9)-的式I化合物，使式XIV化合物 其中Lg2是如上定義的適合的可替換基團(tuán)，而R1、R2、R3、R4、R5、Ra、Rb、n和A具有以上定義的任何含義，除如果必要保護(hù)任何官能團(tuán)外，與式XV的胺反應(yīng) 其中R6、R9、m和B具有以上定義的任何含義，除如果必要保護(hù)任何官能團(tuán)外；或者(g)使式XVI化合物 其中Lg3是適合的可替換基團(tuán)，例如鹵代基如氟代、氯代、溴代或碘代、甲基磺酰基、甲硫基或芳氧基如苯氧基，而R3、R4、R5、R6、n、m、A、B和L具有以上定義的任何含義，除如果必要保護(hù)任何官能團(tuán)外，與式HNR1R2的胺反應(yīng)，其中R1和R2具有以上定義的任何含義，除如果必要保護(hù)任何官能團(tuán)外；或者(h)使式XVII化合物 其中Lg4是適合的可替換基團(tuán)，例如鹵代基如氯代、溴代或碘代或磺酰氧基如三氟甲基磺酰氧基，而R5、R6、n、m、A、B和L具有以上定義的任何含義，除如果必要保護(hù)任何官能團(tuán)外，與式XVIII的炔反應(yīng) 其中R1、R2、R3和R4具有以上定義的任何含義，除如果必要保護(hù)任何官能團(tuán)外；或者(i)對(duì)于其中L是-N(H)C(O)N(R9)-的式I化合物，使式XIX的異氰酸酯 其中R1、R2、R3、R4、R5、n和A具有以上定義的任何含義，除如果必要保護(hù)任何官能團(tuán)外，與如上定義的式XV的胺反應(yīng)；或者(j)對(duì)于其中L是-N(H)C(O)N(R9)-的式I化合物，使式XX的化合物 其中Ar是適合的芳基，例如苯基，而R1、R2、R3、R4、R5、n和A具有以上定義的任何含義，除如果必要保護(hù)任何官能團(tuán)外，與如上定義的式XV的胺反應(yīng)；然后，如果必要i)將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(I)化合物；ii)除去任何保護(hù)基；iii)形成鹽。
16.一種選自權(quán)利要求15中所定義的式II、XIV、XVI、XIX和XX化合物或式VIc化合物或其鹽 其中Lg3、R3、R4、R5和n如權(quán)利要求15中所定義。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物或其鹽，其中R
文檔編號(hào)C07D239/00GK1917880SQ200480041936
公開(kāi)日2007年2月21日 申請(qǐng)日期2004年12月20日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月24日
發(fā)明者C·D·瓊斯, R·W·A·盧克, W·麥庫(kù)爾 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司