專利名稱：坎地沙坦酯制備新工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及坎地沙坦酯的一種新型制備工藝，坎地沙坦酯的結(jié)構(gòu)如圖1所示本發(fā)明的合成步驟包括(1)三苯甲基四氮唑中間體的制備方法；(2)環(huán)己基氯乙基碳酸酯制備方法；(3)以環(huán)己基氯乙基碳酸酯作為酯化試劑合成坎地沙坦酯的方法和實(shí)驗(yàn)條件。
背景技術(shù)：
本發(fā)明特別涉及具有顯著療效作用的降血壓藥——坎地沙坦酯之制備工藝。
鑒于產(chǎn)品坎地沙坦酯的前體或中間體(A)均可以從現(xiàn)有文獻(xiàn)所得，本工藝以此中間體為起始原料，經(jīng)過簡(jiǎn)單的三步合成反應(yīng)，制備產(chǎn)品坎地沙坦酯，總收率超過70％。
在關(guān)鍵的酯化反應(yīng)一步，文獻(xiàn)均報(bào)告用環(huán)己基碘乙基碳酸酯作為酯化試劑。因?yàn)榄h(huán)己基碘乙基碳酸酯的制備條件比較苛刻，且穩(wěn)定性不好，大批量使用不方便，且成本較高，本工藝采用環(huán)己基氯乙基碳酸酯作為酯化試劑，具有下述優(yōu)點(diǎn)1、環(huán)己基氯乙基碳酸酯的制備容易。
2、制備成本降低。
3、該酯化試劑的穩(wěn)定性好，便于庫存及運(yùn)輸、使用。

發(fā)明內(nèi)容
此發(fā)明滿足了采用環(huán)己基氯乙基碳酸酯作為酯化試劑制備坎地沙坦酯的需要。
本發(fā)明的目的就是提供了得到坎地沙坦酯的制備方法，包括以下幾個(gè)步驟1、三苯甲基四氮唑中間體(產(chǎn)物B)制備將98％的四氮唑中間體(A)溶于三乙胺和二氯甲烷中，冰水冷卻下慢慢加入三苯甲基氯化物，有機(jī)相經(jīng)干燥，濃縮，硅膠柱層析分離，經(jīng)乙酸乙酯/石油醚混合溶劑重結(jié)晶，純化得白色固體產(chǎn)物B。
2、環(huán)己基氯乙基碳酸酯(產(chǎn)物C)制備將環(huán)己醇、吡啶和二氯甲烷混和，將氯甲酸氯乙酯滴入，二氯甲烷萃取、減壓蒸餾，得無色油狀物C。
3、最終產(chǎn)物坎地沙坦酯(產(chǎn)物D)的制備。
將產(chǎn)物B與產(chǎn)物C、碘化鉀、碳酸鉀、DMF混和、加熱至60℃，乙酸乙酯萃取，1N稀鹽酸處理，再以乙酸乙酯萃取，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離、純化、得產(chǎn)物D。


圖1坎地沙坦酯的結(jié)構(gòu)；圖2坎地沙坦酯的制備方法。
具體實(shí)施例方式
第一步、與三苯甲基氯反應(yīng)，三苯甲基四氮唑中間體制備將98％的四氮唑中間體(108g，0.245mol)溶于三乙胺(37.5g，0.27mol)和二氯甲烷(1.2L)中，冰水冷卻下慢慢加入三苯甲基氯化物(75g，0.27mol)，接著于0℃反應(yīng)1小時(shí)。
反應(yīng)完畢，用水處理，有機(jī)相經(jīng)干燥，濃縮，硅膠柱層析分離，硅膠柱層析的洗脫劑為甲醇/二氯甲烷(1∶20)，然后，經(jīng)乙酸乙酯/石油醚混合溶劑重結(jié)晶，純化得白色固體產(chǎn)物142.3克，收率84.5％。
TLC檢測(cè)展開劑 甲醇∶二氯甲烷(1∶10)精制方法硅膠柱層析和經(jīng)乙酸乙酯/石油醚混合溶劑重結(jié)晶。
TLC檢查合格。熔點(diǎn)168-170℃，合格。核磁共振譜合格。
第二步、環(huán)己基氯乙基碳酸酯制備將環(huán)己醇(31.5g，0.31mol)、吡啶(25ml，0.31mol)和二氯甲烷(500ml)混和，冰水冷卻。將氯甲酸氯乙酯(45g，0.31mol)慢慢滴入，然后于室溫反應(yīng)16小時(shí)。水處理、二氯甲烷萃取、減壓蒸餾，得無色油狀物56克，收率88％。
精制方法減壓蒸餾。
沸點(diǎn)100-103℃/5mmHg合格。核磁共振譜合格。
第三步、支鏈酯化和凹氮唑保護(hù)基除去最終產(chǎn)物坎地沙坦酯的制備將三苯甲基四氮唑中間體(140g，0.2mol)與環(huán)己基氯乙基碳酸酯(49g，0.24mol)、碘化鉀(16.1g，0.1mol)、碳酸鉀(36g，0.26mol)、DMF(600ml)混和、加熱至60℃，攪拌2小時(shí)。反應(yīng)完畢，用水處理，乙酸乙酯萃取，濃縮后，剩留物用1N稀鹽酸處理，再次以乙酸乙酯萃取，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離、純化、得產(chǎn)物112克，收率89％。
TLC檢測(cè)展開劑 甲醇∶二氯甲烷＝1∶20精制方法硅膠柱層析。
TLC檢查合格。熔點(diǎn)柱層析后得白色固體，101-103℃，合格。
核磁共振譜合格。具體數(shù)據(jù)及解析如下HNMR(CDCl3)1.13-1.84(16H，多重峰)4.28-4.55(3H，雙重峰)5.65(2H，多重峰)，6.72(1H，四重峰)6.81(2H，雙重峰)6.93(2H，雙重峰)7.03(1H，三重峰)7.22-7.23(1H，多重峰)7.31-7.36(1H，多重峰)7.52-7.60(3H，多重峰)8.02-8.07(1H，多重峰)。
第四步、最終產(chǎn)物坎地沙坦酯的重結(jié)晶將112克柱層析后的產(chǎn)物溶于乙醇—水(比例為1∶1)混和溶劑，所得溶液制于冰箱過夜，析出白色晶體，過濾，真空干燥，得到白色晶體，重103克，收率92％。
TLC分析顯單一斑點(diǎn)，檢查合格。熔點(diǎn)重結(jié)晶后得白色晶體，161-163℃，合格。質(zhì)子核磁共振譜合格。碳-13核磁共振譜合格。質(zhì)譜分析合格。高壓液相色譜分析純度＞99.5％。
權(quán)利要求
1.采用環(huán)己基氯乙基碳酸酯作為酯化試劑合成坎地沙坦酯，包括以下幾個(gè)步驟三苯甲基四氮唑中間體(產(chǎn)物B)制備將98％的四氮唑中間體(A)溶于三乙胺和二氯甲烷中，冰水冷卻下慢慢加入三苯甲基氯化物，有機(jī)相經(jīng)干燥，濃縮，硅膠柱層析分離，經(jīng)乙酸乙酯/石油醚混合溶劑重結(jié)晶，純化得白色固體產(chǎn)物B；環(huán)己基氯乙基碳酸酯(產(chǎn)物C)制備將環(huán)己醇、吡啶和二氯甲烷混和，將氯甲酸氯乙酯滴入，二氯甲烷萃取、減壓蒸餾，得無色油狀物C；最終產(chǎn)物坎地沙坦酯(產(chǎn)物D)的制備；將產(chǎn)物B與產(chǎn)物C、碘化鉀、碳酸鉀、DMF混和、加熱至60℃，乙酸乙酯萃取，1N稀鹽酸處理，再以乙酸乙酯萃取，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離、純化、得產(chǎn)物D。
全文摘要
本發(fā)明涉及坎地沙坦酯的一種新型制備工藝，其合成步驟包括(1)三苯甲基四氮唑中間體的制備方法；(2)環(huán)己基氯乙基碳酸酯制備方法；(3)以環(huán)己基氯乙基碳酸酯作為酯化試劑合成坎地沙坦酯。
文檔編號(hào)C07D403/10GK1666989SQ200510000109
公開日2005年9月14日 申請(qǐng)日期2005年1月4日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月4日
發(fā)明者譚文, 徐玲 申請(qǐng)人:山西愛德制藥有限公司, 北京法瑪泰醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司