專利名稱：一種經(jīng)由中間體2－氟－6－鹵代苯酚制備1,2－二烷氧基－3－氟苯的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種經(jīng)由中間體2-氟-6-鹵代苯酚制備1，2-二烷氧基-3-氟苯的方法，所述方法以2-氟苯酚為原料，經(jīng)過磺化、鹵化、脫保護、得到中間體2-氟-6-鹵代苯酚；然后通過將所述中間體2-氟-6-鹵代苯酚醚化、引入羥基再醚化等多步反應(yīng)，制備得到1，2-二烷氧基-3-氟苯；或者將所述中間體2-氟-6-鹵代苯酚羥基化，醚化，制備得到1，2-二烷氧基-3-氟苯。
背景技術(shù)：
二烷氧基苯類化合物是很強的電子給體，在許多領(lǐng)域都有廣泛的用途，例如作為制藥中間體，作為電致變色顯示材料，作為電解聚合的單體，用于制備Ziegler-Natta催化劑以定向聚合烯烴等。這類化合物的合成方法在專利US5968865A、US6124507A、US6399837A和WO0285855A1中是以2-烷氧基苯酚類化合物為原料與鹵代烷在強堿性條件下引入另一個烷氧基。這種方法原料成本高，產(chǎn)率低，并且需要消耗大量的氫氧化鈉，鹵代烷的過量較多，使得后處理過程較為繁瑣，因此不能滿足工業(yè)化生產(chǎn)的要求。
本發(fā)明以2-氟苯酚為原料，經(jīng)過磺化、鹵化、脫保護、得到中間體2-氟-6-鹵代苯酚；然后通過將所述中間體2-氟-6-鹵代苯酚醚化、引入羥基再醚化等多步反應(yīng)，制備得到1，2-二烷氧基-3-氟苯；或者將所述中間體2-氟-6-鹵代苯酚羥基化，醚化，制備得到1，2-二烷氧基-3-氟苯。這種方法的原料易得，首先利用磺化反應(yīng)將羥基對位保護后再在羥基鄰位引入鹵原子，這就避免了直接鹵化時羥基鄰位和對位同時被鹵原子取代而造成的兩種異構(gòu)體難于分離的問題，無需復(fù)雜的分離提純過程就可以得到高純度的中間體2-氟-6-鹵代苯酚，并且磺化、鹵化和脫保護反應(yīng)均易于實現(xiàn)，大大降低了成本。本發(fā)明制備1，2-二烷氧基-3-氟苯時可以分別對兩個酚羥基進行烷基化，這樣就可以很方便的制備得到在1和2位上具有不同烷氧基的產(chǎn)物。本發(fā)明中的方法雖然步驟較多，但各步反應(yīng)均易于實現(xiàn)，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)率較高，因此非常適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明中合成的1，2-二烷氧基-3-氟苯具有以下結(jié)構(gòu)
其中R1和R2可相同，也可不同，可以為H、C1-20，優(yōu)選為C1-5的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、正戊基、3-甲基丁基、叔丁基、正己基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、3，3-二甲基丁基等，優(yōu)選R1、R2均為乙基。
本發(fā)明以2-氟苯酚為原料經(jīng)過中間體2-氟-6-鹵代苯酚合成1，2-二烷氧基-3-氟苯 1.磺化反應(yīng)。用磺化試劑，例如濃硫酸、發(fā)煙硫酸、氯磺酸、或無水吡啶與三氧化硫的分子復(fù)合物等，最好為濃硫酸，在50-150℃，優(yōu)選100-120℃下處理2-氟苯酚1-10小時，優(yōu)選4-6小時，在羥基對位引入磺酸基團，保護對位。磺化反應(yīng)后用氫氧化鈉或飽和氯化鈉溶液處理，析出磺化產(chǎn)物的鈉鹽，避免在鹵化反應(yīng)中磺酸基團上的H原子的干擾。
2.鹵化反應(yīng)。將上述磺化產(chǎn)物的鈉鹽用鹵化試劑，例如Cl2、Br2、I2或ICl等在30-100℃，優(yōu)選50-80℃下處理1-10小時，優(yōu)選3-5小時，在6位上引入鹵原子X，X可以為Cl、Br或I。反應(yīng)溶劑可選用鹵代烷，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷等。
3.脫保護反應(yīng)。在酸性條件下100-200℃，優(yōu)選150-180℃下反應(yīng)1-10小時，優(yōu)選3-6小時，脫去磺酸基團。酸可以選用硫酸、鹽酸、硝酸、磷酸等無機酸，或乙酸、丙酸等有機酸，優(yōu)選硫酸。
經(jīng)過上述步驟1-3的反應(yīng)，僅在羥基鄰位上引入鹵素，而對位不受影響，得到中間體2-氟-6-鹵代苯酚。由2-氟-6-鹵代苯酚合成1，2-二烷氧基-3-氟苯存在兩種路線方法一先將酚羥基醚化后，將鹵原子轉(zhuǎn)變?yōu)榱u基，再將此酚羥基醚化得到目的產(chǎn)物；方法二則先將鹵原子轉(zhuǎn)化為羥基后同時醚化兩個酚羥基得到目的產(chǎn)物。無論采用何種方法，所涉及的反應(yīng)類型相同。方法一可以得到R1和R2不同的1，2-二烷氧基-3-氟苯，而方法二則更適于合成R1和R2相同的1，2-二烷氧基-3-氟苯。
方法一4.醚化反應(yīng)。2-氟-6-鹵代苯酚與鹵代烷R1X或烷基酯(R1)nY在堿性條件，回流溫度下反應(yīng)1-10小時，優(yōu)選2-5小時，將酚羥基轉(zhuǎn)化為烷氧基。其中R1和R2的含義與之前描述的相同，X為氯、溴或碘，優(yōu)選溴和碘，Y為酯基，例如碳酸酯基、硫酸酯基、醋酸酯基、磷酸酯基、硝酸酯基等，n＝1-3，優(yōu)選硫酸酯基，n＝2。堿可以選用堿金屬或堿土金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀等，也可以選用堿金屬或堿土金屬烷氧化物，例如甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、異丙醇鈉、叔丁醇鉀等。優(yōu)選氫氧化鈉或氫氧化鉀。反應(yīng)溶劑可以為水或醇類，例如甲醇、乙醇等。優(yōu)選乙醇。
5.羥基取代6位上鹵原子的反應(yīng)。利用水解法、格氏試劑法等常用的將芳環(huán)上的鹵原子轉(zhuǎn)化為酚羥基的方法，將醚化后產(chǎn)物2-氟-6-鹵代-1-烷基苯6位上的鹵原子轉(zhuǎn)變?yōu)榱u基。
6.醚化反應(yīng)。2-烷氧基-3-氟苯酚與鹵代烷R2X或烷基酯(R2)nY在堿性條件，回流溫度下反應(yīng)1-10小時，優(yōu)選2-5小時，將酚羥基轉(zhuǎn)化為烷氧基。其中R1和R2的含義與之前描述的相同，X為氯、溴或碘，優(yōu)選溴和碘，Y為酯基，例如碳酸酯基、硫酸酯基、醋酸酯基、磷酸酯基、硝酸酯基等，n＝1-3，優(yōu)選硫酸酯基，n＝2。堿可以選用堿金屬或堿土金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀等，也可以選用堿金屬或堿土金屬烷氧化物，例如甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、異丙醇鈉、叔丁醇鉀等。優(yōu)選氫氧化鈉或氫氧化鉀。反應(yīng)溶劑可以為水或醇類，例如甲醇、乙醇等。優(yōu)選乙醇。
方法二7.羥基取代6位上鹵原子的反應(yīng)。利用水解法、格氏試劑法等常用方法將中間體2-氟-6鹵代苯酚6位上的鹵原子轉(zhuǎn)變?yōu)榱u基。
8.醚化反應(yīng)。3-氟-1，2-苯二酚與鹵代烷R1X或烷基酯(R1)nY，以及(或)鹵代烷R2X或烷基酯(R2)nY在堿性條件，回流溫度下反應(yīng)1-10小時，優(yōu)選2-5小時，將酚羥基轉(zhuǎn)化為烷氧基。其中R1和R2的含義與之前描述的相同，二者可相同也可不同。X為氯、溴或碘，優(yōu)選溴和碘，Y為酯基，例如碳酸酯基、硫酸酯基、醋酸酯基、磷酸酯基、硝酸酯基等，n＝1-3，優(yōu)選硫酸酯基，n＝2。堿可以選用堿金屬或堿土金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀等，也可以選用堿金屬或堿土金屬烷氧化物，例如甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、異丙醇鈉、叔丁醇鉀等。優(yōu)選氫氧化鈉或氫氧化鉀。反應(yīng)溶劑可以為水或醇類，例如甲醇、乙醇等。優(yōu)選乙醇。
以下實施例對本發(fā)明進行詳細說明，但本發(fā)明涵蓋的范圍并不僅限于此實施例12-氟-6-溴苯酚的合成 3-氟-4-羥基苯磺酸鈉(B)的合成(步驟a和b，磺化反應(yīng))a在反應(yīng)釜中加入112g(1.0mol)A，將溫度升至120℃左右，30分鐘內(nèi)，攪拌下緩慢滴加80ml(1.5mol)98％硫酸。滴加完畢后再在120℃下反應(yīng)5小時。反應(yīng)結(jié)束后冷卻到100℃以下。
b向上述反應(yīng)混合物中加入400ml飽和氯化鈉溶液，有大量鈉鹽析出。完全冷卻后過濾，并用10％氯化鈉溶液洗滌兩次，得到192.6g產(chǎn)物B，產(chǎn)率90％。
3-氟-6-溴-4-羥基苯磺酸鈉(C)的合成(步驟c，鹵化反應(yīng))c反應(yīng)前將所有原料和設(shè)備進行無水處理，溴素用濃硫酸洗滌兩次脫水。250ml三口瓶配機械攪拌器、溫度計和分液漏斗及回流冷凝管。向燒瓶中加入171.2g(0.8mol)B、11.2g鐵粉和120ml四氯化碳。攪拌并水浴加熱到55℃，將溫度控制在50-60℃，在4小時內(nèi)滴加134.4g(0.84mol)溴素。加完后保溫攪拌2小時。冷卻后過濾，濾液用水、堿水、水依次洗滌，干燥后蒸去溶劑，得到199g產(chǎn)物C，產(chǎn)率85％。
2-氟-6-溴苯酚(D)的合成(步驟d，脫保護反應(yīng))d在250ml反應(yīng)釜中加入146.5g(0.5mol)C和200ml 70％硫酸溶液。在180℃下反應(yīng)5小時后冷卻到室溫，加入200ml二氯甲烷萃取，洗滌萃取液、干燥、蒸去溶劑后得到油狀產(chǎn)物D 76.4g，產(chǎn)率80％。
實施例22-氟-6-碘苯酚的合成反應(yīng)過程同實施例1，除在步驟c中，用213.4g(0.84mol)碘的100ml四氯化碳溶液代替溴素。得到3-氟6-碘-4-羥基苯磺酸鈉的產(chǎn)率為79％。經(jīng)步驟d脫保護反應(yīng)后得到2-氟-6-碘苯酚，產(chǎn)率為83％。
實施例31，2-二乙氧基-3-氟苯的合成 2-氟-6-溴-1-乙氧基氟苯的合成(步驟e，醚化反應(yīng))e250ml反應(yīng)釜中加入76.4g(0.4mol)D、16g(0.4mol)氫氧化鈉和100ml乙醇。冷卻到10℃左右緩慢加入48g(0.44mol)溴乙烷的100ml乙醇溶液，加完后在回流溫度反應(yīng)3小時。反應(yīng)完畢后加入二氯甲烷萃取，萃取液水洗、干燥、蒸去溶劑后得到油狀產(chǎn)物E 61g，產(chǎn)率70％。
3-氟-2-乙氧基苯酚的合成(步驟f和g，格氏反應(yīng)引入羥基)f250ml燒瓶中加入6.6g(0.28mol)鎂粉和干燥的四氫呋喃(THF)10ml，攪拌并緩慢向其中滴加55g(0.25mol)E和200ml THF的溶液，在此過程中保持反應(yīng)溫度不超過60℃。加完料，放熱停止后將反應(yīng)混合物加熱到60℃反應(yīng)半小時。然后用冰浴將反應(yīng)釜溫度冷卻到0℃，保持在此溫度下，緩慢加入48g(0.25mol)過苯甲酸叔丁酯的80ml THF溶液。加完后溫度升至25℃繼續(xù)反應(yīng)2小時。將此反應(yīng)混合物倒入1000ml 3％鹽酸溶液中，加入乙酸乙酯萃取，萃取液用碳酸鈉溶液和水依次洗滌、干燥后蒸去溶劑得到產(chǎn)物F 27g，產(chǎn)率50％。
g在250ml燒瓶中將21.4g(0.1mol)F溶于100ml二氯甲烷中，加入13.4g(0.1mol)AlCl3，攪拌并加熱到回流溫度反應(yīng)2小時。冷卻后過濾，減壓蒸去低沸點溶劑和生成的叔丁醇，得到油狀產(chǎn)物G 14.8g，產(chǎn)率95％。
1，2-二乙氧基-3-氟苯的合成(步驟h，醚化反應(yīng))h250ml反應(yīng)釜中加入12.5g(0.08mol)G、3.2g(0.08mol)氫氧化鈉和20ml乙醇。冷卻到10℃左右緩慢加入9.6g(0.088mol)溴乙烷的20ml乙醇溶液，加完后在回流溫度反應(yīng)3小時。反應(yīng)完畢后加入二氯甲烷萃取，萃取液水洗、干燥、蒸去溶劑后得到油狀產(chǎn)物H 11.0g，產(chǎn)率75％。
實施例4
1-甲氧基-2-乙氧基-3氟苯的合成反應(yīng)過程同實施例3，除在步驟h的醚化反應(yīng)中以硫酸二甲酯31.5g(0.25mol)代替溴乙烷。得到1-甲氧基-2-乙氧基-3氟苯的產(chǎn)率為82％。
實施例51，2-二乙氧基-3-氟苯的合成以實施例2中的產(chǎn)物2-氟-6-碘苯酚經(jīng)水解、醚化反應(yīng)得到1，2-二乙氧基-3-氟苯。
3-氟-1，2-苯二酚的合成(水解反應(yīng)引入羥基)500ml燒瓶中加入119g(0.5mol)2-氟-6-碘苯酚和200ml 30％的氫氧化鉀水溶液，劇烈攪拌并在回流溫度下反應(yīng)8小時。反應(yīng)結(jié)束后冷卻到室溫，加入鹽酸中和至pH值在2-3之間，過濾并用水洗滌濾渣，得到產(chǎn)物49.9g，產(chǎn)率78％。
1，2-二乙氧基-3-氟苯的合成500ml反應(yīng)釜中加入38.4g(0.3mol)3-氟-1，2-苯二酚、12g(0.3mol)氫氧化鈉和100ml乙醇。冷卻到10℃左右緩慢加入76.3g(0.7mol)溴乙烷的100ml乙醇溶液，加完后在回流溫度反應(yīng)5小時。反應(yīng)完畢后加入二氯甲烷萃取，萃取液水洗、干燥、蒸去溶劑后得到油狀產(chǎn)物1，2-二乙氧基-3-氟苯44.5g，產(chǎn)率81％。
權(quán)利要求
1.一種制備2-氟-6-鹵代苯酚的方法，其特征在于以2-氟苯酚為原料，通過如下步驟制備(1)磺化反應(yīng)，通過磺化試劑在羥基對位引入磺酸基團；(2)鹵化反應(yīng)，用鹵化試劑在6位引入鹵原子；(3)在酸性條件下脫去磺酸基團，得到2-氟-6-鹵代苯酚。
2.一種制備1，2-二烷氧基-3-氟苯的方法，所述1，2-二烷氧基-3-氟苯的結(jié)構(gòu)如下 其中R1和R2可相同或不同，分別為H、C1-20的直鏈或支鏈烷基，其特征在于以2-氟苯酚為原料，通過如下步驟制備(1)磺化反應(yīng)，通過磺化試劑在羥基對位引入磺酸基團；(2)鹵化反應(yīng)，用鹵化試劑在6位引入鹵原子；(3)在酸性條件下脫去磺酸基團，得到中間體2-氟-6-鹵代苯酚；將得到的中間體2-氟-6-鹵代苯酚通過如下反應(yīng)(4)醚化反應(yīng)，用鹵代烷R1X或烷基酯(R1)nY將所述2-氟-6-鹵代苯酚的酚羥基醚化，R1為C1-20的直鏈或支鏈烷基，X為氯、溴或碘等，Y為酯基，n＝1-3；(5)羥基化反應(yīng)，利用水解反應(yīng)或格氏反應(yīng)將鹵原子轉(zhuǎn)變?yōu)榉恿u基；(6)醚化反應(yīng)，用鹵代烷R2X或烷基酯(R2)nY將所述2-氟-6-鹵代苯酚將步驟(5)中的酚羥基醚化，其中R2為C1-20的直鏈或支鏈烷基，X為氯、溴或碘，Y為酯基，n＝1-3，最終得到1，2-二烷氧基-3-氟苯；或者通過如下反應(yīng)(4’)羥基化，利用水解反應(yīng)或格氏反應(yīng)將所述2-氟-6-鹵代苯酚的鹵原子轉(zhuǎn)變?yōu)榉恿u基；(5’)醚化反應(yīng)，用鹵代烷R1X或烷基酯(R1)nY，或鹵代烷R2X或烷基酯(R2)nY將酚羥基轉(zhuǎn)化為烷氧基，其中R1和R2為C1-20的直鏈或支鏈烷基，二者可相同也可不同，X為氯、溴或碘，Y為酯基，n＝1-3，最終得到1，2-二烷氧基-3-氟苯。
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2中任一項所述的方法，其特征在于所述磺化試劑為濃硫酸、發(fā)煙硫酸、氯磺酸、無水吡啶與三氧化硫的分子復(fù)合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-2中任一項所述的方法，其特征在于所述磺化反應(yīng)的條件為約50-150℃，反應(yīng)1-10小時。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-2中任一項所述的方法，其特征在于所述鹵化試劑為Cl2、Br2、I2或ICl。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-2中任一項所述的方法，其特征在于所述鹵化反應(yīng)的條件為30-100℃反應(yīng)1-10小時。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-2中任一項所述的方法，其特征在于所述步驟(3)的反應(yīng)條件為酸性條件約下100-200℃，反應(yīng)1-10小時。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備1，2-二烷氧基-3-氟苯的方法，其特征在于所述步驟(4)、(6)和(5‘)的反應(yīng)條件為堿性條件，回流溫度下反應(yīng)1-10小時。
9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備1，2-二烷氧基-3-氟苯的方法，其特征在于所述步驟(5)和(4‘)的反應(yīng)是利用鹵代烷的格氏反應(yīng)或水解反應(yīng)引入羥基的。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種經(jīng)由中間體2－氟－6－鹵代苯酚制備1，2－二烷氧基－3－氟苯的方法，所述方法以2－氟苯酚為原料，經(jīng)過磺化、鹵化、脫保護、得到中間體2－氟－6－鹵代苯酚；然后通過將所述中間體2－氟－6－鹵代苯酚醚化、引入羥基再醚化等多步反應(yīng)，制備得到1，2－二烷氧基－3－氟苯；或者將所述中間體2－氟－6－鹵代苯酚羥基化，醚化，制備得到1，2－二烷氧基－3－氟苯。這種方法成本低、產(chǎn)率較高，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07C43/247GK1827569SQ20051000898
公開日2006年9月6日 申請日期2005年2月28日 優(yōu)先權(quán)日2005年2月28日
發(fā)明者邱明建, 張煒, 陳朝暉, 張春山, 張雅麗 申請人:北京金源化學(xué)集團有限公司