專利名稱：一種用于氨基酸對(duì)映體分離的新型試劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化工、化學(xué)、醫(yī)藥等相關(guān)的傳質(zhì)分離技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
手性對(duì)映體的物理化學(xué)性質(zhì)相同，但由于存在空間結(jié)構(gòu)的差別，許多手性對(duì)映體的生物活性如藥效和藥物動(dòng)力學(xué)存在很大的差別，使用消旋體藥物可能導(dǎo)致錯(cuò)誤的藥理學(xué)行為和作用模式。因此，1992年美國(guó)食品藥品管理局(FDA)規(guī)定，今后凡研制具有不對(duì)稱中心的藥物，必須給出手性分離結(jié)果，并給出單一對(duì)映體的藥效，歐共體也采取了相應(yīng)的措施。受此規(guī)定的影響，世界上單一對(duì)映體手性藥物銷售額逐年遞增在全球藥物市場(chǎng)中所占的比例也越來越大，手性物質(zhì)分離已成為熱門的研究課題。按2001年的統(tǒng)計(jì)，全球最暢銷的500種藥中，以單一對(duì)映體銷售的手性藥物占1/2以上，銷售額已達(dá)1427億美元。
工業(yè)上要獲得單一的對(duì)映體物質(zhì)有兩種途徑第一種途徑是不對(duì)稱合成法，用酶等手性催化劑合成單一的對(duì)映體，這種方法存在諸如成本太高、產(chǎn)物旋光程度不夠、產(chǎn)品后期處理工藝繁瑣、手性催化劑品種有限等等問題，因此，目前還僅適用于少量的對(duì)映體藥物的生產(chǎn)，大量的單一對(duì)映體藥物還必須依靠第二種途徑即手性物質(zhì)的分離技術(shù)。其中，萃取法由于其簡(jiǎn)單、廉價(jià)并且容易與膜技術(shù)等結(jié)合實(shí)現(xiàn)連續(xù)、高效的大規(guī)模生產(chǎn)而引起了廣泛關(guān)注，被認(rèn)為是今后工業(yè)生產(chǎn)大規(guī)模手性拆分的非常有潛力的方法之一。萃取劑的選擇是該方法中的核心技術(shù)。

發(fā)明內(nèi)容
手性選擇劑的選擇性低、通量小嚴(yán)重阻礙了手性對(duì)映體藥物的工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。本發(fā)明的目的是要解決上述問題，提供一種簡(jiǎn)單、廉價(jià)、高效的新型試劑，將它應(yīng)用于溶劑萃取工藝，從而實(shí)現(xiàn)連續(xù)的大規(guī)模生產(chǎn)。
本發(fā)明的技術(shù)方案如下一種用于氨基酸對(duì)映體分離的新型試劑，其特征在于，所述新型試劑通過如下方法制備將摩爾濃度比為1∶1～40的手性分子D-二苯甲酰酒石酸(縮寫D-DBTA)或L-二苯甲酰酒石酸(縮寫L-DBTA)與二(2-已基己基)(縮寫D2EHPA，英文名稱di(2-ethylhexyl)phosphoricacid)磷酸混合，向其中添加稀釋劑正辛醇，攪拌后得到含未反應(yīng)的手性分子D-二苯甲酰酒石酸或L-二苯甲酰酒石酸、二(2-已基己基)磷酸，以及反應(yīng)形成的中間絡(luò)合物的混合溶液體系，所制得的混合溶液體系即為用于氨基酸對(duì)映體分離的新型試劑。
本發(fā)明應(yīng)用于水溶液中手性氨基酸的分離，具有分配系數(shù)大，手性選擇性高的特點(diǎn)。利用本發(fā)明所述新型試劑，成功地實(shí)現(xiàn)了對(duì)苯丙氨酸、對(duì)羥基苯甘氨酸、色氨酸的對(duì)映體分離。新試劑廉價(jià)易得，經(jīng)濟(jì)性高；工藝簡(jiǎn)單安全，易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明所述用于氨基酸對(duì)映體分離的新型試劑通過如下方法制備將摩爾濃度比為1∶1～40的手性分子D-二苯甲酰酒石酸或L-二苯甲酰酒石酸與二(2-已基己基)磷酸混合，向其中添加稀釋劑正辛醇，攪拌后得到含未反應(yīng)的手性分子D-二苯甲酰酒石酸或L-二苯甲酰酒石酸、二(2-已基己基)磷酸，以及反應(yīng)形成手性中間絡(luò)合物的混合溶液體系，所制得的混合溶液體系即為用于氨基酸對(duì)映體分離的新型試劑。
下面結(jié)合具體實(shí)施例來說明本發(fā)明。
試劑1常溫(25℃)常壓(101.3kPa)下，準(zhǔn)確稱量0.358g(0.001mol)D-DBTA或L-DBTA和0.322g(0.001mol)D2EHPA放入100ml容量瓶中，加入正辛醇作為稀釋劑，均勻攪拌30min左右，固體物質(zhì)(D-DBTA或L-DBTA)全部溶解，形成均一透明的無色溶液，得到用于氨基酸對(duì)映體分離的新型試劑。
試劑2常溫(25℃)常壓(101.3kPa)下，準(zhǔn)確稱量0.358g(0.001mol)D-DBTA或L-DBTA和12.898g(0.04mol)D2EHPA放入100ml容量瓶中，加入正辛醇作為稀釋劑，均勻攪拌30min左右，固體物質(zhì)(D-DBTA或L-DBTA)全部溶解，形成均一透明的無色溶液，得到用于氨基酸對(duì)映體分離的新型試劑。
試劑3常溫(25℃)常壓(101.3kPa)下，準(zhǔn)確稱量10.749g(0.03mol)D-DBTA或L-DBTA和12.898g(0.04mol)D2EHPA放入100ml容量瓶中，加入正辛醇作為稀釋劑，均勻攪拌30min左右，固體物質(zhì)(D-DBTA或L-DBTA)全部溶解，形成均一透明的無色溶液，得到用于氨基酸對(duì)映體分離的新型試劑。
本發(fā)明所述試劑可用于氨基酸對(duì)映體分子的萃取分離，其機(jī)理為以本發(fā)明所述新型手性試劑為萃取劑對(duì)手性氨基酸溶液進(jìn)行萃取時(shí)，萃取劑中的中間絡(luò)合物分子優(yōu)先與其中一種對(duì)映體發(fā)生作用，而與另一種氨基酸對(duì)映體發(fā)生很弱的或者不發(fā)生相互作用，將易于相互作用的對(duì)映體萃到有機(jī)相；而未反應(yīng)的D2EHPA作為氨基酸對(duì)映體分子的載體，將氨基酸分子從水相運(yùn)輸?shù)接拖唷?br> 手性氨基酸的萃取實(shí)例如下以上述制備的試劑3作為萃取劑，常溫下萃取分離氨基酸外消旋體(苯丙氨酸、色氨酸、羥基苯甘氨酸)。萃取相比為1∶1，萃取達(dá)到平衡后，測(cè)量水相中pH值和氨基酸各對(duì)映體濃度。
參數(shù)定義如下選擇性系數(shù) 或 e.e.＝([l]-[d])/([l]+[d])×100％or([d]-[l])/([l]+[d])×100％色譜分析條件波長(zhǎng)200nm；溫度25℃；柱壓130atm；流速1ml/min；流動(dòng)相高氯酸水溶液(pH＝2.0)；CROWNPAK CR(+)手性柱。
分析結(jié)果表明應(yīng)用所制備的新型試劑作為萃取劑，苯丙氨酸、色氨酸、羥基苯甘氨酸外消旋體得到了很好的分離，其中苯丙氨酸外消旋體的結(jié)果如下表所示。
d，l-苯丙氨酸(ppm) βe.e.(水相) e.e.(油相)44.61.19 4.893.7權(quán)利要求
1.一種用于氨基酸對(duì)映體分離的新型試劑，其特征在于，所述新型試劑通過如下方法制備將摩爾濃度比為1∶1～40的手性分子D-二苯甲酰酒石酸或L-二苯甲酰酒石酸與二(2-己基己基)磷酸混合，向其中添加稀釋劑正辛醇，攪拌后得到含未反應(yīng)的手性分子D-二苯甲酰酒石酸或L-二苯甲酰酒石酸、二(2-己基己基)磷酸，以及反應(yīng)形成的中間絡(luò)合物的混合溶液體系，所制得的混合溶液體系即為用于氨基酸對(duì)映體分離的新型試劑。
全文摘要
一種用于氨基酸對(duì)映體分離的新型試劑，屬于化工、化學(xué)、醫(yī)藥等相關(guān)的傳質(zhì)分離技術(shù)領(lǐng)域。手性選擇劑的選擇性低、通量小嚴(yán)重阻礙了手性對(duì)映體藥物的工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。為了解決上述問題，本發(fā)明公開了一種用于氨基酸對(duì)映體分離的新型試劑，通過如下方法制備將摩爾濃度比為1∶1～40的手性分子D－二苯甲酰酒石酸或L－二苯甲酰酒石酸與二(2－己基己基)磷酸混合，向其中添加稀釋劑正辛醇，攪拌后得到含未反應(yīng)的手性分子D－二苯甲酰酒石酸或L－二苯甲酰酒石酸、二(2－己基己基)磷酸，以及反應(yīng)形成的中間絡(luò)合物的混合溶液體系，所制得的混合溶液體系即為用于氨基酸對(duì)映體分離的新型試劑。
文檔編號(hào)C07C227/00GK1670012SQ20051001117
公開日2005年9月21日 申請(qǐng)日期2005年1月14日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月14日
發(fā)明者譚斌, 駱廣生, 汪家鼎 申請(qǐng)人:清華大學(xué)