專利名稱：偽人參皂苷－Pdq及其半合成方法和其藥物用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及偽人參皂苷-Pdq及其半合成方法，和其在制備治療心肌缺血、缺血性休克、心律不齊和再灌損傷藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
自從人參皂苷被確證為人參和西洋參中主要有效成分后，化學(xué)家們致力于某些單體皂苷的合成和有效單體的轉(zhuǎn)化。目前，主要有以下兒種方法在研究及應(yīng)用中，例如酸水解法、堿水解法、酶解法、縮合法等。前三種方法主要是在總甙及單體皂苷間，通過水解掉分子中某一部分或幾部分來實(shí)現(xiàn)某一單體皂苷或兒種單體皂苷轉(zhuǎn)化后的；后一種則是通過糖與苷元通過成甙反應(yīng)得到某一單體化合物的。
1982年，Hart BH首次報(bào)道了用溫和酸條件下，使人參皂苷降解并測定了降解產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。例如，將人參皂甙-Rg1，用0.1M HCl，在37℃條件下以不用間隔時(shí)間處理，得到降解產(chǎn)物人參皂苷Rh1，李平亞，等研究了從人參皂苷二醇組經(jīng)酸水解制備單體人參皂苷Rg3(專利號(hào)ZL98103433.0)，陳英杰，等首次發(fā)現(xiàn)，在適宜的反應(yīng)條件下，堿催化水解法，對人參皂苷降解具有反應(yīng)溫和，容易控制等優(yōu)點(diǎn)，用此法成功地從人參皂苷Rg2合成人參皂甙Rh1。1992年宋長春等用同樣方法從西洋參莖葉皂苷制備了單體人參皂甙Rh1和Rh2。還有一些用酸堿法降解、用酶法降解的例子，不再贅述。李平亞，等報(bào)道了有關(guān)利用氧化、環(huán)化方法使人參皂苷Rg3轉(zhuǎn)化成偽人參皂苷-Pgq(專利號(hào)ZL 0012837.9)。
目前未見到有關(guān)偽人參皂苷-Pdq的合成方法及化合物的報(bào)道，該化合物屬于新化合物，屬于首次合成；該化合物的新的藥物用途屬首次發(fā)現(xiàn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種化合物偽人參皂苷-Pdq 其化學(xué)名稱為達(dá)瑪-20S，24S-環(huán)氧-3β，12β，25-三醇(dammara-20S，24S-epoxy-3β，12β，25-triol)。mp180℃～182℃，白色粉末，易溶于甲醇，乙醇、丙二醇等。因該化合物為新化合物，是以原人參二醇皂苷經(jīng)過半合成方法得到，其結(jié)構(gòu)特征C17位具有與偽人參皂苷PF11相似殘基，也是西洋參中特有成分之一，故命名為偽人參皂苷-Pdg，簡稱PDQ(P偽；D二醇；Q西洋參，即由原人參二醇皂苷轉(zhuǎn)化成具有西洋參結(jié)構(gòu)特征的化合物)。
本發(fā)明的目的還在于利用原人參二醇皂苷為前體，經(jīng)過氧化、環(huán)化等有機(jī)化學(xué)合成方法，制備一種具有較強(qiáng)生物活性的新物質(zhì)。
為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，要發(fā)明采取的半合成方法是a、半合成方法，取1.0g 20(S)-原人參皂苷，溶于50ml 1，4-二氧六環(huán)中，加濃H2SO4調(diào)節(jié)pH值3-5，在攪拌下逐滴加入氧化劑間-氯過苯甲酸5ml，于75℃～85℃加熱回流90分鐘，冷卻后，用0.1M NaOH水溶液調(diào)節(jié)pH為7.0，過濾，濾液濃縮至干，得粗偽人參皂苷-Pdq0.7g～0.9g；b、偽人參皂苷-Pdq的純化取粗偽人參皂苷-Pdq進(jìn)行柱層析，也可以采用溶劑萃取辦法進(jìn)行純化，得純偽人參皂苷-Pdq0.5g～0.7g。
化學(xué)反應(yīng)如下 在上述半合成方法中，20(S)-原人參二醇皂苷可用20(R)-原人參二醇皂苷代替。
在上述半合成方法中，氧化劑包括無機(jī)氧化劑及有機(jī)氧化劑；無機(jī)氧化劑為H2O2或KMnO4；有機(jī)氧化劑為過氧乙酸、間-氯過苯甲酸或?qū)?氯過苯甲酸。
當(dāng)本發(fā)明用于制備治療冠心病，心肌缺血，缺血性休克，心律不齊和再灌損傷的藥物時(shí)，其口服或胃腸外給藥，均是安全的，在口服情況下，其可以任何常規(guī)形式給藥，如散劑、粒劑、片劑、膠囊劑、丸劑、溶液劑、懸浮液、糖漿、口腔含片、舌下含片等當(dāng)該藥物腸胃外給藥時(shí)，可采取任何常規(guī)形式，例如注射劑如靜脈內(nèi)注射、軟膏劑、栓劑、經(jīng)皮給藥、吸入劑等。
本發(fā)明制備治療冠心病、心肌缺血、缺血性休克、心律不齊和再灌損傷的藥物是由有效成分單體或有效成分與固體或液體的賦形劑一起構(gòu)成的，這里使用的固體或液體的賦形劑在本領(lǐng)域是眾所周知的，下面舉幾個(gè)具體例子，散劑是內(nèi)服的粉末劑，它的賦形劑有乳糖、淀粉、漿糊精、碳酸鈣、合成或天然硫酸鋁、氧化鎂、硬脂酸鎂，碳酸氫鈉、干燥酵母等；溶液劑的賦形劑有水、甘油、1，2-丙二醇、單糖漿、乙醇、乙二醇、聚乙二醇、山梨糖醇等；軟膏劑的賦形劑可以使用脂油，含水羊毛脂、凡士林、甘油、蜂臘、木臘、液體石臘、樹脂、高級(jí)臘等組合成的疏水劑或親水劑。
本發(fā)明的有益效果在于，新化合物偽人參皂苷-Pdq可用于制備治療冠心病，心肌缺血，缺血性休克，心律不齊和再灌損傷的藥物，具有療效顯著的特點(diǎn)。
有效物質(zhì)的劑量可以根據(jù)服用方式，病人的年齡和體重及病情嚴(yán)重程度和其它類似的因素而改變，口服量為9.0～16.0mg/kg，每日二次服用注射7.0～9.0mg/kg，每日一次。
本發(fā)明可通過下面的實(shí)驗(yàn)例進(jìn)一步說明。
實(shí)驗(yàn)例一、偽人參皂苷-Pdq對失血性休克的影響一、實(shí)驗(yàn)材料與方法材料家犬6只；PDQ10mg/ml水溶液方法將狗用戊巴比妥鈉靜脈麻醉(1ml他)，仰臥固定于手術(shù)臺(tái)上，分離氣管，插氣管插管。分離頸總動(dòng)脈，連接RM-6000四導(dǎo)生理記錄儀，測BP(SBP/DBP)；分離右側(cè)骨動(dòng)脈，測LVSP，LVEDP，±dp/dt；分離右側(cè)股靜脈，備給藥用。
分離右傾側(cè)股動(dòng)脈，備動(dòng)脈放血用，連接心電導(dǎo)聯(lián)，測ECG計(jì)算HR，劍突皮膚處用絲線連接力傳感器，測呼吸頻率，手術(shù)完畢后，穩(wěn)定10分鐘，記錄各項(xiàng)正常指標(biāo)，然后經(jīng)股動(dòng)脈放血至盛有0.1％肝素生理鹽水貯血瓶中，使動(dòng)脈平均壓降至40mmHg為休克(如放血后，BP急劇下降，可將血液輸回動(dòng)物體內(nèi)，使動(dòng)脈平均壓維持在40mmHg)。穩(wěn)定20分鐘，動(dòng)脈平均壓不升，按10mg/kg·b給藥，觀察120分鐘各項(xiàng)指標(biāo)變化，記錄給藥后1，3，5，10，20，30，45，60，90，120分鐘。靜脈采血，離心，取血清，測定LPO(八木氏改良法)和SOD。
二、實(shí)驗(yàn)結(jié)果1、對平均動(dòng)脈血壓(MBP)的影響PDQ小劑量組在給藥后20’、30’MBP顯著升高，與鹽水對照組相比，有明顯差異(p＜0.05)。5’～45’MBP的上升百分率明顯高于鹽水對照組，兩組相比，差異顯著(p＜0.05，p＜0.01，p＜0.001)。
PDQ大劑量組在給藥后5’～120’MBP及上升百分率均明顯高于鹽水對照組(p＜0.05，p＜0.01，p＜0.001)，有非常顯著性意義。
多巴胺組在給藥后5’～20’MBP明顯升高，5’～30’MBP的上升百分率明顯高于鹽水對照組，與鹽水組相比有差異顯著(p＜0.05，p＜0.01)。結(jié)果見表1-1。
表.1-1 PDQ對MBP(Kpa)的影響(x±s，n＝6)

續(xù)表1-1

續(xù)表.1-1


*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001與0.9％NaCl對照組比較。
2、對+dp/dt的影響PDQ小劑量組在給藥后10’～45’和90’、120’的+dp/dt明顯增加，與鹽水對照組相比較差異顯著(p＜0.05，p＜0.01)。30’～120’+dp/dt的上升百分率顯著高于鹽水對照組，兩組相比較有顯著差異(p＜0.05，p＜0.01)。
PDQ大劑量組在給藥后30’～120’+dp/dt及上升百分率均顯著增加，與鹽水對照組相比有非常顯著性意義(p＜0.05，p＜0.01)。
多巴胺組在給藥后5’～45’+dp/dt及上升百分率均顯著增加，與鹽水對照組相比差異顯著(p＜0.05，p＜0.01，p＜0.001)。結(jié)果見表1-2。
表1-2 PDQ對+dp/dt(Kpa/8)的影響(x±s，n＝6)

續(xù)表1-2

續(xù)表1-2

續(xù)表1-2

續(xù)表1-2

p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001與0.9％NaCl對照組比較。
3、對-dp/dt的影響PDQ小劑量組在給藥后45’-dp/dt的上升百分率明顯高于鹽水對照組，與鹽水對照組相比較差異顯著(p＜0.05)。
PDQ大劑量組在給藥后60’-dp/dt明顯升高，10’～60’-dp/dt的上升百分率明顯高于鹽水對照組，兩組相比(p＜0.05，p＜0.01)。
多巴胺組在給藥后5’、10’-dp/dt明顯高于鹽水對照組，與鹽水對照組相比差異顯著(p＜0.01)。5’～20’-dp/dt的上升百分率明顯高于鹽水對照組，與鹽水對照組相比差異顯著(p＜0.05，p＜0.01)。結(jié)果見表1-3。
表1-3PDQ對-dp/dt(Kpa/s)的影響(x±s，n＝6)

續(xù)表1-3

續(xù)表1-3

續(xù)表1-3

續(xù)表1-3

*p＜0.05，**p＜0.0l與0.9％NaCl對照組比較。
心率和呼吸頻率在給藥后各時(shí)間點(diǎn)與休克時(shí)相比無明顯差異。
結(jié)果表明偽人參皂苷-Pdq(PDQ)具有抗失血性休克作用。
實(shí)驗(yàn)二、偽人參皂苷-Pdq對正常麻醉犬血流動(dòng)力學(xué)的影響(n＝6)一、實(shí)驗(yàn)材料與方法材料家犬6只，體重13kg～15kg體重，雌雄各3只，偽人參皂苷-Pdq10mg/ml溶液；方法方法同實(shí)驗(yàn)一，故略。
二、結(jié)果1、對過氧化脂質(zhì)(LPO)的影響PDQ小、大劑量組在給藥后120’LPO的含量明顯低于鹽水對照組，兩組比較差異顯著(p＜0.05)。
多巴胺組在給藥后120’LPO的含量明顯低于鹽水對照組，兩組比較差異顯著(p＜0.05)。結(jié)果見表2-1。
表2-1PDQ對LPO(A/ml)的影響(x±s，n＝6)

p＜0.05與0.9％NaCl對照組比較。
2、對超氧化物歧化酶(SOD)的影響PDQ小劑量組在給藥后120’SOD的含量及百分率與鹽水對照組比較無顯著差異。
PDQ大劑量組在給藥后120’SOD的含量及上升百分率明顯高于鹽水對照組，兩組比較差異顯著(p＜0.05，p＜0.01)。
多巴胺組在給藥后120’SOD的含量及上升百分率明顯高于鹽水對照組，兩組比較差異顯著(p＜0.01)結(jié)果見表2-2。
表2-2PDQ對SOD(U/l)的影響(x±s，n＝6)

*p＜0.05，**p＜0.01與NaCl對照組比較。
結(jié)果表明偽人參皂苷-Pdq能顯著降低LPO及提高SOD含量，有抗自由基作用。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例一a、半合成方法，取1.0g 20(S)-原人參二醇皂苷，溶于50ml 1，4-二氧六環(huán)中，加濃H2SO4調(diào)節(jié)pH值3，在攪拌下逐滴加入間-氯過苯甲酸5ml，于75℃加熱回流90分鐘，冷卻后，用0.1M NaOH水溶液調(diào)節(jié)pH為7.0，過濾，濾液濃縮至干，得粗偽人參皂苷-Pdq 0.9g；b、偽人參皂苷-Pdq的純化，取上步得到的粗偽人參皂苷-Pdq進(jìn)行硅膠柱層析，得純偽人參皂苷-Pdq0.7g。
實(shí)施例二a.半合成方法，取1.0g 20(S)-原人參二醇皂苷，溶于50ml CHCl3中，加濃H2SO4調(diào)節(jié)pH值4，在攪拌下逐滴加入對-氯過苯甲酸5ml，于80℃加熱回流90分鐘，冷卻后，用0.1M NaOH水溶液調(diào)節(jié)pH為7.0，過濾，濾液濃縮至干，得粗偽人參皂苷-Pdq 0.8g。
b.偽人參皂苷-Pdq的純化取上步得到的粗偽人參皂苷Pdq溶于水中，采用正丁醇萃取，進(jìn)行純化，得純偽人參皂苷-Pdq0.6g。
實(shí)施例三a、半合成方法，取1.0g 20(S)-原人參二醇皂苷，溶于50ml 1，4-二氧六環(huán)中，加濃H2SO4調(diào)節(jié)pH值5，在攪拌下逐滴加入H2O25ml，于85℃加熱回流90分鐘，冷卻后，用0.1M NaOH水溶液調(diào)節(jié)pH為7.0，過濾，濾液濃縮至干，得粗偽人參皂苷-Pdq 0.7g；b、偽人參皂苷-Pdq的純化，取上步得到的粗偽人參皂苷-Pdq進(jìn)行硅膠柱層析，得純偽人參皂苷-Pdq0.5g。
實(shí)施例四a、半合成方法，取1.0g 20(R)-原人參二醇皂苷，溶于50ml 1，4-二氧六環(huán)中，加濃H2SO4調(diào)節(jié)pH值3，在攪拌下逐滴加入KMnO45ml，于75℃加熱回流90分鐘，冷卻后，用0.1M NaOH水溶液調(diào)節(jié)pH為7.0，過濾，濾液濃縮至干，得粗偽人參皂苷-Pdq 0.9g；b、偽人參皂苷-Pdq的純化，取上步得到的粗偽人參皂苷-Pdq進(jìn)行硅膠柱層析，得純偽人參皂苷-Pdq0.7g。
實(shí)施例五a.半合成方法，取1.0g 20(R)-原人參二醇皂苷，溶于50ml CHCl3中，加濃H2SO4調(diào)節(jié)pH值4，在攪拌下逐滴加入過氧乙酸5ml，于80℃加熱回流90分鐘，冷卻后，用0.1M NaOH水溶液調(diào)節(jié)pH為7.0，過濾，濾液濃縮至干，得粗偽人參皂苷-Pdq 0.8g。
b.偽人參皂苷-Pdq的純化取上步得到的粗偽人參皂苷Pdq溶于水中，采用正丁醇萃取，進(jìn)行純化，得純偽人參皂苷-Pdq0.6g。
實(shí)施例三a、半合成方法，取1.0g 20(R)-原人參二醇皂苷，溶于50ml 1，4-二氧六環(huán)中，加濃H2SO4調(diào)節(jié)pH值5，在攪拌下逐滴加入H2O25ml，于85℃加熱回流90分鐘，冷卻后，用0.1M NaOH水溶液調(diào)節(jié)pH為7.0，過濾，濾液濃縮至干，得粗偽人參皂苷-Pdq 0.7g；b、偽人參皂苷-Pdq的純化，取上步得到的粗偽人參皂苷-Pdq進(jìn)行硅膠柱層析，得純偽人參皂苷-Pdq0.5g。
制備藥劑的實(shí)施例一偽人參皂苷-Pdq 35g，1，2-丙二醇10000ml，混合后裝入1000支安瓶中，每支10ml，含偽人參皂苷-Pdq35mg。
制備藥劑的實(shí)施例二偽人參皂苷-Pdq20.0g，藥用淀粉480g，二者充分混合，裝膠囊，制成1000粒膠囊，每粒重0.5g，含偽人參皂苷-Pgq20mg。
權(quán)利要求
1.一種如下式的偽人參皂苷-Pdq， 其化學(xué)名稱為達(dá)瑪-20S，24S-環(huán)氧-3β，12β，25-三醇(dammara-20S，24S-epoxy-3β，12β，25-triol)。
2.一種偽人參皂苷-Pdq的半合成方法其特征在于a、半合成方法，取1,0g 20(S)-原人參二醇，溶于50ml1，4-二氧六環(huán)中，加濃硫酸調(diào)節(jié)pH值3-5，在攪拌下逐滴加入氧化劑5ml，于75℃～85℃加熱回流90分鐘，冷卻后，用0.1M NaOH水溶液調(diào)節(jié)pH為7.0，過濾，濾液濃縮至干，得粗偽人參皂苷-Pdq0.7g～0.9g；b、偽人參皂苷-Pdq的純化取粗偽人參皂苷-Pdq進(jìn)行柱層析，也可以采用溶劑萃取辦法進(jìn)行純化，得純偽人參皂苷-Pdq 0.5g-0.7g。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的偽人參皂苷-Pdq的半合成方法，其特征在于20(S)-原人參二醇可用20(R)-原人參二醇代替。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的偽人參皂苷-Pdq的半合成方法，其特征在于氧化劑包括無機(jī)氧化劑及有機(jī)氧化劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的偽人參皂苷-Pdq的半合成方法，其特征在于無機(jī)氧化劑為H2O2或KMnO4。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的偽人參皂苷-Pdq的半合成方法，其特征在于有機(jī)氧化劑為過氧乙酸、間-氯過苯甲酸或?qū)?氯過苯甲酸。
7.如權(quán)利要求1所述的偽人參皂苷-Pdq在制備治療冠心病、心肌缺血、缺血性休克、心律不齊和再灌損傷藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及偽人參皂苷－Pdq及其半合成方法和其藥物用途。屬于新化合物及其合成方法及其藥物用途。以20(S)－原人參二醇皂苷或20(R)－原人參二醇皂苷為原料，在酸性條件下，經(jīng)過氧化、環(huán)化等步驟合成一種新化合物，其化學(xué)名稱為達(dá)瑪－20S，24S－環(huán)氧－3β，12β，25－三醇。簡稱偽人參皂苷－Pdq，產(chǎn)率達(dá)80％以上。偽人參皂苷－Pdq在制備治療，冠心病、心肌缺血，缺血性休克、心律不齊和再灌損傷藥物中有著廣泛的藥物用途。
文檔編號(hào)C07J17/00GK1706862SQ20051001677
公開日2005年12月14日 申請日期2005年5月9日 優(yōu)先權(quán)日2005年5月9日
發(fā)明者李平亞, 劉金平 申請人:李平亞