專利名稱：一種用(Boc)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明公開了一種用(Boc)2O制備Boc保護(hù)的氨基酸的方法，尤其是制備Boc保護(hù)的L-天冬氨酸和L-谷氨酸的方法。
背景技術(shù)：
L-天冬氨酸氨和L-谷氨酸的共同點(diǎn)為它們?cè)趥?cè)鏈上均含羧基官能團(tuán)。它們是天然氨基酸中最便宜易得的氨基酸，正因?yàn)槿绱顺１挥米魇中栽蟻碓O(shè)計(jì)合成一些有用中間體。在利用它們來合成設(shè)計(jì)時(shí)，人們常常需要對(duì)氨基進(jìn)行保護(hù)，選擇合理的保護(hù)基團(tuán)來對(duì)氨基進(jìn)行保護(hù)也成為人們時(shí)常面對(duì)的難題。Boc作為一種較好的保護(hù)基已廣泛用于合成設(shè)計(jì)中，尤其是用于肽合成中。然而到目前為止，在制備Boc保護(hù)的L-天冬氨酸氨和L-谷氨酸時(shí)，人們要么使用特殊的試劑，如Boc-ODSP，Boc-N3等，要么需要耗費(fèi)太多時(shí)間(＞12h)，要么需要控制反應(yīng)液的PH值，而且往往不能得到較好收率。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種用(Boc)2O制備Boc保護(hù)的氨基酸的方法。該方法價(jià)格低廉，操作簡(jiǎn)便，產(chǎn)品的收率高。
為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供的技術(shù)方案是一種用(Boc)2O制備Boc保護(hù)的氨基酸的方法，以丙酮和水為溶劑，三乙基胺(Et3N)存在下，氨基酸與二碳酸二叔丁酯反應(yīng)制得Boc保護(hù)的氨基酸。
上述氨基酸與二碳酸二叔丁酯在0-40℃、攪拌下反應(yīng)0.5-4小時(shí)。
上述丙酮和水的用量體積比為0.1-1∶1-0.1，優(yōu)選2∶1。
上述氨基酸與二碳酸二叔丁酯反應(yīng)后，蒸去有機(jī)溶劑丙酮；乙醚或乙酸乙酯萃取。
在蒸去有機(jī)溶劑丙酮后，或乙醚或乙酸乙酯萃取后，得到的水溶液用稀鹽酸調(diào)PH值到2-3，用乙酸乙酯萃取，收集有機(jī)層，用飽和食鹽水洗，無水Na2SO4干燥后，過濾蒸干，得到的產(chǎn)物用乙酸乙酯和石油醚結(jié)晶。
所述氨基酸為L(zhǎng)-天冬氨酸氨或L-谷氨酸。
申請(qǐng)人使用廉價(jià)易得的(Boc)2O為試劑來對(duì)L-天冬氨酸氨和L-谷氨酸進(jìn)行氨基保護(hù)，選擇了前人常用的幾種溶劑體系，并分別使用了無機(jī)堿(NaOH)和有機(jī)堿(Et3N)來進(jìn)行了比較(表1)。
表1

結(jié)果表明這些溶劑體系均不能得到一滿意的產(chǎn)率，但是申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)使用有機(jī)堿的效果要明顯好于使用無機(jī)堿NaOH。
申請(qǐng)人經(jīng)大量試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)采用另一種溶劑體系即丙酮和水的混合溶劑來作為溶劑體系，并使用有機(jī)堿Et3N時(shí)，不但收率極大提高，而且反應(yīng)時(shí)間大大縮短，并且即使放大投料量，也幾乎不影響結(jié)果(表2)。
表2

因此，本發(fā)明選用丙酮和水的混合溶劑，用(Boc)2O來制備其他Boc保護(hù)的氨基酸，也收到意想不到的效果例如，選用其他氨基酸為底物，仍然使用Et3N來作為堿來制備Boc保護(hù)的氨基酸，其收率高，反應(yīng)時(shí)間短(表3)。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)1.使用價(jià)廉易得的(Boc)2O作為試劑來用于對(duì)氨基酸的Boc保護(hù)。
2.極大的提高了Boc-L-天冬氨酸和Boc-L-谷氨酸的產(chǎn)率。
3.大大縮短了反應(yīng)時(shí)間。
4.使用低沸點(diǎn)的有機(jī)溶劑丙酮有利于后處理。
5.反應(yīng)操作極為簡(jiǎn)單、無污染所得產(chǎn)品的均勻性好、純度高。
6.也適用于高產(chǎn)快速的制備其他Boc保護(hù)的氨基酸。
具體實(shí)施例方式
以下結(jié)合具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步說明實(shí)施例一將L-天冬氨酸(20mmol)加入燒瓶中，加水4ml，丙酮40ml，攪拌下加入2當(dāng)量的(CH3)3N，控制溫度在0℃攪拌下加入(Boc)2O(22mmol)，并繼續(xù)攪拌0.5h，減壓蒸去丙酮，用乙酸乙酯對(duì)水層萃取(4×60ml)，將水層用稀HCl調(diào)PH值到2-3后，乙酸乙酯萃取(4×60ml)，合并有機(jī)層，用飽和食鹽水洗(2×10ml)，無水Na2SO4干燥后，過濾蒸干，得到的產(chǎn)物用乙酸乙酯和石油醚(1∶2，體積比)來結(jié)晶，即得Boc-L-天冬氨酸(收率為60％)。
實(shí)施例二將L-谷氨酸(20mmol)加入燒瓶中，加水20ml，丙酮40ml，攪拌下加入2當(dāng)量的Et3N，控制溫度在25℃攪拌下加入(Boc)2O(22mmol)，并繼續(xù)攪拌4h，減壓蒸去丙酮，用乙醚對(duì)水層萃取(3×10ml)，將水層用稀HCl調(diào)PH值到2-3后，乙酸乙酯萃取(4×60ml)，合并有機(jī)層，用飽和食鹽水洗(2×10ml)，無水Na2SO4干燥后，過濾蒸干，得到的產(chǎn)物用乙酸乙酯和石油醚(1∶2，體積比)來結(jié)晶，即得Boc-L-谷冬氨酸(收率為90％)。
實(shí)施例三將L-脯氨酸(20mmol)加入燒瓶中，加水40ml，丙酮4ml，攪拌下加入1.5當(dāng)量的(CH3)3N，控制溫度在40℃攪拌下加入(Boc)2O(22mmol)，并繼續(xù)攪拌0.5h，減壓蒸去丙酮，得到的水溶液用稀HCl調(diào)PH值到2-3后，乙酸乙酯萃取(4×60ml)，用飽和食鹽水洗(2×10ml)，無水Na2SO4干燥后，過濾蒸干，得到的產(chǎn)物用乙酸乙酯和石油醚(1∶2，體積比)來結(jié)晶，即得Boc-L-脯氨酸(收率為73％)。
實(shí)施例四將L-丙氨酸(20mmol)加入燒瓶中，加水20ml，丙酮40ml，攪拌下加入1.5當(dāng)量的Et3N，控制溫度在25℃攪拌下加入(Boc)2O(22mmol)，并繼續(xù)攪拌4h，減壓蒸去丙酮，用乙醚對(duì)水層萃取(3×10ml)，將水層用稀HCl調(diào)PH值到2-3后，乙酸乙酯萃取(4×60ml)，合并有機(jī)層，用飽和食鹽水洗(2×10ml)，無水Na2SO4干燥后，過濾蒸干，得到的產(chǎn)物用乙酸乙酯和石油醚(1∶2，體積比)來結(jié)晶，即得Boc-L-丙氨酸(收率為93％)。
按實(shí)施例四的條件和方法進(jìn)行其他氨基酸的保護(hù)實(shí)驗(yàn)，結(jié)果如表3。
表3

a[α]57820b DCHA二環(huán)己基胺鹽(Dicyclohexylammonium salt)結(jié)果表明本發(fā)明也適用于高產(chǎn)快速的制備其他Boc保護(hù)的氨基酸。
權(quán)利要求
1.一種用(Boc)2O制備Boc保護(hù)的氨基酸的方法，其特征在于以丙酮和水為溶劑，三乙基胺(Et3N)存在下，氨基酸與二碳酸二叔丁酯反應(yīng)制得Boc保護(hù)的氨基酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于氨基酸與二碳酸二叔丁酯在0-40℃、攪拌下反應(yīng)0.5-4小時(shí)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于丙酮和水的用量體積比為0.1-1∶1-0.1。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于丙酮和水的用量體積比為2∶1。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于氨基酸與二碳酸二叔丁酯反應(yīng)后，蒸去有機(jī)溶劑丙酮；乙醚或乙酸乙酯萃取。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于在蒸去有機(jī)溶劑丙酮后，或乙醚或乙酸乙酯萃取后，得到的水溶液用稀鹽酸調(diào)PH值到2-3，用乙酸乙酯萃取，收集有機(jī)層，用飽和食鹽水洗，無水Na2SO4干燥后，過濾蒸干，得到的產(chǎn)物用乙酸乙酯和石油醚結(jié)晶。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于所述氨基酸為L(zhǎng)-天冬氨酸氨或L-谷氨酸。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用(Boc)
文檔編號(hào)C07C229/24GK1793110SQ20051002008
公開日2006年6月28日 申請(qǐng)日期2005年12月20日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月20日
發(fā)明者胡先明, 滕漢兵, 魏海斌, 邱國(guó)福, 梁淑彩 申請(qǐng)人:武漢大學(xué)