專利名稱：水溶性七葉皂苷鹽化合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種水溶性七葉皂苷鹽化合物，本發(fā)明同時(shí)涉及該化合物的制備方法。
背景技術(shù)：
七葉皂苷(Sodium Aescinate)是由中藥娑羅子的干燥成熟果實(shí)中提取的三萜皂苷，研究結(jié)果表明，具有顯著的抗炎、抗?jié)B出、消腫脹作用，能恢復(fù)毛細(xì)血管的正常通透性，增加靜脈張力，改善微循環(huán)。
由于七葉皂苷不溶解于水，現(xiàn)階段在臨床上使用的為七葉皂苷鈉，大量的臨床應(yīng)用結(jié)果表明，七葉皂苷鈉的療效確切，但臨床副作用較大，如血管痙攣、靜脈炎、用藥部位疼痛等副作用。
從提高用藥療效、降低毒性出發(fā)，我們對(duì)水溶性七葉皂苷鹽進(jìn)行了詳細(xì)的研究，先后制備了多種氨基酸水溶性化合物，對(duì)于該類化合物的研究為國(guó)內(nèi)外首創(chuàng)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明為CN02113591.6的后續(xù)研究結(jié)果，本發(fā)明對(duì)水溶性七葉皂苷鹽進(jìn)行了詳細(xì)的研究，先后制備了七葉皂苷的多種氨基酸的水溶性化合物。
本發(fā)明涉及一種水溶性七葉皂苷鹽化合物，其特征在于如下結(jié)構(gòu)式表示的化合物(I)，其中結(jié)構(gòu)式中的R為賴氨酸、組氨酸、鳥(niǎo)氨酸，2，4-二氨基丁酸或胍氨酸。
本發(fā)明也涉及上述化合物(I)在藥學(xué)上的劑型，其特征在于所述的化合物可制成藥學(xué)上的各種劑型，包括注射劑、片劑、膠囊劑、顆粒劑和搽劑。
本發(fā)明涉及的化合物(I)的制備方法，其具體工藝包括以下兩種工藝路徑其中第一種工藝路徑如下將七葉皂苷用有機(jī)溶劑溶解，滴加至等摩爾的堿性氨基酸水溶液中，在一定溫度下攪拌反應(yīng)至澄清溶液，減壓濃縮，采用冷凍干燥法或有機(jī)溶劑沉淀法，即得產(chǎn)品。
其中第二種工藝路徑如下將七葉皂苷用和等摩爾的堿性氨基酸混勻，用水溶解，在一定溫度下攪拌反應(yīng)至澄清溶液，減壓濃縮，用冷凍干燥法或有機(jī)溶劑沉淀法，即得產(chǎn)品。
本發(fā)明涉及的制備方法中所述的有機(jī)溶劑從甲醇、乙醇、乙腈和丙酮中選擇。
本發(fā)明涉及的制備方法中所述的溫度為10～80℃。
本發(fā)明涉及的制備方法中所述的堿性氨基酸從賴氨酸、組氨酸、鳥(niǎo)氨酸，2，4-二氨基丁酸和胍氨酸中選擇。
本發(fā)明涉及的制備方法中所述的有機(jī)溶劑沉淀法是指
在化合物(I)的制備方法中，減壓濃縮后，在殘留物中加入丙酮，研磨得類白色沉淀，過(guò)濾，固體用少量有機(jī)溶劑洗滌，置于80℃環(huán)境中減壓干燥，得產(chǎn)品。
本發(fā)明涉及的化合物(I)改善了七葉皂苷的水溶性，可提高用藥療效、降低毒性。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1在反應(yīng)瓶中依次加入七葉皂苷65.6g(0.05mol)、0.05mol氨基酸和500ml蒸餾水，在60℃攪拌反應(yīng)至澄清液，減壓蒸干溶劑，在殘留物中加入500ml丙酮，研磨得類白色沉淀，過(guò)濾，固體用少量丙酮洗滌2次，置于80℃環(huán)境中減壓干燥，得產(chǎn)品，試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)下表

實(shí)施例2取七葉皂苷65.6g(0.05mol)，用200ml甲醇溶解，再取0.05mol氨基酸，用500ml蒸餾水溶解，將七葉皂苷甲醇溶液滴加至氨基酸水溶液中，在40℃攪拌反應(yīng)至澄清液，減壓蒸干溶劑，在殘留物中加入500ml丙酮，研磨得類白色沉淀，過(guò)濾，固體用少量丙酮洗滌2次，置于80℃環(huán)境中減壓干燥，得產(chǎn)品，試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)下表


實(shí)施例3在反應(yīng)瓶中依次加入七葉皂苷65.6g(0.05mol)、0.05mol氨基酸和500ml蒸餾水，在60℃攪拌反應(yīng)至澄清液，減壓蒸干溶劑，冷凍干燥，得產(chǎn)品，試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)下表

實(shí)施例4取七葉皂苷65.6g(0.05mol)，用200ml甲醇溶解，再取0.05mol氨基酸，用500ml蒸餾水溶解，將七葉皂苷甲醇溶液滴加至氨基酸水溶液中，在40℃攪拌反應(yīng)至澄清液，減壓蒸干溶劑，在60℃攪拌反應(yīng)至澄清液，減壓蒸干溶劑，冷凍干燥，得產(chǎn)品，試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)下表

實(shí)施例5分別用不同濃度的七葉皂苷鹽，靜脈注射給藥，測(cè)定各種七葉皂苷鹽的LD50，試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)下表


實(shí)施例6大鼠尾靜脈滴注不同藥物時(shí)，疼痛可造成大鼠的不安和躁動(dòng)，采用大鼠尾靜脈刺激導(dǎo)致大鼠躁動(dòng)的記錄裝置，考察各種七葉皂苷鹽的靜脈刺激性試驗(yàn)。
給分別用一定濃度的七葉皂苷鹽，靜脈注射給藥，測(cè)定各種七葉皂苷鹽的LD50，試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)下表

權(quán)利要求
1.一種水溶性七葉皂苷鹽化合物，其特征在于如下結(jié)構(gòu)式表示的化合物(I)，其中結(jié)構(gòu)式中的R為賴氨酸、組氨酸、鳥(niǎo)氨酸，2，4-二氨基丁酸或胍氨酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于所述的化合物可制成藥學(xué)上的各種劑型，包括注射劑、片劑、膠囊劑、顆粒劑和搽劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物(I)的制備方法，其特征在于用下述方法制備(1)、將七葉皂苷用有機(jī)溶劑溶解，滴加至等摩爾的堿性氨基酸水溶液中，在一定溫度下攪拌反應(yīng)至澄清溶液，減壓濃縮，采用冷凍干燥法或有機(jī)溶劑沉淀法，即得產(chǎn)品?；?2)、將七葉皂苷用和等摩爾的堿性氨基酸混勻，用水溶解，在一定溫度下攪拌反應(yīng)至澄清溶液，減壓濃縮，采用冷凍干燥法或有機(jī)溶劑沉淀法，即得產(chǎn)品。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的有機(jī)溶劑從甲醇、乙醇、乙腈和丙酮中選擇。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的溫度為10～80℃。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的堿性氨基酸從賴氨酸、組氨酸、鳥(niǎo)氨酸，2，4-二氨基丁酸和胍氨酸中選擇。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的有機(jī)溶劑沉淀法是指根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，減壓濃縮后，在殘留物中加入丙酮，研磨得類白色沉淀，過(guò)濾，固體用少量有機(jī)溶劑洗滌，置于80℃環(huán)境中減壓干燥，得產(chǎn)品。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種水溶性七葉皂苷鹽化合物，其特征在于如下結(jié)構(gòu)式表示的化合物(I)，其中結(jié)構(gòu)式中的R為賴氨酸、組氨酸、鳥(niǎo)氨酸，2，4－二氨基丁酸或胍氨酸。本發(fā)明也涉及上述化合物(I)的制備方法。本發(fā)明涉及的化合物(I)可制成藥學(xué)上的各種劑型，包括注射劑、片劑、膠囊劑、顆粒劑和搽劑。本發(fā)明涉及的化合物(I)改善了七葉皂苷的水溶性，可提高用藥療效、降低毒性。
文檔編號(hào)C07J63/00GK1687103SQ20051002057
公開(kāi)日2005年10月26日 申請(qǐng)日期2005年3月24日 優(yōu)先權(quán)日2005年3月24日
發(fā)明者文永均, 謝期林, 王曉莉 申請(qǐng)人:成都圣諾科技發(fā)展有限公司