專(zhuān)利名稱(chēng)：坎地沙坦酯及其前體化合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的是制備苯并咪唑的酯類(lèi)化合物，具體講是制備對(duì)坎地沙坦酯及其前體化合物的方法。
背景技術(shù)：
坎地沙坦酯，化學(xué)名稱(chēng)(±)-2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸1-[[(環(huán)己氧基)羰基]氧]乙酯，屬于苯并咪唑類(lèi)化合物，是一種現(xiàn)已投入使用并具有理想的抗高血壓和AngII-1受體拮抗活性的藥用藥物。其不同制備路線(xiàn)和方法已見(jiàn)諸于多種文獻(xiàn)報(bào)道。其中，本申請(qǐng)人在公告號(hào)為CN 1207287C的中國(guó)專(zhuān)利文獻(xiàn)中，提出了一種由2-乙氧基-1-(對(duì)鹵代苯基)甲基-1H-苯并咪唑-7-羧酸1-[[(環(huán)己氧基)羰基]氧]乙酯與被保護(hù)的5-(2’-鹵代苯基)-2(1H)四氮唑化合物經(jīng)縮合反應(yīng)得到的制備原理和方法。由于作為原料的該2-乙氧基-1-(對(duì)鹵代苯基)甲基-1H-苯并咪唑-7-羧酸1-[[(環(huán)己氧基)羰基]氧]乙酯的結(jié)構(gòu)較為復(fù)雜，結(jié)構(gòu)中具有多個(gè)敏感部位，因此在反應(yīng)活性和反應(yīng)條件控制上均有較多限制，制備難度較大，產(chǎn)品的收得率不理想。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)這一情況，本發(fā)明的目的是提供一種改進(jìn)的坎地沙坦酯及其前體化合物的制備方法，以解決上述的問(wèn)題。
本發(fā)明所說(shuō)的該坎地沙坦酯前體化合物，化學(xué)名稱(chēng)為2-乙氧基-1-[[2′-(1-R-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸1-(環(huán)己氧基羰氧基)乙酯(III)，其制備方法是基于Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)原理的一種改進(jìn)，即由2-乙氧基-1-(4’-鹵代苯基)甲基-1H-苯并咪唑-7-羧酸1-[[(環(huán)己氧基)羰基]氧]乙酯(I)與2-(1-R-1H-四氮唑-5-基)苯基硼酸或2-(1-R-1H-四氮唑-5-基)苯基硼酸酯(II)在可以溶解的有機(jī)反應(yīng)介質(zhì)中以及為Suzuki反應(yīng)所允許的催化劑和水溶性堿性化合物存在的條件下反應(yīng)得到。反應(yīng)過(guò)程如下
其中，化合物(I)中的X為鹵族元素，其中特別是為Br；化合物(II)中的R為用于保護(hù)的取代基，優(yōu)選為三苯甲基；R’和R”可以為相同或不同的H或C1-4的烷基。
Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的相關(guān)技術(shù)，可參見(jiàn)N.Miyaura等，《Tetrahedron Letters》1979，3437.和N.Miyaura，A.Suzuki，《Chem.Commun》1979，866.等文獻(xiàn)。
上述的原料化合物(I)，可以參照上述CN 1207287C中國(guó)專(zhuān)利所報(bào)道的方式得到。
在上述作為原料的化合物(II)中，當(dāng)R’和R”均為H時(shí)，化合物(II)為2-(1-R-1H-四氮唑-5-基)苯基硼酸；當(dāng)R’和R”不同時(shí)為H時(shí)，化合物(II)則為2-(1-R-1H-四氮唑-5-基)苯基硼酸酯，例如其可以為由R’和/或R”為甲酯、乙酯、異丙酯、丁酯等相應(yīng)C1-4烷基的硼酸酯。
原料化合物(II)的制備可以參照相關(guān)文獻(xiàn)已有披露的方法，或采用下述方式制備得到。
由5-苯基-1H-四氮唑和鹵代(例如氯代)三苯甲烷在堿性條件(特別是一種胺，如三乙胺等)和適當(dāng)介質(zhì)(其中優(yōu)選有機(jī)介質(zhì)，例如THF等)可以制備得到5-苯基-1-三苯甲基-1H-四氮唑。該被保護(hù)的四氮唑隨后與適宜的硼酸酯以及在金屬鋰等有機(jī)金屬化合物存在下反應(yīng)，即可得到所希望的硼酸酯類(lèi)化合物，例如2-(1-三苯甲基-1H-四氮唑-5-基)苯基硼酸酯，進(jìn)一步水解即可得到苯硼酸類(lèi)化合物。根據(jù)經(jīng)驗(yàn)，反應(yīng)中優(yōu)選丁基鋰作催化劑，制備溫度以不超過(guò)0℃為好。
由于作為原料的該2-乙氧基-1-(對(duì)鹵代苯基)甲基-1H-苯并咪唑-7-羧酸1-[[(環(huán)己氧基)羰基]氧]乙酯(I)的結(jié)構(gòu)較為復(fù)雜，且具有多個(gè)化學(xué)敏感結(jié)構(gòu)部位，反應(yīng)過(guò)程中應(yīng)避免有水的存在，因此上述的制備過(guò)程須在有機(jī)反應(yīng)介質(zhì)中完成。對(duì)所說(shuō)的可以溶解的有機(jī)反應(yīng)介質(zhì)一般可以有較寬范圍的選擇，例如，可以采用包括常用的1，2-二甲氧基乙烷(DME)、二乙氧基甲烷等在內(nèi)的甘醇二甲醚類(lèi)溶劑，也可以選擇常用的包括四氫呋喃(THF)、二氧六環(huán)等在內(nèi)的環(huán)醚類(lèi)溶劑，還可以使用包括二乙基甲酰胺、二甲基甲酰胺等在內(nèi)的常用甲酰胺類(lèi)溶劑，以及可以使用包括甲苯、間二甲苯、鄰二甲苯、1，2，3，4-四氫化萘等在內(nèi)的多種烴類(lèi)溶劑任何一種，除使用上述的單一形式有機(jī)溶劑外，還允許使用由上述兩種甚至多種不同的有機(jī)溶劑所組成的混合反應(yīng)介質(zhì)。試驗(yàn)顯示，在可以選擇的有機(jī)反應(yīng)介質(zhì)中，建議優(yōu)選的是如四氫呋喃(THF)、1，2-二甲氧基乙烷(DME)、二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚等當(dāng)中的至少一種。
如上述，本發(fā)明制備方法采用的是Suzuki反應(yīng)的原理，因此為Suzuki反應(yīng)所允許的催化劑是必需的，并且任何該反應(yīng)中已知的催化劑均可以用于本發(fā)明的制備方法。其中推薦使用的是鈀類(lèi)化合物或絡(luò)合物，或者是鎳類(lèi)化合物或絡(luò)合物形式的催化劑。其中，可作為優(yōu)選的催化劑包括如Pd(OAc)2、Pd[(PR3)2Cl2]、Ni[(PR3)2Cl2]、Ni[Ph3]4、Pb[Ph3]4等中的一種，其中的R為芳香基，優(yōu)選為苯基，例如由鈀或鎳與配位體三苯基膦所成的絡(luò)合物。
試驗(yàn)顯示，當(dāng)選用鈀類(lèi)絡(luò)合物作為催化劑時(shí)，有機(jī)反應(yīng)介質(zhì)可優(yōu)選為醚類(lèi)溶劑，如DME、THF、二氧六環(huán)、或者是由按體積比DME/THF為10～0.2/1，優(yōu)選為6～1/1所成的混合物。
本發(fā)明上述由含鹵素基團(tuán)的原料化合物(I)與化合物(II)制備所說(shuō)該前體化合物(III)的反應(yīng)，一般可以在溫度為20℃～95℃，優(yōu)選為60℃～90℃條件下反應(yīng)，一般情況下5-35小時(shí)即可完成反應(yīng)。反應(yīng)進(jìn)行的時(shí)間隨反應(yīng)溫度變化，例如，在90℃左右的溫度條件下，反應(yīng)通常在5～8小時(shí)即可完成，而在較低溫度下，則需要較長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間。
如前述，本發(fā)明制備方法原料之一的2-乙氧基-1-(對(duì)鹵代苯基)甲基-1H-苯并咪唑-7-羧酸1-[[(環(huán)己氧基)羰基]氧]乙酯的結(jié)構(gòu)較為復(fù)雜，結(jié)構(gòu)中具有多個(gè)敏感部位，試驗(yàn)結(jié)果顯示，反應(yīng)是在有機(jī)介質(zhì)和水溶性堿性化合物存在的條件下進(jìn)行和完成的，而水的存在是對(duì)反應(yīng)不利的?？梢允褂玫乃苄詨A性化合物，可以包括如常用的堿金屬或堿土金屬元素的氧化物，如CaO，或者是包括如常用的碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鍶、醋酸鉀、醋酸鈉等形式的碳酸鹽、醋酸鹽等在內(nèi)的由堿金屬元素或堿土金屬元素形成的強(qiáng)堿弱酸型鹽類(lèi)化合物成分。
按照上述方式制備所說(shuō)該前體化合物(III)的反應(yīng)完成并冷卻后濾除不溶物，加入少量溶解量的水以除去少量的水溶性成分，分離有機(jī)相，用如甲苯、乙酸乙酯或氯烴等有機(jī)溶媒對(duì)水相進(jìn)行萃取后與有機(jī)相合并。如需直接得到所說(shuō)的該前體化合物(III)，除去溶媒后，采用常規(guī)的重結(jié)晶或柱層析等方式進(jìn)行純化和精制。
在上述制備方法的基礎(chǔ)上，本發(fā)明所說(shuō)的藥用化合物坎地沙坦酯的制備方法，可以按下述步驟進(jìn)行1)按上述方式由2-乙氧基-1-(4’-鹵代苯基)甲基-1H-苯并咪唑-7-羧酸1-[[(環(huán)己氧基)羰基]氧]乙酯(I)與2-(1-R-1H-四氮唑-5-基)苯基硼酸或2-(1-R-1H-四氮唑-5-基)苯基硼酸酯(II)在可以溶解的有機(jī)反應(yīng)介質(zhì)中以及為Suzuki反應(yīng)所允許的催化劑和水溶性堿性化合物存在的條件下反應(yīng)，得到該前體化合物2-乙氧基-1-[[2′-(1-R-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸1-(環(huán)己氧基羰氧基)乙酯(III)；2)將上步得到的前體化合物(III)用均相混溶的水/有機(jī)溶劑混合介質(zhì)溶解并酸化至pH1～4。酸化過(guò)程一般使用如鹽酸、醋酸、三氟乙酸等常用的酸都是允許的。所說(shuō)與水混合為均相介質(zhì)的有機(jī)溶劑可以為甲醇、乙醇、等C1-4的低級(jí)醇、包括如丙酮等常用的C3-6的低級(jí)酮、THF、二氧六環(huán)、乙晴、二甲基甲酰胺(DMF)等常用溶劑中的至少一種。然后在常溫或微加熱，例如可在5℃～45℃，優(yōu)選15℃～30℃的條件下攪拌反應(yīng)，以脫除前體化合物(III)四氮唑環(huán)上的保護(hù)基團(tuán)。反應(yīng)時(shí)間一般可在5-30小時(shí)范圍內(nèi)。反應(yīng)進(jìn)程可以方便地通過(guò)薄層色譜等方法監(jiān)測(cè)和控制；反應(yīng)過(guò)程為 3)將上步反應(yīng)溶液用堿調(diào)節(jié)pH至5～7.5，分離除去溶劑介質(zhì)，得到坎地沙坦酯(IV)。所說(shuō)pH的調(diào)節(jié)一般以采用相應(yīng)的堿性水溶液為方便，除上述同樣的水溶性堿性化合物的水溶液外，可以?xún)?yōu)選KOH或NaOH水溶液。調(diào)節(jié)pH至5～7.5的反應(yīng)物溶液，通過(guò)常規(guī)的減壓蒸餾或其它適當(dāng)?shù)姆绞椒蛛x除去水溶性溶劑后，即可得到所說(shuō)的坎地沙坦酯產(chǎn)物。需要時(shí)可以按上述前體化合物(III)所用方法或其它常規(guī)方式作進(jìn)一步的純化處理。
與目前已有報(bào)道的制備方法比較，本發(fā)明上述的制備方法能較為方便有利地得到坎地沙坦酯的前體化合物及相應(yīng)的坎地沙坦酯藥用化合物。
以下通過(guò)實(shí)施例的具體實(shí)施方式
再對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)例。在不脫離本發(fā)明上述技術(shù)思想情況下，根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)知識(shí)和慣用手段做出的各種替換或變更，均應(yīng)包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例12-乙氧基-1-[[2′-(三苯甲基四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸1-(環(huán)己氧基羰氧基)乙酯(III)的制備將DME/THF按1/1(體積)所成的混合溶劑80份投入反應(yīng)器中，通入氮?dú)怛?qū)除體系中的空氣，依次投入三苯基膦(Ph3P)1份、Pd(OAc)2 0.2份，室溫下攪拌30分鐘，然后加入2-(1-三苯甲基-1H-四氮唑-5-基)苯基硼酸(II)10份，在室溫下繼續(xù)攪拌10分鐘。依次加入K2CO3細(xì)粉6份、2-乙氧基-1-(4’-溴苯基)甲基-1H-苯并咪唑-7-羧酸-1-[[(環(huán)己氧基)羰基]氧]乙酯(I)12份，升溫至75℃左右回流15小時(shí)(薄層色譜監(jiān)測(cè)Hex/EtOAc 2∶1)。
冷卻至常溫、抽濾，濾液可由減壓蒸餾除去大部分溶劑。殘留物中再加入80ml甲苯和80ml水。靜置分出有機(jī)層，水層用20ml甲苯萃取，萃取液合并入有機(jī)層，經(jīng)水和鹽水洗滌，用無(wú)水Na2SO4干燥，減壓蒸餾可得油狀粗品。粗品經(jīng)硅膠柱層析，用二氯甲烷/乙醇(15/1)洗脫，洗脫液減壓濃縮、析晶得2-乙氧基-1-[[2′-(三苯甲基四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸1-(環(huán)己氧基羰氧基)乙酯(III)，熔點(diǎn)163-166℃。收得率40-60％，純度＞95％。
實(shí)施例22-乙氧基-1-[[2′-(三苯甲基四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸1-(環(huán)己氧基羰氧基)乙酯(III)的制備將二氧六環(huán)80份投入反應(yīng)器中，通入氮?dú)獬ンw系中的空氣，依次投入三苯基膦(Ph3P)0.2份、Pb[Ph3]4 0.5份，室溫下攪拌30分鐘，然后加入2-(1-三苯甲基-1H-四氮唑-5-基)苯硼酸乙酯(II)10份，在室溫下繼續(xù)攪拌10分鐘。依次加入K2CO3細(xì)粉6份、2-乙氧基-1-(4’-溴苯基)甲基-1H-苯并咪唑-7-羧酸-1-[[(環(huán)己氧基)羰基]氧]乙酯(I)12份，升溫至90℃保溫反應(yīng)6小時(shí)(薄層色譜監(jiān)測(cè)Hex/EtOAc＝2/1)。
冷卻至常溫、抽濾，濾液可減壓蒸餾除去大部分溶劑。殘留物中加入80ml甲苯和80ml ml水，靜置分出有機(jī)層，水層用20ml甲苯萃取，萃取液合并入有機(jī)層，經(jīng)水和鹽水洗滌，用無(wú)水Na2SO4干燥，減壓蒸餾可得油狀粗品。粗品經(jīng)硅膠柱層析，用二氯乙烷/乙醇(15∶1)洗脫，減壓濃縮、析晶得2-乙氧基-1-[[2′-(三苯甲基四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸1-(環(huán)己氧基羰氧基)乙酯(III)，熔點(diǎn)163-167℃。收得率40-60％，純度＞95％。
實(shí)施例3坎地沙坦酯(IV)的制備將上述各例得到的2-乙氧基-1-[[2′-(三苯甲基四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸1-(環(huán)己氧基羰氧基)乙酯(III)10g，溶于80ml丙酮中，常溫下，用5％鹽酸調(diào)到pH2，攪拌5-10小時(shí)，以薄層層析(薄層色譜監(jiān)測(cè)氯仿∶石油醚∶甲醇＝4∶3∶1)或高效液相層析等方式監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。
然后，向反應(yīng)物中緩慢滴加5％NaOH水溶液至中性，減壓蒸餾移除大部分丙酮，加入乙酸乙酯50ml，冷卻析晶，繼續(xù)攪拌30分鐘后過(guò)濾。濾餅用適量冰乙酸乙酯洗滌后，于DMF/水中精制，或經(jīng)硅膠柱層析純化，用二氯乙烷/乙醇(20/1)混合溶劑洗脫，所制得的固體于50℃～60℃減壓干燥，得到4.2～4.8g坎地沙坦酯，熔點(diǎn)153-157℃，收得率60～66％。
權(quán)利要求
1.坎地沙坦酯前體化合物的制備方法，該前體化合物為2-乙氧基-1-[[2′-(1-R-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸1-(環(huán)己氧基羰氧基)乙酯(III)，其特征是由2-乙氧基-1-(4’-鹵代苯基)甲基-1H-苯并咪唑-7-羧酸1-[[(環(huán)己氧基)羰基]氧]乙酯(I)與2-(1-R-1H-四氮唑-5-基)苯基硼酸或2-(1-R-1H-四氮唑-5-基)苯基硼酸酯(II)在可以溶解的有機(jī)反應(yīng)介質(zhì)中以及為Suzuki反應(yīng)所允許的催化劑和水溶性堿性化合物存在的條件下反應(yīng)得到，反應(yīng)過(guò)程如下 式中的X為鹵族元素；R為包括三苯甲基在內(nèi)的保護(hù)性取代基，R’和R”為相同或不同的H或C1-4的烷基。
2.如權(quán)利要求1所述的坎地沙坦酯前體化合物的制備方法，其特征是所說(shuō)的有機(jī)反應(yīng)介質(zhì)為包括1，2-二甲氧基乙烷、二乙氧基甲烷的甘醇二甲醚類(lèi)溶劑，或是包括四氫呋喃、二氧六環(huán)的環(huán)醚類(lèi)溶劑，或是包括二乙基甲酰胺或二甲基甲酰胺的甲酰胺類(lèi)溶劑，或是包括甲苯、間二甲苯、鄰二甲苯、1，2，3，4-四氫化萘的烴類(lèi)溶劑中的至少一種。
3.如權(quán)利要求2所述的坎地沙坦酯前體化合物的制備方法，其特征是所說(shuō)的有機(jī)反應(yīng)介質(zhì)優(yōu)選四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、二氧六環(huán)、乙二醇二乙醚中的至少一種。
4.如權(quán)利要求1所述的坎地沙坦酯前體化合物的制備方法，其特征是所說(shuō)的催化劑為鈀類(lèi)化合物或絡(luò)合物，或者是鎳類(lèi)化合物或絡(luò)合物。
5.如權(quán)利要求4所述的坎地沙坦酯前體化合物的制備方法，其特征是所說(shuō)的催化劑優(yōu)選為Pd(OAc)2、Pd[(PR3)2Cl2]、Ni[(PR3)2Cl2]、Ni[Ph3]4、和Pb[Ph3]4中的一種，其中R為芳香基，優(yōu)選為苯基。
6.如權(quán)利要求4所述的坎地沙坦酯前體化合物的制備方法，其特征是所說(shuō)的催化劑為鈀類(lèi)絡(luò)合物時(shí)，優(yōu)選的有機(jī)反應(yīng)介質(zhì)為四氫呋喃、二氧六環(huán)、或1，2-二甲氧基乙烷、或?yàn)?，2-二甲氧基乙烷/四氫呋喃混合物，其中混合物的優(yōu)選比例是1，2-二甲氧基乙烷/四氫呋喃體積比為6～1/1。
7.如權(quán)利要求1所述的坎地沙坦酯前體化合物的制備方法，其特征是所說(shuō)的4’-鹵代苯基為4’-溴苯基。
8.如權(quán)利要求1所述的坎地沙坦酯前體化合物的制備方法，其特征是所說(shuō)的水溶性堿性化合物優(yōu)選為堿金屬或堿土金屬元素的氧化物、氫氧化物、或包括碳酸鹽、醋酸鹽在內(nèi)的由堿金屬或堿土金屬元素形成的強(qiáng)堿弱酸型鹽類(lèi)化合物。
9.如權(quán)利要求1至8之一所述的坎地沙坦酯前體化合物的制備方法，其特征是所說(shuō)的反應(yīng)完成后濾除不溶物并加入溶解量的水以除去水溶性成分，分離有機(jī)相并用有機(jī)溶媒萃取水相后與有機(jī)相合并，除去溶劑得到所說(shuō)的該前體化合物(III)溶液。
10.坎地沙坦酯的制備方法，其特征是按下述步驟進(jìn)行1)按上述權(quán)利要求所述的方式，由2-乙氧基-1-(4’-鹵代苯基)甲基-1H-苯并咪唑-7-羧酸1-[[(環(huán)己氧基)羰基]氧]乙酯(I)與2-(1-R-1H-四氮唑-5-基)苯基硼酸或2-(1-R-1H-四氮唑-5-基)苯基硼酸酯(II)在可以溶解的有機(jī)反應(yīng)介質(zhì)中以及為Suzuki反應(yīng)所允許的催化劑和水溶性堿性化合物存在的條件下，反應(yīng)得到前體化合物2-乙氧基-1-[[2′-(1-R-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸1-(環(huán)己氧基羰氧基)乙酯(III)，2)將上步得到的前體化合物(III)用均相混溶的水/有機(jī)溶劑混合介質(zhì)溶解并酸化至pH1～4，在5℃～45℃條件下攪拌反應(yīng)，過(guò)程如下 其中所說(shuō)與水混合為均相介質(zhì)的有機(jī)溶劑為低級(jí)醇、低級(jí)酮、四氫呋喃、乙晴、二甲基甲酰胺中的至少一種，3)將溶液調(diào)節(jié)pH至5～7.5并與溶劑介質(zhì)分離，得到坎地沙坦酯(IV)。
全文摘要
坎地沙坦酯及其前體化合物的制備方法。該前體化合物為2－乙氧基－1－[[2′－(1－R－四唑－5－基)[1，1′－聯(lián)苯基]－4－基]甲基]－1H－苯并咪唑－7－羧酸1－(環(huán)己氧基羰氧基)乙酯(III)，由2－乙氧基－1－(4’－鹵代苯基)甲基－1H－苯并咪唑－7－羧酸1－[[(環(huán)己氧基)羰基]氧]乙酯(I)與2－(1－R－1H－四氮唑－5－基)苯基硼酸或2－(1－R－1H－四氮唑－5－基)苯基硼酸酯(II)在可以溶解的有機(jī)反應(yīng)介質(zhì)中以及為Suzuki反應(yīng)所允許的催化劑及水溶性堿性化合物存在的條件下反應(yīng)得到。該前體化合物在酸性條件下經(jīng)進(jìn)一步的水解，即可得到可作為藥用的坎地沙坦酯。該方法能較為方便有利地制備得到坎地沙坦酯化合物。
文檔編號(hào)C07D403/10GK1970554SQ20051002213
公開(kāi)日2007年5月30日 申請(qǐng)日期2005年11月24日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月24日
發(fā)明者姜維平, 賈春榮, 王宗玉 申請(qǐng)人:重慶圣華曦藥業(yè)有限公司