專利名稱：檳榔堿或其類似物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及檳榔堿或者檳榔堿類似物的制備方法，屬于化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
檳榔堿(Arecoline)化學(xué)名為“N-甲基-1，2，5，6-四氫煙酸甲酯”，其結(jié)構(gòu)如式I所示，它是一種M、N受體激動(dòng)劑，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有抗膽堿作用，也可作為合成其它M受體激動(dòng)劑的原料。因此，檳榔堿是一種有著很大應(yīng)用價(jià)值的化合物，其制備方法歷來(lái)為人們所關(guān)注。
美國(guó)專利US2506458較早地介紹了檳榔堿的合成方法，它是以3，3’-亞氨基二丙腈為原料，經(jīng)N-甲基化、腈解、縮合環(huán)化、催化氫化等步驟制得檳榔堿。這種方法原料難得、制備過(guò)程比較繁瑣，目前人們已經(jīng)不再使用。
(式I) (式II) (式III)文獻(xiàn)Compt.rent.1951，233，1200-1202及Khim Farm Zh，1976，10(11)90-91及J.Org.Chem.1955，1761-1766和美國(guó)專利US6132286介紹檳榔堿的另一條制備路線，即以煙酸(式II)為原料，經(jīng)過(guò)酯化、N-甲基化，然后在相應(yīng)的酸堿性條件下用NaBH4等還原劑進(jìn)行還原，其工藝路線如式III所示。由于該方法所使用的原料都是工業(yè)化產(chǎn)品，整個(gè)操作過(guò)程較為簡(jiǎn)單，因而這條制備路線已成為現(xiàn)有技術(shù)中檳榔堿的主要制備方法；而且，采用這條工藝路線還可以以異煙酸等為原料，制備檳榔堿類似物(J.Org.chem.1955，1761-1766)。
然而，現(xiàn)有技術(shù)中制備檳榔堿或其類似物的這條主要路線仍存在諸多缺陷，一是工藝路線偏長(zhǎng)，每道工序均需要進(jìn)行嚴(yán)格處理，二是在N-甲基化過(guò)程中需要使用價(jià)格較為昂貴的碘甲烷，使得產(chǎn)品的加工成本比較高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述問(wèn)題，提供一種工藝路線短、操作方便、原料價(jià)格低的制備檳榔堿或者檳榔堿類似物的方法。
本發(fā)明的目的通過(guò)以下技術(shù)解決方案來(lái)實(shí)現(xiàn)檳榔堿或其類似物的制備方法，包括以下步驟 (式IV) (式V) (式VI) (式VII)①在有機(jī)堿的存在下，式IV或V所示化合物在有機(jī)溶劑中，與能夠提供烷基的化合物同時(shí)進(jìn)行酯化和烷基化反應(yīng)；②加入水和還原劑，使步驟①所得中間產(chǎn)物進(jìn)行還原反應(yīng)；③分離水層和有機(jī)層，洗滌、提取，合并、濃縮有機(jī)相，即得式VI或VII所示檳榔堿或其類似物。
本發(fā)明的目的通過(guò)以下技術(shù)解決方案來(lái)進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)上述的檳榔堿或其類似物的制備方法，其中，式IV～式VII當(dāng)中，基團(tuán)R為H或者C1～C6的烴基，基團(tuán)R的位置是在吡啶環(huán)2～6號(hào)位上除了羧基所在位置以外的其它任意位置；基團(tuán)R1為C1～C6的烴基。式IV或式V尤其優(yōu)選吡啶的取代羧酸，如煙酸、異煙酸等。
進(jìn)一步地，上述的檳榔堿或其類似物的制備方法，其中，步驟①所述有機(jī)堿是有機(jī)胺，尤其是三乙胺。
再進(jìn)一步地，上述的檳榔堿或其類似物的制備方法，其中，步驟①所述能夠提供烷基的化合物是硫酸脂類化合物、磷酸酯類化合物或者鹵代烷，尤其是硫酸二甲酯或碘甲烷。
再進(jìn)一步地，上述的檳榔堿或其類似物的制備方法，其中，步驟①所述有機(jī)溶劑是醇、腈、鹵代烴、醚或者芳烴，尤其是甲苯。
再進(jìn)一步地，上述的檳榔堿或其類似物的制備方法，其中，步驟②所述還原劑是硼氫化鈉、硼氫化鉀，或者三乙酸硼氫化鈉。
更進(jìn)一步地，當(dāng)式IV和式VI當(dāng)中基團(tuán)R為H、基團(tuán)R1為甲基時(shí)，本發(fā)明便演變成檳榔堿的制備方法。其優(yōu)選方案是以甲苯為溶劑、在三乙胺的存在下，煙酸與硫酸二甲酯同時(shí)進(jìn)行酯化和烷基化反應(yīng)，反應(yīng)溫度控制在20～120℃；然后加入水，以及硼氫化鈉、硼氫化鉀或者三乙酸硼氫化鈉中的至少一種物質(zhì)作為還原劑，在室溫下進(jìn)行還原反應(yīng)，反應(yīng)完畢分離水層和有機(jī)層，洗滌、提取，合并、濃縮有機(jī)相，即可制得檳榔堿。
本發(fā)明提供了檳榔堿或者檳榔堿類似物的一種制備方法，其最大特點(diǎn)是找到了比較理想的反應(yīng)條件和試劑，將現(xiàn)有技術(shù)中酯化和N-甲基化兩道工序合二為一，縮短了制備檳榔堿或其類似物的工藝路線。該方法操作條件簡(jiǎn)單，在步驟①和步驟②之間，既可以將中間產(chǎn)物分離出來(lái)進(jìn)行還原反應(yīng)，也可以不進(jìn)行分離而直接進(jìn)行下一步還原反應(yīng)，處理起來(lái)更為方便。此外，該制備方法的反應(yīng)原料當(dāng)中，可以回避價(jià)格較高的鹵代烷(如碘甲烷)，選用價(jià)格較低的硫酸脂類或者磷酸酯類化合物替代鹵代烷，同樣起到好的反應(yīng)效果，所得產(chǎn)品更具成本優(yōu)勢(shì)。


圖1為應(yīng)用本發(fā)明制備得到的檳榔堿的NMR圖譜。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明從簡(jiǎn)化檳榔堿或其類似物的制備工藝出發(fā)，經(jīng)過(guò)探索和試驗(yàn)，找到了比較理想的反應(yīng)條件和試劑，將這類物質(zhì)現(xiàn)有制備方法中的酯化和N-甲基化兩道工序合二為一，形成一條經(jīng)濟(jì)、可靠的制備方法。其主要步驟是①在有機(jī)堿的存在下，式IV或V所示化合物在有機(jī)溶劑中，與能夠提供烷基的化合物同時(shí)進(jìn)行酯化和烷基化反應(yīng)；②加入水和還原劑，使步驟①所得中間產(chǎn)物進(jìn)行還原反應(yīng)；③分離水層和有機(jī)層，洗滌、提取，合并、濃縮有機(jī)相，即得式VI或VII所示檳榔堿或其類似物。其中，步驟①為了保證反應(yīng)原料能夠同時(shí)進(jìn)行比較充分的酯化和N-甲基化反應(yīng)，反應(yīng)需在較高溫度下反應(yīng)，因此，可以選擇甲苯等沸點(diǎn)相對(duì)較高的物質(zhì)作為有機(jī)溶劑；在步驟①和步驟②之間，既可以將中間產(chǎn)物分離出來(lái)進(jìn)行還原反應(yīng)，也可以不進(jìn)行分離而直接進(jìn)行下一步還原反應(yīng)，處理起來(lái)非常方便。
下面是三個(gè)具體實(shí)施例，通過(guò)它們可以進(jìn)一步理解本發(fā)明技術(shù)方案。但本發(fā)明的實(shí)施方式并不僅僅局限于此，凡采取等同替換或者等效變換而形成的技術(shù)方案，均落在本發(fā)明要求保護(hù)的范圍之內(nèi)。
〖實(shí)施例一〗50g(0.406mol)的煙酸，45.2g(0.447mol)三乙胺加入500ml甲苯中，升溫70℃，在此溫度滴加112.6g(0.894mol)硫酸二甲酯，滴加完畢，升溫到100℃，反應(yīng)3Hr，冷卻至室溫。由于硼氫化反應(yīng)是在苯、水混合溶液中進(jìn)行(文獻(xiàn)J.Org.chem.1955，1761-1766)，上一步的反應(yīng)物不必經(jīng)過(guò)處理得到純的N-甲基煙酸甲酯或者N-甲基煙酸甲酯硫酸單甲酯，即可進(jìn)行硼氫化反應(yīng)。向上述反應(yīng)后形成的體系當(dāng)中加入500ml水，35-38℃下加入31gNaBH4(0.82mol)，1hr左右分批加完，加完后室溫反應(yīng)4小時(shí)。整個(gè)反應(yīng)過(guò)程如式VIII所示。
(式VIII)然后靜置分層，有機(jī)相為甲苯層，水層用200ml甲苯洗滌一次，合并甲苯層，用200ml水洗滌一次，再用10％鹽酸100ml提取兩次；合并水層，用40％濃度的NaOH調(diào)節(jié)PH至12，再用100ml甲苯提取兩次。最后合并甲苯層，用10ml水洗滌一遍后減壓濃縮至干，得22g檳榔堿，收率35％，其NMR圖譜見圖1。HNMR(CDCl3)δ7.00(t，1H，CH)，3.73(s，3H，-COOCH3)，3.18(s，2H，-CH2-)，2.45(s，3H，N-CH3)，2.40-2.55(t，4H，-CH2-)。
〖實(shí)施例二〗
50g(0.406mol)的煙酸，45.2g(0.447mol)三乙胺加入500ml甲苯中，室溫下加入116.4g(0.82mol)碘甲烷，滴加完畢，升溫到50℃，反應(yīng)3Hr，冷卻至室溫。加入500ml水，35-38℃下加入158g的NaBH(OAc)3，1hr左右分批加完，加完后室溫反應(yīng)4小時(shí)。整個(gè)反應(yīng)過(guò)程如式IX所示。
(式IX)然后靜置分層，有機(jī)相為甲苯層，水層用200ml甲苯洗滌一次，合并甲苯層，用200ml水洗滌一次，再用10％鹽酸100ml提取兩次；合并水層，用40％濃度的NaOH調(diào)節(jié)PH至12，再用100ml甲苯提取兩次。最后合并甲苯層，用10ml水洗滌一遍后減壓濃縮至干，得18g檳榔堿，收率28.6％。
〖實(shí)施例三〗50g(0.406mol)的異煙酸，45.2g(0.447mol)三乙胺加入500ml甲苯中，升溫到70℃，在此溫度滴加112.6g(0.894mol)硫酸二甲酯，滴加完畢，升溫到100℃，反應(yīng)3Hr，冷卻至室溫。加入500ml水，35-38℃下加入45g KBH4(0.82mol)，1hr左右分批加完，加入過(guò)程中保持PH為8.5-9，加完后室溫下反應(yīng)4小時(shí)，整個(gè)反應(yīng)過(guò)程如式X所示。
(式X)
然后靜置分層。有機(jī)相為甲苯層，水層用200ml甲苯洗滌一次，合并甲苯層之后用200ml水洗滌一次，再用10％鹽酸100ml提取兩次；合并水層，用40％濃度的NaOH調(diào)節(jié)PH至12，用100ml甲苯提取兩次，合并甲苯層，再用10ml水洗滌一遍，減壓濃縮至干，得N-甲基-1，2，5，6-四氫異煙酸甲酯20g，收率31.8％。
權(quán)利要求
1.檳榔堿或其類似物的制備方法，包括以下步驟 (式IV) (式V) (式VI)(式VII)①在有機(jī)堿的存在下，式IV或V所示化合物在有機(jī)溶劑中，與能夠提供烷基的化合物同時(shí)進(jìn)行酯化和烷基化反應(yīng)；②加入水和還原劑，使步驟①所得中間產(chǎn)物進(jìn)行還原反應(yīng)；③分離水層和有機(jī)層，洗滌、提取，合并、濃縮有機(jī)相，即得式VI或VII所示檳榔堿或其類似物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的檳榔堿或其類似物的制備方法，其特征在于式IV～式VII當(dāng)中，基團(tuán)R為H或者C1～C6的烴基，基團(tuán)R的位置是在吡啶環(huán)2～6號(hào)位上除了羧基所在位置以外的其它任意位置；基團(tuán)R1為C1～C6的烴基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的檳榔堿或其類似物的制備方法，其特征在于步驟①所述有機(jī)堿是有機(jī)胺。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的檳榔堿或其類似物的制備方法，其特征在于所述有機(jī)胺是三乙胺。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的檳榔堿或其類似物的制備方法，其特征在于步驟①所述能夠提供烷基的化合物是硫酸脂類化合物、磷酸酯類化合物，或者鹵代烷。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的檳榔堿或其類似物的制備方法，其特征在于步驟①所述能夠提供烷基的化合物是硫酸二甲酯，或者碘甲烷。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的檳榔堿或其類似物的制備方法，其特征在于步驟①所述有機(jī)溶劑是醇、腈、鹵代烴、醚，或者芳烴。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的檳榔堿或其類似物的制備方法，其特征在于步驟①所述有機(jī)溶劑是甲苯。
9.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的檳榔堿或其類似物的制備方法，其特征在于步驟②所述還原劑是硼氫化鈉、硼氫化鉀，或者三乙酸硼氫化鈉。
10.檳榔堿的制備方法，包括以下步驟以甲苯為溶劑、在三乙胺的存在下，煙酸與硫酸二甲酯同時(shí)進(jìn)行酯化和烷基化反應(yīng)，反應(yīng)溫度控制在20～120℃；然后加入水，以及硼氫化鈉、硼氫化鉀或者三乙酸硼氫化鈉中的至少一種物質(zhì)作為還原劑，在室溫下進(jìn)行還原反應(yīng)，反應(yīng)完畢分離水層和有機(jī)層，洗滌、提取，合并、濃縮有機(jī)相，即可制得檳榔堿。
全文摘要
本發(fā)明提供了檳榔堿或其類似物的一種制備方法。在有機(jī)堿的存在下，煙酸等反應(yīng)原料在有機(jī)溶劑中與能夠提供烷基的化合物同時(shí)進(jìn)行酯化和烷基化反應(yīng)，然后經(jīng)過(guò)還原反應(yīng)及后處理，即可制得檳榔堿或其類似物。本發(fā)明將酯化和N－甲基化兩道工序合二為一，縮短了制備檳榔堿或其類似物的工藝路線。該方法操作條件簡(jiǎn)單，中間處理比較方便；反應(yīng)原料可以回避價(jià)格較高的鹵代烷(如碘甲烷)，選用價(jià)格較低的硫酸脂類或者磷酸酯類化合物，同樣具有好的實(shí)施效果，所得產(chǎn)品更具成本優(yōu)勢(shì)。
文檔編號(hào)C07D211/78GK1990472SQ20051002267
公開日2007年7月4日 申請(qǐng)日期2005年12月28日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月28日
發(fā)明者嚴(yán)兵, 顧善修, 顧瑜 申請(qǐng)人:蘇州市瑋琪生物科技有限公司