專利名稱：法羅培南鈉的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及法羅培南鈉的制備方法。
背景技術(shù)：
法羅培南鈉是一個(gè)新型口服抗菌藥物。它不僅作用于處于繁殖階段的細(xì)菌，而且對(duì)已形成的細(xì)菌也有作用。此藥物的顯著的優(yōu)點(diǎn)是對(duì)靜止?fàn)顟B(tài)細(xì)菌也有殺菌作用。相對(duì)于頭孢霉素和青霉素，它有著較寬的抗菌譜，對(duì)除綠膿桿菌外的需氧和厭氧革蘭陽(yáng)性菌及多數(shù)革蘭陰性菌均顯示出廣譜抗菌作用；尤其對(duì)金葡菌、糞腸球菌(E.faecalis)等革蘭氏陽(yáng)性菌及脆弱類桿菌等厭氧菌的抗菌作用優(yōu)于頭孢替安(cefotiam)、頭孢特侖(cefteram)、頭孢克肟(cefixime)及頭孢克洛(cefaclor)等現(xiàn)有的口服頭孢菌素。對(duì)葡萄球菌屬、鏈球菌屬，流感桿菌、淋球菌、卡他布蘭漢氏球菌等許多革蘭氏陽(yáng)性菌及陰性菌的抗菌活性等同或優(yōu)于頭孢特侖、頭孢克肟、頭孢克洛以及阿莫西林等。此藥物適用于細(xì)菌引起的呼吸道感染，泌尿道感染，皮膚，耳鼻喉感染等。各種毒性試驗(yàn)顯示其安全性高，主要副作用為消化道癥狀。它是各種中度感染的首選藥物。
作為世界上第一個(gè)青霉烯(Penem)型口服抗生素，法羅培南鈉由Suntory與Yamanouchi制藥公司合作開(kāi)發(fā)，于1997年6月在日本上市。商品名為FaromR。
Suntory制藥公司于1985年就該化合物在日本申請(qǐng)專利(JP 60,47103)，1991年在美國(guó)申請(qǐng)了等同專利(US 4997829)。
法羅培南鈉的合成主要有兩條合成路線，差別在于構(gòu)筑五員環(huán)的方法。一條是基于經(jīng)典的Wittig反應(yīng)，而另一條則是近年來(lái)發(fā)展起來(lái)的雙羰基偶聯(lián)反應(yīng)。
美國(guó)專利4997829報(bào)道了，基于經(jīng)典的Wittig反應(yīng)的合成路線，見(jiàn)下列反應(yīng)式一 反應(yīng)式一該反應(yīng)路線，方法成熟，重復(fù)性好。但由于形成葉立德內(nèi)鹽的反應(yīng)產(chǎn)率較低，致使總產(chǎn)率比較低，僅達(dá)7.5％左右[以起始原料計(jì)]。
Masaji Ishiguro et al J.Antibiotics 1988，41，1685報(bào)道了雙羰基偶聯(lián)的合成路線，見(jiàn)下列反應(yīng)式二
反應(yīng)式二該方法避免了形成葉立德的低產(chǎn)率反應(yīng)，改進(jìn)了反應(yīng)中的合環(huán)方法，提高了總產(chǎn)率。但合成中要用到的一些原料，比如三苯基硫酚，硝酸銀等，來(lái)源有限，價(jià)格昂貴，污染嚴(yán)重，規(guī)模產(chǎn)業(yè)化仍存在問(wèn)題。
其關(guān)鍵中間體式(II)及其類似物的合成，早在八十年代初就開(kāi)始陸續(xù)有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，其中以天然的L-蘇氨酸為手性源進(jìn)行不對(duì)稱合成β-內(nèi)酰胺環(huán)的方法(Tetrahedron，1983，39，2399，Tetrahedron，1984，40，1795；J.Am Chem.Soc，1985，107，1438；Synlett，1990，431，Tetrahedron，2000，56，3209)引起我們的關(guān)注。StephenHanessian用碳酸鉀立體選擇關(guān)環(huán)的方法(J.Am.Chem.Soc，1985，107，1438)，從L-蘇氨酸出發(fā)經(jīng)重氮化、溴代反應(yīng)得到溴代蘇氨酸；在堿的作用下成環(huán)氧，然后酸化得到環(huán)氧丁酸；再與已知化合物N-對(duì)甲氧基苯基-N-苯甲?；谆吠ㄟ^(guò)混合酸酐法縮合得到環(huán)氧丁酰胺；在碳酸鉀作用下關(guān)環(huán)，構(gòu)建β-內(nèi)酰胺化合物；但該反應(yīng)副產(chǎn)物多，產(chǎn)率低。而且其中間體環(huán)氧丁酸和N-對(duì)甲氧基苯基-N-苯甲酰基甲基胺都極不穩(wěn)定，在室溫下保存都易變，在低溫下保存時(shí)間也不宜過(guò)長(zhǎng)，不易產(chǎn)業(yè)化。1990年，世界專利(98/07690和WO 98/07691)又報(bào)道了從L-蘇氨酸出發(fā)制備該關(guān)鍵中間體式(II)類似物的合成路線，見(jiàn)下列反應(yīng)式三 反應(yīng)式三該路線以L-蘇氨酸為原料，通過(guò)環(huán)氧丁酰胺中間體，成功地實(shí)現(xiàn)了立體控制合成反式產(chǎn)物。該路線避免了不穩(wěn)定的環(huán)氧丁酸，合成路線立體專一；但其關(guān)鍵步驟成環(huán)、開(kāi)環(huán)再成環(huán)要使用2當(dāng)量的昂貴的六甲基二硅基氨基鋰(LiHMDS)；該試劑怕水怕氧，需要嚴(yán)格的無(wú)水操作，且在惰性氣體氛圍內(nèi)進(jìn)行，價(jià)格昂貴。該方法還使用重金屬鉛鹽作為氧化劑，帶來(lái)難以解決的重金屬殘留問(wèn)題。而且合成的中間體大多數(shù)是粘稠液體，必須用柱層析方法提純，工藝較繁瑣，限制了該方法在工業(yè)上的應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的問(wèn)題在于提供以天然的L-蘇氨酸為原料制備青霉烯類抗菌素法羅培南鈉I的新合成方法。
本發(fā)明另一目的在于提供其重要中間體式II化合物的制備方法及工藝。式II化合物是合成式I化合物及青霉素烯和碳青霉烯類抗生素的重要中間體。
本發(fā)明的目的是通過(guò)下述技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)的。
本發(fā)明以L-蘇氨酸為原料，按已知方法通過(guò)重氮化、鹵代、混合酸酐法直接制得酰胺，在無(wú)機(jī)堿作用下環(huán)化得到穩(wěn)定的環(huán)氧丁酰胺中間體V化合物；再進(jìn)行氮上烷基化，得到式VI化合物，然后在無(wú)機(jī)堿作用下環(huán)合，立體專一地構(gòu)建了β-內(nèi)酰胺環(huán)，得到式VII化合物，其中，R1代表對(duì)甲氧基苯基，3，5-二甲氧基苯基，R2代表氫或鹵原子，低級(jí)烷基或烷氧基(n＝1，2，或3)。然后用叔丁基二甲基氯硅烷保護(hù)式VII化合物的羥基，脫去氮上的保護(hù)基，再用過(guò)氧酸氧化將取代苯甲?；D(zhuǎn)化為取代苯甲酰氧基，得到關(guān)鍵中間體式II化合物，見(jiàn)下列反應(yīng)式四 反應(yīng)式四本發(fā)明以光學(xué)純2-(R)-四氫呋喃碳硫酸代替混旋的四氫呋喃碳硫酸為原料，和上述制備的中間體式II化合物反應(yīng)，立體專一地得到式III化合物，然后與乙醛酸烯丙酯在加熱回流條件下，制得式IV化合物。再轉(zhuǎn)化為氯代物，然后再采用經(jīng)典的分子內(nèi)Wittig反應(yīng)合環(huán)、去保護(hù)、脫烯丙基等步驟，制得光學(xué)純法羅培南鈉I，見(jiàn)反應(yīng)式五
反應(yīng)式五下面對(duì)本發(fā)明方法作進(jìn)一步描述由(2S，3R)-2溴-3-羥基丁酸制備(2S，3R)-2-溴-3-羥基丁酰胺。制備酰胺方法常用的有酰鹵法，混合酸酐法以及活性酯法。本發(fā)明首先以天然L-蘇氨酸為手性源，與1～6倍摩爾的溴化鉀、亞硝酸鈉和濃硫酸反應(yīng)，反應(yīng)溫度為-10℃～室溫，制得(2S，3R)-2-溴-3-羥基丁酸。其中采用的混合酸酐法制備酰胺化合物，反應(yīng)條件溫和，副產(chǎn)物較少，收率高，后處理簡(jiǎn)單，易純化。用作混合酸酐法的活化試劑包括以下氯甲酸乙酯，氯甲酸異丙酯，氯甲酸異丁酯等。較合適的溶劑包括四氫呋喃，二氧六環(huán)，二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯，乙腈，二甲基甲酰胺等。用作除去反應(yīng)中生成氯化氫的有機(jī)堿包括三乙胺，吡啶，二甲基氨基吡啶，N-甲基嗎啉等，用量為1～5倍摩爾。反應(yīng)溫度控制在-15～50℃。制得的酰胺不經(jīng)提純即可進(jìn)入下一步反應(yīng)。
本發(fā)明方法將(2S，3R)-2-溴-3-羥基丁酰胺在合適的有機(jī)溶劑中，在無(wú)機(jī)堿作用下進(jìn)行環(huán)氧化反應(yīng)得到收率和純度都較高的環(huán)氧丁酰胺V。合適的溶劑包括甲醇，乙醇，乙醚，四氫呋喃，二甲基甲酰胺等。無(wú)機(jī)堿包括堿金屬的氫氧化物，用量為1～10倍摩爾。反應(yīng)溫度在0～60℃。
本發(fā)明將環(huán)氧丁酰胺V在無(wú)機(jī)堿存在下與化合物VIII發(fā)生氮上烷基化反應(yīng)，生成式VI化合物；然后在無(wú)機(jī)堿作用下構(gòu)建β-內(nèi)酰胺四環(huán)，得到式VII化合物。這兩步反應(yīng)可在一鍋中進(jìn)行。這樣省去了前一步的后處理步驟，也節(jié)約了溶劑。該兩步反應(yīng)的無(wú)機(jī)堿包括堿金屬或堿土金屬的氫氧化物或氫化物等，用量為1～5倍摩爾。較為合適的溶劑包括苯，甲苯，二甲苯，四氫呋喃，二氧六環(huán)，二氯甲烷，二氧六環(huán)，二乙氧基乙烷等?；衔颲與堿反應(yīng)先得到氮負(fù)離子中間體，反應(yīng)溫度以20～100℃為宜。然后在-15～25℃下加入1～4倍摩爾化合物VIII反應(yīng)，即得到式VI化合物。繼續(xù)延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間或提高反應(yīng)溫度，就可以得到式VII化合物，呈反式構(gòu)型。經(jīng)核磁共振波譜和比旋度測(cè)定證明了該化合物的立體構(gòu)型。
本發(fā)明按常用方法將式VII化合物與1～4倍摩爾的叔丁基二甲基氯硅烷在堿和催化劑存在下反應(yīng)，將其羥基保護(hù)。堿包括三乙胺，吡啶，N-甲基嗎啉，碳酸鉀，二甲基氨基吡啶和咪唑等，二甲基氨基吡啶，咪唑，硝酸銨，以及氮磷雜環(huán)等都可作為催化劑。合適的溶劑為乙酸乙酯，二氯甲烷，吡啶，四氫呋喃，乙腈，二甲基甲酰胺等；反應(yīng)在0～50℃下進(jìn)行。
本發(fā)明按文獻(xiàn)方法用硝酸鈰銨水溶液脫去氮上的保護(hù)基。反應(yīng)溫度控制在-10～0℃，硝酸鈰銨水溶液的濃度為0.1～0.5mol/L。
本發(fā)明按常規(guī)方法用過(guò)氧酸氧化，使其取代苯甲?；D(zhuǎn)化為取代苯甲酰氧基，得到重要中間體式II化合物。過(guò)氧酸可以采用，如間氯過(guò)氧苯甲酸、過(guò)氧三氟醋酸等，過(guò)氧酸的用量為1～3倍摩爾，反應(yīng)溫度以室溫至回流溫度為宜；合適的溶劑為乙酸乙酯、二氯甲烷、四氫呋喃等。
本發(fā)明以光學(xué)純2-(R)-四氫呋喃碳硫酸代替消旋的四氫呋喃碳硫酸為原料，溶于氫氧化鈉水溶液中，與上述制備的中間體式II化合物反應(yīng)，得到III化合物。其中2-(R)-四氫呋喃碳硫酸、氫氧化鈉水溶液和中間體II的摩爾比為1.1～2∶1.1～2∶1。反應(yīng)溫度為0～40℃。較為合適的溶劑是四氫呋喃水溶液或丙酮等本發(fā)明將式III化合物與水合乙醛酸烯丙酯在溶劑中回流至原料基本消失。在回流過(guò)程中用氫化鈣除去痕量的水，與文獻(xiàn)報(bào)道用分子篩相比，使反應(yīng)時(shí)間縮短了一半。芳烴為合適溶劑，包括苯、甲苯等。蒸去溶劑后，再加入2，6-二甲基吡啶和二氯亞砜，攪拌0.5～3小時(shí)，經(jīng)常規(guī)處理，得到式IV氯代物。反應(yīng)溫度以-10～40℃為宜。溶劑為醚類，較合適的為四氫呋喃，二氧六環(huán)，二乙氧基乙烷等。然后以2，6-二甲基吡啶為堿，式IV氯代物與三苯基膦在溶劑中加熱反應(yīng)，形成“葉立德”。用非質(zhì)子性溶劑，如四氫呋喃、二甲基甲酰胺等溶劑，特別是以二甲基甲酰胺為溶劑，反應(yīng)時(shí)間只需8小時(shí)。反應(yīng)溫度以25～100℃為宜?！叭~立德”在甲苯中回流，發(fā)生經(jīng)典的分子內(nèi)Wittig反應(yīng)，構(gòu)筑雙環(huán)。然后用常規(guī)的方法除去羥基的保護(hù)基。最后除去羧酸酯的保護(hù)基烯丙基，文獻(xiàn)的方法一般都是采用零價(jià)鈀催化劑，如四(三苯基膦)鈀(0)；但所選擇的烯丙基受體卻有許多種，N-甲基嗎啉，3，5-二甲基-1，3環(huán)己二酮，2-己基己酸鈉，對(duì)苯亞磺酸鈉等均可作為烯丙基受體。脫除了烯丙基，成鈉鹽制得式I化合物-法羅培南鈉。
本發(fā)明制備式II中間體的優(yōu)點(diǎn)是1)從天然易得的L-蘇氨酸出發(fā)，制得溴代蘇氨酸，經(jīng)酰胺化，再環(huán)氧化，制得較穩(wěn)定、易純制的環(huán)氧丁酰胺。避免了不穩(wěn)定的環(huán)氧丁酸的生成。2)在無(wú)機(jī)堿作用下實(shí)現(xiàn)了構(gòu)建β-內(nèi)酰胺環(huán)的關(guān)鍵步驟，具立體專一性；且原料價(jià)廉，操作簡(jiǎn)便，污染少。3)避開(kāi)了采用重金屬鉛鹽為氧化劑，解決了重金屬的殘留問(wèn)題。4)用芳基甲酰基代替酯基，其中間產(chǎn)物大多是固體，穩(wěn)定，易于純制，不需柱層析分離，操作簡(jiǎn)便易行。5)每步反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)穩(wěn)定，收率高，產(chǎn)品的光學(xué)純度和化學(xué)純度均大于或等于99％，易于產(chǎn)業(yè)化。
本發(fā)明制備法羅培南鈉的方法有下列優(yōu)點(diǎn)1)以光學(xué)純2-(R)-四氫呋喃碳硫酸代替混旋的四氫呋喃碳硫酸為原料，和上述制備的中間體式II化合物反應(yīng)，這樣就避免了用混旋四氫呋喃碳硫酸而生成立體異構(gòu)體的分離，使操作大大簡(jiǎn)化，并減少了價(jià)格較高的光學(xué)純式II中間體在分離中造成的損失，使其成本大大降低。2)改進(jìn)了多步合成工藝，使其反應(yīng)時(shí)間縮短，簡(jiǎn)化了工藝?；衔颕II與水合乙醛酸烯丙酯反應(yīng)，在反應(yīng)過(guò)程中用氫化鈣除去痕量的水，相比用分子篩，使反應(yīng)時(shí)間縮短了一半。形成葉立德反應(yīng)，以二甲基甲酰胺，六甲基膦酰三胺等為溶劑比以四氫呋喃為溶劑的反應(yīng)時(shí)間大大縮短，僅需8小時(shí)。而原有專利方法在四氫呋喃中要回流75小時(shí)。
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行具體的描述，但本發(fā)明不僅限于所述實(shí)施例。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1(2S，3R)-2-溴-3-羥基丁酸在2000mL三口燒瓶中，依次加入L-蘇氨酸(100克，0.84mol)，溴化鉀(300克，2.52mol)，2M硫酸溶液(1200mL)，冷卻至0℃。滴加亞硝酸鈉(90克，1.3mol)溶于水(250mL)中的水溶液，控制內(nèi)溫在0～5℃，滴加完畢。室溫下攪拌2小時(shí)。用乙酸乙酯(300mL×5)萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑，得標(biāo)題化合物139克，呈淡黃色粘液。粗品收率90.4％。該產(chǎn)品不經(jīng)純化直接用于下一步反應(yīng)。
實(shí)施例2(2S，3R)-2-溴-3-羥基-N-(4’-甲氧基苯基)丁酰胺在1000mL三口燒瓶中，依次加入實(shí)施例1得到的(2S，3R)-2-溴-3-羥基丁酸(70克，0.38mol)，四氫呋喃(500mL)，氯甲酸異丙酯(47.5克，0.38mol)。冷卻至-5℃，先滴加三乙胺(38.5克，0.38mol)，再滴加對(duì)甲氧基苯胺(47克，0.38mol)溶于四氫呋喃(200mL)中的溶液。滴加完畢后，繼續(xù)攪拌30分鐘。過(guò)濾，濃縮。加入乙酸乙酯(500mL)，然后依次用0.5摩爾鹽酸水溶液(50mL×3)，飽和氯化鈉水溶液(100mL)，飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)，飽和氯化鈉水溶液(100mL)洗滌。無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑得標(biāo)題化合物98g，呈深黃色固體，粗品收率89.5％。該產(chǎn)品不經(jīng)純化直接用于下一步反應(yīng)。
實(shí)施例3(2R，3R)-N-(4’-甲氧基苯基)-2，3-環(huán)氧丁酰胺在1000mL三口燒瓶中，加入實(shí)施例2制得的(2S，3R)-2-溴-3-羥基-N-(4-甲氧基苯基)丁酰胺(98克，0.34mol)，氫氧化鈉(20克，0.5mol)，四氫呋喃(500mL)。室溫下劇烈攪拌3小時(shí)，濃縮。加入乙酸乙酯(500mL)，依次用水(100mL)，飽和氯化鈉水溶液(100mL×3)洗滌。無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑，加入100mL異丙醚，冷卻，固化得標(biāo)題化合物62克，呈黃色固體，粗品收率88％。該產(chǎn)品不經(jīng)純化直接用于下一步反應(yīng)。
實(shí)施例4(2R，3R)-N-苯甲酰甲基-N-(4’-甲氧基苯基)-2，3-環(huán)氧丁酰胺在2000mL三口燒瓶中，依次加入實(shí)施例3制得的(2R，3R)-N-(4’-甲氧基苯基)-2，3-環(huán)氧丁酰胺(50克，0.24mol)，甲苯(750mL)，氫化鈉(11.5克，0.48mol)。80℃攪拌1小時(shí)后，冷卻至-10℃，再加入α-溴代苯乙酮固體(72克，0.36mol)。攪拌30分鐘。加入水淬滅反應(yīng)。依次經(jīng)1摩爾鹽酸水溶液(300mL)洗滌，飽和氯化鈉水溶液(250mL×2)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸去溶劑，得標(biāo)題化合物，呈黑褐色粘稠液，直接用于下一步反應(yīng)。
實(shí)施例5(1’R，3S，4S)-4-苯甲酰基-3-(1’-羥乙基)-N-(4’-甲氧基苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮在2000mL燒瓶中，依次加入實(shí)施例4制得的(2R，3R)-N-苯甲酰亞甲基-N-(4’-甲氧基苯基)-2，3-環(huán)氧丁酰胺黑褐色粘液，四氫呋喃(750mL)，氫氧化鈉(2克，0.05mol)。攪拌至薄層層析檢測(cè)其原料基本消失。減壓蒸去溶劑，加入乙酸乙酯(500mL)，用2摩爾鹽酸(2×50mL)和飽和食鹽水(100mL×3)洗滌。無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸去溶劑，加入甲醇，靜置析晶。過(guò)濾，用石油醚洗滌，得標(biāo)題化合物48克，呈白色固體。上述兩步反應(yīng)的總收率為61.5％。
D25＝-68.0(c＝1，MeOH)1HNMRδ(ppm)1.38(d，3H，CH3)，1.87(d，1H，OH)，3.22(q，1H，H-C-C-CO-Ph)，3.75(s，3H，OCH3)，4.39(m，1H，HO-C-H)，5.51(d，1H，N-C-H，J＝2.4)，6.8(m，2H，Ar-H)，7.21(m，2H，Ar-H)，7.51(m，2H，Ar-H)，7.65(m，1H，Ar-H)，8.1(m，2H，Ar-H)實(shí)施例6(1’R，3S，4S)4-苯甲?；?3-[(1’-羥乙基)-N-(4’-甲氧基苯基)]-2-氮雜環(huán)丁酮在1000mL三口燒瓶中，加入甲苯(750mL)，氫化鈉(11.5克，0.48mol)，實(shí)施例3得到的(2R，3R)-N-(4’-甲氧基苯基)-2，3-環(huán)氧丁酰胺(50克，0.24mol)。80℃攪拌半小時(shí)后，冷卻至-10℃，再加入α-溴代苯乙酮(72克，0.36mol)，繼續(xù)反應(yīng)30分鐘，得到化合物(2R，3R)-N-苯甲酰甲基-N-(4-甲氧基苯基)-2，3-環(huán)氧丁酰胺。然后升溫至室溫，繼續(xù)攪拌3小時(shí)。減壓蒸去溶劑，加入500mL乙酸乙酯，先后用2摩爾鹽酸水溶液(2×50mL)，飽和氯化鈉水溶液(100mL×3)洗滌。無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑，加入甲醇(100mL)，冷卻靜置，析出固體。過(guò)濾，得標(biāo)題化合物50克，呈白色固體，收率64％。
D25＝-68(c＝1，MeOH)NMRδ(ppm)1.38(d，3H，CH3)，1.87(d，1H，OH)，3.22(d，1H，CO-C-H)，3.75(s，3H，OCH3)4.39(m，1H，HO-C-H)，5.51(d，1H，N-C-H)，6.8(m，2H，Ar-H)，7.21(m，2H，Ar-H)，7.51(m，2H，Ar-H)，7.65(m，1H，Ar-H)，8.1(m，2H，Ar-H)實(shí)施例7(1’R，3S，4S)4-苯甲?；?3-[(1’-叔丁基二甲基硅氧基)-乙基]-N-(4’-甲氧基苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮在500mL的園底燒瓶中加入實(shí)施例6制得的(1’R，3S，4S)4-苯甲?；?3-(1’-羥乙基)-N-(4’-甲氧基苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮(40克，0.123mol)，叔丁基二甲基氯硅烷(37克，0.246mol)和二甲基氨基吡啶(30克，0.246mol)溶于乙腈(300mL)中。室溫下攪拌24小時(shí)。減壓蒸去溶劑，加入乙酸乙酯(500mL)稀釋該濃縮物，依次用1M鹽酸水溶液(100mL*3)，飽和碳酸氫鈉溶液(150mL)，飽和氯化鈉水溶液(100mL)洗滌。無(wú)水硫酸鈉干燥，。減壓蒸去溶劑，得粘稠液體，冷卻后固化為固體，得標(biāo)題化合物49克，粗品收率90.7％?？梢圆唤?jīng)純化直接用于下面的反應(yīng)。
實(shí)施例8(1’R，3S，4S)4-苯甲酰基-3-[(1’-叔丁基二甲基硅氧基)-乙基]-2-氮雜環(huán)丁酮在1000mL的三頸瓶中，加入實(shí)施例7制得的(1’R，3S，4S)-4-苯甲?；?3-[(1’-叔丁基二甲基硅氧基)-乙基]-N-(4’-甲氧基苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮(20克，0.046mol)于乙腈(300mL)中。冷卻至0℃以下，滴加硝酸鈰銨(50.4克，0.092mol)溶于水(300mL)的水溶液。滴加完畢，繼續(xù)攪拌20分鐘。將反應(yīng)液傾入3L的分液漏斗中，加入乙酸乙酯(500mL)，水(1200mL)，萃取。有機(jī)相依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(150mL×2)，10％亞硫酸鈉水溶液(150mL×3)，飽和氯化鈉水溶液(150mL)洗滌。無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸去溶劑，得棕黑色的固體。固體用石油醚/乙酸乙酯重結(jié)晶得標(biāo)題化合物10.2克，呈類白色晶體，收率66.5％。
m.p＝170～171℃1HNMRδ(ppm)0.14(d，6H，Si(CH3)2)，0.94(s，6H，tBu-H)，1.22(d，3H J＝6.32CH(CH3))，3.24(m，1H，CH)，4.34(m，1H，CH3CHOSi)，5.08(d，1H，J＝2.47，CH-COPh)，6.11(br.s，1H，NH)，7.50(m，2H，Ar-H)，7.61(m，1H，Ar-H)，8.05(m，2H，Ar-H)實(shí)施例9(1’R，3R，4R)-4-苯甲酰氧基-3-[(1’-叔丁基二甲基硅氧基)-乙基]-2-氮雜環(huán)丁酮在250mL的圓底燒瓶中將實(shí)施例8制得的(1’R，3S，4S)-4-苯甲酰基-3-[(1’-叔丁基二甲基硅氧基)-乙基]-2-氮雜環(huán)丁酮(20克，0.06mol)，間氯過(guò)氧苯甲酸(21克，0.12mol)，溶解于二氯甲烷(300mL)中，回流攪拌24小時(shí)。減壓除去溶劑，加入乙酸乙酯(300mL)于該濃縮物中；依次用飽和硫代硫酸鈉水溶液(100mL)，飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL)和飽和氯化鈉水溶液(100mL)洗滌有機(jī)相。無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑，得淡黃色固體20克，粗品收率95％。用石油醚/乙酸乙酯重結(jié)晶得標(biāo)題化合物17克，呈白色粉末狀固體。收率80.7％。
m.p.＝120～121℃，[α]D23＝+70.8(c＝0.8，CHCl3)。
1H NMRδ(ppm)0.07(d，6H，Si(CH3)2)，0.88(s，9H，tBu-H)，1.30(d，3H，J＝6.33，CHCH3)，3.36(m，1H，CH)，4.28(m，1H，CH3CHOSi)，6.1(d，1H，J＝1.2，CHO-COPh)，6.6(br.s，1H，NH)，7.40(m，2H，Ar-H)，7.61(m，1H，Ar-H)，8.03(m，2H，Ar-H)實(shí)施例10(1’R，2”R，3S，4R)-3-[(1’-叔丁基二甲基硅氧)乙基]-4-(2”-四氫呋喃羰基硫)-2-氮雜環(huán)丁酮將光學(xué)純2R-四氫呋喃碳硫酸(7.0克，0.051mol)溶于1摩爾氫氧化鈉(51mL)的水溶液，滴加到實(shí)施例9制得的(1’R，3R，4R)-4-苯甲酰氧基-3-[(1’-叔丁基二甲基硅氧基)-乙基]-2-氮雜環(huán)丁酮(12.2克，0.035mol)的四氫呋喃/水(200/100mL)溶液中。滴加完畢，繼續(xù)攪拌至薄層層析監(jiān)測(cè)未見(jiàn)氮雜環(huán)丁酮時(shí)，再繼續(xù)攪拌30分鐘。加入水(100mL)，用乙酸乙酯(3×100mL)提取，合并提取液，無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸去溶劑，得標(biāo)題化合物13.0克，呈無(wú)色粘稠液，粗品收率98.8％?？梢圆唤?jīng)純化直接用于下步反應(yīng)。
實(shí)施例11(1’R，2”R，3S，4R)-1-[(烯丙氧羰基)氯甲基]-3-[(1’-叔丁基二甲基硅氧)乙基]-4-(2”-四氫呋喃羰基硫)-2-氮雜環(huán)丁酮在連接有分水器的500mL三頸反應(yīng)瓶中加入實(shí)施例10制得的(1’R，2”R，3S，4R)-3-[(1’-叔丁基二甲基硅氧)乙基]4-(2”-四氫呋喃羰基硫)-2-氮雜環(huán)丁酮(11.0克，0.031mol)，水合乙醛酸烯丙酯(8.5克，0.075mmol)和甲苯(200mL)。并將氫化鈣(0.2克)置于分水器中脫水。加熱回流至薄層層析監(jiān)測(cè)原料基本消失。冷卻，減壓蒸去甲苯，得到棕紅色油狀殘液。加入四氫呋喃(135mL)，攪拌；并冷卻至0℃，再加入2，6-二甲基吡啶(3.9mL)，二氯亞砜(4mL)。繼續(xù)攪拌1～2小時(shí)。過(guò)濾，用四氫呋喃洗滌，合并濾液，減壓濃縮，將殘余物溶解于三氯甲烷(150mL)中，依次用水(100mL×3)，飽和氯化鈉溶液(100mL×3)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸去溶劑，得紅色粘稠液體。硅膠柱層析快速分離，以乙酸乙酯-石油醚(1∶2)洗脫，得標(biāo)題化合物13.0克，呈淡黃色油狀液，收率86.7％。
1HNMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)0.07(6H，s，CH3)，0.91(9H，s，C(CH3)3)，1.24(3H，d，J＝6.0Hz，CH3)，1.88-2.33(4H，m，-CH2CH2-)，3.34-3.3.37(1H，m，CHCO)，3.94-4.04(2H，m，OCH2CH2)，4.26-4.29(1H，m，-CHOTBDMS)，4.52(1H，dd，J＝4.8，8.4Hz，C2”-H)，4.66-4.77(2H，m，-O-CH2-CH＝)，5.29-5.43(2H，m，CH2-CH＝CH2)，5.74(1H，d，J＝3Hz，CONCHS)，5.90-5.99(1H，m，CH2-CH＝CH2)，6.09(1H，s，-CHCl).
IR(neat)，v(cm-1)1785，1765.
MS(m/z，API-ES)456.4[M-Cl]+實(shí)施例12(1’R，2”R，3S，4R)-1-{[烯丙氧羰基(三苯基膦葉立烯)甲基]}-3-[(1’-叔丁基二甲基硅氧)乙基]-4-(2”-四氫呋喃羰基硫)-2-氮雜環(huán)丁酮在反應(yīng)瓶中加入實(shí)施例11制得的(1’R，2”R，3S，4R)-1[(烯丙氧羰基)氯甲基]-3-[(1’-叔丁基二甲基硅氧)乙基]4-(2”-四氫呋喃羰基硫)-2-氮雜環(huán)丁酮(13.0克，0.026mol)，三苯基膦(27.0克，0.099mol)，2，6-二甲基吡啶(6.5mL，0.053mol)，四氫呋喃(100mL)，室溫?cái)嚢柚帘訉游霰O(jiān)測(cè)其原料基本消失，反應(yīng)終止。
過(guò)濾除去沉淀，減壓除去溶劑，加入乙酸乙酯(200mL)稀釋，依次用0.5摩爾稀鹽酸(100mL×3)，0.5摩爾的碳酸氫鈉水溶液(100mL×3)，飽和氯化鈉水溶液(100mL×3)洗滌。無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸去溶劑，得粘稠液體。硅膠柱層析分離，用乙酸乙酯-石油醚混合液為洗脫液進(jìn)行梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物13.0克，呈白色粉末狀固體。收率為68.8％。
實(shí)施例13(1’R，2”R，5R，6S)-6-[(1’-叔丁基二甲基硅氧)乙基]-2-(2”-四氫呋喃基)青霉烯-3-羧酸烯丙基酯在2000mL反應(yīng)瓶中加入實(shí)施例12制得的(1’R，2”R，3S，4R)-1-[烯丙氧羰基(三苯基膦葉立烯)甲基]-3-[(1’-叔丁基二甲基硅氧)乙基]-4-(2”-四氫呋喃羰基硫)-2-氮雜環(huán)丁酮(13.0克，0.018mol)和甲苯(1200mL)，加熱回流攪拌至薄層層析顯示原料基本消失。減壓蒸去溶劑，得粘稠液體。硅膠柱層析快速分離，以乙酸乙酯-石油醚(1∶4)洗脫，得白色固體7.5g，粗品收率為93.8％。
用正己烷(50mL)進(jìn)行重結(jié)晶，得標(biāo)題化合物6.7g，呈白色粉末狀固體，收率為83.8％，高效液相色譜檢測(cè)其含量為98.9％。
m.p.106.1-108.8℃；[α]D23＝+128.4°(c＝0.402，CHCl3)；1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)0.08(6H，s，(CH3)2)，0.91(9H，s，C(CH3)3)，1.25(3H，d，J＝4.5Hz，CH3)，1.82-2.48(4H，m，-CH2CH2-)，3.67-3.70(1H，m，C6-H)，3.85-4.00(2H，m，OCH2CH2)，4.21-4.23(1H，m，C1’-H)，4.67-4.71(2H，m，-O-CH2-CH＝)，5.23-5.27(2H，m，CH2-CH＝CH2)，5.35-5.44(1H，m，C2”-H)，5.48-5.49(1H，d，J＝2.0Hz，C5-H)，5.89-5.95(1H，m，CH2-CH＝CH2).
IR(KBr)，v(cm-1)1773，1690，1574.
MS(m/z，F(xiàn)AB)440.2(M+)，59(100％)實(shí)施例14(1’R，2”R，5R，6S)-6-(1’-羥乙基)-2-(2”-四氫呋喃基)青霉烯-3-羧酸烯丙基酯將實(shí)施例13制得的(1’R，2”R，5R，6S)-6-[(1’-叔丁基二甲基硅氧)乙基-2-(2”-四氫呋喃基)青霉烯-3-羧酸烯丙基酯(6.0克，0.014mol)置于反應(yīng)瓶，再加入四氫呋喃(130mL)。在室溫下依次入加醋酸(7.8mL，0.137mol)，1摩爾四丁基氟化胺的四氫呋喃溶液(40.8mL，0.041mol)。滴加完畢，繼續(xù)攪拌至薄層層析顯示原料基本消失。依次用水(120mL×3)，飽和碳酸氫鈉溶液(120mL×2)，飽和氯化鈉水溶液(120mL×1)洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑，得粘稠殘液。硅膠柱層析分離，以乙酸乙酯-石油醚(2∶3)洗脫，得標(biāo)題化合物4.0克，呈無(wú)色油狀物，收率90.0％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)1.35(3H，d，J＝4.5Hz，CH3)，1.81-2.50(4H，m，-CH2CH2-)，3.71-3.72(1H，m，C6-H)，3.82-4.01(2H，m，OCH2CH2)，4.20-4.24(1H，m，C1’-H)，4.62-4.79(2H，m，-O-CH2-CH＝)，5.25-5.39(2H，m，CH2-CH＝CH2)，5.42-5.44(1H，m，C2”-H)，5.51(1H，d，J＝1.2Hz，C5-H)，5.90-6.00(1H，m，CH2-CH＝CH2)13C NMR(CDCC3，75Hz)，δ(ppm)21.60，26.05，32.59，62.37，65.19，65.28，69.69，70.78，75.13，118.22，118.53，131.49，159.20，163.73，172.95.
IR(neat)，v(cm-1)3518，1778，1685，1571MS(m/z，API-ES)327[M++1]實(shí)施例15(1’R，2”R，5R，6S)-6-(1’-羥乙基)-2-(2”-四氫呋喃基)青霉烯-3-羧酸鈉鹽(法羅培南鈉)在反應(yīng)瓶中依次加入實(shí)施例14制得的(1’R，2”R，5R，6S)-6-(1’-羥乙基)-2-(2”-四氫呋喃基)青霉烯-3-羧酸烯丙基酯(4.0克，0.012mol)、三苯基膦(0.323克)、四(三苯基膦)鈀(0.279克)四氫呋喃(5mL)溶液，室溫下攪拌。加入2-乙基己酸鈉鹽(2.33g，0.016mol)的THF(38.5mL)與H2O(1.0mL)的混合溶液，繼續(xù)攪拌60分鐘。過(guò)濾，用四氫呋喃洗滌，真空干燥，得白色粉末；加入水，攪拌至固體全部溶解，加入適量的異丙醚至固體析出。抽濾，用少量異丙醚洗滌，烘干，得式I化合物-法羅培南鈉精品3.35g，呈白色結(jié)晶粉末，收率為77.4％。
高效液相色譜分析測(cè)其含量為99.8％。[α]D20＝+132.8(c＝0.3，H2O)1H NMR(DMSO-d6，400MHz)，δ(ppm)1.15(3H，d，J＝6Hz，C1’-CH3)，1.65-2.22(4H，m，C3”-H，C4”-H)，3.43-3.68(2H，m，C5”-H)，3.74-3.80(1H，m，C6-H)，3.86-3.90(1H，m，C1’-H)，5.20(1H，br，OH)，5.37(1H，m，C2”-H)，5.59(1H，d，J＝7.2Hz，C5-H)13C NMR(D2O，100MHz)，δ(ppm.)178.56(COONa).，168.83(C＝O)，155.41(C＝C-COONa)，127.66(C＝C-S)，77.48(C2”)，72.27(OCH2)，71.29(C6)，67.47(C1’)，64.81(C5)，35.87(CH2-CH2)，28.38(CH2-CH2)，22.81(CH3).
IR(KBr)，v(cm-1)3429(OH)，1765(C＝O)，1607(COO).
MS(m/z，ESI)330.1[M+Na]+，637.1[2M+Na]+元素分析(C12H14NNaO5S2.5H2O)C，40.63(40.91)，H，5.43(5.44)，N，3.97(3.98)，Na，6.49(6.53)。
權(quán)利要求
1.一種法羅培南鈉式I的合成方法，其特征在于該方法將中間體式II化合物與光學(xué)純2-(R)-四氫呋喃碳硫酸在堿的作用下反應(yīng)，立體專一地得到式III化合物；III與乙醛酸烯丙酯在加熱回流條件下，制得式IV化合物；再轉(zhuǎn)化為氯代物；然后再采用經(jīng)典的分子內(nèi)Wittig反應(yīng)合環(huán)，去保護(hù)，得到式I化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種法羅培南鈉式I的合成方法，其特征在于所述中間體式II化合物與2-(R)四氫呋喃碳硫酸在堿的作用下反應(yīng)其中2-(R)-四氫呋喃碳硫酸、氫氧化鈉水溶液和中間體11的化合物的摩爾比為1.1～2∶1.1～2∶1，反應(yīng)溫度為0～40℃，溶劑是四氫呋喃水溶液或丙酮。
3.、根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種法羅培南鈉式I的合成方法，其特征在于所述化合物III制得式IV化合物其中反應(yīng)溫度為-10～40℃、溶劑為醚類四氫呋喃，二氧六環(huán)或二乙氧基乙烷。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種法羅培南鈉式I的合成方法，其特征在于其中所述式IV化合物制備式I化合物是以2，6-二甲基吡啶為堿，式IV氯代物與三苯基膦在溶劑中加熱反應(yīng)，形成“葉立德”，用非質(zhì)子性溶劑四氫呋喃、二甲基甲酰胺為溶劑，反應(yīng)時(shí)間8小時(shí)，反應(yīng)溫度25～100℃，“葉立德”在甲苯中回流，發(fā)生經(jīng)典的分子內(nèi)Wittig反應(yīng)，構(gòu)筑雙環(huán)，然后用常規(guī)的方法除去羥基的保護(hù)基，最后除去羧酸酯的保護(hù)基烯丙基，即N-甲基嗎啉，3，5-二甲基-1，3環(huán)己二酮，2-己基己酸鈉或?qū)Ρ絹喕撬徕c作為烯丙基受體，脫除烯丙基后，再成鈉鹽制得式I化合物-法羅培南鈉。
5.一種權(quán)利要求1所述的中間體II的合成方法，其特征在于該方法以L-蘇氨酸為原料，按常規(guī)方法通過(guò)重氮化、鹵代、混合酸酐法制得酰胺，環(huán)化后轉(zhuǎn)化得到環(huán)氧酰胺中間體V，其氮上烷基化得到式VI化合物，環(huán)合反應(yīng)立體專一地得到式VII化合物，再用常規(guī)方法保護(hù)羥基，脫氮上保護(hù)基，過(guò)氧酸氧化得到化合物II 式中，R1代表對(duì)甲氧基苯基，3，5-二對(duì)甲氧基苯基，R2代表氫或鹵素原子、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基，其中n＝1，2或3。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的中間體II的合成方法，其特征在于其中式VI化合物由式V化合物在強(qiáng)堿的作用下與式VIII化合物縮合而制得，其中R2為上述定義，X為鹵素原子溴，氯；反應(yīng)條件中的無(wú)機(jī)堿為堿金屬的氫氧化物或氫化物，用量為式V化合物的1～5倍摩爾；反應(yīng)溫度為-20～100℃；溶劑為苯，甲苯，二甲苯，二氯甲烷，四氫呋喃，二氧六環(huán)，二乙氧基乙烷；
7.權(quán)利要求2所述的中間體II的合成方法，其特征在于其中式VII化合物也可以由式V化合物與化合物VIII“一鍋煮”，經(jīng)式VI中間產(chǎn)物后繼續(xù)反應(yīng)直接得到。反應(yīng)條件的無(wú)機(jī)堿包括堿金屬的氫氧化物或氫化物，用量為式V化合物的1～5倍摩爾；反應(yīng)溫度為-20～100℃；溶劑為鹵代烴，芳烴和醚類，如二氯甲烷，苯，甲苯，二甲苯，四氫呋喃，二氧六環(huán)，二乙氧基乙烷等。
全文摘要
本發(fā)明提供了以天然的L－蘇氨酸為原料制備青霉烯類抗菌素法羅培南鈉I的新合成方法并提供了其重要中間體II化合物的制備方法。該發(fā)明的方法收率高，成本低，操作簡(jiǎn)便，后處理簡(jiǎn)單，適合規(guī)模化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D499/06GK1884284SQ20051002697
公開(kāi)日2006年12月27日 申請(qǐng)日期2005年6月21日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月21日
發(fā)明者宓愛(ài)巧, 程麗, 曾彪, 王元樺, 余斌, 金慶平 申請(qǐng)人:浙江金華康恩貝生物制藥有限公司, 中國(guó)科學(xué)院成都有機(jī)化學(xué)有限公司