專利名稱：百阿培南的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及百阿培南的合成方法。
背景技術(shù)：
百阿培南是一種新一代碳?xì)涿瓜╊惪股?，其化學(xué)名稱為6-[(4R，5R，6S)-2-羧基-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜二環(huán)[3、2、0]庚-2-烯-3-基]硫基-6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2-α][1，2，4]三唑-4-鎓內(nèi)鹽。百阿培南具有一般碳?xì)涿瓜╊惪股氐乃幚砘钚?，抗菌譜廣，抗菌活性與亞胺培南和美羅培南相似(Acdridge.K，Morice M，et al，antimicrob Agent.Chemother，1994，38(4)889-890)。對腸道桿菌的活性強于亞胺培南，對非發(fā)酵革蘭陰性菌，尤其是綠濃桿菌和耐慶大霉素(GM)綠膿桿菌，其抗菌活性比亞胺培南強2倍(西野武克等，chenotherapy，1994，42(4)64-66)。
目前，百阿培南的制備方法均以具有通式I的化合物為原料，脫除保護基而獲得，主要有兩種方法一種是以Pd(OH)2為催化劑，在磷酸鹽緩沖液中加壓氫化，經(jīng)離子交換樹脂Dowex 50-X4純化、濃縮、凍干后得到產(chǎn)品，收率低于30％。
另一種是以鋅粉為催化劑，在pH＝5.6的磷酸鹽緩沖液中脫除保護基，經(jīng)大孔吸附樹脂SP-207純化后得到產(chǎn)品。兩種方法均需用到樹脂脫鹽純化，大量的洗脫液需濃縮后冷凍干燥。碳?xì)涿瓜╊惢衔锏娜芤簶O不穩(wěn)定，濃縮過程中有10-20％的降解，操作繁瑣，收率不高，不易放大生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的需要解決的技術(shù)問題是公開一種百阿培南的合成方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)存在的缺點，滿足工業(yè)化生產(chǎn)的需要。
本發(fā)明的方法包括如下步驟
以具有通式I的化合物為原料，在緩沖液或緩沖液和有機溶劑的混合液中以含鈀或含鉑化合物為催化劑，與H2進行氫化反應(yīng)，脫除保護基，然后從反應(yīng)產(chǎn)物中收集百阿培南。
反應(yīng)壓力為1-10Kg/m2，反應(yīng)時間為0.5～5h，收率可達(dá)55％以上，純度可達(dá)97.0％以上；本發(fā)明的方法，反應(yīng)溫度不是十分關(guān)鍵，一般可在0～50℃下進行；所說的緩沖液pH值在3.0-7.0，可優(yōu)選醋酸鋅緩沖液、氯化鎂緩沖液、醋酸鎂緩沖液、醋酸銨緩沖液、醋酸鉀緩沖液、醋酸鈉緩沖液或氯化銨緩沖液；反應(yīng)體系中，摩爾濃度為0.1-5.0mol/L；所說的有機溶劑選自叔丁醇、異丁醇、乙酸乙酯、丙酮、異丙醇、四氫呋喃、乙醇或甲醇中的一種或其混合物；所說的含鈀或含鉑化合物催化劑為氫化反應(yīng)常用的含鈀或含鉑的有機物或無機物，如J.antibiotic，1993，46(12)文獻(xiàn)公開的催化劑，優(yōu)選鈀碳、醋酸鈀、鉑、二氧化鉑或氫氧化鈀中的一種；催化劑的重量用量為通式I的化合物的重量的5～50％。反應(yīng)通式如下 其中R為芐基、苯環(huán)上有取代的芐基、烯丙基或有取代的烯丙基；優(yōu)選的R為＝PhCH2、4-O2NPhCH2、3-O2NPhCH2、CH3OPhCH2，2，4-(CH3O)2PhCH2或CH2＝CHCH2。
通式I的化合物可采用JP0616680或文獻(xiàn)J.antibiotic，1993，46(12)，1866；EP480100，J.Org.Chem.1998，63，8145)公開的方法進行制備。
由上述公開的技術(shù)方案可見，本發(fā)明的方法，操作簡單，不需要樹脂純化，不需要特殊設(shè)備，所得到產(chǎn)品純度高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實施例方式
實施例1將30g(63mmol)的6-[(4R，5R，6S)-2-(芐氧羰基)-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜二環(huán)[3、2、0]庚-2-烯-3-基]硫基-6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2-α][1，2，4]三唑-4-鎓氯化物，加入150ml叔丁醇，50ml乙酸乙酯，450ml 0.30mol/L的氯化鎂緩沖液(pH＝5.5)，攪拌溶解，加入10g鈀的重量含量為10％的鈀碳，控制氫化壓力5Kg/m2，在25℃下反應(yīng)3h，過濾，水相用乙酸乙酯300ml×2洗滌，加入丙酮500ml，-10℃攪拌2h，過濾，固體用丙酮30ml×2洗滌，減壓干燥，得到百阿培南16.5g，(收率75％，純度97.0％)。
該實施例中，通式I的化合物中的R為PhCH2。
實施例2將30g(63mmol)的6-[(4R，5R，6S)-2-(芐氧羰基)-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜二環(huán)[3、2、0]庚-2-烯-3-基]硫基-6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2-α][1，2，4]三唑-4-鎓氯化物，加入150ml四氫呋喃，450ml0.30mol/L的醋酸鈉緩沖液(pH＝5.5)，攪拌溶解，加入1.5g氫氧化鈀的重量含量為20％的氫氧化鈀碳，控制氫化壓力10Kg/m2，在25℃下反應(yīng)2.5h，過濾，水相用乙酸乙酯300ml×2洗滌，加入丙酮500ml，-10℃攪拌2h，過濾，固體用丙酮30ml×2洗滌，減壓干燥，得到百阿培南15.4g，(收率70％，純度97.5％)。
該實施例中，通式I的化合物中的R為PhCH2。
實施例3
將30g(57.5mmol)的6-[(4R，5R，6S)-2-(4-硝基芐氧羰基)-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜二環(huán)[3、2、0]庚-2-烯-3-基]硫基-6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2-α][1，2，4]三唑-4-鎓氯化物，加入異丙醇150ml，0.35mol/L的醋酸鋅的緩沖鹽(pH＝6.0)450ml，攪拌溶解，加入鉑碳(10％)5g，控制氫化壓力3Kg/m2，在0℃下反應(yīng)4.0h，過濾，濾液中加入丙酮400ml，-10℃攪拌1h，析出晶體，過濾，固體用丙酮30ml×2洗滌，減壓干燥，得到百阿培南12g，(收率60％，純度98.5％)。
該實施例中，通式I的化合物中的R為4-O2NPhCH2。
實施例4將30g(57.5mmol)的6-[(4R，5R，6S)-2-(4-硝基芐氧羰基)-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜二環(huán)[3、2、0]庚-2-烯-3-基]硫基-6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2-α][1，2，4]三唑-4-鎓氯化物，加入四氫呋喃150ml，0.50mol/L的醋酸鎂的緩沖鹽(pH＝6.0)450ml，攪拌溶解，加入鈀碳(10％)7g，控制氫化壓力2Kg/m2，在50℃下反應(yīng)2.0h，過濾，濾液中加入丙酮400ml，-10℃攪拌1h，析出晶體，過濾，固體用丙酮30ml×2洗滌，減壓干燥，得到百阿培南11g，(收率55％，純度98.5％)。
該實施例中，通式I的化合物中的R為4-O2NPhCH2。
實施例5將30g(57.5mmol)的6-[(4R，5R，6S)-2-(3-硝基芐氧羰基)-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜二環(huán)[3、2、0]庚-2-烯-3-基]硫基-6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2-α][1，2，4]三唑-4-鎓氯化物，加入叔丁醇150ml，乙酸乙酯50ml，0.20mol/L的氯化鎂緩沖液(pH＝5.5)450ml，攪拌溶解，加入二氧化鉑碳(5％)10g，控制氫化壓力4.5Kg/m2，30℃反應(yīng)3h，過濾，水相用乙酸乙酯300ml×2洗滌，加入異丙醇500ml，-10℃攪拌2h，析出晶體，過濾，固體用異丙醇30ml×2洗滌，減壓干燥，得到百阿培南12g，(收率60％，純度98.0％)。
該實施例中，通式I的化合物中的R為3-O2NPhCH2。
實施例6將30g(59.2mmol)的6-[(4R，5R，6S)-2-(4-甲氧基芐氧羰基)-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜二環(huán)[3、2、0]庚-2-烯-3-基]硫基-6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2-α][1，2，4]三唑-4-鎓氯化物，加入內(nèi)酮150ml，0.40mol/L的氯化胺緩沖液(pH＝6.0)450ml，攪拌溶解，加入鈀碳(5％)15g，控制氫化壓力5Kg/m2，40℃反應(yīng)4h，過濾，濾液中加入丙酮500ml，-10℃攪拌2h，過濾，固體用丙酮30ml×2洗滌，減壓干燥，得到百阿培南13.7g，(收率66％，純度99％)。
該實施例中，通式I的化合物中的R為CH3OPhCH2。
實施例7將30g(59.2mmol)的6-[(4R，5R，6S)-2-(4-甲氧基芐氧羰基)-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜二環(huán)[3、2、0]庚-2-烯-3-基]硫基-6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2-α][1，2，4]三唑-4-鎓氯化物，加入丙酮150ml，10mol/L的醋酸鉀緩沖液(pH＝6.0)450ml，攪拌溶解，加入鈀碳(5％)15g，控制氫化壓力5Kg/m2，40℃反應(yīng)4h，過濾，濾液中加入丙酮500ml，-10℃攪拌2h，過濾，固體用丙酮30ml×2洗滌，減壓干燥，得到百阿培南13.0，(收率63％，純度99％)。
該實施例中，通式I的化合物中的R為CH3OPhCH2。
實施例8將30g(68mmol)的6-[(4R，5R，6S)-2-(烯丙氧羰基)-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜二環(huán)[3、2、0]庚-2-烯-3-基]硫基-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-α][1，2，4]三唑-4-鎓氯化物，加入四氫呋喃400ml，0.20mol/L的氯化銨緩沖液(pH＝5.0)450ml，攪拌溶解，加入醋酸鈀0.77g，亞磷酸三乙酯4.0g，反應(yīng)2h，加入丙酮500ml，-10℃攪拌2h，過濾，固體用四氫呋喃30ml×2洗滌，減壓干燥，得到百阿培南19g，(收率80％，純度99％)。
該實施例中，通式I的化合物中的R為CH2＝CHCH2。
實施例9將30g(68mmol)的6-[(4R，5R，6S)-2-(烯丙氧羰基)-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜二環(huán)[3、2、0]庚-2-烯-3-基]硫基-6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-α][1，2，4]三唑-4-鎓氯化物，加入四氫呋喃400ml，2.0mol/L的醋酸銨緩沖液(pH＝5.0)450ml，攪拌溶解，加入醋酸鈀0.77g，亞磷酸三乙酯4.0g，反應(yīng)2h，加入丙酮500ml，-10℃攪拌2h，過濾，固體用四氫呋喃30ml×2洗滌，減壓干燥，得到百阿培南17.8g，(收率75％，純度99％)。
該實施例中，通式I的化合物中的R為CH2＝CHCH2。
元素分析實驗值C51.53 H5.27 N15.76理論值C51.42 H5.18 N15.99HNMR(溶劑D2O，內(nèi)標(biāo)為TMS)1.297-1.313(d，3H)1.347-1.363(d，3H)3.418-3.460(dq，1H)3.583-3.605(dd，1H)4.284-4.331(q，1H)4.347-4.370(dd，1H)4.780-4.844(m，2H)5.001-5.058(m，1H)
5.123-5.212(m，2H)9.070，9.080(s，1H)MS(EI 70ev掃描范圍40-420；電噴霧)m/z 350(M+)IR(溴化鉀壓片法 掃描400-4000cm-1不)3346.16cm-13124.16cm-11750.72cm-11601.95cm-11561.74cm-1HPLCHP1090，Agilent 1100系列液相色譜儀。檢測器為G1314A紫外檢測器、DAD檢測器；檢測波長210nm；柱溫40℃；流速1.0ml/min。色譜柱(1)Hypersil BDS C18(5μm，4.6mm×250mm)；(2)TSKgelODS-100S(5μm，4.6mm×250mm)。流動相A為乙腈-10mM磷酸二氫鉀緩沖液(用磷酸調(diào)節(jié)PH至3.0)[3∶97]；流動相B為乙腈。進樣體積為10μl。
權(quán)利要求
1.一種百阿培南的合成方法，其特征在于，包括如下步驟以具有通式I的化合物為原料，在緩沖液或緩沖液和有機溶劑的混合液中以含鈀或含鉑化合物為催化劑，與H2進行氫化反應(yīng)，脫除保護基，然后從反應(yīng)產(chǎn)物中收集百阿培南，反應(yīng)通式如下 其中R為芐基、苯環(huán)上有取代的芐基、烯丙基或有取代的烯內(nèi)基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，反應(yīng)壓力為1-10Kg/m2，反應(yīng)時間為0.5～5h。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，反應(yīng)溫度為0℃～50℃。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所說的緩沖液pH值在3.0-7.0，反應(yīng)體系中，緩沖液摩爾濃度為0.1-5.0mol/L。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所說的有機溶劑選自叔丁醇、異丁醇、乙酸乙酯、丙酮、異丙醇、四氫呋喃、乙醇或甲醇中的一種或其混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所說的含鈀或含鉑化合物催化劑為含鈀或含鉑的有機物或無機物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，催化劑為鈀碳、醋酸鈀、鉑、二氧化鉑或氫氧化鈀中的一種；催化劑的重量用量為通式I的化合物的重量的5～50％。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，R為＝PhCH2、4-4-O2NPhCH2、3-O2NPhCH2、CH3OPhCH22，4-(CH3O)2PhCH2或CH2＝CHCH2。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種百阿培南的合成方法。包括如下步驟以具有通式I的化合物為原料，在緩沖液或緩沖液和有機溶劑的混合液中以含鈀或含鉑化合物為催化劑，與H
文檔編號C07D477/00GK1927867SQ20051002952
公開日2007年3月14日 申請日期2005年9月8日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月8日
發(fā)明者劉相奎, 袁哲東, 朱雪焱, 楊玉雷 申請人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院