專利名稱：制備依卡曲爾的中間體化合物、其制備方法及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及制備依卡曲爾的中間體化合物，其制備方法以及該中間體化合物在制備依卡曲爾中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
依卡曲爾(ecadotril 3)，化學(xué)名為N-[(2S)-2-乙酰硫甲基-1-氧代-3-苯基丙基]甘氨酸苯甲酯，它是(S)-thiorphan的口服前藥，由法國(guó)Bioprojet公司開發(fā)創(chuàng)制，最初稱為sinorphan，它是NEP/心房肽酶抑制劑，用于治療高血壓和充血性心力衰竭。
文獻(xiàn)報(bào)道以2-苯甲基-3-羥基丙酸(5)為關(guān)鍵中間體合成依卡曲爾路線的主要有3條，文獻(xiàn)US6013829和文獻(xiàn)JP2000229907報(bào)道，先將2-苯甲基-3-羥基丙酸的羥基轉(zhuǎn)化為乙酰硫基，再用活性酯或成酰氯的辦法活化羧基最終才和氨基酸芐酯反應(yīng)得到(3) 兩條路線中所用試劑DIAD價(jià)格昂貴；縮合試劑DCC反應(yīng)后的副產(chǎn)物DCU，但在工業(yè)化生產(chǎn)中該副產(chǎn)物非常難以除去。
文獻(xiàn)US6013121報(bào)道，通過(guò)笨乙胺拆分2-苯甲基-3-羥基丙酸制得單一對(duì)映體后，再用DCC縮合、甲烷磺酸氯活化再取代，最終得到(3)。
該路線中縮合試劑DCC反應(yīng)后的副產(chǎn)物DCU，但在工業(yè)化生產(chǎn)中該副產(chǎn)物非常難以除去。另外對(duì)于乙酰硫基對(duì)羥基的取代先活化，從而步驟煩瑣。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明需要解決的一個(gè)技術(shù)問(wèn)題是提供一類新的、用于制備依卡曲爾的中間體化合物。
本發(fā)明需要解決的另一個(gè)技術(shù)問(wèn)題是提供一種制備該中間體化合物的方法。
本發(fā)明需要解決的另一個(gè)技術(shù)問(wèn)題是提供該中間體化合物在制備依卡曲爾中的應(yīng)用。
本發(fā)明新的、用于制備依卡曲爾的中間體化合物用下述通式(1)表示 其中X表不Cl、Br、I。
該中間體化合物的制備方法包含如下步驟(a)2-羥甲基-3-苯基丙酸5經(jīng)拆分得到單一異構(gòu)體(R)-2-苯甲基-3-羥基丙酸拆分試劑包括葡辛胺、葡甲胺。
溶劑包括乙酸乙酯、乙醚、石油醚、二氯甲烷、丙酮、異丙醇、甲醇、乙醇、水中的一種或幾種混合物。
(b)化合物(R)-2-苯甲基-3-羥基丙酸經(jīng)鹵化試劑同步官能團(tuán)活化得到式(2)所示的化合物 式中X＝Cl、Br等氯代試劑包括氯化亞砜、草酰氯、五氯化磷、三氯化磷、三氯氧磷等溴代試劑包括溴化亞砜、三溴化磷、三溴化硼等溶劑包括二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、丙酮、DMF、DMSO中的一種或幾種混合物，或不用溶劑。
反應(yīng)溫度-20～120℃。
(c)式(1)所示的化合物與氨基酸酯或其鹽(6)酰胺化，或在此條件下再與碘化試劑一并反應(yīng)得到式(1)所示的化合物 式中X＝Cl、Br、I等。
反應(yīng)在溶劑中在堿存在下進(jìn)行，所用的堿包括三乙胺、吡啶、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀中的一種或幾種。
溶劑為二氯甲烷、丙酮、乙腈、DMF、DMSO和水中的一種或其混合溶劑反應(yīng)溫度-10～80℃該中間體化合物進(jìn)一步制備依卡曲爾的步驟如下式(1)所示的化合物與式(4)所示的化合物進(jìn)行取代反應(yīng)，制得目標(biāo)分子CH3COSY(4)其中Y＝H，K+，Na+；溶劑包括丙酮、乙腈、DMF、DMSO等。
催化劑為Aliquat336、芐基三乙基氯化銨、CuCl、KI等。
反應(yīng)溫度0～80℃。
以2-羥甲基-3-苯基丙酸為原料合成本發(fā)明的中間體化合物，再?gòu)闹虚g體化合物合成依卡曲爾的總反應(yīng)式如下所示 該路線所用原料及試劑均價(jià)廉易得，三廢較少，而且操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)步驟少，收率較高，適用于工業(yè)生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步闡述，但這些實(shí)施例不對(duì)本發(fā)明構(gòu)成任何限制。
熔點(diǎn)用毛細(xì)管法測(cè)定，溫度計(jì)未校正；Varian Inova型核磁共振儀(內(nèi)標(biāo)TMS，溶劑CDCl3)；Finnign-MAT212型質(zhì)譜儀；Polarimeter341型旋光儀。
實(shí)施例1制備(R)-2-苯甲基-3-羥基丙酸將10.0g(55.6mmol)2-苯甲基-3-羥基丙酸、16.3g(55.6mmol)葡辛胺加入250ml單口瓶中，加入120ml甲醇，回流10分鐘后自然冷卻至室溫，靜置2天，過(guò)濾得固體10.0g。再用100ml甲醇重結(jié)晶1次，得固體9.4g。
固體加入50ml水，攪拌下用10％NaOH水溶液調(diào)節(jié)pH至9，過(guò)濾，濾液再用10％稀鹽酸調(diào)節(jié)pH至2，用80ml乙酸乙酯提取，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮。剩余物用100ml石油醚結(jié)晶，得白色固體3.6g(收率35.7％，mp68-69℃)。
第一次結(jié)晶母液濃縮至干，剩余物加入50ml水，攪拌下用10％NaOH水溶液調(diào)節(jié)pH至9，過(guò)濾，濾液再用10％稀鹽酸調(diào)節(jié)pH至2，用80ml乙酸乙酯提取，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮。剩余物中加入120ml甲醇，15g(-)-α-苯乙胺，回流10分鐘后自然冷卻至室溫，靜置2天，過(guò)濾得固體11.0g。再用100ml甲醇重結(jié)晶1次，得固體8.4g。固體加入50ml水，攪拌下用10％稀鹽酸調(diào)節(jié)pH至2，過(guò)濾，水洗，減壓干燥，得(R)-2-苯甲基-3-羥基丙酸白色固體3.0g。
1HNMR(CDCl3)7.19-7.31(5H，m)，5.91(1H，br)，3.71-3.81(2H，m)，2.92-3.12(1H，m)，2.84-2.92(2H，m)[α]D20＝+13.5°(c＝1，CHCl3)實(shí)施例2制備(R)-2-氯甲基苯丙酰氯I用鹵化亞砜鹵化25ml三口反應(yīng)瓶中加入1.4ml(19.2mmol)氯化亞砜和3滴DMF，攪拌5分鐘后，冰浴冷卻，加入1.0g(5.6mmol)(R)-2-苯甲基-3-羥基丙酸，維持該溫度反應(yīng)30min，升溫至60℃反應(yīng)1小時(shí)，TLC判斷反應(yīng)完全，溶液減壓蒸干，得無(wú)色油狀物1.0g。MS(EI)217(M+)II用鹵化磷鹵化在裝有干燥管的50ml三口反應(yīng)瓶中加入2.0g(11.2mmol)(R)-2-苯甲基-3-羥基丙酸，再加入20ml二氯乙烷攪拌溶解，冰浴冷卻至-10℃后加入3.5gPCl5，維持該溫度反應(yīng)30分鐘，升溫至60℃反應(yīng)20分鐘，薄層層析判斷反應(yīng)完全，溶液減壓蒸干，得無(wú)色油狀物2.0g。
III用草酰氯鹵化50ml三口反應(yīng)瓶中加入2.0g(11.2mmol)(R)-2-苯甲基-3-羥基丙酸，再加入20ml二氯甲烷攪拌溶解，冰浴冷卻，于0℃時(shí)緩慢滴加2ml草酰氯，維持該溫度反應(yīng)20分鐘后，滴加3滴吡啶回流反應(yīng)20分鐘，TLC判斷反應(yīng)完全，溶液減壓蒸干，得無(wú)色油狀物2.2g。
實(shí)施例3制備(R)-2-溴甲基苯丙酰溴
I 25ml三口反應(yīng)瓶中加入2.0g(11.2mmol)(R)-2-苯甲基-3-羥基丙酸，加入10ml二氯甲烷和1％吡啶，攪拌溶解。冰浴冷卻至-5℃，滴加5.84g(28mmol)溴化亞砜，維持該溫度反應(yīng)50分鐘，溶液減壓蒸干，得無(wú)色油狀物1.8g。MS(EI)306(M+)II 25ml三口反應(yīng)瓶中加入2.0g(4.5mmol)(R)-2-苯甲基-3-羥基丙酸，加入10ml二氯乙烷，攪拌溶解。冰浴冷卻至-10℃后加入4.5g三溴化硼，維持該溫度反應(yīng)30分鐘，升溫至60℃反應(yīng)20分鐘，TLC判斷反應(yīng)完全，溶液減壓蒸干，得無(wú)色油狀物2.2g。
III 25ml三口反應(yīng)瓶中加入2.0g(4.5mmol)(R)-2-苯甲基-3-羥基丙酸，加入10ml甲苯，冰浴冷卻至-5℃，滴加1.28ml(13.7mmol)PBr3，維持該溫度反應(yīng)30分鐘，升溫至120℃回流2小時(shí)后反應(yīng)完全，溶液減壓蒸干，得無(wú)色油狀物2.4g。
實(shí)施例4制備N-[(2S)-2-氯甲基-1-氧代-3-苯丙基]甘氨酸苯甲酯100ml三口瓶中加入1.9g(5.6mmol)甘氨酸苯甲酯的對(duì)甲苯磺酸鹽和60ml二氯甲烷，冰浴冷卻至0℃后加入4ml三乙胺，攪拌10分鐘，滴加30ml溶有1.1g(5.1mmol)(R)-2-氯甲基苯丙酰氯的二氯甲烷溶液。反應(yīng)2小時(shí)，薄層層析判斷反應(yīng)完全，水洗2次，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮至干，用30ml石油醚攪拌結(jié)晶，得固體1.5g(收率86.1％)。mp88℃1HNMR7.16-7.39(10H，m)，5.91(1H，br)，5.17(2H，m)，3.94-4.12(2H，m)，3.56-3.78(2H，m)，2.88-3.02(2H，m)，2.74-2.81(1H，m)MS(EI)345(M+)[α]D23(c1，甲醇)＝+11.8°實(shí)施例5制備N-[(2S)-2-溴甲基-1-氧代-3-苯丙基]甘氨酸苯甲酯250ml三口瓶中加入33.6g(166.8mmol)甘氨酸苯甲酯鹽酸鹽和165ml二氯甲烷，加入27.6g碳酸鉀，攪拌10分鐘后，冰浴冷卻至0℃滴加10ml溶有22.8g(105.6mmol)(R)-2-溴甲基苯丙酰氯。反應(yīng)2小時(shí)后反應(yīng)完全，200ml水洗2次，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮至干，用200ml乙酸乙酯和石油醚的混合溶劑結(jié)晶，得固體30.2g(收率84％)。
實(shí)施例6制備N-[(2S)-2-碘甲基-1-氧代-3-苯丙基]甘氨酸苯甲酯250ml三口瓶中加入21.2g(105.8mmol)甘氨酸苯甲酯甲磺酸鹽和165ml丙酮，加入27.6g碳酸鉀和33.2g碘化鉀，攪拌10分鐘后，冰浴冷卻至0℃滴加10ml溶有22.8g(105.6mmol)(R)-2-溴甲基苯丙酰氯。于60℃反應(yīng)5小時(shí)后完全，200ml 10％硫代硫酸鈉水溶液洗滌2次，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮至干，用200ml乙醇結(jié)晶，得固體38.2g(收率88.2％)。
實(shí)施例7制備N-[(2S)-2-乙酰硫甲基-1-氧代-3-苯丙基]甘氨酸苯甲酯(即依卡曲爾)50ml單口瓶中加入500mg(1.4mmol)N-[(2S)-2-氯甲基-1-氧代-3-苯丙基]甘氨酸苯甲酯，30ml丙酮和360mg(2.2mmol)碘化鉀，回流3小時(shí)后，加入500mg(4.4mmol)硫代乙酸鉀，繼續(xù)回流24小時(shí)，TLC判斷反應(yīng)完全，蒸干溶劑，剩余物中加入30ml乙酸乙酯，水洗3次，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮，用30ml乙酸乙酯和石油醚的混合溶劑結(jié)晶，得白色固體470mg(收率84.6％，mp70℃)。
1HNMR7.15-7.38(10H，m)，5.81(1H，br)，5.14(2H，m)，3.85-4.08(2H，m)，3.04-3.14(2H，m)，2.83-3.0(2H，m)，2.63-2.68(1H，m)，2.31(3H，s)MS(EI)385(M+)[α]D25(c1.3，甲醇)＝-24.0°
權(quán)利要求
1.下述通式(1)化合物 其中X表示Cl、Br、I。
2.權(quán)利要求1的化合物的制備方法，該方法包含如下步驟a)雙鹵化反應(yīng)(R)-2-苯甲基-3-羥基丙酸與鹵化試劑反應(yīng)，制得如式(2)所示的化合物 其中，X＝Cl、Br；b)酰胺化反應(yīng)式(2)所示的化合物與甘氨酸芐酯或其鹽酰胺化，或在此條件下再與碘化試劑一并反應(yīng)，制得如式(1)所示的化合物 其中，X＝Cl、Br、I；該反應(yīng)的反應(yīng)式如下所示
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中步驟a)所述的鹵化試劑包括氯化亞砜、草酰氯、五氯化磷、三氯化磷、三氯氧磷、溴化亞砜、三溴化磷、三溴化硼。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，雙鹵化反應(yīng)的溶劑包括二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、丙酮、DMF、DMSO中的一種或幾種混合物，或者不用溶劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，雙鹵化反應(yīng)的溫度為-20～120℃。
6.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中步驟b)所述的甘氨酸芐酯鹽包括鹽酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽及其他藥學(xué)上可接受的鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，酰胺化反應(yīng)在溶劑中在堿存在下進(jìn)行，所用的堿包括三乙胺、吡啶、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀中的一種或幾種。
8.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，酰胺化反應(yīng)的溶劑為二氯甲烷、丙酮、乙腈、DMF、DMSO和水中的一種或其混合溶劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，酰胺化反應(yīng)的溫度-10～80℃。
10.權(quán)利要求1的式(1)所示的化合物在制備依卡曲爾(3)中的用途，其特征在于，式(1)所示的化合物與式(4)所示的化合物進(jìn)行取代反應(yīng)，制得依卡曲爾CH3COSY(4)其中Y＝H，K+，Na+；該反應(yīng)的反應(yīng)式如下所示
11.根據(jù)權(quán)利要求10的用途，其中取代反應(yīng)的溶劑包括丙酮、乙腈、DMF、DMSO等一種或其混合溶劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求10的用途，取代反應(yīng)的催化劑為Aliquat336、芐基三乙基氯化銨、CuCl、KI。
13.根據(jù)權(quán)利要求10的用途，取代反應(yīng)的溫度0～80℃。
全文摘要
本發(fā)明公開了新穎的通式(1)的制備依卡曲爾的中間體化合物，其中X表示Cl、Br、I等。本發(fā)明還公開了該中間體化合物的制備方法以及該中間體化合物在制備依卡曲爾中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)C07C327/00GK1931829SQ20051002973
公開日2007年3月21日 申請(qǐng)日期2005年9月16日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月16日
發(fā)明者侯建, 趙惠清, 王國(guó)平, 何康永, 陳旭東 申請(qǐng)人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院