專(zhuān)利名稱：(2s,4s)－1－(4－硝基芐氧羰基)－2－[(3－烯丙氧羰基)－苯基氨基甲酰基]－吡咯烷 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的是一種醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域的合成方法，具體是一種(2S，4S)-1-(4-硝基芐氧羰基)-2-[(3-烯丙氧羰基)-苯基氨基甲?；鵠-吡咯烷-4-基硫醇的制備方法。
背景技術(shù)：
(2S，4S)-1-(4-硝基芐氧羰基)-2-[(3-烯丙氧羰基)-苯基氨基甲酰基]-吡咯烷-4-基硫醇是一種新型抗生素爾他培南的關(guān)鍵中間體，爾他培南(ertapenem，MK-0826，L-749,345，商品名INVANZTM)為美國(guó)默克制藥公司新近開(kāi)發(fā)的新型廣譜碳青霉烯類(lèi)抗生素。本品分別于2001年11月和2002年4月在美國(guó)和歐洲上市，是唯一非胃腸道給藥的I-β甲基碳青霉烯類(lèi)抗生素，具有廣泛的抗菌活性，包括革蘭陽(yáng)性與陰性需氧菌和厭氧菌。
經(jīng)對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)有技術(shù)中制備(2S，4S)-1-(4-硝基芐氧羰基)-2-[(3-烯丙氧羰基)-苯基氨基甲?；鵠-吡咯烷-4-基硫醇工藝一般分為五步反應(yīng)，如EP 0,579,826中揭示的制備方法(1)將間硝基苯甲酸與烯丙基溴反應(yīng)，得到間硝基苯甲酸烯丙酯，烯丙基溴不僅毒性較大，而且價(jià)格較高；(2)間硝基苯甲酸烯丙酯用二氯化錫還原得到間氨基苯甲酸烯丙酯；(3)將(2S，4S)-1-烯丙氧羰基-2-羥基羰基吡咯烷-4-基硫硫代乙酸乙酯與草酰氯反應(yīng)，得到(2S，4S)-1-烯丙氧羰基-2-氯羰基吡咯烷-4-基硫硫代乙酸乙酯，此方法原料來(lái)源比較困難，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)難以供應(yīng)；(4)將間氨基苯甲酸烯丙酯與(2S，4S)-1-烯丙氧羰基-2-氯羰基吡咯烷-4-基硫硫代乙酸乙酯在NMM存在下進(jìn)行縮合得到(2S，4S)-4-乙酰硫基-1-烯丙氧羰基-2-(3-烯丙氧羰基苯基氨基甲?；?吡咯烷；
(5)(2S，4S)-4-乙酰硫基-1-烯丙氧羰基-2-(3-烯丙氧羰基苯基氨基甲酰基)吡咯烷經(jīng)水解得到(2S，4S)-1-(4-硝基芐氧羰基)-2-[(3-烯丙氧羰基)-苯基氨基甲?；鵠-吡咯烷-4-基硫醇。
綜上所述，現(xiàn)有技術(shù)中上述的方法存在以下不足1、第一步采用烯丙基溴進(jìn)行酯化反應(yīng)，不僅價(jià)格昂貴，而且毒害作用大；2、產(chǎn)物分離多采用柱層析法提純，不適用于工業(yè)化生產(chǎn)；3、第三步反應(yīng)中以(2S，4S)-1-烯丙氧羰基-2-羥基羰基吡咯烷-4-基硫硫代乙酸乙酯為原料，原料來(lái)源困難，生產(chǎn)成本高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種(2S，4S)-1-(4-硝基芐氧羰基)-2-[(3-烯丙氧羰基)-苯基氨基甲酰基]-吡咯烷-4-基硫醇的制備方法，使其采用低廉的反-4-羥基-L-脯氨酸為原料，通過(guò)七步反應(yīng)，生產(chǎn)成本低且適用于工業(yè)化制備(2S，4S)-1-(4-硝基芐氧羰基)-2-[(3-烯丙氧羰基)-苯基氨基甲?；鵠-吡咯烷-4-基硫醇。
本發(fā)明是通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的，本發(fā)明由七步反應(yīng)組成(1)由反-4-羥基L-吡咯烷與對(duì)硝基芐基碳酰氯反應(yīng)，得到N-對(duì)硝基芐氧基羰基-反-4-羥基-L-吡咯烷；(2)由間硝基苯甲酸直接與二氯亞砜反應(yīng)，然后再與烯丙醇反應(yīng)得到烯丙基間硝基苯甲酸酯；(3)烯丙基間硝基苯甲酸酯用二氯化錫還原得到烯丙基間氨基苯甲酸酯；(4)N-對(duì)硝基芐氧基羰基-反-4-羥基L-吡咯烷與烯丙基間氨基苯甲酸酯經(jīng)縮合劑縮合得到2-[3-烯丙氧羰基苯基]氨基羰基-N-對(duì)硝基芐氧基羰基-反-4-羥基-L-吡咯烷；(5)2-[3-烯丙氧羰基苯基]氨基羰基-N-對(duì)硝基芐氧基羰基-反-4-羥基-L-吡咯烷經(jīng)甲基磺酰氯活化得(2S，4S)-4-甲磺酰氧基-1-(4-硝基芐氧羰基)-2-(3-烯丙氧羰基苯基氨基甲?；?吡咯烷；(6)(2S，4S)-4-甲磺酰氧基-1-(4-硝基芐氧羰基)-2-(3-烯丙氧羰基苯基氨基甲酰基)吡咯烷與硫代醋酸鉀反應(yīng)得(2S，4S)-4-乙酰硫基-1-(4-硝基芐氧羰基)-2-(3-烯丙氧羰基苯基氨基甲酰基)吡咯烷；(7)(2S，4S)-4-乙酰硫基-1-(4-硝基芐氧羰基)-2-(3-烯丙氧羰基苯基氨基甲?；?吡咯烷經(jīng)水解得(2S，4S)-1-(4-硝基芐氧羰基)-2-[(3-烯丙氧羰基)-苯基氨基甲?；鵠-吡咯烷-4-基硫醇。
步驟(1)中，反-4-羥基-L-吡咯烷與對(duì)硝基芐基碳酰氯反應(yīng)，堿可以是含鉀或含鈉的堿或可以用作堿的鹽類(lèi)，保護(hù)基可以是對(duì)硝基芐碳酰氯、芐基碳酰氯三苯基氯甲烷和烯丙氧羰基這些適于氨基保護(hù)的保護(hù)基，反應(yīng)在室溫下進(jìn)行1-2h即可。反應(yīng)所得固體只需抽濾后烘干，操作非常方便，收率達(dá)96.4％。
步驟(2)中，反應(yīng)間硝基苯甲酸直接與二氯亞砜反應(yīng)，在無(wú)溶劑的條件下回流6h，減壓蒸除二氯亞砜，所得殘余物直接與烯丙醇反應(yīng)，得到烯丙基間硝基苯甲酸酯，收率達(dá)93％。
步驟(3)中，將第(2)步制備的烯丙基間硝基苯甲酸酯用二氯化錫還原得間氨基苯甲酸烯丙酯，產(chǎn)率92％。此處的二氯化錫可以是無(wú)水的也可用含部分結(jié)晶水的。
步驟(4)中，將第(3)步制備的間氨基苯甲酸烯丙酯與第一步反應(yīng)制得的N-對(duì)硝基芐氧基羰基-反-4-羥基-L-吡咯烷在縮合劑存在下進(jìn)行反應(yīng)，得到酰胺類(lèi)化合物2-[3-烯丙氧基苯基氨基羰基]-N-對(duì)硝基芐氧基羰基-反-4-羥基-L-吡咯烷。此處可使用的縮合劑可以是DCC、EDC和DDQ。
步驟(5)中，將第(4)步制備的2-[3-烯丙氧基苯基氨基羰基]-N-對(duì)硝基芐氧基羰基-反-4-羥基L-吡咯烷在活化劑的存在下將吡咯烷4位上的羥基活化制得(2S，4S)-4-甲磺酰氧基-1-(4-硝基芐氧羰基)-2-(3-烯丙氧羰基苯基氨基甲酰基)吡咯烷。用到的活化劑為甲基磺酰氯、苯磺酰氯和對(duì)甲苯磺酰和二苯基次磷酰氯。此處所得中間體無(wú)需分離，直接用于下一步反應(yīng)而對(duì)反應(yīng)的收率卻沒(méi)有顯著影響。
步驟(6)中，將第(5)步制備的(2S，4S)-4-甲磺酰氧基-1-(4-硝基芐氧羰基)-2-(3-烯丙氧羰基苯基氨基甲?；?吡咯烷與硫代醋酸鉀反應(yīng)得(2S，4S)-4-乙酰硫基-1-烯丙氧羰基-2-(3-烯丙氧羰基苯基氨基甲?；?吡咯烷。可用溶劑為DMF、DMF+Toluene和DMF+EtOAc的單一溶劑或混合溶劑。所得中間體也無(wú)需分離而直接進(jìn)入下一步反應(yīng)不會(huì)影響收率。
步驟(7)中，將第(6)步制備的(2S，4S)-4-乙酰硫基-1-烯丙氧羰基-2-(3-烯丙氧羰基苯基氨基甲酰基)吡咯烷溶于烯丙醇中，在-20℃情況下反應(yīng)0.5h，即可得目標(biāo)化合物(2S，4S)-1-(4-硝基芐氧羰基)-2-[(3-烯丙氧羰基)-苯基氨基甲?；鵠-吡咯烷-4-基硫醇。以上三步總收率為40.2％。
現(xiàn)在技術(shù)中關(guān)于(2S，4S)-1-(4-硝基芐氧羰基)-2-[(3-烯丙氧羰基)-苯基氨基甲酰基]-吡咯烷-4-基硫醇制備主要以(2S，4S)-1-烯丙氧羰基-2-羥基羰基吡咯烷-4-基硫代乙酸乙酯為原料，該原料來(lái)源困難，在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)很難找到，而且現(xiàn)有的爾他培南的制備受制于國(guó)外，國(guó)內(nèi)要進(jìn)行爾他培南的制備，必需進(jìn)行工藝改進(jìn)。本發(fā)明選擇反-4-羥基L-吡咯烷為原料，該原料來(lái)源廣泛，價(jià)格便宜，適宜于國(guó)內(nèi)進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)的可能。同時(shí)也避免使用毒害性較大的烯丙基溴，減少環(huán)境污染與工業(yè)三廢的生成。
本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)1)使用結(jié)晶精制法，易于工業(yè)化生產(chǎn)；2)原料來(lái)源方便，不僅降低成本，還減少了“三廢”；3)以二氯亞砜代替烯丙基溴，不僅可降低成本，而且減少了毒害作用，增加了安全性。
具體實(shí)施例方式
結(jié)合本發(fā)明的內(nèi)容提供以下實(shí)施例(1)N-對(duì)硝基芐氧基羰基-反-4-羥基L-吡咯烷的制備反-4-羥基脯氨酸(20g，153mmol)溶于水(100ml)中，攪拌下加入碳酸鉀(27.5g，1.3equ.)，冰水浴下，滴加PNZ-Cl(37.4g，1.1equ.)的甲苯溶液(35mL)，保溫?cái)嚢?h，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)。分出水層，活性碳脫色，于冰浴下滴加濃鹽酸至體系的pH＝2，其間不斷攪拌以免結(jié)塊，靜置2h后抽濾，以適量水洗滌，烘干至恒重，得產(chǎn)品45.8g，y＝96.4％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.23-8.16(m，2H，Ar-H)，7.62-7.56(m，2H，Ar-H)，5.26-5.11(m，2H，-OCH2-Ar)，4.33-4.17(m，2H，H-2 and H-4)，3.52-3.34(m，2H，H-5)，2.48(m，1H，H-3)，1.99-1.87(m，1H，H-3).
(2)烯丙基間硝基苯甲酸酯的制備在250ml的兩口瓶中加入間硝基苯甲酸(8.36g，50mmol)；室溫下滴加氯化亞砜(5.5ml，75mmol，1.5equ)?；亓?h，TLC顯示反應(yīng)結(jié)束。蒸去氯化亞砜。加入溶有三乙胺(7.0ml，1equiv)的丙烯醇(50ml，10equ)溶液，室溫下攪拌3h，回流3.5h。蒸除丙烯醇后，得無(wú)色晶體和綠色油狀液的混合體系。將混合體系溶于水，以乙酸乙酯萃取(50ml*3)，合并有機(jī)相，分別用10％稀鹽酸，飽和碳酸氫鈉液，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水MgSO4干燥。蒸去溶劑，得黃綠色油狀液體9.6g，產(chǎn)率93％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.89-8.88(t，J＝2.8，1H，A-H)，8.45-8.38(m，2H，Ar-H)，7.70-7.65(t，J＝10.4，1H，Ar-H)，6.13-6.00(m，1H，＝CH)，5.48-5.33(m，2H，烯丙H)，4.89(d，J＝7.6，＝CH2).
(3)烯丙基間氨基苯甲酸酯的制備室溫下，將間硝基苯甲酸烯醇酯(9.16g，44.2mmol)溶于甲醇(80ml)，攪拌下分批慢慢加入氯化亞錫(39.31g，5equiv)?；亓?h，旋蒸除去甲醇，用乙酸乙酯溶解并轉(zhuǎn)移至燒杯中，攪拌下，在冰水浴下向體系中滴加濃NH3·H2O，調(diào)節(jié)PH值到10-11之間，過(guò)濾，用乙酸乙酯洗滌固體。將濾液轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，分別用濃NH3·H2O，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，旋蒸除去溶劑，得黃色油狀液體7.2g，產(chǎn)率92％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45(1H，m，Ar-H)，7.36(1H，m，Ar-H)，7.22(1H，t，J＝7.8，Ar-H)，6.85(1H，m，Ar-H)，6.01(1H，m，＝CH)5.34(2H，m，＝CH2)，4.80(2H，m，OCH2)，3.81(2H，br s，NH2)(4)2-[3-烯丙氧基苯基氨基羰基]-N-對(duì)硝基芐氧基羰基-反-4-羥基-L-吡咯烷的制備N(xiāo)-對(duì)硝基芐氧基羰基-反-4-羥基-L-吡咯烷(6.3g，20.2mmol)溶于THF(80ml)中，攪拌下將烯丙基間氨基苯甲酸酯(3.6g，1equiv)的THF(溶于10mlTHF)溶液注入體系中。DCC(4.2g，1equiv)溶于THF(10ml)，滴加至體系中，1h后反應(yīng)結(jié)束。過(guò)濾，用THF洗滌固體，蒸除THF，用乙酸乙酯溶解，分別用2M的HCl，10％NaOH，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水MgSO4干燥。過(guò)濾，旋蒸，得棕黃色塊狀固體，用乙酸乙酯/正己烷＝1∶1重結(jié)晶，得亮白色固體8.59g，收率91％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.1(brs，1H，NH)，7.21-8.21(m，8H，Ar-H)，5.9-6.1(m，1H，CH＝C)，5.4-5.3(m，4H，烯丙氫)，4.8-4.8(m，2H，C＝CH2)，4.6-4.6(m，2H，CH2)，3.6-3.6(m，2H，CH2)，2.7-2.8(m，1H，CH)，2.2-2.1(m，1H，CH)。
(5)(2S，4S)-4-甲磺酰氧基-1-(4-硝基芐氧羰基)-2-(3-烯丙氧羰基苯基氨基甲酰基)吡咯烷的制備將上一步的產(chǎn)物(2.18g，4.49mmol)溶于CH2Cl2(20ml)，冰浴下滴加三乙胺(1.3ml，2.0equiv)、甲基磺酰氯(0.36ml，1.1equiv)。40min后反應(yīng)結(jié)束。用乙酸乙酯稀釋?zhuān)w系分別用冰水，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥。旋蒸除去溶劑，得白色泡沫狀固體2.39g，無(wú)需分離，直接用于下一步反應(yīng)。
(6)(2S，4S)-4-乙酰硫基-1-(4-硝基芐氧羰基)-2-(3-烯丙氧羰基苯基氨基甲酰基)吡咯烷的制備取上一步產(chǎn)物(1.05g，2.1mmol)溶于DMF(25mL)使之溶解。攪拌下將KSAc(0.62g，2.5equiv)的DMF(5ml)加入，先于室溫下反應(yīng)3h，緩慢升溫至70℃，5h后反應(yīng)結(jié)束。用乙酸乙酯沖稀體系，以水洗滌，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，用無(wú)水Na2SO4干燥。過(guò)濾，旋蒸，殘余物1.01g，無(wú)需分離，直接用于下一步反應(yīng)。
(7)(2S，4S)-1-(4-硝基芐氧羰基)-2-[(3-烯丙氧羰基)-苯基氨基甲酰基]-吡咯烷-4-基硫醇的制備將上一步產(chǎn)物(1.01g，2.04mmol)溶于丙烯醇(15ml)，冰鹽浴下滴加NaOH(4mol/L，0.55ml)溶液，20min后結(jié)束反應(yīng)。向體系中加入HCl(4mol/L，0.55mL)。以乙酸乙酯沖稀體系，然后分別用HCl(1mol/L)，水和飽和食鹽水洗，無(wú)水Na2SO4干燥。過(guò)濾，旋蒸，真空干燥，得黃色固體0.56g。以95％乙醇重結(jié)晶，得淡黃色固體0.40g，三步總產(chǎn)率40.2％。m.p.156-158℃1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.04(s，1H，-NH)，8.21-7.34(m，8H，Ar-H)，6.00(m，1H，＝CH)，5.40-5.26(m，4H，烯丙類(lèi)H)，4.84(d，J＝6Hz，2H，＝CH2)，4.54(m，1H，H-2)，3.92(m，1H，H-4)，3.67-3.52(m，2H，H-5)，2.78(m，1H，H-3)，2.49(m，1H，H-3).
七步反應(yīng)總收率(以脯氨酸計(jì))為36.7％。
權(quán)利要求
1.一種(2S，4S)-1-(4-硝基芐氧羰基)-2-[(3-烯丙氧羰基)-苯基氨基甲?；鵠-吡咯烷-4-基硫醇的制備方法，其特征在于，由七步反應(yīng)組成(1)由反-4-羥基L-吡咯烷與對(duì)硝基芐基碳酰氯在堿的存在下進(jìn)行反應(yīng)，得到N-對(duì)硝基芐氧基羰基-反-4-羥基L-吡咯烷；(2)由間硝基苯甲酸直接與二氯亞砜反應(yīng)，然后再與烯丙醇反應(yīng)得到烯丙基間硝基苯甲酸酯；(3)烯丙基間硝基苯甲酸酯用二氯化錫還原得烯丙基間氨基苯甲酸酯；(4)N-對(duì)硝基芐氧基羰基-反-4-羥基-L-吡咯烷與烯丙基間氨基苯甲酸酯經(jīng)縮合劑縮合得到2-[3-烯丙氧羰基苯基]氨基羰基-N-對(duì)硝基芐氧基羰基-反-4-羥基-L-吡咯烷；(5)2-[3-烯丙氧羰基苯基]氨基羰基-N-對(duì)硝基芐氧基羰基-反-4-羥基-L-吡咯烷經(jīng)甲基磺酰氯活化得(2S，4S)-4-乙酰氧基-1-(4-硝基芐氧羰基)-2-(3-烯丙氧羰基苯基氨基甲?；?吡咯烷；(6)(2S，4S)-4-乙酰氧基-1-(4-硝基芐氧羰基)-2-(3-烯丙氧羰基苯基氨基甲酰基)吡咯烷與硫代醋酸鉀反應(yīng)得(2S，4S)-4-乙酰硫基-1-(4-硝基芐氧羰基)-2-(3-烯丙氧羰基苯基氨基甲?；?吡咯烷；(7)(2S，4S)-4-7酰硫基-1-(4-硝基芐氧羰基)-2-(3-烯丙氧羰基苯基氨基甲?；?吡咯烷經(jīng)水解得(2S，4S)-1-(4-硝基芐氧羰基)-2-[(3-烯丙氧羰基)-苯基氨基甲?；鵠-吡咯烷-4-基硫醇。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(2S，4S)-1-(4-硝基芐氧羰基)-2-[(3-烯丙氧羰基)-苯基氨基甲酰基]-吡咯烷-4-基硫醇的制備方法，其特征是，步驟(1)中，堿是含鉀或含鈉的堿或能用作堿的鹽類(lèi)，保護(hù)基是對(duì)硝基芐碳酰氯、芐基碳酰氯、三苯基氯甲烷或烯丙氧羰酰氯，反應(yīng)在室溫下進(jìn)行，反應(yīng)所得固體只需抽濾后烘干。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(2S，4S)-1-(4-硝基芐氧羰基)-2-[(3-烯丙氧羰基)-苯基氨基甲酰基]-吡咯烷-4-基硫醇的制備方法，其特征是，步驟(2)中，反應(yīng)是在無(wú)溶劑的條件下回流6h。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(2S，4S)-1-(4-硝基芐氧羰基)-2-[(3-烯丙氧羰基)-苯基氨基甲酰基]-吡咯烷-4-基硫醇的制備方法，其特征是，步驟(3)中，二氯化錫是無(wú)水的或者含部分結(jié)晶水的。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(2S，4S)-1-(4-硝基芐氧羰基)-2-[(3-烯丙氧羰基)-苯基氨基甲?；鵠-吡咯烷-4-基硫醇的制備方法，其特征是，步驟(4)中，反應(yīng)是在縮合劑的存在下制得酰氨類(lèi)化合物，縮合劑是DCC、EDC或DDQ。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或者5所述的(2S，4S)-1-(4-硝基芐氧羰基)-2-[(3-烯丙氧羰基)-苯基氨基甲?；鵠-吡咯烷-4-基硫醇的制備方法，其特征是，步驟(4)中，反應(yīng)結(jié)束后用乙酸乙酯和正己烷重結(jié)晶。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(2S，4S)-1-(4-硝基芐氧羰基)-2-[(3-烯丙氧羰基)-苯基氨基甲酰基]-吡咯烷-4-基硫醇的制備方法，其特征是，步驟(5)中，用到的活化劑為甲基磺酰氯、苯磺酰氯、對(duì)甲苯磺酰氯或二苯基次磷酰氯。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(2S，4S)-1-(4-硝基芐氧羰基)-2-[(3-烯丙氧羰基)-苯基氨基甲?；鵠-吡咯烷-4-基硫醇的制備方法，其特征是，步驟(6)中，反應(yīng)中所用溶劑為DMF、DMF+Toluene和DMF+EtOAc的單一溶劑或混合溶劑，所得中間體也無(wú)需分離而直接進(jìn)入下一步反應(yīng)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(2S，4S)-1-(4-硝基芐氧羰基)-2-[(3-烯丙氧羰基)-苯基氨基甲?；鵠-吡咯烷-4-基硫醇的制備方法，其特征是，步驟(7)中，反應(yīng)的溫度在-20℃進(jìn)行，反應(yīng)的時(shí)間為0.5h。
10.根據(jù)權(quán)利要求1或者9所述的(2S，4S)-1-(4-硝基芐氧羰基)-2-[(3-烯丙氧羰基)-苯基氨基甲?；鵠-吡咯烷-4-基硫醇的制備方法，其特征是，步驟(7)中，反應(yīng)的最終產(chǎn)物以95％乙醇重結(jié)晶。
全文摘要
一種(2S，4S)－1－(4－硝基芐氧羰基)－2－[(3－烯丙氧羰基)－苯基氨基甲?；鵠－吡咯烷－4－基硫醇的制備方法，由七步反應(yīng)組成(1)由反－4－羥基－L－吡咯烷與對(duì)硝基芐基碳酰氯反應(yīng)；(2)由間硝基苯甲酸直接與二氯亞砜反應(yīng)，然后再與烯丙醇反應(yīng)得到烯丙基間硝基苯甲酸酯；(3)烯丙基間硝基苯甲酸酯用二氯化錫還原得烯丙基間氨基苯甲酸酯，(4)將步驟(1)產(chǎn)物與烯丙基間氨基苯甲酸酯經(jīng)縮合劑縮合；(5)將步驟(4)的產(chǎn)物經(jīng)甲基磺酰氯活化；(6)將步驟(5)的產(chǎn)物與硫代醋酸鉀反應(yīng)；(7)將步驟(6)的產(chǎn)物經(jīng)水解得(2S，4S)－1－(4－硝基芐氧羰基)－2－[(3－烯丙氧羰基)－苯基氨基甲?；鵠－吡咯烷－4－基硫醇。本發(fā)明易于工業(yè)化生產(chǎn)，原料來(lái)源方便，成本低，減少了“三廢”和毒害作用，增加了安全性。
文檔編號(hào)C07D207/12GK1752073SQ20051003066
公開(kāi)日2006年3月29日 申請(qǐng)日期2005年10月20日 優(yōu)先權(quán)日2005年10月20日
發(fā)明者張萬(wàn)斌, 劉德龍, 羅麗, 謝芳 申請(qǐng)人:上海交通大學(xué)