專利名稱：手性環(huán)氧化合物的不對稱合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種環(huán)氧化合物的制備方法，尤其涉及一種手性環(huán)氧化合物的制備方法。
背景技術(shù)：
手性環(huán)氧化合物在現(xiàn)代有機合成、手性藥物合成等領(lǐng)域正發(fā)揮著越來越重要的作用，其主要原因是許多手性環(huán)氧化合物本身具有重要的生理活性，而通過手性環(huán)氧化合物可完成眾多的化學(xué)轉(zhuǎn)化，從而可合成出許多具有生理活性的手性化合物。美國的K.B.Sharpless教授主要由于發(fā)現(xiàn)了高度對映選擇合成環(huán)氧化合物的新方法而獲得了2001年度諾貝爾獎，其所合成的環(huán)氧化合物的對映選擇性很高，該合成法具有反應(yīng)條件溫和、原料易得等優(yōu)點，但該方法的不足之處在于a.所合成的環(huán)氧化合物的α-碳上須連有羥基，從而影響該方法的應(yīng)用范圍；b.該方法所合成的手性環(huán)氧化合物中沒有碳-碳鍵的形成，從而影響該方法的應(yīng)用效能和范圍。

發(fā)明內(nèi)容
1、發(fā)明目的本發(fā)明的目的是提供一種涉及碳-碳鍵構(gòu)建的、具有高順反選擇性和高對映選擇性的手性環(huán)氧化合物的不對稱合成方法。
2、技術(shù)方案本發(fā)明涉及的手性環(huán)氧化合物的不對稱合成法，包括手性碲鹽的制備和手性環(huán)氧化合物的制備，其中，手性碲鹽的制備包括下列步驟(1)用(2S，5S)-2，5-己烷二對甲基磺酸酯與碲化物反應(yīng)制得環(huán)碲醚；(2)將芐溴加入環(huán)碲醚的乙醚溶液中，在室溫下攪拌，得到沉淀物；(3)將所得的沉淀物與乙醚分離，再進行溶解、過濾、濃縮，得到油狀物；(4)將所得的油狀物用乙醚析出沉淀，該沉淀經(jīng)洗滌、干燥，得到手性碲鹽；手性環(huán)氧化合物的制備包括下列步驟(1)將所得的手性碲鹽與堿一起溶解于溶劑中，手性碲鹽與堿的摩爾比為50∶1-1∶10；(2)將芳醛滴入上述手性碲鹽與堿的混合液中，其中芳醛與手性碲鹽的摩爾比為2∶1-1∶2；(3)上述反應(yīng)混合物在室溫、-10±2℃或-40±2℃的溫度下，攪拌1-50小時；手性碲鹽與堿先生成手性碲葉立德中間體，接著與芳醛反應(yīng)；(4)將所得到的混合物過濾、除去雜質(zhì)，然后濃縮濾液，再經(jīng)柱層析，即可得到手性環(huán)氧化合物。
在手性環(huán)氧化合物的制備中，步驟(1)所述的溶劑為四氫呋喃、乙腈或者乙醚。
在手性環(huán)氧化合物的制備中，步驟(1)所述的堿為叔丁醇鉀、氫氧化鉀或者氫化鈉。
本發(fā)明的化學(xué)反應(yīng)式如下 3、有益效果本發(fā)明具有以下有益效果(1)不對稱合成環(huán)氧化合物時，可高度對映選擇環(huán)氧化的同時高度對映選擇地形成碳-碳鍵，且所合成的環(huán)氧化合物沒有特定的限制，為一般的環(huán)氧化合物；(2)反應(yīng)條件溫和，操作過程簡單，具有工業(yè)化生產(chǎn)的前景；(3)原料易得，作為起始原料的環(huán)碲化合物可以很方便地通過(2S，5S)-2，5-己烷二對甲基磺酸酯與碲化物反應(yīng)制得；(4)反應(yīng)產(chǎn)率好，產(chǎn)率為70-92％；(5)順反選擇性好，順式與反式的比例為98∶2至100∶0；(6)對映選擇性高，ee值為86-98％。
下表為利用手性碲葉立德中間體不對稱合成手性環(huán)氧化合物示例

a.上述反應(yīng)中采用的堿為叔丁醇鉀，手性碲鹽、芳醛、叔丁醇鉀的摩爾比為1∶1∶3，反應(yīng)均在無水四氫呋喃中進行；b.-10±2℃；c.-40±2℃；四具體實施方式
實施例1本實施例包括手性碲鹽的制備和手性環(huán)氧化合物的制備(1)手性碲鹽的制備在氮氣保護下，將2.6g碲粉(20mmol)和2.0g克硼氫化鈉(52mmol)的80mlDMF溶液在80℃攪拌5小時，可得淡黃色碲化鈉溶液，將該溶液冷卻至室溫后，加入5.5克(2S，5S)-2，5-己烷二對甲基磺酸酯(20mmol)的10mlDMF溶液，在40℃溫度下攪拌12小時。所生成的混合物經(jīng)柱層析，可分離得到(2R，5R)-四氫-2，5-二甲基碲吩2.8克，產(chǎn)率為65％；將2.1克芐溴(12mmol)加入到2.1克(2R，5R)-四氫-2，5-二甲基碲吩(10mmol)的10ml無水乙醚溶液中，室溫下攪拌10小時，有淡黃色沉淀產(chǎn)生；過濾掉乙醚，淡黃色沉淀用二氯甲烷溶解，過濾除去不溶物，蒸去二氯甲烷得到油狀物；在所得的油狀物中加入無水乙醚，有白色固體析出，然后用無水乙醚對該白色物體進行洗滌、干燥，得到手性碲鹽3.2克，產(chǎn)率為84％；(2)手性環(huán)氧化合物的制備將1.7克對氯苯甲醛(12mmol)的四氫呋喃(5ml)溶液慢慢滴入上述4.6克手性碲鹽(12mmol)和4.0克叔丁醇鉀(36mmol)的四氫呋喃(20ml)溶液中，在-10℃下攪拌12小時，TLC檢測反應(yīng)進程，反應(yīng)完畢后，反應(yīng)混合物經(jīng)過濾除去固體雜質(zhì)，濃縮濾液后再經(jīng)柱層析，可分離得到反式-(2S，3S)-1-苯基-2-對氯苯基環(huán)氧乙烷2.5克，產(chǎn)率為92％，順式與反式的比例為98∶2，ee值為94％。
實施例2本實施例包括手性碲鹽的制備和手性環(huán)氧化合物的制備(1)手性碲鹽的制備與實施例1中手性碲鹽的制備相同；(2)手性環(huán)氧化合物的制備將1.7克鄰氯苯甲醛(12mmol)的乙腈(5ml)溶液慢慢滴入4.6克手性碲鹽(12mmol)和2.0克氫氧化鉀(36mmol)的乙腈(20ml)溶液中，在-10℃下攪拌10小時，所生成的反應(yīng)混合物經(jīng)過濾除去固體雜質(zhì)，濃縮濾液后再經(jīng)柱層析，可分離得到反式-(2S，3S)-1-苯基-2-鄰氯苯基環(huán)氧乙烷2.0克，產(chǎn)率為73％，順式與反式的比例為100∶0，ee值為86％。
實施例3本實施例包括手性碲鹽的制備和手性環(huán)氧化合物的制備。
(1)手性碲鹽的制備與實施例1中手性碲鹽的制備相同；(2)手性環(huán)氧化合物的制備將1.7克鄰氯苯甲醛(12mmol)的四氫呋喃(5ml)溶液慢慢滴入上述4.6克手性碲鹽(12mmol)和4.0克叔丁醇鉀(36mmol)的四氫呋喃(20ml)溶液中，在-10℃下攪拌12小時，所生成的反應(yīng)混合物經(jīng)過濾除去固體雜質(zhì)，濃縮濾液后再經(jīng)柱層析，可分離得到手性環(huán)氧化合物反式-(2S，3S)-1-苯基-2-鄰氯苯基環(huán)氧乙烷2.2克，產(chǎn)率為80％，順式與反式的比例為100∶0，ee值為94％。
權(quán)利要求
1.一種手性環(huán)氧化合物的不對稱合成方法，其特征在于該方法包括手性碲鹽的制備和手性環(huán)氧化合物的制備a.手性碲鹽的制備包括下列步驟(1)用(2S，5S)-2，5-己烷二對甲基磺酸酯與碲化物反應(yīng)制得環(huán)碲醚；(2)將芐溴加入環(huán)碲醚的乙醚溶液，在室溫下攪拌，得到沉淀物；(3)將所得的沉淀物與乙醚分離，再進行溶解、過濾、濃縮，得到油狀物質(zhì)；(4)將所得的油狀物質(zhì)用乙醚析出沉淀，該沉淀經(jīng)洗滌、干燥，得到手性碲鹽；b.手性環(huán)氧化合物的制備包括下列步驟(1)將上述所得的手性碲鹽與堿一起溶解于溶劑中，手性碲鹽與堿的摩爾比為50∶1-1∶10；(2)將芳醛滴入上述手性碲鹽與堿的混合液中，其中芳醛與手性碲鹽的摩爾比為2∶1-1∶2；(3)上述反應(yīng)混合物在室溫、-10±2℃或-40±2℃的溫度下，攪拌1-50小時；(4)將所得的混合物過濾、除去雜質(zhì)，然后濃縮濾液，再經(jīng)柱層析，即可得到手性環(huán)氧化合物。
2.如權(quán)利要求1所述的手性環(huán)氧化合物的不對稱合成方法，其特征在于在手性環(huán)氧化合物的制備中，步驟(1)所述的溶劑為四氫呋喃、乙腈或者乙醚。
3.如權(quán)利要求1所述的手性環(huán)氧化合物的不對稱合成方法，其特征在于在手性環(huán)氧化合物的制備中，步驟(1)所述的堿為叔丁醇鉀、氫氧化鉀或者氫化鈉。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種手性環(huán)氧化合物的不對稱合成方法，該方法包括手性碲鹽的制備和手性環(huán)氧化合物的制備，在手性環(huán)氧化合物的制備中，手性碲鹽與堿先生成手性碲葉立德中間體，手性碲葉立德中間體再與芳醛反應(yīng)從面制得手性環(huán)氧化合物。本發(fā)明具有反應(yīng)條件溫和、原料易得、順反選擇性好、對映選擇性高的優(yōu)點，并且所合成的環(huán)氧化合物沒有特定的限制，為一般的環(huán)氧化合物。
文檔編號C07D303/02GK1683350SQ20051003799
公開日2005年10月19日 申請日期2005年3月7日 優(yōu)先權(quán)日2005年3月7日
發(fā)明者黃志真, 歐文華 申請人:南京大學(xué)