專利名稱：瑞舒伐他汀鈣的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種已知藥物化合物的制備方法，特別涉及一種他汀類藥物化合物的制備方法，確切地說是降血脂藥瑞舒伐他汀鈣的合成方法。
背景技術(shù)：
瑞舒伐他汀鈣(rosuvastatin calcium)是臨床應(yīng)用的降血脂藥物，化學(xué)名稱為(+)-(3R，5S)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺?；被?嘧啶-5-基]-3，5-二羥基-6(E)-庚烯酸鈣(2∶1)，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下 文獻報導(dǎo)的制備方法有以下三種l、CNl340052A公開的
P1、P2是羥基保護基，P3是叔丁基在強堿存在下，氧化二苯基[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰胺基)氨基]嘧啶-5-基甲基]膦與2-[(4R，6S)-6-甲?；?2，2-二甲基-1，3-二氧雜-4-基]乙酸叔丁酯反應(yīng)。接著斷開產(chǎn)物中的二羥基保護基，堿性水解叔丁酯基團，再成為鈣鹽獲得瑞舒伐他汀鈣。
方法1中，合成膦化物(A)時反應(yīng)周期長，收率低，同時要用毒性大，污染嚴重的PBr3。其側(cè)鏈(B)的合成方法有多種(US5278313，EP0319847，US5399722，US5481009，US5998633，US6140527，EP0104750，WO0307733)，但大都存在合成路線長(7-9步)，中間體多為粘稠狀物，需多步高真空(0.1mmHg左右)蒸餾和硅膠柱純化，需用劇毒物氰化鉀或氰化鈉，產(chǎn)品純度差，不穩(wěn)定，難以工業(yè)化生產(chǎn)等問題。
2、US5260440所公開的 TBDMS是叔丁基二甲基硅保護基方法2中，側(cè)鏈(D)的合成困難(JP5-32680和J.Org.Chem.，1994，59(25).7849-7854)，路線長，各步中間體大都為粘稠狀液體，分離純化困難(需經(jīng)多步硅膠柱純化)，產(chǎn)品純度差，不穩(wěn)定。側(cè)鏈(D)和主環(huán)(C)對接時收率低，產(chǎn)品純度差。
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3、WO2004/052867所公開的 方法3中，側(cè)鏈(E)無合成方法，側(cè)鏈與主環(huán)(C)對接時總收率低，需經(jīng)過多步硅膠柱純化。各中間體無任何物理常數(shù)，產(chǎn)品純度及反應(yīng)進程無檢測方法，且僅為小量試驗結(jié)果，無放大數(shù)據(jù)。

發(fā)明內(nèi)容
藥物化合物的制備方法，一方面隨著起始原料的不同而不同，另一方面，就同一種起始原料，也可以使用不同的工藝路線而得到相同的目標產(chǎn)物，即所謂的殊途同歸。本發(fā)明正是根據(jù)這一思路而研制的。
本發(fā)明也是以4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-甲醛(下簡稱取代嘧啶-5-甲醛)為起始原料(該起始原料與背景技術(shù)中第2、第3種方法的起始原料C相同)，但使用以下工藝路線合成瑞舒伐他汀鈣(下簡稱目標產(chǎn)物)。該工藝路線包括腈基化、醛基化、擴側(cè)鏈、酮基還原、乙酯基水解和中和反應(yīng)或復(fù)分解反應(yīng)各單元過程，具體方法如下1、首先所述的腈基化是起始原料與腈基化試劑制備新的中間體I取代嘧啶-5-甲醛與腈基化試劑縮合得到4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-丙烯腈，即中間體I(下簡稱取代嘧啶-5-丙烯腈)。
所述的腈基化試劑可以是磷酸二乙酯乙腈，乙腈等。
若使用磷酸二乙酯乙腈，與起始原料一起在有機溶劑中于室溫下滴加15～25％的NaOH溶液滴完后反應(yīng)液呈粉紅色清液，室溫下繼續(xù)反應(yīng)2～4小時，產(chǎn)物析出，經(jīng)分離、純化后得到取代嘧啶-5-丙烯腈(中間體I)。
所述的有機溶劑可以是苯、甲苯、二甲苯等。
2、所述的醛基化是將丙烯腈基還原為丙烯醛基得到新的中間體II取代嘧啶-5-丙烯腈(中間體I)與還原劑反應(yīng)得到4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-丙烯醛，即中間體II(下簡稱取代嘧啶-5-丙烯醛)。
所述的還原劑可以是二異丁基氫化鋁，紅鋁等。
若選用二異丁基氫化鋁，則取代嘧啶-5-丙烯腈(中間體I)在有機溶劑中和氮氣保護下于-15～-5℃時滴加10～55％二異丁基氫化鋁甲苯溶液，滴完后繼續(xù)反應(yīng)1～2小時，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)分離和純化得到取代嘧啶-5-丙烯醛。
所述的有機溶劑可以是苯、甲苯、二甲苯等。
3、所述的擴側(cè)鏈是丙烯醛基通過縮合而擴鏈得到中間體III將取代嘧啶-5-丙烯醛(中間體III)溶于四氫呋喃并用氮氣保護，在聯(lián)萘酚、鈦酸異丙酯、氯化鋰和四甲基乙二胺存在條件下攪拌均勻，加入1，3-二三甲基硅氧基-1-乙氧基-1，3-丁二烯于20～35℃條件下反應(yīng)2～4小時，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)酸解脫保護基，并分離、純化得到中間體III7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-基]-3-氧代-(5R)-5-羥基-(E)-6-庚烯酸乙酯(下簡稱取代嘧啶-5-酮基、羥基庚烯酸乙酯)。
4、所述的酮基還原是將酮基、羥基庚烯酸乙酯基還原為二羥基庚烯酸乙酯基得到中間體IV用還原劑將取代嘧啶-5-酮基、羥基庚烯酸乙酯(中間體III)中側(cè)鏈上的酮基還原為羥基，得到中間體IV7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-基]-(3R，5S)-二羥基-(E)-6-庚烯酸乙酯(下簡稱取代嘧啶-5-二羥基庚烯酸乙酯)。
所述的還原劑可以是NaBH4，KBH4等。
若使用NaBH4，反應(yīng)如下
將取代嘧啶-5-酮基、羥基庚烯酸乙酯(中間體III)溶于四氫呋喃和甲醇的混合溶劑中，在二乙基甲氧基硼烷存在條件于-80～-50℃時與NaBH4反應(yīng)2～4小時，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)后處理并分離、純化得到中間體IV7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-基]-(3R，5S)-二羥基-(E)-6-庚烯酸乙酯(下簡稱取代嘧啶-5-二羥基庚烯酸乙酯)。
5、由中間體IV通過公知化學(xué)過程得到目標產(chǎn)物，這就是首先將乙酯基水解，若用酸，則得到相應(yīng)的羧酸，若用堿，則得到相應(yīng)的羧酸鹽。前者可與Ca(OH)2通過中和反應(yīng)生成目標產(chǎn)物，后者可與鈣的可溶性無機鹽通過復(fù)分解反應(yīng)生成目標產(chǎn)物。
目標產(chǎn)物的物化數(shù)據(jù)白色粉末或結(jié)晶性粉末；無嗅；味苦。在氯仿中易溶；在丙酮中溶解；在甲醇中微溶；在水中微溶。比旋度為+14°至+18°(C＝1，50％甲醇)。
本合成方法路線短，收率高，五步總收率達56.8％。各步中間體大都為固體，易純化，因此產(chǎn)品純度好。同時，不需用毒性大的原材料，也不需要高真空蒸餾或色層分離方法，因而易于工業(yè)化生產(chǎn)。使用本發(fā)明方法可以大大縮短生產(chǎn)周期，降低生產(chǎn)成本，減少“三廢”。
具體實施例方式
現(xiàn)以磷酸二乙酯乙腈為腈基化試劑、二異丁基氫化鋁和NaBH4為還原劑為例，非限定實施例敘述如下(1)、4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-丙烯腈(中間體I)的合成取4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-甲醛30g加入到500ml反應(yīng)瓶中，加入甲苯130ml開始攪拌。再依次加入磷酸二乙酯乙腈20.5g和1.4g Aliquat336(三辛基甲基氯化銨)，25℃滴加20％的氫氧化鈉溶液62.7g，反應(yīng)液逐漸澄清，滴完呈粉紅色清液。室溫反應(yīng)3小時，析出白色固體。抽濾，水洗，抽干，烘干，得白色固體30.5g，熔點136～140℃，收率95.4％。
(2)4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-丙烯醛(中間體II)的合成取4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-丙烯腈30g加入到通有氮氣保護的500ml四口反應(yīng)瓶中，加入無水甲苯280ml，攪拌，冰鹽浴降溫-10℃以下滴加40％的二異丁基氫化鋁甲苯溶液38ml，滴完，反應(yīng)一小時后，先滴加無水乙醇16ml。加稀鹽酸處理，分液，油層加200ml 1M鹽酸洗一次，再用飽和NaHCO3洗到中性，無水Na2SO4干燥，旋轉(zhuǎn)蒸去溶劑，殘留物用己烷-石油醚結(jié)晶，得類白色固體26.3g，mp.92～94℃，收率87％。
(3)、7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-基]-3-氧代-(5R)-5-羥基-(E)-6-庚烯酸乙酯(中間體III)的合成取4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-丙烯醛25g加入到通有氮氣保護的500ml四口反應(yīng)瓶中，加入335g四氫呋喃溶解，加入S-聯(lián)萘酚和鈦酸異丙酸(摩爾比1∶1)共8.35g的甲苯溶液于上述溶液中。再加入1.5g氯化鋰和8.14g四甲基乙二胺，攪拌均勻后，再加入1，3-二三甲基硅氧基-1-乙氧基-1，3-丁二烯31.34g。此混合物于20～30℃攪拌3小時，反應(yīng)畢，于0℃加入50％H2SO421.9g，2小時后過濾，濾液加入乙酸乙酯，油層用水、飽和鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥；減壓蒸除溶劑，殘余物用己烷-石油醚結(jié)晶，得固體28.2g，收率83.9％。
(4)、7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-基]-(3R，5S)-二羥基-(E)-6-庚烯酸乙酯(中間體IV)的合成取13g 7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-基]-3-氧代-(5R)-5-羥基-(E)-6-庚烯酸乙酯溶解在350ml無水四氫呋喃和90ml甲醇中，于-78℃滴加1M的二乙基甲氧基硼烷四氫呋喃溶液31.7ml。混合物-78℃攪拌30分鐘，加入1.3gNaBH4，于-78℃攪拌3小時。反應(yīng)畢，加入16ml冰乙酸，用NaHCO3中和，用乙醚萃取，有機層水洗，干燥，減壓脫溶，殘余物用環(huán)己烷-正己烷結(jié)晶，得11.4g產(chǎn)品，mp.90～92℃，收率85％。
(5)、7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-基]-(3R，5S)-二羥基-(E)-6-庚烯酸鈣(目標產(chǎn)物)的合成取11.4g 7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-基]-(3R，5S)-二羥基-(E)-6-庚烯酸乙酯加入到500ml反應(yīng)瓶中，攪拌冰水浴下滴加22.3ml 1N的氫氧化鈉溶液，再于冰水浴下反應(yīng)1小時，滴加1.3g CaCl2溶于180ml水的溶液于此反應(yīng)液，反應(yīng)液逐漸變渾濁，析出白色固體，滴完繼續(xù)攪拌過夜，抽濾，水洗，干燥，得白色產(chǎn)物10.8g，收率96％，光學(xué)純度ee＞99％。元素分析(％)(C22H27FN3O6S)2Ca理論值C.52.78；H.5.43；N.8.39；F.3.79；S.6.39。實驗值C.52.89；H.5.39；N.8.28；F.3.75；S.6.24。
權(quán)利要求
1.一種中間體，其特征在于有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)式的化合物 其化學(xué)名稱為4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-丙烯腈，白色固體，熔點136-140℃。
2.一種中間體，其特征在于有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)式的化合物 其化學(xué)名稱為4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-丙烯醛，白色固體，熔點92～94℃。
3.一種瑞舒伐他汀鈣的合成方法，以4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-甲醛為原料，包括腈基化、醛基化、擴側(cè)鏈、酮基還原、乙酯基水解和中和反應(yīng)或復(fù)分解反應(yīng)各單元過程，其特征在于(1)、所述的腈基化是原料與腈基化試劑反應(yīng)生成中間體I4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-丙烯腈；(2)、所述的醛基化是中間體I與還原劑反應(yīng)生成中間體II4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-丙烯醛；(3)、所述的擴側(cè)鏈是中間體II與1，3-二三甲基硅氧基-1-乙氧基-1，3-丁二烯反應(yīng)生成中間體III7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-基]-3-氧代-(5R)-羥基-(E)-6-庚烯酸乙酯，其工藝條件為將中間體II溶于四氫呋喃中并用N2氣保護，加入聯(lián)萘酚、鈦酸異丙酯、氯化鋰和四甲基乙二胺，攪拌均勻后加入1，3-二三甲基硅氧基-1-乙氧基-1，3-丁二烯，于20～35℃條件下反應(yīng)2～4小時；(4)、所述的酮基還原是中間體III與還原劑反應(yīng)生成中間體IV7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-基]-(3R，5S)-二羥基-(E)-6-庚烯酸乙酯。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的合成方法，其特征在于腈基化所用的腈基化試劑為磷酸二乙酯乙腈，其工藝條件為將反應(yīng)物投入有機溶劑中，室溫下滴加15～25％堿溶液，滴完后室溫下反應(yīng)2～4小時。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的合成方法，其特征在于醛基化所用的還原劑為二異丁基氫化鋁，其工藝條件為將中間體I投入有機溶劑中，在N2氣保護下于-15～-5℃條件下滴加10～55％的二異丁基氫化鋁甲苯溶液中，滴完后繼續(xù)反應(yīng)1～2小時。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的合成方法，其特征在于酮基還原所用的還原劑為NaBH4，其工藝條件為將中間體III溶于四氫呋喃和甲醇的混合溶劑中，在二乙基甲氧基硼烷存在條件下于-80～-50℃時與NaBH4反應(yīng)2～4小時。
全文摘要
一種他汀類降血脂藥瑞舒伐他汀鈣的合成方法，以4－(4－氟苯基)－6－異丙基－2－(N－甲基－N－甲磺酰胺基)嘧啶－5－甲醛為起始原料，首先將其甲醛基腈基化、再醛基化后擴側(cè)鏈，將側(cè)鏈上酮基還原后得到中間體IV取代嘧啶－5－二羥基庚烯酸乙酯，最后將乙酯基轉(zhuǎn)化為鈣鹽即瑞舒伐他汀鈣。本方法合成路線短，各步反應(yīng)不需用毒性大的原料，也不需要復(fù)雜的分離設(shè)備，而且各步中間體大都為固體，易純化，產(chǎn)品純度好，光學(xué)純度ee＞99％，收率高，五步收率達56.8％。
文檔編號C07D239/42GK1807418SQ20051003820
公開日2006年7月26日 申請日期2005年1月19日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月19日
發(fā)明者黃慶云, 吳俊 申請人:安徽省慶云醫(yī)藥化工有限公司