專利名稱：光學活性氨基酸或其鹽的微波消旋方法
技術領域：
本發(fā)明屬于手性化合物分離技術領域。具體地說是涉及一種手性有機化合物的制備方法，尤其是消旋D型或是L型氨基酸的方法，也可適用于其它手性氨基類化合物的消旋。
二、技術背景微波獨特的內加熱方式具有熱效率高、加熱速度快、受熱體系均勻等特點，已廣泛應用于工農業(yè)生產和社會生活的各個領域。近年來在化學反應過程中導入微波加熱技術，不僅可使有機反應的速率比傳統(tǒng)加熱方法快幾倍至幾千倍，同時具有操作方便、產率高和產品易純化等特點，而且體現(xiàn)出環(huán)保節(jié)能等諸多優(yōu)點。其作為實現(xiàn)綠色化工的手段之一受到人們的廣泛重視。
具有光學活性的氨基酸是重要的醫(yī)藥和食用化學品中間體。近年來，氨基酸類抗癌藥物和營養(yǎng)保健品的開發(fā)應用，促進了光學純氨基酸的生產發(fā)展。如D-苯丙氨酸是一種重要的手性試劑和醫(yī)藥中間體，它是五大主流藥物(抗艾滋病藥、腦血管藥、抗腫瘤藥、降血糖藥和減肥藥)的手性合成原料和中間體，目前工業(yè)上可以采用L-苯丙氨酸消旋后拆分的方法制備D-苯丙氨酸。
光學活性氨基酸消旋方法主要有酸消旋法、堿消旋法、酶法消旋、高溫高壓消旋法和通過糖類(如葡萄糖，果糖等)在Maillard反應過程中發(fā)生消旋等方法。采用酸或堿的消旋方法，是當前消旋光學活性氨基酸或其鹽的主要方法。
(1)使用微波輻射方法在密閉的特氟隆反應容器中，利用微波輻射產生的高溫高壓，在乙酸溶劑中消旋光學活性氨基酸[CHEN Shui-Tein，et al..International Journal of Peptide & Protein Research.1989，33(1)73-5]。該方法需要特殊的反應裝置，且在高溫高壓下反應，安全性差；所使用的溶劑為乙酸，增加了生產成本。
(2)在一定壓力下使用微波輻射連續(xù)反應器，在乙酸溶劑中消旋光學活性氨基酸[CHEN Shui-Tein，et al..Journal of the Chemical Society，ChemicalCommunications.1990，(11)807-809]。該方法雖然提高了消旋反應的安全性，但仍然采用較為昂貴的有機酸為反應溶劑，提高了生產成本。
(3)在醛催化下，以有機酸為反應溶劑熱消旋光學活性氨基酸[Chibata I.，et al.EP82-300322，1982；Yamada S.et al..J.Org.Chem.，1983，48(6)843-846；蔡楊君，許文松.高校化學工程學報.2004，18(2)212-217；何佺，彭陽峰，蔡水洪.華東理工大學學報，2003，29(6)566-568；任飛，齊志超，孫漢杰.沈陽藥科大學學報，1995，12(1)42-43]。該方法同樣使用有機酸為反應溶劑，增加生產成本；同時在高溫熱消旋下氨基酸容易分解。
(4)光學活性氨基酸在堿、熱條件下發(fā)生消旋反應[Masters P.M..J.Agric.Food Chem.，1979，27(3)507；Liardon R.，et al..J.Agric.Food Chem.，1983，31(2)432；Jenkins J..J.Agric.Food Chem，1984，32(5)1035；SmithG.G.，Reddy G.V..J.Org Chem，1989，54(19)4529-4535；方百盈，馮大炎.化學研究與應用，1997，9(1)40-44]。該方法僅對手性碳上具有斥電子R-基團的氨基酸，有良好的消旋作用，限制了該方法的使用范圍。
(5)光學活性氨基酸在磷酸吡哆醛或水楊醛的催化下，在堿性水溶液中的熱消旋[Kenichi I.，et.al..EP88-306630，1988；Matsumoto T.，et.al..JP87-219196，1987]。該方法反應時間較長，且所使用的磷酸吡哆醛價格昂貴。此外還有使用含芳香醛類物質高聚物為反應催化劑催化氨基酸消旋的方法[Mirviss S.B..US4713470，1987；Akabori S.，et.al..JP40027354，1965]，此方法所需反應時間也較長。
(6)光學活性氨基酸在4-葵烷氧基水楊醛和CG400I樹脂吸附的金屬離子共同作用下的堿性條件中消旋[Belokon Y.N.，et.al..Journal of MolecularCatalysis，1978，4(4)289-98]。該方法所用的催化劑較難獲得，效率較低。
(7)利用生物體內的消旋酶進行光學活性氨基酸消旋[Yagasaki M.，et.al..Journal of Molecular Catalysis BEnzymatic，1998，4(1)1-11；SodaK.et.al..Journal of Molecular Catalysis BEnzymatic.2001，11(4)149-153]。用于消旋反應的消旋酶來源途徑較少，且固定化酶的制備成本高，生產過程中污染控制要求嚴格。
(8)在高溫高壓條件下，使用強酸或強堿促進光學活性氨基酸消旋[SesajiI.，et.al..US3213106，1965]。該方法極易造成氨基酸分解。
(9)光學活性氨基酸通過糖類(如葡萄糖，果糖等)在Maillard反應過程中發(fā)生消旋[Bruckner H.，et.al..Amino Aicds，2001，21429-433.]。該方法消旋效率不高，產物分離較困難，只適合于分析和實驗室規(guī)模的制備。
到目前為止，在常壓條件下采用微波加熱技術，以堿性或酸性水溶液為反應溶劑，加入催化劑量的醛類或酮類，或金屬離子類，或醛類、酮類與金屬離子混合物為催化劑，快速消旋光學活性氨基酸或其鹽的方法未見文獻報道。

發(fā)明內容
1.發(fā)明目的本發(fā)明的目的是提供一種生產成本低、后處理容易和適合工業(yè)化生產的光學活性氨基酸或其鹽的消旋方法。
2.技術方案一種光學活性氨基酸或其鹽的微波消旋方法，其特征在于以光學活性氨基酸或其鹽為反應原料，在微波輻射條件下進行消旋反應，其方法步驟如下
將光學活性氨基酸或其鹽溶于堿性或酸性溶液中，在常壓和微波輻射條件下，在10℃到反應回流溫度下，加入催化劑，進行消旋反應，使其消旋光學活性的氨基酸或其鹽成為外消旋或部分外消旋的氨基酸或其鹽。
上述步驟所述的光學活性氨基酸或其鹽包括光學純的L-氨基酸或其鹽，或D-氨基酸或其鹽，或是部分外消旋的光學活性氨基酸或其鹽；如脂肪族氨基酸(丙氨酸、亮氨酸、絲氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、賴氨酸、谷氨酰胺、蛋氨酸和半胱氨酸)、芳香族氨基酸(苯丙氨酸和酪氨酸)、雜環(huán)族氨基酸(組氨酸、脯氨酸和色氨酸)及其它氨基酸(苯甘氨酸、對羥基苯甘氨酸、胱氨酸、高苯丙氨酸和多巴)。光學活性的氨基酸鹽包括氨基酸鹽酸鹽、氨基酸硫酸鹽、氨基酸磷酸鹽、氨基酸硝酸鹽和氨基酸醋酸鹽。
上述步驟所述的堿溶液可以是0.1M～10M無機堿溶液包括用氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋇或氨水，與水或水與低級醇類(如甲醇和乙醇)配制的溶液，也可是混合無機堿配制的相應溶液；堿溶液也可以是0.1M～10M有機堿溶液包括乙胺、二乙胺、三乙胺等及其與水或水與低級醇類(如甲醇和乙醇)配制的溶液，也可是混合有機堿配制的相應溶液；也可以是上述無機堿與有機堿混合后配制的相應溶液。
上述步驟所述的酸溶液可以是0.1M～10M無機酸溶液包括鹽酸、硫酸、磷酸或硝酸，與水或水與低級醇類(如甲醇和乙醇)配制的溶液，也可是混合無機酸配制的相應溶液；酸溶液也可以是0.1M～10M有機酸溶液包括甲酸、乙酸、丙酸等，與水或水與低級醇類(如甲醇和乙醇)配制的溶液，也可是混合有機酸配制的相應溶液；也可以是上述無機酸與有機酸混合后配制的相應溶液。
上述步驟所述的微波輻射功率為0.1～100KW，額定微波頻率為300MHz～300GHz。
上述步驟所述的的催化劑包括(1)醛類或酮類催化劑，其可以是脂肪族醛類或酮類，包括甲醛、乙醛、正丁醛或丙酮；或可以是芳香族醛類或酮類，包括苯甲醛、對羥基苯甲醛、水楊醛、鄰氨基苯甲醛或苯乙酮。
(2)金屬離子催化劑，該金屬離子包括Cu2+、Fe2+、Fe3+、Zn2+、Ni2+、Cr3+、Co2+、Al3+或Mn2+。
(3)也可以是上述醛類或酮類催化劑與金屬離子的混合催化劑。
上述步驟所述的醛類或酮類催化劑使用量為光學活性氨基酸或其鹽摩爾數(shù)∶醛類或酮類催化劑摩爾數(shù)＝1∶0.0001～0.5；金屬離子催化劑使用量為光學活性氨基酸或其鹽摩爾數(shù)∶金屬離子摩爾數(shù)＝1∶0.0001～0.5；金屬離子與上述醛類或酮類催化劑的混合催化劑使用量為光學活性氨基酸或其鹽摩爾數(shù)∶醛類或酮類催化劑摩爾數(shù)∶金屬離子摩爾數(shù)＝1∶0.0001～0.5∶0.0001～0.5。
上述步驟所述的消旋反應時間為0.05～12h。
3.技術效果本發(fā)明在常壓下利用微波獨特的內加熱方式所具有的熱效率高、加熱速度快和受熱體系均勻等特點，在光學活性氨基酸或其鹽消旋反應過程中導入微波加熱技術，使該微波反應具有操作方便、產率高、產品易純化等優(yōu)點，體現(xiàn)出環(huán)保節(jié)能的綠色化工生產要求。此消旋方法與目前工業(yè)上常用的消旋方法相比較，具有催化劑用量少、價格低、消旋效率高，反應速度快，條件溫和，無需使用有機溶劑，而且經濟可行。該消旋方法有助于提高從一種光學活性氨基酸或其鹽轉化為對映異構體氨基酸或其鹽生產效率，適合大規(guī)模光學活性氨基酸或其鹽制備的工藝路線。是一種經濟可行、適合于工業(yè)化生產的高效消旋光學活性氨基酸或其鹽方法。
具體實施例方式
通過以下實施例進一步理解本發(fā)明的實質實施例1L-苯丙氨酸16.5克(0.1mol)溶于200ml 2M三乙胺水溶液中，加入0.122克(0.001mol)水楊醛，混合均勻后放入微波爐中，在額定微波頻率為2450MHz，微波輸出功率為650W條件下反應40min。用6M鹽酸溶液調反應液PH到苯丙氨酸等電點，獲得12.2克D，L-苯丙氨酸沉淀，而后母液繼續(xù)濃縮至原體積的1/5，獲得2.48克D，L-苯丙氨酸。反應總收率為88.96％，消旋度為100％。
實施例2部分外消旋D-丙氨酸17.8克(0.2mol)溶于100ml 2M氫氧化鉀甲醇水混合溶液中，加入鄰氨基苯甲醛1.21克(0.01mol)及氯化銅1.25克(0.01mol)，混合均勻后放入微波爐中，在額定微波頻率為915MHz，微波輸出功率為500W條件下反應1.5h。反應液加入2M鹽酸水溶液調pH到5，并稀釋此溶液至400ml。用732陽離子樹脂分離此溶液，可以獲得15.43克D，L-丙氨酸。反應總收率為86.67％，消旋度為100％。
實施例3L-亮氨酸硫酸鹽21.9克(0.1mol)溶于200ml 1M碳酸鉀水溶液中，加入0.122克(0.001mol)水楊醛，三氯化鋁0.133克(0.001mol)混合均勻后放入微波爐中，在額定微波頻率為2450MHz，微波輸出功率為100W條件下反應20min。用6M鹽酸溶液調反應液PH到亮氨酸等電點，獲得7.21克部分外消旋L-亮氨酸沉淀，而后母液繼續(xù)濃縮至原體積的1/8，獲得4.08克部分外消旋L-亮氨酸。反應總收率為86.18％(以亮氨酸計)，消旋度為65.2％。
實施例4部分外消旋D-苯丙氨酸16.5克(0.1mol)溶于250ml 3M氫氧化鈉水-乙醇(1∶1)混合溶液中，加入0.12克(0.001mol)苯乙酮，混合均勻后放入微波爐中，在額定微波頻率為915MHz，微波輸出功率為800W條件下反應2h。而后按實施例1處理方法可分別得到12.1克和2.55克D，L-苯丙氨酸。反應總收率為88.79％，消旋度為100％。
實施例5L-高苯丙氨酸17.9克(0.1mol)溶于200ml 1M鹽酸水溶液中，加入0.122克(0.001mol)水楊醛及氯化銅1.25克(0.01mol)，混合均勻后放入微波爐中，在額定微波頻率為2450MHz，微波輸出功率為200W條件下反應8h。反應液加入5M碳酸氫鈉溶液調PH到3，加水稀釋至500ml，上732陽離子樹脂柱吸附分離，3％氨水洗脫，收集洗脫液濃縮結晶得到15.52克D，L-高苯丙氨酸，反應總收率為85.20％，消旋度為100％。
實施例6L-賴氨酸鹽酸鹽18.3克(0.1mol)溶于150ml 2M鹽酸水溶液中，加入硫酸亞鐵0.152克(0.001mol)混合均勻后放入微波爐中，在額定微波頻率為2450MHz，微波輸出功率為800W條件下反應1h。用[OH-]型717陰離子樹脂調反應液PH到4，真空濃縮，冷卻結晶獲得16.12克D，L-賴氨酸鹽酸鹽。反應總收率為88.09％，消旋度為100％。
實施例7L-組氨酸鹽酸鹽20.9克(0.1mol)溶于200ml 2M乙酸水溶液中，加入0.122克(0.001mol)水楊醛，混合均勻后放入微波爐中，在額定微波頻率為2450MHz，微波輸出功率為300W條件下反應2h。反應液處理同實施例6可以獲得18.44克D，L-組氨酸鹽酸鹽。反應總收率為88.23％，消旋度為100％。
實施例8D-苯甘氨酸15.1克(0.1mol)溶于200ml 1M鹽酸水溶液中，加入2.9克(0.05mol)丙酮和0.155克(0.001mol)硫酸鎳，混合均勻后放入微波爐中，在額定微波頻率為915MHz，微波輸出功率為200W條件下反應1h。用3M碳酸鈉水溶液調反應液PH到苯甘氨酸等電點，獲得11.6克D，L-苯甘氨酸，而后母液繼續(xù)濃縮至原體積的1/5，可獲得2.01克的D，L-苯甘氨酸。反應總收率為90.1％，消旋度為100％。
實施例9L-胱氨酸24克(0.1mol)溶于200ml 0.5M氫氧化鈉水溶液中，加入0.122克(0.001mol)水楊醛，混合均勻后放入微波爐中，在額定微波頻率為915MHz，微波輸出功率為800W條件下反應1h。用6N鹽酸溶液調反應液PH到胱氨酸等電點，獲得17.7克D，L-胱氨酸，而后母液繼續(xù)濃縮至原體積的1/5，可獲得2.13克D，L-胱氨酸。反應總收率為82.6％，消旋度為100％。
權利要求
1.一種光學活性氨基酸或其鹽的微波消旋方法，其特征在于它是以光學活性氨基酸或其鹽為反應原料，在常壓和微波輻射條件下進行消旋反應，其方法步驟如下將光學活性氨基酸或其鹽溶于堿性或酸性溶液中，在微波輻射條件下，在10℃到反應回流溫度下，加入催化劑，進行消旋反應，使其消旋光學活性的氨基酸或其鹽，成為外消旋或部分外消旋的氨基酸或其鹽。
2.根據(jù)權利要求1所述的光學活性氨基酸或其鹽的微波消旋方法，其特征在于所述的光學活性氨基酸或其鹽包括光學純的L-氨基酸或其鹽，或D-氨基酸或其鹽；或是部分外消旋的光學活性氨基酸或其鹽，其中有脂肪族氨基酸、芳香族氨基酸、雜環(huán)族氨基酸及其它氨基酸；光學活性的氨基酸鹽包括氨基酸鹽酸鹽、氨基酸硫酸鹽、氨基酸磷酸鹽、氨基酸硝酸鹽和氨基酸醋酸鹽。
3.根據(jù)權利要求2所述的光學活性氨基酸或其鹽的微波消旋方法，其特征在于所述的脂肪族氨基酸包括丙氨酸、亮氨酸、絲氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、賴氨酸、谷氨酰胺、蛋氨酸和半胱氨酸；所述的芳香族氨基酸包括苯丙氨酸和酪氨酸；所述的雜環(huán)族氨基酸包括組氨酸、脯氨酸和色氨酸；所述的其它氨基酸包括苯甘氨酸、對羥基苯甘氨酸、胱氨酸、高苯丙氨酸和多巴。
4.根據(jù)權利要求1所述的光學活性氨基酸或其鹽微波消旋方法，其特征在于所述的堿溶液是0.1M～10M無機堿溶液、0.1M～10M有機堿溶液和無機堿與有機堿混合后配制的溶液。
5.根據(jù)權利要求4所述的光學活性氨基酸或其鹽微波消旋方法，其特征在于所述的無機堿溶液包括氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋇或氨水，與水或水與低級醇類配制的溶液；所述的有機堿溶液包括乙胺、二乙胺、三乙胺及其與水或水與低級醇配制的溶液。
6.根據(jù)權利要求1所述的光學活性氨基酸或其鹽微波消旋方法，其特征在于所述的酸溶液是0.1M～10M無機酸溶液包括鹽酸、硫酸、磷酸或硝酸，與水或水與低級醇配制的溶液，也可以是0.1M～10M有機酸溶液包括甲酸、乙酸、丙酸，與水或水與低級醇配制的溶液；也可以是上述無機酸與有機酸混合后配制的溶液。
7.根據(jù)權利要求1所述的光學活性氨基酸或其鹽微波消旋方法，其特征在于權利要求1所述的微波輻射功率為0.1～100KW，額定微波頻率為300MHz～300GHz。
8.根據(jù)權利要求1所述的光學活性氨基酸或其鹽微波消旋方法，其特征在于所述的催化劑包括(1)醛類或酮類催化劑可以是脂肪族醛類或酮類，包括甲醛、乙醛、正丁醛或丙酮；或可以是芳香族醛類或酮類，包括苯甲醛、對羥基苯甲醛、水楊醛、鄰氨基苯甲醛或苯乙酮。(2)金屬離子催化劑，該金屬離子包括Cu2+、Fe2+、Fe3+、Zn2+、Ni2+、Cr3+、Co2+、Al3+或Mn2+。(3)也可以是上述醛類或酮類催化劑與金屬離子的混合催化劑。
9.根據(jù)權利要求1所述的光學活性氨基酸或其鹽微波消旋方法，其特征在于所述的醛類或酮類催化劑使用量為光學活性氨基酸或其鹽摩爾數(shù)∶醛類或酮類催化劑摩爾數(shù)＝1∶0.0001～0.5；金屬離子催化劑使用量為光學活性氨基酸或其鹽摩爾數(shù)∶金屬離子摩爾數(shù)＝1∶0.0001～0.5；金屬離子與上述醛類或酮類催化劑的混合催化劑使用量為光學活性氨基酸或其鹽摩爾數(shù)∶醛類或酮類催化劑摩爾數(shù)∶金屬離子摩爾數(shù)＝1∶0.0001～0.5∶0.0001～0.5。
10.據(jù)權利要求1所述的光學活性氨基酸或其鹽微波消旋方法，其特征在于權利要求1所述的反應時間為0.05～12h。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種光學活性氨基酸或其鹽的微波消旋方法，該方法是將光學活性氨基酸或其鹽溶于堿性或酸性溶液中，在常壓下和微波輻射條件下，在10℃到反應回流溫度下，加入醛類或酮類，或金屬離子類，或醛類、酮類與金屬離子混合物為催化劑，進行消旋反應，使其消旋光學活性氨基酸或其鹽成為外消旋的氨基酸或其鹽。本發(fā)明在常壓下利用微波加熱技術，使該微波反應具有操作方便、產率高、產品易純化等特點，此消旋方法與目前工業(yè)常用的消旋方法相比較，具有催化劑用量少、價格低、消旋效率高、反應速度快、條件溫和、無需使用有機溶液，而且經濟可行，適合于工業(yè)化生產的高效消旋光學活性氨基酸或其鹽的方法。
文檔編號C07C227/36GK1680282SQ200510038219
公開日2005年10月12日 申請日期2005年1月24日 優(yōu)先權日2005年1月24日
發(fā)明者焦慶才, 劉毅, 郭麗蕓, 李加友, 錢紹松, 賈曉娟 申請人:南京大學