專利名稱：芳基取代丙烯腈類化合物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及芳基取代丙烯腈類化合物及其制備方法，以及該類化合物在制備用于抗腫瘤藥物中的用途，特別是治療白血病、肝癌、胃癌和乳腺癌藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
惡性腫瘤是威脅人類生命的惡性疾病之一，它也是嚴(yán)重威脅人類健康的常見病和多發(fā)病，人類因惡性腫瘤而引發(fā)的死亡率居所有疾病死亡率的第二位，僅次于心腦血管疾病；全世界因患腫瘤死亡人數(shù)每年在500萬以上，在中國每年新發(fā)現(xiàn)腫瘤患者有160多萬，死亡130多萬。腫瘤的治療方法有手術(shù)治療、放射治療、藥物治療(化學(xué)治療)，但很大程度上仍是以化學(xué)治療為主。目前在臨床使用的抗腫瘤藥物已有相當(dāng)數(shù)量(新藥還在不斷出現(xiàn))，然而療效好、毒副作用小、不產(chǎn)生交叉耐藥性特別是治療實(shí)體瘤的藥物仍然不多，與根治腫瘤的目標(biāo)相差甚遠(yuǎn)，而且價格昂貴，因此開發(fā)新的抗腫瘤藥物仍是十分需要的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一類新的芳基取代丙烯腈類化合物、其制備方法和在抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，特別是在抗白血病、肝癌、胃癌和乳腺癌藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的芳基取代丙烯腈的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下式I所示(以下簡稱為式I化合物) 式I式I中的R1、R2、R3、R4、R5、R6所代表的基團(tuán)可以相同，也可以不同，選自C1-20的鏈狀烷氧基、芐氧基、萘氧基、C1-6的單烷基取代氨基、C1-6的雙烷基取代氨基、糖基、羥基、鹵素或氫原子等。
本發(fā)明的式I所示的芳基取代丙烯腈類化合物，可以通過相應(yīng)的取代苯乙腈和取代苯甲醛反應(yīng)制得，其合成過程如下反應(yīng)式所示 具體的制備方法為將1當(dāng)量取代苯乙腈和1.0～1.6當(dāng)量取代苯甲醛溶于無水乙醇中，在N2保護(hù)和干燥條件下，加熱至回流后，攪拌的同時向其中緩慢滴入1M的甲醇鈉的乙醇溶液，滴完后攪拌回流反應(yīng)2～8h；冷卻后抽濾，用少量的無水乙醇洗滌，干后得芳基取代丙烯腈類化合物產(chǎn)品。
上述本發(fā)明式I化合物制備方法中，取代苯乙腈可從市場上購買到，取代苯甲醛中鏈狀烷氧基取代苯甲醛、4-芐氧基取代苯甲醛和糖基取代苯甲醛可經(jīng)如下合成方法制備(1)鏈狀烷氧基取代苯甲醛的制備 R為鏈狀烷基將1當(dāng)量的對羥基苯甲醛和1.0～1.5當(dāng)量的溴代鏈狀烷烴溶于甲苯和水混合溶液中(體積比為2∶1)，在N2保護(hù)下，加熱至回流后，緩慢向其中滴入NaOH的水溶液，再攪拌回流約5～10h；冷后，分出有機(jī)相，用甲苯多次提取水相，合并有機(jī)相、水洗、干燥、減壓蒸干，即得鏈狀烷氧基取代苯甲醛。
(2)4-芐氧基取代苯甲醛的制備 將1當(dāng)量的對羥基苯甲醛和1.0～1.5當(dāng)量的氯化芐溶于無水乙醇中，在N2保護(hù)和干燥條件下，加熱至回流后，攪拌的同時向其中緩慢滴入NaOH的乙醇溶液，滴完后攪拌回流反應(yīng)3～8h；減壓蒸去乙醇，得粗產(chǎn)品4-芐氧基取代苯甲醛(還有少量氯化芐)，干后用無水乙醇重結(jié)晶得精制產(chǎn)物(淺黃色針狀晶體)。
(3)糖基取代苯甲醛的制備 R1Br為乙酰化的溴代糖，R2為脫乙酰后的糖基。
①在反應(yīng)瓶中將四丁基溴化銨溶于氯仿和水的溶液(等體積)中，另將1.0～3.0當(dāng)量的溴代四乙酰葡萄糖溶于氯仿溶液中，1當(dāng)量的對羥基苯甲醛溶于K2CO3水溶液中。在劇烈攪拌下將上述兩種溶液滴入反應(yīng)瓶中，反應(yīng)控制在50～60℃，反應(yīng)時間3～6h；反應(yīng)完畢后，冷卻、分出有機(jī)相，水相用氯仿抽提，合并后水洗、干燥、減壓蒸干、重結(jié)晶得對羥基苯甲醛-O-β-D-四乙酰葡萄糖苷。
②將羥基苯甲醛-O-β-D-四乙酰葡萄糖苷溶解在含甲醇鈉的無水甲醇稀溶液中，保溫在20～50℃攪拌1～6h，冷后抽濾得產(chǎn)品。
除上述方法外，本發(fā)明式I化合物如(Z)-2-(3，4-二羥基苯基)-3-(4-羥基苯基)丙烯腈還可經(jīng)以下方法制備
具體的制備方法步驟是將原料溶于無水CH2Cl2中，用冰水浴冷至0～5℃，在N2保護(hù)下，緩慢向其中滴入含BBr3的無水CH2Cl2溶液，滴完后，常溫下繼續(xù)攪拌5～10h；然后向其中滴加冷卻的蒸餾水，攪拌一段時間，接著倒入到冰水中，攪拌；用乙酸乙酯抽提，合并有機(jī)相，飽和氯化鈉洗至中性，干后蒸去溶劑得粗產(chǎn)品，用50％的乙醇重結(jié)晶得精制產(chǎn)物(Z)-2-(3，4-二羥基苯基)-3-(4-羥基苯基)丙烯腈。
根據(jù)本領(lǐng)域內(nèi)技術(shù)人員熟知的細(xì)胞毒活性化合物的常規(guī)篩選方法，通過體外多種腫瘤細(xì)胞株的篩選研究，本發(fā)明驚奇地發(fā)現(xiàn)式I化合物，特別是化合物(Z)-2-(3，4-二甲氧苯基)-3-(4-甲氧苯基)丙烯腈、(Z)-2-(3，4-二甲氧苯基)-3-(4-二甲氨基苯基)丙烯腈、(Z)-3-(3，5-二甲氧苯基)-2-(4-甲氧苯基)丙烯腈、(Z)-2-(4-甲氧苯基)-3-(4-甲氧苯基)丙烯腈、(Z)-3-(4-芐氧基苯基)-2-(3，4-二甲氧苯基)丙烯腈、(Z)-2-(3，4-二甲氧苯基)-3-(4-葡萄糖基苯基)丙烯腈、(Z)-2-(3，4-二羥基苯基)-3-(4-羥基苯基)丙烯腈這七種對于腫瘤細(xì)胞株具有顯著的殺傷和生長抑制作用，尤其對白血病、肝癌、胃癌和乳腺癌細(xì)胞的作用更明顯。
因此本發(fā)明涉及式I化合物及其制備方法和作為活性成分在制備藥物、尤其是抗腫瘤藥物中的用途，特別是抗白血病、肝癌、、胃癌和乳腺癌的作用。
本發(fā)明涉及式I化合物和它們藥學(xué)上可接受的溶劑化物或鹽，具體的如(Z)-2-(3，4-二甲氧苯基)-3-(4-甲氧苯基)丙烯腈或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物；(Z)-2-(3，4-二甲氧苯基)-3-(4-二甲氨基苯基)丙烯腈或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物；(Z)-3-(3，5-二甲氧苯基)-2-(4-甲氧苯基)丙烯腈或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物；(Z)-2-(4-甲氧苯基)-3-(4-甲氧苯基)丙烯腈或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物；(Z)-3-(4-芐氧基苯基)-2-(3，4-二甲氧苯基)丙烯腈或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物；(Z)-2-(3，4-二甲氧苯基)-3-(4-葡萄糖基苯基)丙烯腈或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物；(Z)-2-(3，4-二羥基苯基)-3-(4-羥基苯基)丙烯腈或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，作為活性成分在制備藥物、尤其是抗腫瘤藥物中的用途，特別是抗白血病、肝癌、胃癌和乳腺癌的作用。
式I化合物，或/和它們藥學(xué)上可接受的溶劑化物或鹽，具體的如(Z)-2-(3，4-二甲氧苯基)-3-(4-甲氧苯基)丙烯腈或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物；(Z)-2-(3，4-二甲氧苯基)-3-(4-二甲氨基苯基)丙烯腈或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物；(Z)-3-(3，5-二甲氧苯基)-2-(4-甲氧苯基)丙烯腈或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物；(Z)-2-(4-甲氧苯基)-3-(4-甲氧苯基)丙烯腈或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物；(Z)-3-(4-芐氧基苯基)-2-(3，4-二甲氧苯基)丙烯腈或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物；(Z)-2-(3，4-二甲氧苯基)-3-(4-葡萄糖基苯基)丙烯腈或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物；(Z)-2-(3，4-二羥基苯基)-3-(4-羥基苯基)丙烯腈或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物可以以其自身的形式施用，也可以和藥學(xué)上可接受的載體組成藥物組合物而應(yīng)用。
本發(fā)明所述的式I化合物作為活性成分可以制備成抗腫瘤藥物組合物，由有效劑量的抗腫瘤活性成分式I化合物和藥學(xué)上可接受的載體所組成，可以按常規(guī)方法制備成口服或注射用途的常規(guī)劑型。通常地，載體可以包括稀釋劑、填充劑、崩解劑、濕潤劑、潤滑劑、著色劑、調(diào)味劑和/或其他常規(guī)地添加劑。
具體實(shí)施例方式
以下通過實(shí)施例對本發(fā)明做進(jìn)一步的說明。
實(shí)施例一對乙氧基苯甲醛(式II化合物)的合成將1.22g對羥基苯甲醛(10mmol)、1mL溴乙烷(13.4mmol)加入到10mL甲苯和5mL水的混合溶液中；在N2保護(hù)下，加熱至回流后，緩慢向其中滴入NaOH溶液(2gNaOH溶于5mL水中)，然后繼續(xù)攪拌回流5～10h；冷后，分出有機(jī)相，用3×25mL甲苯抽提，合并有機(jī)相，水洗，干燥后，減壓蒸去溶劑，得對乙氧基苯甲醛(式II化合物)。IR(KBr)ν1696，1602，1577，1509，1258，1216cm-1。
式II實(shí)施例二4-(烯丙氧基)苯甲醛(式III化合物)的合成將2.44g對羥基苯甲醛(20mmol)、2.44g烯丙溴(20mmol)、2.76g K2CO3(20mmol)加入到20mL丙酮中，攪拌使其溶解；在干燥條件和N2保護(hù)下，激烈攪拌下回流5～10h；反應(yīng)混合物用乙酸乙酯提取、水洗、干燥、蒸去有機(jī)溶劑，得黃色液體(式III化合物)的產(chǎn)品。1HNMR(200MHz，CDCl3+TMS)δ4.63(m，2H)，5.30～5.40(m，2H)，5.96～6.15(m，1H)，7.03(m，2H)，7.84(m，2H)，9.89(s，1H)；IR(KBr)ν1692，1600，1508，1259，1229cm-1。
式III實(shí)施例三對芐氧基苯甲醛(式IV化合物)的合成將1.22g對羥基苯甲醛(10mmol)、1.70mL氯化芐(約15mmol)加入到18mL無水乙醇中；在干燥條件和N2保護(hù)下，加熱至回流后，緩慢向其中滴入NaOH的乙醇溶液(0.6gNaOH溶于10mL無水乙醇中)，然后繼續(xù)攪拌回流3～8h；減壓蒸去乙醇(還有少量氯化芐)，真空干燥得粗產(chǎn)品，用無水乙醇重結(jié)晶得針狀淺黃色晶體，重1.07g，產(chǎn)率為50.47％，熔點(diǎn)69～71℃。IR(KBr)ν1688，1601，1575，1509，1261，1214cm-1。
式IV實(shí)施例四對羥基苯甲醛-O-β-D-四乙酰葡萄糖苷(式V化合物)的合成將0.97g四丁基溴化銨(約3mmol)溶于10mL氯仿和10mL水混合溶液中，加熱至40℃使其溶解，另將6.17g溴代四乙酰葡萄糖(15mmol)溶于10mL氯仿溶液中，1.22g對羥基苯甲醛(10mmol)溶于含4g K2CO3的12mL水溶液中；在劇烈攪拌下將上述兩種溶液滴入反應(yīng)瓶中，反應(yīng)溫度保持在50～60℃，滴完后繼續(xù)攪拌3h；反應(yīng)完畢后，冷卻、分出有機(jī)相、水相用3×20mL氯仿抽提、合并有機(jī)相、用3×50mL蒸餾水洗、用無水Na2SO4干燥、蒸去溶劑后得棕黑色糖漿、用熱的無水乙醇溶解，放入冰箱冷凍過夜，抽濾得棕黃色晶體，用無水乙醇重結(jié)晶得針狀淺灰色晶體，干后重2.80g，產(chǎn)率為61.90％，熔點(diǎn)149～150℃。1HNMR(400MHz，acetone-d6)δ2.10～2.30(m，12H)，4.30～4.35(m，1H)，4.42～4.50(m，2H)，5.30(t，1H)，5.39(dd，1H)，5.58(t，1H)，5.80(d，1H)，7.40(d，2H)，8.07(d，2H)，10.10(s，1H)；IR(KBr)ν1753，1739，1693，1601，1505，1236，1156，1127，1084cm-1；MS(ESI，M/Z)474.92[M+Na]+。
式V實(shí)施例五對羥基苯甲醛-O-β-D-葡萄糖苷(式VI化合物)的合成將1.81g化合物4(4mmol)溶于35mL無水甲醇中，加熱至40℃，攪拌使其溶解；保持溫度在40℃，滴入0.8mL 0.2M的甲醇鈉甲醇溶液，滴完后繼續(xù)保溫攪拌1h；蒸去部分溶劑，放入冰箱冷凍，抽濾得白色針狀晶體，干后重1.04g，產(chǎn)率為91.55％，熔點(diǎn)157～159℃。1HNMR(300MHz，DMSO-d6+TMS)δ3.13～3.23(m，1H)，3.25～3.32(m，2H)，3.37～3.51(m，2H)，3.66～3.72(q，1H)，4.61(t，1H)，5.05(d，1H)，5.10(d，1H)，5.17(d，1H)，5.44(d，1H)，7.20(d，2H)，7.87(d，2H)，9.89(s，1H)；IR(KBr)ν3482，1689，1608，1511，1247，1169，1074cm-1；MS(ESI，M/Z)307.00[M+Na]+。
式VI實(shí)施例六(Z)-2-(3，4-二甲氧苯基)-3-(4-甲氧苯基)丙烯腈(式VII化合物)的合成將8.85g3，4-二甲氧基苯乙腈(50mmol)、6.07mL對甲氧基苯甲醛(50mmol)溶于125mL無水乙醇中，在干燥條件和N2保護(hù)下，攪拌使其溶解，加熱至回流后，向其中慢慢滴入含4.86g NaOMe的無水乙醇溶液(100mL無水乙醇)，滴完后，繼續(xù)攪拌回流2h；冷后，放入冰箱冷凍，抽濾，用少量冷的無水乙醇洗滌得淺黃綠色固體，干后重14.50g，產(chǎn)率為98.30％，熔點(diǎn)133～135℃。1HNMR(300MHz，CDCl3+TMS)δ3.89(s，3H)，3.94(s，3H)，3.98(s，3H)，6.92(d，1H)，6.99(d，2H)，7.15(d，1H)，7.24(dd，1H)，7.38(s，1H)，7.59(d，2H)；IR(KBr)ν2838，2212，1604，1512，1255，1219cm-1；MS(EI，m/z)295[M]+，296[M+H]+。
式VII實(shí)施例七(Z)-2-(3，4-二甲氧苯基)-3-(4-二甲氨基苯基)丙烯腈(式VIII化合物)的合成將1.77g3，4-二甲氧基苯乙腈(10mmol)、1.49g對二甲氨基苯甲醛(10mmol)溶于25mL無水乙醇中，在干燥條件和N2保護(hù)下，攪拌使其溶解，加熱至回流后，向其中慢慢滴入含0.97g NaOMe的無水乙醇溶液(20mL無水乙醇)，滴完后，繼續(xù)攪拌回流2h；冷后，放入冰箱冷凍，抽濾，用少量冷的無水乙醇洗滌得橙黃色針狀固體，干后重2.57g，產(chǎn)率為83.44％，熔點(diǎn)119～121℃。1HNMR(300MHz，CDCl3+TMS)δ3.05(s，6H)，3.91(d，6H)，6.70(d，2H)，6.87(d，1H)，7.11(d，1H)，7.18(dd，1H)，7.30(s，1H)，7.82(d，2H)；IR(KBr)ν2829，2197，1608，1525，1371，1269，1252cm-1；。
式VIII實(shí)施例八(Z)-2-(4-甲氧苯基)-3-(3，4-二甲氧苯基)丙烯腈(式IX化合物)的合成將8.30g3，4-二甲氧基苯甲醛(50mmol)、6.81mL對甲氧基苯乙腈(50mmol)溶于100mL無水乙醇中，在干燥條件和N2保護(hù)下，攪拌使其溶解，加熱至回流后，向其中慢慢滴入含3.90g NaOMe的無水乙醇溶液(80mL無水乙醇)，滴完后，繼續(xù)攪拌回流3h；冷后，放入冰箱冷凍，抽濾，用少量冷的無水乙醇洗滌得淺黃綠色針狀固體，干后重14.04g，產(chǎn)率為95.19％，熔點(diǎn)106～109℃。IR(KBr)ν2829，2220，1593，1517，1271，1254，1233cm-1；MS(ESI，M/Z)318.13[M+Na]+。
式IX實(shí)施例九(Z)-2-(4-甲氧苯基)-3-(3，5-二甲氧苯基)丙烯腈(式X化合物)的合成將8.30g3，5-二甲氧基苯甲醛(30mmol)、6.81mL對甲氧基苯乙腈(30mmol)溶于100mL無水乙醇中，在干燥條件和N2保護(hù)下，攪拌使其溶解，加熱至回流后，向其中滴入含3.90g NaOMe的無水乙醇溶液(80mL無水乙醇)，滴完后，繼續(xù)攪拌回流5h；冷后，放入冰箱冷凍，抽濾，用少量冷的無水乙醇洗滌得淺黃綠色粉末狀固體，干后重13.10g，產(chǎn)率為88.80％，熔點(diǎn)84～86℃。1HNMR(300MHz，CDCl3+TMS)δ3.83(t，9H)，6.52(t，1H)，6.94(dd，2H)，7.03(d，2H)，7.35(s，1H)，7.59(dd，2H)；IR(KBr)ν2835，2213，1600，1581，1515，1258，1204cm-1；MS(ESI，M/Z)318.07[M+Na]+。
式X實(shí)施例十(Z)-2-(4-甲氧苯基)-3-(4-甲氧苯基)丙烯腈(式XI化合物)的合成將6.07mL對甲氧基苯甲醛(50mmol)、6.81mL對甲氧基苯乙腈(50mmol)溶于100mL無水乙醇中，在干燥條件和N2保護(hù)下，攪拌使其溶解，加熱至回流后，向其中慢慢滴入含3.90g NaOMe的無水乙醇溶液(80mL無水乙醇)，滴完后，繼續(xù)攪拌回流3h；冷后，放入冰箱冷凍，抽濾，用少量冷的無水乙醇洗滌得亮黃色針狀固體，干后重12.42g，產(chǎn)率為93.74％，熔點(diǎn)108～110℃。1HNMR(300MHz，CDCl3+TMS)δ3.84(d，6H)，6.91(m，4H)，7.34(s，1H)，7.54(m，2H)，7.83(d，2H)；IR(KBr)ν2837，2213，1605，1515，1255，1203cm-1。
式XI實(shí)施例十一(Z)-2-(3，4-二甲氧苯基)-3-(苯基)丙烯腈(式XII化合物)的合成將1.77g3，4-二甲氧基苯乙腈(10mmol)、1.02mL苯甲醛(10mmol)溶于25mL無水乙醇中，在干燥條件和N2保護(hù)下，攪拌使其溶解，加熱至回流后，向其中慢慢滴入含0.97gNaOMe的無水乙醇溶液(20mL無水乙醇)，滴完后，繼續(xù)攪拌回流4h；冷后，放入冰箱冷凍，抽濾，用少量冷的無水乙醇洗滌得淺黃色針狀固體，干后重2.18g，產(chǎn)率為82.26％，熔點(diǎn)85～87℃。IR(KBr)ν2837，2220，1604，1521，1267，1254，1215cm-1。
式XII實(shí)施例十二(Z)-2-(3，4-二甲氧苯基)-3-(3，5-二甲氧苯基)丙烯腈(式XIII化合物)的合成將1.77g3，4-二甲氧基苯乙腈(10mmol)、1.66g3，5-二甲氧基苯甲醛(10mmol)溶于25mL無水乙醇中，在干燥條件和N2保護(hù)下，攪拌使其溶解，加熱至回流后，向其中慢慢滴入含0.97gNaOMe的無水乙醇溶液(20mL無水乙醇)，滴完后，繼續(xù)攪拌回流3h；冷后，放入冰箱冷凍，抽濾，用少量冷的無水乙醇洗滌得亮黃綠色針狀固體，干后重3.21g，產(chǎn)率為98.80％，熔點(diǎn)109～112℃。IR(KBr)ν2835，2211，1591，1524，1275，1251，1207cm-1。
式XIII實(shí)施例十三(Z)-2-(3，4-二甲氧苯基)-3-(3，4-二甲氧苯基)丙烯腈(式XIV化合物)的合成將5.30g3，4-二甲氧基苯乙腈(30mmol)、5.00g 3，4-二甲氧基苯甲醛(30mmol)溶于100mL無水乙醇中，在干燥條件和N2保護(hù)下，攪拌使其溶解，加熱至回流后，向其中慢慢滴入含3.06gNaOEt的無水乙醇溶液(83mL無水乙醇)，滴完后，繼續(xù)攪拌回流3h；冷后，放入冰箱冷凍，抽濾，用少量冷的無水乙醇洗滌得淺黃綠色固體，干后重9.70g，產(chǎn)率為96.01％，熔點(diǎn)150～153℃。1HNMR(300MHz，CDCl3+TMS)δ3.92(s，3H)，3.94(s，3H)，3.96(s，3H)，3.97(s，3H)，6.90(q，2H)，7.12(d，1H)，7.22(m，1H)，7.35(m，2H)，7.66(d，1H)；IR(KBr)ν2851，2208，1592，1520，1275，1237。
式XIV實(shí)施例十四(Z)-3-(4-芐氧基苯基)-2-(3，4-二甲氧苯基)丙烯腈(式XV化合物)的合成將0.36g3，4-二甲氧基苯乙腈(2mmol)、0.43g對芐氧基苯甲醛(2mmol)溶于5mL無水乙醇中，在干燥條件和N2保護(hù)下，攪拌使其溶解，加熱至回流后，向其中慢慢滴入含0.20g NaOMe的無水乙醇溶液(4mL無水乙醇)，滴完后，繼續(xù)攪拌回流5h；冷后，放入冰箱冷凍，抽濾，用少量冷的無水乙醇洗滌得黃綠色片狀固體，干后重0.73g，產(chǎn)率為98.40％，熔點(diǎn)121～122℃。1HNMR(300MHz，CDCl3+TMS)δ3.92(d，6H)，5.12(s，2H)，6.89(d，1H)，7.02(d，2H)，7.12(d，1H)，7.21(dd，1H)，7.40(s，1H)，7.34～7.46(m，5H)，7.84(d，2H)；IR(KBr)ν2834，2210，1602，1515，1255cm-1；MS(ESI，M/Z)394.04[M+Na]+。
式XV實(shí)施例十五(Z)-2-(3，4-二甲氧苯基)-3-(4-葡萄糖基苯基)丙烯腈(式XVI化合物)的合成將0.36g3，4-二甲氧基苯乙腈(2mmol)、0.57g對羥基苯甲醛-O-β-D-葡萄糖苷(化合物5)(2mmol)溶于10mL無水乙醇中，在干燥條件和N2保護(hù)下，攪拌使其溶解，加熱至回流后，向其中慢慢滴入含0.40g NaOMe的無水乙醇溶液(8mL無水乙醇)，滴完后，繼續(xù)攪拌回流5h；冷后，放入冰箱冷凍，抽濾，用少量冷的無水乙醇洗滌得黃色粉末狀固體，干后重0.83g，產(chǎn)率為93.70％，熔點(diǎn)184～186℃。1HNMR(300MHz，DMSO-d6+TMS)δ3.16～5.07(11H，葡萄糖單元上的H)，3.83(d，6H)，7.07(d，1H)，7.17(d，2H)，7.25(m，1H)，7.32(d，1H)，7.89(q，3H)；IR(KBr)ν3420，2846，2212，1604，1520，1250；MS(ESI，M/Z)466.03[M+Na]+。
式XVI實(shí)施例十六(Z)-2-(3，4-二羥基苯基)-3-(4-羥基苯基)丙烯腈(式XVII化合物)的合成將1.60g(Z)-2-(3，4-二甲氧苯基)-3-(4-甲氧苯基)丙烯腈(化合物10，5.4mmol)溶于80mL無水CH2Cl2中，用冰水冷卻至0～5℃，在N2保護(hù)下，緩慢向其中滴入含6.25gBBr3的100mL CH2Cl2溶液；滴完后，繼續(xù)保持0～5℃攪拌5min；撤去冰水浴，在常溫下攪拌5～10h；然后再用冰水浴冷至0℃后，滴加冷的100mL蒸餾水，攪拌10min，將以上溶液倒入到400mL冰水中攪拌；用3×100mL乙酸乙酯抽提，再用飽和NaCl溶液洗至中性，干燥，蒸去溶劑得黃色固體1.32g(粗產(chǎn)品)；用50％的乙醇重結(jié)晶，得黃色針狀晶體1.0g，產(chǎn)率為72.90％，熔點(diǎn)160～162℃。1HNMR(300MHz，CDCl3+TMS)δ3.87(s，3H)，5.69(b，2H)，6.70(d，2H)，6.87(d，1H)，7.11(d，1H)，7.18(dd，1H)，7.30(s，1H)，7.82(d，2H)；IR(KBr)ν2843，2222，1601，1514，1274，1205cm-1；MS(ESI，M/Z)290.06[M+Na]+。
式XVII實(shí)施例17式I化合物對于腫瘤細(xì)胞株的殺傷和生長抑制作用以MTT法測定此類化合物對HL-60、MCF-7、K562、Bel-7402、SGC-7901五種腫瘤細(xì)胞株的抑制作用。將處于對數(shù)生長期的細(xì)胞接種于96孔板，培養(yǎng)24小時，加入不同濃度的化合物，每個濃度各設(shè)3個復(fù)孔。加入化合物后繼續(xù)培養(yǎng)72小時，加入MTT20uL/孔。對于MCF-7、Bel-7402、SGC-7901細(xì)胞株，4小時后去上清加DMSO 100uL/孔，結(jié)晶溶解后立即上機(jī)測量OD值。對于K562、HL-60細(xì)胞株，4小時后加SDS 50uL/孔，過夜，第二天測量OD值。根據(jù)每一濃度的3個復(fù)孔的平均OD值及細(xì)胞對照孔的平均OD值計算不同濃度的化合物對細(xì)胞的抑制作用抑制率＝(1-OD值處理組/OD值對照組)×100％下表為七種化合物對五種細(xì)胞株的抑制作用


注K562(人慢性髓性白血病細(xì)胞系，南京醫(yī)科大學(xué))MCF-7(人乳腺癌細(xì)胞系，中國藥科大學(xué))HL-60(人早幼粒細(xì)胞白血病細(xì)胞系，中國藥科大學(xué))Bel-7402(肝癌細(xì)胞系，中山醫(yī)科大學(xué))SGC-7901(低分化胃腺癌細(xì)胞系，上海第二醫(yī)科大學(xué))由上表可以看出，本發(fā)明的式I化合物，特別是式VII、式VIII、式X、式XI、式XV、式XVI和式XVII化合物對肝癌、胃癌、白血病、乳腺癌細(xì)胞系有明顯的抑制作用，可以作為新型的抗腫瘤藥物來開發(fā)。
權(quán)利要求
1.下述通式I所示的芳基取代丙烯腈類化合物 式I其中R1、R2、R3、R4、R5、R6所代表的基團(tuán)選自C1-20的鏈狀烷氧基、芐氧基、萘氧基、C1-6的單烷基取代氨基、C1-6的雙烷基取代氨基、糖基、羥基、鹵素或氫原子。
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述的化合物是其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
3.權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自(Z)-2-(3，4-二甲氧苯基)-3-(4-甲氧苯基)丙烯腈或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物；(Z)-2-(3，4-二甲氧苯基)-3-(4-二甲氨基苯基)丙烯腈或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物；(Z)-3-(3，5-二甲氧苯基)-2-(4-甲氧苯基)丙烯腈或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物；(Z)-2-(4-甲氧苯基)-3-(4-甲氧苯基)丙烯腈或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物；(Z)-3-(4-芐氧基苯基)-2-(3，4-二甲氧苯基)丙烯腈或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物；(Z)-2-(3，4-二甲氧苯基)-3-(4-葡萄糖基苯基)丙烯腈或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物；(Z)-2-(3，4-二羥基苯基)-3-(4-羥基苯基)丙烯腈或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
4.權(quán)利要求1所述的化合物的制備方法，其特征為將1當(dāng)量取代苯乙腈和1.0～1.6當(dāng)量取代苯甲醛溶于無水乙醇中，在N2保護(hù)和干燥條件下，加熱至回流后，攪拌的同時向其中緩慢滴入1M的甲醇鈉的乙醇溶液，滴完后攪拌回流反應(yīng)2～8h；冷卻后抽濾，用無水乙醇洗滌，干后得芳基取代丙烯腈類化合物產(chǎn)品。
5.按照權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征是所用的取代苯甲醛為鏈狀烷氧基取代苯甲醛，鏈狀烷氧基取代苯甲醛是通過以下方法制得將1當(dāng)量的對羥基苯甲醛和1.0～1.5當(dāng)量的溴代鏈狀烷烴溶于體積比為2∶1的甲苯和水混合溶液中，在N2保護(hù)下，加熱至回流后，緩慢向其中滴入NaOH的水溶液，再攪拌回流約5～10h；冷后，分出有機(jī)相、用甲苯多次提取水相、合并有機(jī)相、水洗、干燥、減壓蒸干即得。
6.按照權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征是所用的取代苯甲醛為芐氧基取代苯甲醛，芐氧基取代苯甲醛是通過以下方法制得將1當(dāng)量的對羥基苯甲醛和1.0～1.5當(dāng)量的氯化芐溶于無水乙醇中，在N2保護(hù)和干燥條件下，加熱至回流后，攪拌的同時向其中緩慢滴入NaOH的乙醇溶液，滴完后攪拌回流反應(yīng)3～8h；減壓蒸去乙醇，得粗產(chǎn)品，還有少量氯化芐，干后用無水乙醇重結(jié)晶得精制產(chǎn)物。
7.按照權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征是所用的取代苯甲醛為糖基取代苯甲醛，糖基取代苯甲醛是通過以下方法制得在反應(yīng)瓶中將四丁基溴化銨溶于等體積比的氯仿和水的溶液中，另將1.0～3.0當(dāng)量的溴代四乙酰葡萄糖溶于氯仿溶液中，1當(dāng)量的對羥基苯甲醛溶于NaOH水溶液中；在劇烈攪拌下將上述兩種溶液滴入反應(yīng)瓶中，反應(yīng)控制在50～60℃，反應(yīng)時間3～6h；反應(yīng)完畢后，冷卻、分離有機(jī)相，水洗、干燥、減壓蒸干、重結(jié)晶得對羥基苯甲醛-O-β-D-四乙酰葡萄糖苷；將對羥基苯甲醛-O-β-D-四乙酰葡萄糖苷溶解在含甲醇鈉的無水甲醇稀溶液中，保溫在20～50℃攪拌1～6h，冷后抽濾得產(chǎn)品。
8.一種藥物組合物，該組合物包含治療有效量的權(quán)利要求1至3任何一項所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
9.按照權(quán)利要求1至3任何一項所述的化合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
10.按照權(quán)利要求9所述的化合物在制備抗白血病、肝癌、胃癌或乳腺癌藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及芳基取代丙烯腈類化合物及其制備方法，以及該類化合物在制備用于抗腫瘤藥物中的用途，特別是治療白血病、肝癌、胃癌和乳腺癌藥物中的應(yīng)用。
文檔編號C07C253/30GK1854125SQ200510039048
公開日2006年11月1日 申請日期2005年4月25日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月25日
發(fā)明者方志杰, 殷曉進(jìn), 高軍峰, 丁磊, 王遠(yuǎn)興, 韓雪蓮 申請人:南京理工大學(xué), 江蘇先聲藥物研究有限公司