專利名稱：6－芳氧甲基－4－芳基－3－嗎啉酮衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及3-嗎啉酮衍生物及其制備方法，尤其涉及6-芳氧甲基-4-芳基-3-嗎啉酮及其合成、分離、純化方法。
背景技術(shù)：
嗎啉酮衍生物是一種重要的化合物。人們對該類結(jié)構(gòu)化合物已非常感興趣，尤其是對2-嗎啉酮衍生物已經(jīng)進行了廣泛探索。已經(jīng)合成的2-嗎啉酮衍生物的生物活性表明，該類衍生物具有抗高血脂，降膽固醇，治療動脈硬化以及消炎等藥理活性。如專利號為ZA7603334，US4237132，JP52083676，JP51146479，US3840536，US20030212062A1的專利所涉及的2-嗎啉酮衍生物結(jié)構(gòu)；另外還有專利如CN1479729A，US6140326涉及到2-嗎啉酮衍生物作為光穩(wěn)定劑的應(yīng)用。然而，目前人們對3-嗎啉酮衍生物的研究尚不多見。只有如專利號為US6265402，US3308121，US6265402B1的專利所涉及的3-嗎啉酮衍生物。該類衍生物具有消炎，舒緩肌肉，擴張氣管以及抑制磷酸二酯酶等藥理活性，其制備方法包括1)美國專利US6265402B1涉及的以酮和三甲基硅基甲腈作為原料，經(jīng)過五步反應(yīng)制備。2)美國專利US3308121涉及的以氨基醇作為原料，在氫化鈉存在的條件下與鹵代?；衔锓磻?yīng)制備?？v觀已經(jīng)發(fā)表的化合物結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)已合成3-嗎啉酮衍生物的種類有限，且已知的各種制備方法存在各種不足，遠遠不能滿足篩選優(yōu)良藥物的需要。
經(jīng)檢索，在已知的3-嗎啉酮衍生物中，涉及其雜環(huán)化合物即6-芳氧甲基-4-芳基-3-嗎啉酮衍生物以及該類衍生物的制備方法，目前國內(nèi)外尚未見報道。

發(fā)明內(nèi)容
針對現(xiàn)有3-嗎啉酮衍生物中雜環(huán)化合物及其制備方法的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種6-芳氧甲基-4-芳基-3-嗎啉酮及其合成、分離、純化方法。
本發(fā)明的3-嗎啉酮衍生物6-芳氧甲基-4-芳基-3-嗎啉酮用下述通式(I)表示 其中Z代表氧或硫，
X代表氫、C1～4烷基、烷氧基、鹵素之一，Y代表氫、C1～4烷基、烷氧基、鹵素、硝基之一。
具體地說，上文所述的化合物中Z代表氧或硫；X代表2-甲基，2-乙基，2-丙基，2-異丙基，2-丁基，2-異丁基，2-叔丁基，2-仲丁基，4-甲基，4-乙基，4-丙基，4-異丙基，4-丁基，4-異丁基，4-叔丁基，4-仲丁基，2-甲氧基，2-乙氧基，4-甲氧基，4-乙氧基，2-氯，2-溴，4-氯，4-溴之一；Y代表2-甲基，2-乙基，2-丙基，2-異丙基，2-丁基，2-異丁基，2-叔丁基，2-仲丁基，4-甲基，4-乙基，4-丙基，4-異丙基，4-丁基，4-異丁基，4-叔丁基，4-仲丁基，2-甲氧基，2-乙氧基，4-甲氧基，4-乙氧基，2-氯，2-溴，4-氯，4-溴，2-硝基，4-硝基之一。
其中，Z優(yōu)選氧，X優(yōu)選氫、烷氧基、鹵素之一，Y優(yōu)選氫、鹵素、硝基之一。
其中，Z進一步優(yōu)選O，X進一步優(yōu)選H、OCH3、Cl、Br之一，Y進一步優(yōu)選H、Cl、Br、NO2之一。
其中，Z最優(yōu)選O，X最優(yōu)選H、4-OCH3、4-Cl之一，Y最優(yōu)選H、4-Cl、4-NO2之一。
上述通式(I)表示所述化合物的制備方法，該方法由如下步驟組成1)將3-芳氧基-1，2-環(huán)氧丙烷與芳胺化合物以其摩爾數(shù)為1∶(1.1～2)的比例加入到極性溶劑或非極性溶劑中，以與3-芳氧基-1，2-環(huán)氧丙烷摩爾比為5～10倍的量加入催化劑，在0℃～回流溫度下，回流反應(yīng)1～30小時；過濾出催化劑，減壓濃縮，濃縮物用硅膠柱層析分離，所用展開劑為石油醚/乙酸乙酯，其體積比是(1～5)∶1，即制得β-氨基醇衍生物1-芳氧基-3-芳氨基-異丙醇；2)將1-芳氧基-3-芳氨基-異丙醇與氯乙酰氯以其摩爾數(shù)為1∶(1.1～2)的比例加入到極性溶劑或非極性溶劑中，以與1-芳氧基-3-芳氨基-異丙醇摩爾比為1.1～2倍的量加入縛酸劑，在0℃～25℃下，反應(yīng)1～5小時；升溫蒸出極性溶劑或非極性溶劑和未反應(yīng)的氯乙酰氯，將剩余混合物冷卻至室溫，加入剩余混合物體積量5～10倍的水，再用2～10倍水量的乙酸乙酯萃取，重復(fù)三次，用無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，濃縮物用硅膠柱層析分離，所用展開劑為石油醚/乙酸乙酯，其體積比是(1～5)∶1，即制得2-氯-N-(2-羥基-3-芳氧基丙基)-N-芳基乙酰胺；3)以-25℃～0℃條件，將2-氯-N-(2-羥基-3-芳氧基丙基)-N-芳基乙酰胺與堿以其摩爾數(shù)為1∶(1.1～2)的比例加入到極性溶劑或非極性溶劑中，反應(yīng)1～5小時；升溫蒸出極性溶劑或非極性溶劑，加入剩余混合物體積量5～10倍的水，再用2～10倍水量的乙酸乙酯萃取，重復(fù)三次，用無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，濃縮物用硅膠柱層析分離，所用展開劑為石油醚/乙酸乙酯，其體積比是(1～5)∶1，即制得6-芳氧甲基-4-芳基-3-嗎啉酮；其中步驟1)所述的極性溶劑或非極性溶劑是甲醇，乙醇，氯仿，二氯甲烷，四氫呋喃，苯，甲苯之一；步驟1)所述的催化劑是活性氧化鋁；步驟2)所述的縛酸劑是三乙胺，吡啶，Na2CO3，K2CO3，Cs2CO3之一；步驟3)所述的堿是NaH，Na2CO3，K2CO3，Cs2CO3之一。
其中，所述展開劑石油醚/乙酸乙酯的體積比優(yōu)選是(1～2)∶1。
其中，步驟1)所述的回流反應(yīng)時間優(yōu)選是1～15小時。
其中，步驟1)所述的回流反應(yīng)時間最優(yōu)選是1～10小時。
其中，步驟1)所述的β-氨基醇衍生物1-芳氧基-3-芳氨基-異丙醇，還可進一步用石油醚/乙酸乙酯進行重結(jié)晶純化，制得純品。
其中步驟1)中3-芳氧基-1，2-環(huán)氧丙烷與芳胺化合物摩爾數(shù)比優(yōu)選為1∶(1.1～1.5)；步驟2)中1-芳氧基-3-芳氨基-異丙醇與氯乙酰氯摩爾數(shù)比優(yōu)選為1∶(1.1～1.5)；步驟3)中2-氯-N-(2-羥基-3-芳氧基丙基)-N-芳基乙酰胺與堿的摩爾數(shù)比優(yōu)選為1∶(1.1～1.2)。
上述通式(I)表示所述化合物的制備，還可以由下列反應(yīng)式表述 其中，反應(yīng)式所示Z、X、Y如前所述。
本發(fā)明制備的6-芳氧甲基-4-芳基-3-嗎啉酮衍生物可以作為藥物用作細胞凋亡誘導(dǎo)劑、抗腫瘤等，在化學(xué)遺傳學(xué)研究等方面具有廣泛的應(yīng)用。
具體實施例方式
實施例16-苯氧甲基-4-苯基嗎啉-3-酮的制備1)3克(0.020摩爾)3-苯氧基-1，2-環(huán)氧丙烷加入到30毫升四氫呋喃中，再加入2.05克(0.022摩爾)苯胺，然后加入12克氧化鋁攪拌回流6小時。冷至室溫，過濾分離氧化鋁，升溫減壓蒸出四氫呋喃，剩余物用硅膠柱層析分離(展開劑為石油醚/乙酸乙酯＝2∶1，體積比)，得到氨基醇化合物1-苯氧基-3-苯氨基-異丙醇(2.43克)，收率為50％。
2)0.49克(0.002摩爾)1-苯氧基-3-苯氨基-異丙醇加入到5毫升四氫呋喃中，再加入0.30克(0.0022摩爾)碳酸鉀，然后冰浴下加入0.25克(0.0022摩爾)氯乙酰氯，繼續(xù)在冰浴下反應(yīng)2小時后，升溫減壓蒸出四氫呋喃，將剩余混合物冷至25℃，加入10毫升水，用乙酸乙酯萃取三次(每次20毫升)，用無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，剩余物用硅膠柱層析分離(展開劑為石油醚/乙酸乙酯＝2∶1，體積比)，得到2-氯-N-(2-羥基-3-苯氧基丙基)-N-苯基乙酰胺(0.45克)，收率為70％。
3)首先將0.026克(0.0011摩爾)氫化鈉用石油醚洗三次以純化氫化鈉，然后在氮氣保護的狀態(tài)下加入3毫升四氫呋喃。該懸濁液在-25℃下冷卻后，將預(yù)冷的0.32克(0.0010摩爾)2-氯-N-(2-羥基-3-苯氧基丙基)-N-苯基乙酰胺在10毫升四氫呋喃中的溶液用注射器加入，攪拌1小時后，0～5℃繼續(xù)攪拌1小時。升溫減壓蒸去四氫呋喃，將剩余混合物冷至25℃，加入10毫升水，用乙酸乙酯萃取三次(每次20毫升)，用無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，剩余物用硅膠柱層析分離(展開劑為石油醚/乙酸乙酯＝2∶1，體積比)，得到6-苯氧甲基-4-苯基嗎啉-3-酮(0.22克)，收率為78％。
結(jié)構(gòu)式如下 分子式C17H17NO3分子量283.32性狀淺黃色固體熔點92-94℃核磁共振數(shù)據(jù)如下1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 3.65(dd，J＝12.1 and 3.0，1H，CH2-N)，3.91(dd，J＝12.1and 10.4，1H，CH2-N)，4.10(dd，J＝9.9 and 5.5，1H，ArO-CH2)，4.23(dd，J＝9.9 and 5.0，1H，ArO-CH2)，4.34(m，1H，CH-O)，4.37(d，J＝16.8，1H，CH2-CO)，4.47(d，J＝16.8，1H，CH2-CO)，6.75(m，3H，Ar)，6.95(m，3H，Ar)，7.22(m，2H，Ar)，7.30(m，2H，Ar).
紅外光譜數(shù)據(jù)如下IR1666(C＝O)實施例26-(4-氯苯氧)甲基-4-苯基嗎啉-3-酮的制備
1)3.69克(0.020摩爾)3-(4-氯苯氧)基-1，2-環(huán)氧丙烷加入到30毫升四氫呋喃中，再加入2.79克(0.030摩爾)苯胺，然后加入12克氧化鋁攪拌回流6小時。冷至室溫，過濾分離氧化鋁，升溫減壓蒸出四氫呋喃，剩余物用硅膠柱層析分離(展開劑為石油醚/乙酸乙酯＝2∶1，體積比)，得到氨基醇化合物1-(4-氯苯氧)基-3-苯氨基-異丙醇(2.39克)，收率為43％。
2)0.56克(0.002摩爾)1-(4-氯苯氧)基-3-苯氨基-異丙醇加入到5毫升四氫呋喃中，再加入0.32克(0.003摩爾)碳酸鈉，然后冰浴下加入0.25克(0.0022摩爾)氯乙酰氯，繼續(xù)在冰浴下反應(yīng)2小時后，升溫減壓蒸出四氫呋喃，將剩余混合物冷至25℃，加入10毫升水，用乙酸乙酯萃取三次(每次20毫升)，用無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，剩余物用硅膠柱層析分離(展開劑為石油醚/乙酸乙酯＝5∶1，體積比)，得到2-氯-N-(2-羥基-3-(4-氯苯氧)基丙基)-N-苯基乙酰胺(0.49克)，收率為69％。
3)首先將0.026克(0.0011摩爾)氫化鈉用石油醚洗三次以純化氫化鈉，然后在氮氣保護的狀態(tài)下加入3毫升四氫呋喃。該懸濁液在-25℃下冷卻后，將預(yù)冷的0.35克(0.0010摩爾)2-氯-N-(2-羥基-3-(4-氯苯氧)基丙基)-N-苯基乙酰胺在10毫升四氫呋喃中的溶液用注射器加入，攪拌1小時后，0～5℃繼續(xù)攪拌1小時。升溫減壓蒸去四氫呋喃，將剩余混合物冷至25℃，加入10毫升水，用乙酸乙酯萃取三次(每次20毫升)，用無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，剩余物用硅膠柱層析分離(展開劑為石油醚/乙酸乙酯＝4∶1，體積比)，得到6-(4-氯苯氧)甲基-4-苯基嗎啉-3-酮(0.27克)，收率為85％。
結(jié)構(gòu)式如下 分子式C17H16ClNO3分子量317.77性狀淺黃色液體核磁共振數(shù)據(jù)如下1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.68(dd，J＝12.0 and 3.0，1H，CH2-N)，3.91(t，J＝12.0，1H，CH2-N)，4.02(dd，J＝9.9 and 5.3，1H，ArO-CH2)，4.13(dd，J＝9.9 and 5.0，1H，ArO-CH2)，4.30(m，1H，CH-O)，4.37(d，J＝16.7，1H，CH2-CO)，4.47(d，J＝16.7，1H，CH2-CO)，6.75(m，2H，Ar)，7.18(m，2H，Ar)，7.30(m，3H，Ar)，7.41(m，2H，Ar).
紅外光譜數(shù)據(jù)如下IR1669(C＝O)實施例36-(4-硝基苯氧)甲基-4-苯基嗎啉-3-酮的制備1)3.9克(0.020摩爾)3-(4-硝基苯氧)基-1，2-環(huán)氧丙烷加入到30毫升四氫呋喃中，再加入2.23克(0.022摩爾)苯胺，然后加入12克氧化鋁攪拌回流6小時。冷至室溫，過濾分離氧化鋁，減壓蒸出四氫呋喃，剩余物用硅膠柱層析分離(展開劑為石油醚/乙酸乙酯＝2∶1，體積比)，得到氨基醇化合物1-(4-硝基苯氧)基-3-苯氨基-異丙醇(3.52克)，收率為61％。
2)0.58克(0.002摩爾)1-(4-硝基苯氧)基-3-苯氨基-異丙醇加入到5毫升四氫呋喃中，再加入0.30克(0.0022摩爾)碳酸鉀，然后冰浴下加入0.25克(0.0022摩爾)氯乙酰氯，繼續(xù)在冰浴下反應(yīng)2小時后，減壓蒸出四氫呋喃，將剩余混合物冷至25℃，加入10毫升水，用乙酸乙酯萃取三次(每次20毫升)，用無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，剩余物用硅膠柱層析分離(展開劑為石油醚/乙酸乙酯＝3∶1，體積比)，得到2-氯-N-(2-羥基-3-(4-硝基苯氧)基丙基)-N-苯基乙酰胺(0.60克)，收率為82％。
3)首先將0.026克(0.0011摩爾)氫化鈉用石油醚洗三次以純化氫化鈉，然后在氮氣保護的狀態(tài)下加入3毫升四氫呋喃。該懸濁液在-25℃下冷卻后，將預(yù)冷的0.36克(0.0010)摩爾2-氯-N-(2-羥基-3-(4-硝基苯氧)基丙基)-N-苯基乙酰胺在10毫升四氫呋喃中的溶液用注射器加入，攪拌1小時后，0～5℃繼續(xù)攪拌1小時。減壓蒸去四氫呋喃，將剩余混合物冷至25℃，加入10毫升水，用乙酸乙酯萃取三次(每次20毫升)，用無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，剩余物用硅膠柱層析分離(展開劑為石油醚/乙酸乙酯＝2∶1，體積比)，得到6-(4-硝基苯氧)甲基-4-苯基嗎啉-3-酮(0.26克)，收率為79％。
結(jié)構(gòu)式如下 分子式C17H16N2O5分子量328.32
性狀淺黃色固體熔點138-139℃核磁共振數(shù)據(jù)如下1H NMRδ3.75(dd，J＝12.0 and 3.0，1H，CH2-N)，3.98(dd，J＝12.0 and 10.4，1H，CH2-N)，4.19(dd，J＝10.0 and 5.2，1H，ArO-CH2)，4.30(dd，J＝10.0 and 4.9，1H，ArO-CH2)，4.40(m，1H，CH-O)，4.42(d，J＝16.7，1H，CH2-CO)，4.51(d，J＝16.7，1H，CH2-CO)，7.00(m，2H，Ar)，7.32(m，3H，Ar)，7.43(m，2H，Ar)，8.21(m，2H，Ar).
紅外光譜數(shù)據(jù)如下IR1683(C＝O)實施例46-苯氧甲基-4-(4-氯苯基)嗎啉-3-酮的制備1)3克(0.020摩爾)3-苯氧基-1，2-環(huán)氧丙烷加入到30毫升四氫呋喃中，再加入2.8克(0.022摩爾)4-氯苯胺，然后加入12克氧化鋁攪拌回流10小時。冷至室溫，過濾分離氧化鋁，減壓蒸出四氫呋喃，剩余物用硅膠柱層析分離(展開劑為石油醚/乙酸乙酯＝2∶1，體積比)，得到氨基醇化合物1-苯氧基-3-(4-氯苯氨)基-異丙醇(3.4克)，收率為62％。
2)0.56克(0.002摩爾)1-苯氧基-3-(4-氯苯氨)基-異丙醇加入到5毫升四氫呋喃中，再加入0.30克(0.0022摩爾)碳酸鉀，然后冰浴下加入0.25克(0.0022摩爾)氯乙酰氯，繼續(xù)在冰浴下反應(yīng)2小時后，減壓蒸出四氫呋喃，將剩余混合物冷至25℃，加入10毫升水，用乙酸乙酯萃取三次(每次20毫升)，用無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，剩余物用硅膠柱層析分離(展開劑為石油醚/乙酸乙酯＝2∶1，體積比)，得到2-氯-N-(2-羥基-3-苯氧基丙基)-N-(4-氯苯基)乙酰胺(0.52克)，收率為74％。
3)首先將0.026克(0.0011摩爾)氫化鈉用石油醚洗三次以純化氫化鈉，然后在氮氣保護的狀態(tài)下加入3毫升四氫呋喃。該懸濁液在-25℃下冷卻后，將預(yù)冷的0.35克(0.0010摩爾)2-氯-N-(2-羥基-3-苯氧基丙基)-N-(4-氯苯基)乙酰胺在10毫升四氫呋喃中的溶液用注射器加入，攪拌1小時后，0～5℃繼續(xù)攪拌1小時。減壓蒸去四氫呋喃，將剩余混合物冷至25℃，加入10毫升水，用乙酸乙酯萃取三次(每次20毫升)，用無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，剩余物用硅膠柱層析分離(展開劑為石油醚/乙酸乙酯＝2∶1，體積比)，得到6-苯氧甲基-4-(4-氯苯基)嗎啉-3-酮(0.24克)，收率為76％。
結(jié)構(gòu)式如下
分子式C17H16ClNO3分子量317.77性狀淺黃色固體熔點101-106℃核磁共振數(shù)據(jù)如下1H NMRδ3.60(d，J＝11.5，1H，CH2-N)，3.91(t，J＝11.5，1H，CH2-N)，4.12(d，J＝8.8，1H，ArO-CH2)，4.23(d，J＝8.8，1H，ArO-CH2)，4.35(m，1H，CH-O)，4.37(d，J＝16.3，1H，CH2-CO)，4.49(d，J＝16.3，1H，CH2-CO)，6.90(m，2H，Ar)，7.00(m，1H，Ar)，7.30(m，4H，Ar)，7.35(m，2H，Ar)紅外光譜數(shù)據(jù)如下IR1664(C＝O)實施例56-(4-氯苯氧)甲基-4-(4-氯苯基)嗎啉-3-酮的制備1)3.69克(0.020摩爾)3-(4-氯苯氧)基-1，2-環(huán)氧丙烷加入到30毫升四氫呋喃中，再加入2.8克(0.022摩爾)4-氯苯胺，然后加入12克氧化鋁攪拌回流6小時。冷至室溫，過濾分離氧化鋁，減壓蒸出四氫呋喃，剩余物用硅膠柱層析分離(展開劑為石油醚/乙酸乙酯＝2∶1，體積比)，得到氨基醇化合物1-(4-氯苯氧)基-3-(4-氯苯氨)基-異丙醇(3.1克)，收率為50％。
2)0.64克(0.002摩爾)1-(4-氯苯氧)基-3-(4-氯苯氨)基-異丙醇加入到5毫升四氫呋喃中，再加入0.30克(0.0022摩爾)碳酸鉀，然后冰浴下加入0.25克(0.0022摩爾)氯乙酰氯，繼續(xù)在冰浴下反應(yīng)2小時后，減壓蒸出四氫呋喃，將剩余混合物冷至25℃，加入10毫升水，用乙酸乙酯萃取三次(每次20毫升)，用無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，剩余物用硅膠柱層析分離(展開劑為石油醚/乙酸乙酯＝2∶1，體積比)，得到2-氯-N-(2-羥基-3-(4-氯苯氧)基丙基)-N-(4-氯苯基)乙酰胺(0.56克)，收率為72％。
3)首先將0.026克(0.0011摩爾)氫化鈉用石油醚洗三次以純化氫化鈉，然后在氮氣保護的狀態(tài)下加入3毫升四氫呋喃。該懸濁液在-25℃下冷卻后，將預(yù)冷的0.39克(0.0010)摩爾2-氯-N-(2-羥基-3-(4-氯苯氧)基丙基)-N-(4-氯苯基)乙酰胺在10毫升四氫呋喃中的溶液用注射器加入，攪拌1小時后，0～5℃繼續(xù)攪拌2小時。減壓蒸去四氫呋喃，將剩余混合物冷至25℃，加入10毫升水，用乙酸乙酯萃取三次(每次20毫升)，用無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，剩余物用硅膠柱層析分離(展開劑為石油醚/乙酸乙酯＝2∶1，體積比)，得到6-(4-氯苯氧)甲基-4-(4-氯苯基)嗎啉-3-酮(0.29克)，收率為81％。
結(jié)構(gòu)式如下 分子式C17H15Cl2NO3分子量352.21性狀白色固體熔點103-105℃核磁共振數(shù)據(jù)如下1H NMRδ3.70(dd，J＝11.9 and 3.0，1H，CH2-N)，3.93(dd，J＝11.9 and 10.4，1H，CH2-N)，4.04(dd，J＝9.9 and 5.6，1H，ArO-CH2)，4.1 7(dd，J＝9.9 and 4.9，1H，ArO-CH2)，4.33(m，1H，CH-O)，4.39(d，J＝16.8，1H，CH2-CO)，4.47(d，J＝16.8，1H，CH2-CO)，6.85(m，2H，Ar)，7.24(m，2H，Ar)，7.30(m，2H，Ar)，7.38(m，2H，Ar)紅外光譜數(shù)據(jù)如下IR1670(C＝O)實施例66-(4-硝基苯氧)甲基-4-(4-氯苯基)嗎啉-3-酮的制備1)3.9克(0.020摩爾)3-(4-硝基苯氧)基-1，2-環(huán)氧丙烷加入到30毫升四氫呋喃中，再加入2.8克(0.022摩爾)4-氯苯胺，然后加入12克氧化鋁攪拌回流8小時。冷至室溫，過濾分離氧化鋁，升溫減壓蒸出四氫呋喃，剩余物用硅膠柱層析分離(展開劑為石油醚/乙酸乙酯＝2∶1，體積比)，得到氨基醇化合物1-(4-硝基苯氧)基-3-(4-氯苯氨)基-異丙醇(3.2克)，收率為50％。
2)0.64克(0.002摩爾)1-(4-硝基苯氧)基-3-(4-氯苯氨)基-異丙醇加入到5毫升四氫呋喃中，再加入0.30克(0.0022摩爾)碳酸鉀，然后冰浴下加入0.25克(0.0022摩爾)氯乙酰氯，繼續(xù)在冰浴下反應(yīng)2小時后，升溫減壓蒸出四氫呋喃，將剩余混合物冷至25℃，加入10毫升水，用乙酸乙酯萃取三次(每次20毫升)，用無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，剩余物用硅膠柱層析分離(展開劑為石油醚/乙酸乙酯＝2∶1，體積比)，得到2-氯-N-(2-羥基-3-(4-硝基苯氧)基丙基)-N-(4-氯苯基)乙酰胺(0.52克)，收率為71％。
3)首先將0.026(0.0011摩爾)氫化鈉用石油醚洗三次以純化氫化鈉，然后在氮氣保護的狀態(tài)下加入3毫升四氫呋喃。該懸濁液在-25℃下冷卻后，將預(yù)冷的0.40克(0.0010摩爾)2-氯-N-(2-羥基-3-(4-硝基苯氧)基丙基)-N-(4-氯苯基)乙酰胺在10毫升四氫呋喃中的溶液用注射器加入，攪拌1小時后，0～5℃繼續(xù)攪拌1.5小時。升溫升溫減壓蒸去四氫呋喃，將剩余混合物冷至25℃，加入10毫升水，用乙酸乙酯萃取三次(每次20毫升)，用無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，剩余物用硅膠柱層析分離(展開劑為石油醚/乙酸乙酯＝2∶1，體積比)，得到6-(4-硝基苯氧)甲基-4-(4-氯苯基)嗎啉-3-酮(0.29克)，收率為79％。
結(jié)構(gòu)式如下 分子式C17H15ClN2O5分子量362.76性狀淺黃色固體熔點161-165℃核磁共振數(shù)據(jù)如下1H NMRδ3.72(dd，J＝11.9 and 3.0，1H，CH2-N)，3.97(t，J＝11.9，1H，CH2-N)，4.19(dd，J＝9.9 and 5.2，1H，ArO-CH2)，4.29(dd，J＝9.9 and 4.9，1H，ArO-CH2)，4.38(m，1H，CH-O)，4.42(d，J＝16.8，1H，CH2-CO)，4.45(d，J＝16.8，1H，CH2-CO)，7.00(m，2H，Ar)，7.31(m，2H，Ar)，7.40(m，2H，Ar)，8.22(m，2H，Ar)紅外光譜數(shù)據(jù)如下IR1666(C＝O)實施例76-苯氧甲基-4-(4-甲氧基苯基)嗎啉-3-酮的制備1)3克(0.020摩爾)3-苯氧基-1，2-環(huán)氧丙烷加入到30毫升四氫呋喃中，再加入2.7克(0.022摩爾)4-甲氧基苯胺，然后加入12克氧化鋁攪拌回流6小時。冷至室溫，過濾分離氧化鋁，升溫減壓蒸出四氫呋喃，剩余物用硅膠柱層析分離(展開劑為石油醚/乙酸乙酯＝2∶1，體積比)，得到氨基醇化合物1-苯氧基-3-(4-甲氧基苯氨)基-異丙醇(4.5克)，收率為83％。
2)0.55克(0.002摩爾)1-苯氧基-3-(4-甲氧基苯氨)基-異丙醇加入到5毫升四氫呋喃中，再加入0.30克(0.0022摩爾)碳酸鉀，然后冰浴下加入0.25克(0.0022摩爾)氯乙酰氯，繼續(xù)在冰浴下反應(yīng)2小時后，升溫減壓蒸出四氫呋喃，將剩余混合物冷至25℃，加入10毫升水，用乙酸乙酯萃取三次(每次20毫升)，用無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，剩余物用硅膠柱層析分離(展開劑為石油醚/乙酸乙酯＝2∶1，體積比)，得到2-氯-N-(2-羥基-3-苯氧基丙基)-N-(4-甲氧基苯基)乙酰胺(0.49克)，收率為70％。
3)首先將0.026克(0.0011摩爾)氫化鈉用石油醚洗三次以純化氫化鈉，然后在氮氣保護的狀態(tài)下加入3毫升四氫呋喃。該懸濁液在-25℃下冷卻后，將預(yù)冷的0.35克(0.0010摩爾)2-氯-N-(2-羥基-3-苯氧基丙基)-N-(4-甲氧基苯基)乙酰胺在10毫升四氫呋喃中的溶液用注射器加入，攪拌2小時后，0～5℃繼續(xù)攪拌1小時。升溫減壓蒸去四氫呋喃，將剩余混合物冷至25℃，加入10毫升水，用乙酸乙酯萃取三次(每次20毫升)，用無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，剩余物用硅膠柱層析分離(展開劑為石油醚/乙酸乙酯＝2∶1，體積比)，得到6-苯氧甲基-4-(4-甲氧基苯基)嗎啉-3-酮(0.29克)，收率為92％。
結(jié)構(gòu)式如下 分子式C18H19NO4分子量313.35性狀淺黃色固體熔點102-105℃核磁共振數(shù)據(jù)如下1H NMRδ3.70(dd，J＝12.1 and 3.0，1H，CH2-N)，3.81(s，3H，O-CH3)3.90(dd，J＝12.1 and 10.4，1H，CH2-N)，4.06(dd，J＝9.9 and 5.6，1H，ArO-CH2)，4.20(dd，J＝9.9 and 5.0，1H，ArO-CH2)，4.33(m，1H，CH-O)，4.39(d，J＝16.7，1H，CH2-CO)，4.50(d，J＝16.7，1H，CH2-CO)，6.95(m，5H，Ar)，7.25(m，2H，Ar)，7.30(m，2H，Ar)
紅外光譜數(shù)據(jù)如下IR1667(C＝O)實施例86-(4-氯苯氧)甲基-4-(4-甲氧基苯基)嗎啉-3-酮的制備1)3.69克(0.020摩爾)3-(4-氯苯氧)基-1，2-環(huán)氧丙烷加入到30毫升四氫呋喃中，再加入2.7克(0.022摩爾)4-甲氧基苯胺，然后加入12克氧化鋁攪拌回流6小時。冷至室溫，過濾分離氧化鋁，減壓蒸出四氫呋喃，剩余物用硅膠柱層析分離(展開劑為石油醚/乙酸乙酯＝2∶1，體積比)，得到氨基醇化合物1-(4-氯苯氧)基-3-(4-甲氧基苯氨)基-異丙醇(3.7克)，收率為60％。
2)0.62克(0.002摩爾)1-(4-氯苯氧)基-3-(4-甲氧基苯氨)基-異丙醇加入到5毫升四氫呋喃中，再加入0.30克(0.0022摩爾)碳酸鉀，然后冰浴下加入0.25克(0.0022摩爾)氯乙酰氯，繼續(xù)在冰浴下反應(yīng)2小時后，減壓蒸出四氫呋喃，將剩余混合物冷至25℃，加入10毫升水，用乙酸乙酯萃取三次(每次20毫升)，用無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，剩余物用硅膠柱層析分離(展開劑為石油醚/乙酸乙酯＝2∶1，體積比)，得到2-氯-N-(2-羥基-3-(4-氯苯氧)基丙基)-N-(4-甲氧基苯基)乙酰胺(0.56克)，收率為73％。
3)首先將0.026克(0.0011摩爾)氫化鈉用石油醚洗三次以純化氫化鈉，然后在氮氣保護的狀態(tài)下加入3毫升四氫呋喃。該懸濁液在-25℃下冷卻后，將預(yù)冷的0.38克(0.0010摩爾)2-氯-N-(2-羥基-3-(4-氯苯氧)基丙基)-N-(4-甲氧基苯基)乙酰胺在10毫升四氫呋喃中的溶液用注射器加入，攪拌1小時后，0～5℃繼續(xù)攪拌1小時。減壓蒸去四氫呋喃，將剩余混合物冷至25℃，加入10毫升水，用乙酸乙酯萃取三次(每次20毫升)，用無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，剩余物用硅膠柱層析分離(展開劑為石油醚/乙酸乙酯＝2∶1，體積比)，得到6-(4-氯苯氧)甲基-4-(4-甲氧基苯基)嗎啉-3-酮(0.29克)，收率為82％。
結(jié)構(gòu)式如下 分子式C18H18ClNO4分子量347.79性狀淺黃色固體熔點138-140℃核磁共振數(shù)據(jù)如下1H NMRδ3.68(dd，J＝12.1 and 3.0，1H，CH2-N)，3.82(s，3H，O-CH3)，3.89(dd，J＝12.1 and 10.6，1H，CH2-N)，4.05(dd，J＝9.9 and 5.4，1H，ArO-CH2)，4.17(dd，J＝9.9 and 5.0，1H，ArO-CH2)，4.32(m，1H，CH-O)，4.39(d，J＝16.7，1H，CH2-CO)，4.48(d，J＝16.7，1H，CH2-CO)，6.93(m，2H，Ar)，7.18(m，2H，Ar)，7.25(m，4H，Ar)紅外光譜數(shù)據(jù)如下IR1650(C＝O)實施例96-(4-硝基苯氧)甲基-4-(4-甲氧基苯基)嗎啉-3-酮的制備1)3.9克(0.020摩爾)3-(4-硝基苯氧)基-1，2-環(huán)氧丙烷加入到30毫升四氫呋喃中，再加入2.7克(0.022摩爾)4-甲氧基苯胺，然后加入12克氧化鋁攪拌回流6小時。冷至室溫，過濾分離氧化鋁，升溫減壓蒸出四氫呋喃，剩余物用硅膠柱層析分離(展開劑為石油醚/乙酸乙酯＝2∶1，體積比)，得到氨基醇化合物1-(4-硝基苯氧)基-3-(4-甲氧基苯氨)基-異丙醇(3.2克)，收率為51％。
2)0.64克(0.002摩爾)1-(4-硝基苯氧)基-3-(4-甲氧基苯氨)基-異丙醇加入到5毫升四氫呋喃中，再加入0.30克(0.0022摩爾)碳酸鉀，然后冰浴下加入0.25克(0.0022摩爾)氯乙酰氯，繼續(xù)在冰浴下反應(yīng)2小時后，升溫減壓蒸出四氫呋喃，將剩余混合物冷至25℃，加入10毫升水，用乙酸乙酯萃取三次(每次20毫升)，用無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，剩余物用硅膠柱層析分離(展開劑為石油醚/乙酸乙酯＝2∶1，體積比)，得到2-氯-N-(2-羥基-3-(4-硝基苯氧)基丙基)-N-(4-甲氧基苯基)乙酰胺(0.55克)，收率為70％。
3)首先將0.0026克(0.0011摩爾)氫化鈉用石油醚洗三次以純化氫化鈉，然后在氮氣保護的狀態(tài)下加入3毫升四氫呋喃。該懸濁液在-25℃下冷卻后，將預(yù)冷的0.39克(0.0010摩爾)2-氯-N-(2-羥基-3-(4-硝基苯氧)基丙基)-N-(4-甲氧基苯基)乙酰胺在10毫升四氫呋喃中的溶液用注射器加入，攪拌1小時后，0～5℃繼續(xù)攪拌2小時。升溫減壓蒸去四氫呋喃，將剩余混合物冷至25℃，加入10毫升水，用乙酸乙酯萃取三次(每次20毫升)，用無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，剩余物用硅膠柱層析分離(展開劑為石油醚/乙酸乙酯＝2∶1，體積比)，得到6-(4-硝基苯氧)甲基-4-(4-甲氧基苯基)嗎啉-3-酮(0.32克)，收率為90％。
結(jié)構(gòu)式如下
分子式C18H18N2O6分子量358.35性狀淺黃色固體熔點143-145℃核磁共振數(shù)據(jù)如下1H NMRδ3.70(dd，J＝12.0 and 3.0，1H，CH2-N)，3.82(s，3H，O-CH3)，3.93(t，J＝11.8，1H，CH2-N)，4.17(dd，J＝10.0 and 5.1，1H，ArO-CH2)，4.28(dd，J＝10.0 and 5.1，1H，ArO-CH2)，4.37(m，1H，CH-O)，4.40(d，J＝16.8，1H，CH2-CO)，4.50(d，J＝16.8，1H，CH2-CO)，6.97(m，4H，Ar)，7.25(m，2H，Ar)，8.23(m，2H，Ar)紅外光譜數(shù)據(jù)如下IR1665(C＝O)
權(quán)利要求
1.下述通式(I)的化合物 其中Z代表氧或硫，X代表氫、C1～4烷基、烷氧基、鹵素之一，Y代表氫、C1～4烷基、烷氧基、鹵素、硝基之一。
2.按照權(quán)利要求1所述的化合物，其中Z代表氧或硫；X代表2-甲基，2-乙基，2-丙基，2-異丙基，2-丁基，2-異丁基，2-叔丁基，2-仲丁基，4-甲基，4-乙基，4-丙基，4-異丙基，4-丁基，4-異丁基，4-叔丁基，4-仲丁基，2-甲氧基，2-乙氧基，4-甲氧基，4-乙氧基，2-氯，2-溴，4-氯，4-溴之一；Y代表2-甲基，2-乙基，2-丙基，2-異丙基，2-丁基，2-異丁基，2-叔丁基，2-仲丁基，4-甲基，4-乙基，4-丙基，4-異丙基，4-丁基，4-異丁基，4-叔丁基，4-仲丁基，2-甲氧基，2-乙氧基，4-甲氧基，4-乙氧基，2-氯，2-溴，4-氯，4-溴，2-硝基，4-硝基之一。
3.按照權(quán)利要求2所述的化合物，其中Z代表氧，X代表氫、烷氧基、鹵素之一，Y代表氫、鹵素、硝基之一。
4.按照權(quán)利要求3所述的化合物，其中Z代表O，X代表H、OCH3、Cl、Br之一，Y代表H、Cl、Br、NO2之一。
5.按照權(quán)利要求4所述的化合物，其中Z代表O，X代表H、4-OCH3、4-Cl之一，Y代表H、4-Cl、4-NO2之一。
6，權(quán)利要求1～5之一所述的化合物的制備方法，該方法由如下步驟組成1)將3-芳氧基-1，2-環(huán)氧丙烷與芳胺化合物以其摩爾數(shù)為1∶(1.1～2)的比例加入到極性溶劑或非極性溶劑中，以與3-芳氧基-1，2-環(huán)氧丙烷摩爾比為5～10倍的量加入催化劑，在0℃～回流溫度下，回流反應(yīng)1～30小時；過濾出催化劑，減壓濃縮，濃縮物用硅膠柱層析分離，所用展開劑為石油醚/乙酸乙酯，其體積比是(1～5)∶1，即制得β-氨基醇衍生物1-芳氧基-3-芳氨基-異丙醇；2)將1-芳氧基-3-芳氨基-異丙醇與氯乙酰氯以其摩爾數(shù)為1∶(1.1～2)的比例加入到極性溶劑或非極性溶劑中，以與1-芳氧基-3-芳氨基-異丙醇摩爾比為1.1～2倍的量加入縛酸劑，在0℃～25℃下，反應(yīng)1～5小時；升溫蒸出極性溶劑或非極性溶劑和未反應(yīng)的氯乙酰氯，將剩余混合物冷卻至室溫，加入剩余混合物體積量5～10倍的水，再用2～10倍水量的乙酸乙酯萃取，重復(fù)三次，用無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，濃縮物用硅膠柱層析分離，所用展開劑為石油醚/乙酸乙酯，其體積比是(1～5)∶1，即制得2-氯-N-(2-羥基-3-芳氧基丙基)-N-芳基乙酰胺；3)以-25℃～0℃條件，將2-氯-N-(2-羥基-3-芳氧基丙基)-N-芳基乙酰胺與堿以其摩爾數(shù)為1∶(1.1～2)的比例加入到極性溶劑或非極性溶劑中，反應(yīng)1～5小時；升溫蒸出極性溶劑或非極性溶劑，加入剩余混合物體積量5～10倍的水，再用2～10倍水量的乙酸乙酯萃取，重復(fù)三次，用無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，濃縮物用硅膠柱層析分離，所用展開劑為石油醚/乙酸乙酯，其體積比是(1～5)∶1，即制得6-芳氧甲基-4-芳基-3-嗎啉酮；其中步驟1)所述的極性溶劑或非極性溶劑是甲醇，乙醇，氯仿，二氯甲烷，四氫呋喃，苯，甲苯之一；步驟1)所述的催化劑是活性氧化鋁；步驟2)所述的縛酸劑是三乙胺，吡啶，Na2CO3，K2CO3，Cs2CO3之一；步驟3)所述的堿是NaH，Na2CO3，K2CO3，Cs2CO3之一。
7.如權(quán)利要求6所述的化合物的制備方法，其中所述展開劑石油醚/乙酸乙酯的體積比是(1～2)∶1。
8.如權(quán)利要求6所述的化合物的制備方法，其中步驟1)所述的回流反應(yīng)時間是1小時～15小時。
9.如權(quán)利要求6所述的化合物的制備方法，其中步驟1)所述的β-氨基醇衍生物1-芳氧基-3-芳氨基-異丙醇，還可進一步用石油醚/乙酸乙酯進行重結(jié)晶純化，制得純品。
10.如權(quán)利要求6所述的化合物的制備方法，其中步驟1)中3-芳氧基-1，2-環(huán)氧丙烷與芳胺化合物摩爾數(shù)比為1∶(1.1～1.5)；步驟2)中1-芳氧基-3-芳氨基-異丙醇與氯乙酰氯摩爾數(shù)比為1∶(1.1～1.5)；步驟3)中2-氯-N-(2-羥基-3-芳氧基丙基)-N-芳基乙酰胺與堿的摩爾數(shù)比為1∶(1.1～1.2)。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的3－嗎啉酮衍生物6－芳氧甲基－4－芳基－3－嗎啉酮。其中Z代表氧或者硫，X代表氫、C
文檔編號C07D265/32GK1736992SQ200510043890
公開日2006年2月22日 申請日期2005年6月24日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月24日
發(fā)明者趙寶祥, 譚偉 申請人:山東大學(xué)