專(zhuān)利名稱(chēng)：一種工業(yè)化生產(chǎn)霉酚酸莫啡酯的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種適合工業(yè)化生產(chǎn)霉酚酸莫啡酯方法。
背景技術(shù)：
霉酚酸莫啡酯(Mycophenolate Mofetil，結(jié)構(gòu)如下圖所示)被用作一種與其他免疫抑制劑(環(huán)孢霉素A、潑尼松)一起用于預(yù)防治療的免疫抑制劑，或用于治療腎移植后患者的頑固性排斥?；瘜W(xué)上，霉酚酸莫啡酯是霉酚酸的2-(4-嗎啉基)乙基酯，其具有細(xì)胞生長(zhǎng)繁殖抑制作用，它表現(xiàn)肌苷一磷酸脫氫酶選擇性抑制作用，同理還選擇性抑制鳥(niǎo)嘌呤核苷酸重新合成途徑及它們合并入DNA。同理對(duì)淋巴細(xì)胞生長(zhǎng)繁殖抑制作用高于其他細(xì)胞。
Mycophenolate Mofetil在基本專(zhuān)利EP 281713B1(1987)和其他幾個(gè)專(zhuān)利US4808592(1987)、US4753935(1988)、US4952579(1990)、US4984793(1990)、US4786637(1988)中描述了霉酚酸莫啡酯的合成.依照這些專(zhuān)利，霉酚酸莫啡酯可用兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的酯化方法(參見(jiàn)Synthic OrganicChemistry，R.B.Wanger and Zook(Wiley，New York)，1952年，479-532頁(yè))制備霉酚酰氯與過(guò)量的2-嗎啉代乙醇反應(yīng)和用二環(huán)己基碳二亞胺(DDC)濃縮；以鹽酸為媒介的酯化作用是基于過(guò)量的2-嗎啉代乙醇與適當(dāng)?shù)穆然瘎?亞硫酰(二)氯、草酰氯等)從霉酚酸制備的霉酚酸酰氯反應(yīng)。使用過(guò)量的2-嗎啉代乙醇(至多3當(dāng)量)，形成二聚物(約2％，R1＝H或2-嗎啉代乙醇，R2＝霉酚酸)表現(xiàn)了二步方法的缺點(diǎn)，還有產(chǎn)物的顏色問(wèn)題。形成不能分辨量的雜質(zhì)和僅用色譜發(fā)可從反應(yīng)混合物中消除的二環(huán)己基脲是DDC用作激動(dòng)劑的缺點(diǎn)。
美國(guó)專(zhuān)利5247083描述通過(guò)在甲苯、二甲苯和它們1∶1比例的混合物中共沸水分離下回流霉酚酸和2-嗎啉代乙醇制備霉酚酸莫啡酯。為達(dá)到充分的轉(zhuǎn)化率必需的長(zhǎng)反應(yīng)期(根據(jù)所用的溶劑約60-100小時(shí))和產(chǎn)物的顏色(淡紫色晶體)是此方法的缺點(diǎn)。
2000年的國(guó)際申請(qǐng)WO 00/34503的目的是以酶催化霉酚酸與2-嗎啉代乙醇酯化。按此方法，可得到高的霉酚酸莫啡酯產(chǎn)出率和純度，可是，這種方法不可以應(yīng)用在工業(yè)中。該專(zhuān)利描述了無(wú)任何溶劑，通過(guò)在2-嗎啉代乙醇中煮沸酯化霉酚酸的方法，但是考慮到2-嗎啉代乙醇的價(jià)格，該方法也不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
中國(guó)專(zhuān)利CN1520411A描述了在高于120℃的醚中，霉酚酸與2-嗎啉代乙醇直接酯化生成高收率和高純度的霉酚酸莫啡酯。但此法反應(yīng)溫度較高、反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)、溶劑及過(guò)量的2-嗎啉代乙醇不易回收，從而不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
根據(jù)本發(fā)明，提供比較所有技術(shù)的產(chǎn)率要高、反應(yīng)時(shí)間要短、成本較低、無(wú)污染的霉酚酸莫啡酯的合成方法。
發(fā)明的公開(kāi)在通過(guò)分子蒸餾以2-嗎啉代乙醇直接酯化霉酚酸制備霉酚酸莫啡酯的優(yōu)化中，意外發(fā)現(xiàn)使用固體酸催化劑、較低溫度下且在高真空狀況下反應(yīng)加速，并且不需要溶劑。由于未使用溶劑在甲苯和二甲苯監(jiān)測(cè)到的產(chǎn)物的顏色問(wèn)題被消除。本發(fā)明能較好地回收過(guò)量的2-嗎啉代乙醇。
本發(fā)明所使用的固體催化劑如SO4-/MxOy負(fù)載型固體超強(qiáng)酸、氧化亞錫、三氯化鐵、混和氯化稀土、雜多酸催化劑、強(qiáng)酸型離子交換樹(shù)脂。
在本發(fā)明中所獲得的產(chǎn)品的收率及轉(zhuǎn)化率始終高于未使用分子蒸餾所獲得的產(chǎn)品收率及轉(zhuǎn)化率，這被本文下面所提供的實(shí)施例所證實(shí)。在本發(fā)明的方法中使用分子蒸餾獲得始終如一的高產(chǎn)率是迄今未被介紹過(guò)的方法。
具體實(shí)施例方式
下面的實(shí)施例可以使本專(zhuān)業(yè)技術(shù)人員更全面理解本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。
實(shí)施例在分子蒸餾裝置的進(jìn)料器中加入霉酚酸320克、2-嗎啉代乙醇400克，5克離子交換樹(shù)脂(Lewatit S100，強(qiáng)酸型)。開(kāi)啟原料預(yù)熱裝置，升溫至30～100℃，并保持恒溫。開(kāi)啟冷卻裝置，保持冷卻溫度為-20～30℃，開(kāi)啟旋片式真空泵，使系統(tǒng)的操作壓力達(dá)到0.001～200Pa，保持真空反應(yīng)同時(shí)蒸餾0.5～15小時(shí)。
分子蒸餾脫去未反應(yīng)的2-嗎啉代乙醇約265克，剩余物直接溶于1500毫升乙酸乙酯中，過(guò)濾除去離子交換樹(shù)脂，濾液室溫下析晶。抽濾干燥后得到405克(93.5％；純度99.2％，HPLC)的霉酚酸莫啡酯結(jié)晶由于已經(jīng)根據(jù)其特殊的實(shí)施方案描述了本發(fā)明，某些修飾和等價(jià)變化對(duì)于精通此領(lǐng)域的技術(shù)人員是顯而易見(jiàn)的且包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種在分子蒸餾裝置中2-嗎啉代乙醇與霉酚酸直接酯化制備霉酚酸莫啡酯的方法，該方法適于工業(yè)化生產(chǎn)。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所采用的固體酸催化劑為SO4-/MxOy負(fù)載型固體超強(qiáng)酸、氧化亞錫、三氯化鐵、混和氯化稀土、雜多酸催化劑、強(qiáng)酸型離子交換樹(shù)脂中的一種或幾種。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于2-嗎啉代乙醇與霉酚酸摩爾比為1∶1.5～1∶6，反應(yīng)溫度為30～100℃，反應(yīng)且蒸發(fā)時(shí)間0.5～15小時(shí)，蒸發(fā)器操作壓力為0.001～200Pa，冷卻溫度為-20～30℃。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于反應(yīng)是在沒(méi)有被添加溶劑的存在下，使用過(guò)量的2-嗎啉代乙醇原料進(jìn)行的。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種在分子蒸餾裝置中2－嗎啉代乙醇與霉酚酸直接酯化制備霉酚酸莫啡酯的方法。本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于工藝簡(jiǎn)單、操作時(shí)間短、收率高、原料易回收、反應(yīng)不使用有機(jī)溶劑，對(duì)環(huán)境無(wú)污染；該方法適于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D307/88GK1733749SQ20051004428
公開(kāi)日2006年2月15日 申請(qǐng)日期2005年8月22日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月22日
發(fā)明者趙志全, 彭立增 申請(qǐng)人:魯南制藥集團(tuán)股份有限公司