專利名稱：瑞舒伐他汀及其鹽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備瑞舒伐他汀及其鹽的合成新方法。
背景技術(shù)：
瑞舒伐他汀鈣(Rosuvastatin Calcium)是(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸鈣鹽的通用名稱，其結(jié)構(gòu)式為 瑞舒伐他汀鈣是HMG CoA還原酶抑制劑。歐洲專利申請(qǐng)EP0521471公開(kāi)了瑞舒伐他汀鈣用于治療原發(fā)性、家族性高膽固醇血癥和混合型脂質(zhì)異常血癥，是目前他汀類藥物中療效最好的，被稱為“超級(jí)他汀”。
EP0521471公開(kāi)了瑞舒伐他汀鈣通過(guò)[7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-(3R)-3-羥基-5-氧-(E)-庚烯酸甲酯的還原和隨后的加工而獲得。然而，瑞舒伐他汀鈣可以通過(guò)還原通式為I的化合物{化學(xué)名(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺?；被?嘧啶-5-基]-(3R)-3-(a三烷基硅氧基)-5-氧-6-庚酸]扁桃酸芐基酯，結(jié)構(gòu)見(jiàn)下圖所示}，接著脫除保護(hù)基，然后再轉(zhuǎn)化為游離酸或鈣鹽而獲得。
I(其中，P＝TBDMS，TBDPS，TMS，TES，TIPS等)發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了由通式為I的化合物制備瑞舒伐他汀及其鹽的工藝，本發(fā)明能以更高收率、更溫和反應(yīng)條件制備瑞舒伐他汀及其鹽。
本發(fā)明的通式為I的化合物的制備方法包括如下步驟a、適當(dāng)?shù)倪€原劑還原扁桃酸芐酯I成非目標(biāo)產(chǎn)物II及目標(biāo)產(chǎn)物III；b、用適當(dāng)?shù)难趸瘎I氧化成酮I；c、脫除III的保護(hù)基成IV；d、將IV轉(zhuǎn)化為目標(biāo)產(chǎn)物瑞舒伐他汀及其鹽。
上述反應(yīng)路線為 本發(fā)明步驟a是以(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-(3R)-3-(三烷基硅氧基)-5-氧-6-庚酸]扁桃酸芐基酯I為原料經(jīng)適當(dāng)?shù)倪€原劑還原酮羰基得到一對(duì)非對(duì)映異構(gòu)體II、III；結(jié)果表明保護(hù)基團(tuán)、還原劑、反應(yīng)條件均能影響II、III的比例。步驟a采用的還原劑為NaBH4、KBH4、LiAlH4、BH3:THF、BH3:SMe2、DIBAL-H、Na[H2Al(OCH2CH2OMe)2中的一種；采用的溶劑為醚類、醇類或芳香族溶劑或其混合物；例如四氫呋喃、二甲氧基乙烷、乙醚、甲醇、乙醇和甲苯，或其混合物；步驟a是在-100℃～50℃的溫度下進(jìn)行。
本發(fā)明步驟b是用適當(dāng)?shù)难趸瘎⒎悄繕?biāo)還原產(chǎn)物II氧化成酮I；以有效利用I并降低成本、提高I的轉(zhuǎn)化率。步驟b采用氧化劑為PCC、PDC、MnO2、KMnO4、NaIO4、Na2Cr2O7、SeO2、Swern氧化試劑、Dess-Martin氧化試劑中的一種；采用的溶劑為鹵代烴、醚類或芳香族溶劑或其混合物，例如二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、乙醚、乙腈、二甲氧基乙烷和甲苯，或其混合物；步驟b是在-100℃～50℃的溫度下進(jìn)行。
本發(fā)明步驟c是用適當(dāng)?shù)拿摫Ｗo(hù)試劑將III脫除保護(hù)基得到瑞舒伐他汀扁桃酸芐基酯IV。步驟c所用得脫保護(hù)試劑是稀鹽酸或氫氟酸或四丁基氟化銨中得一種；所采用的溶劑是烷烴類、醚類、酯類或醇類，具體為正己烷、正戊烷、石油醚、四氫呋喃、乙醚、乙酸乙酯、乙腈、甲醇、乙醇中的一種或多種；步驟c是在0℃～80℃的溫度下進(jìn)行。
本發(fā)明步驟d是將瑞舒伐他汀扁桃酸芐基酯IV轉(zhuǎn)化為瑞舒伐他汀或其鹽。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是(1)開(kāi)創(chuàng)性的使用I作為原料合成瑞舒伐他汀鈣；(2)原料I中的扁桃酸酯、母核中的芳環(huán)體系及保護(hù)基團(tuán)共同作用，有效提高了酮的不對(duì)稱還原的選擇性；(3)有效地將非目標(biāo)還原產(chǎn)物II氧化成酮I，提高I的轉(zhuǎn)化率。
具體實(shí)施例方式
下面通過(guò)實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)闡述本發(fā)明的制備方法。
1.II、III的制備向1L干燥三口瓶中加入無(wú)水甲醇500mL，然后加入I(80g)，冷卻下分批加入NaBH4，至無(wú)氣泡產(chǎn)生，然后繼續(xù)攪拌30分鐘；0℃下飽和NH4Cl溶液100mL，用1000mL乙酸乙酯提取，有機(jī)相依次用1％鹽酸(200mL)、飽和碳酸氫鈉(200mL)，飽和氯化鈉水溶液(200mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相，減壓濃縮得到II、III，柱層析純化得到純II、III。然后用乙酸乙酯/石油醚將III重結(jié)晶，得高純度III(＞98.5％)。
下表是不同條件下還原I后產(chǎn)物II、III的比例。

2.氧化IIa向1L干燥三口瓶中加入CH2Cl2500mL，并加入硅膠150克，PCC(鉻酐吡啶鹽酸鹽)150克，攪拌下慢慢滴加30克IIa的100mL CH2Cl2溶液。室溫反應(yīng)1小時(shí)后加入400mL乙醚，傾出清液，并用乙醚洗滌殘?jiān)?次，合并有機(jī)相，并將有機(jī)相通過(guò)一短硅膠柱吸濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，得到Ia(26克)，可直接用于還原反應(yīng)。
3.由IIIa制備IV將IIIa(40克)加入到乙腈(200mL)中，冰鹽浴降溫至-5℃，滴加40％氫氟酸(12ml)，滴加過(guò)程控制溫度0℃以下，滴畢，自然升溫到室溫后反應(yīng)1.5小時(shí)，用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)PH＝7，加入乙醚(400mL)提取，收集有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥后蒸餾濃縮，用乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶得到IV(30g，純度99.1％，HPLC)。
4.瑞舒伐他汀鈣鹽的制備將IV(14克)溶于無(wú)水乙醇(50mL)，攪拌，冰鹽降溫至-5℃滴加0.1N NaOH水溶液(87.5ml)，滴畢，自然升溫至室溫，開(kāi)始滴加1N氯化鈣水溶液有白色固體產(chǎn)生，攪拌混合物30分鐘，過(guò)濾，濾餅用水(100ml)洗滌后于40℃下真空干燥，得到瑞舒伐他汀鈣鹽(7.6g，純度98.9％，HPLC)。
由于已經(jīng)根據(jù)其特殊的實(shí)施方案描述了本發(fā)明，某些修飾和等價(jià)變化對(duì)于此領(lǐng)域的普通技術(shù)人員是顯而易見(jiàn)的且包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種制備瑞舒伐他汀及其鹽的方法。其特征在于該方法包括以下步驟a、用NaBH4還原扁桃酸芐酯I成非目標(biāo)產(chǎn)物II及目標(biāo)產(chǎn)物III； b、將II氧化成酮I； c、除III的保護(hù)基成IV； d、IV轉(zhuǎn)化為目標(biāo)產(chǎn)物瑞舒伐他汀及其鹽。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟a采用的還原劑為NaBH4、KBH4、LiAlH4、BH3:THE、BH3:SMe2、DIBAL-H、Na[H2Al(OCH2CH2OMe)2中的一種。
3.如權(quán)利要求1～2所述的方法，其中步驟a采用的溶劑為醚類、醇類或芳香族溶劑或其混合物；例如四氫呋喃、二甲氧基乙烷、乙醚、甲醇、乙醇和甲苯，或其混合物。
4.如權(quán)利要求1～3所述的方法，其中步驟a是在-100℃～50℃的溫度下進(jìn)行。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟b采用氧化劑為PCC、PDC、MnO2、KMnO4、NaIO4、Na2Cr2O7、SeO2、Swern氧化試劑、Dess-Martin氧化試劑中的一種。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟b采用的溶劑為鹵代烴、醚類或芳香族溶劑或其混合物，例如二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、乙醚、乙腈、二甲氧基乙烷和甲苯，或其混合物。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟b是在-100℃～50℃的溫度下進(jìn)行。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟c所用的脫保護(hù)試劑是稀鹽酸或氫氟酸或四丁基氟化銨中的一種。
9.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟c所采用的溶劑是烷烴類、醚類、酯類或醇類，具體為正己烷、正戊烷、石油醚、四氫呋喃、乙醚、乙酸乙酯、乙腈、甲醇、乙醇中的一種或多種。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種制備瑞舒伐他汀及其鹽的制備方法。
文檔編號(hào)C07D239/00GK1733737SQ20051004428
公開(kāi)日2006年2月15日 申請(qǐng)日期2005年8月22日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月22日
發(fā)明者趙志全, 彭立增, 翟富民 申請(qǐng)人:魯南制藥集團(tuán)股份有限公司