專利名稱：2－對三氟甲苯－4－甲基－5－噻唑甲酸乙酯的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種2-對三氟甲苯-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的合成方法。
背景技術(shù)：
含氟化合物2-對三氟甲苯-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯是一種新型藥物的重要中間體，該藥物用來抑制治療過氧化物酶體活性受體增生(簡稱hPPARs)。目前國內(nèi)還沒有關(guān)于該產(chǎn)品的全合成的文獻(xiàn)報(bào)道。
關(guān)于氰化反應(yīng)，F(xiàn)unabiki.T等(J.Organoment.Chem，1983，24395)利用過渡金屬Co的配位化合物作催化劑，將芳香鹵和氰化物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的芳香腈，但該方法的反應(yīng)條件苛刻，轉(zhuǎn)化率比較低；近幾十年，用零價(jià)鎳膦的配合物作為催化劑進(jìn)行氰化反應(yīng)的研究比較多，美國專利US 4499025報(bào)道用三(三苯基磷)合鎳(0)作為催化劑，可以在比較溫和的條件下，將對氯三氟甲苯與氰化物(KCN，NaCN)反應(yīng)合成芳香腈，但收率不高，副產(chǎn)物較多。美國專利US 4808746報(bào)道由對三氟甲基苯甲醛合成對三氟甲基苯甲腈，該方法收率達(dá)80％，但是原料對三氟甲基苯甲醛昂貴，工業(yè)化成本高。
關(guān)于對三氟甲基苯硫酰胺的合成，由對三氟甲基苯甲腈直接合成對三氟苯硫酰胺的方法目前未見文獻(xiàn)報(bào)道。日本專利JP1160552報(bào)道將一定量的對羥基苯甲腈和5～10倍摩爾量的多聚磷酸以及2倍摩爾量的硫代乙酰胺混合反應(yīng)，產(chǎn)品收率約為60％，由于該方法需要大量的多聚磷酸，后處理也比較繁瑣，對環(huán)境污染比較大，且硫代乙酰胺的制備也不易。此專利的反應(yīng)式如下 美國專利US4322428報(bào)道用吡啶作溶劑，加入一定量的三乙胺作催化劑，將對氟苯甲腈溶解，緩慢通入H2S到溶液中，將反應(yīng)液倒入冰水中，析出黃色固體，過濾得產(chǎn)品，收率81％。此專利的反應(yīng)式如下 關(guān)于2-氯乙酰乙酸乙酯的合成，英國專利GB1560186報(bào)道將氯氣緩慢通入到乙酰乙酸乙酯的溶液中，氯氣和乙酰乙酸乙酯的摩爾比為1∶1，反應(yīng)溫度控制在10℃以下，2-氯乙酰乙酸乙酯的摩爾選擇性為68.5％，摩爾收率為56％。此專利的反應(yīng)式如下
關(guān)于由2-氯乙酰乙酸乙酯和對三氟甲基苯硫酰胺合成2-對三氟甲苯-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的合成，未見文獻(xiàn)報(bào)道。歐洲專利WO03072100報(bào)道了相關(guān)產(chǎn)品2-對溴苯-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯合成，將4-溴苯硫酰胺和2-氯乙酰乙酸乙酯在無水乙醇中加熱回流，攪拌過夜，反應(yīng)液濃縮后，用柱層層析法提純產(chǎn)品，收率為30.6％。此專利的反應(yīng)式如下
發(fā)明內(nèi)容針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足之處，本發(fā)明提供一種成本低、收率高、環(huán)境友好、且工業(yè)化操作簡單的2-對三氟甲苯-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的合成方法。
本發(fā)明為達(dá)到以上目的，是通過這樣的技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)的提供一種2-對三氟甲苯-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的合成方法，以對三氟甲基氯苯為主要原料，包括以下步驟1)、催化劑的制備用還原性金屬粉末還原三苯基膦，生成三(三苯基磷)合鎳(0)；2)、對三氟甲基氯苯與氰化鉀在上述三(三苯基磷)合鎳(0)的催化作用下，轉(zhuǎn)化為對三氟甲基苯甲腈；3)、加成反應(yīng)上述對三氟甲基苯甲腈與硫化氫發(fā)生反應(yīng)，生成對三氟甲基苯硫酰胺；4)、硫酰氯將乙酰乙酸乙酯氯化成2-氯乙酰乙酸乙酯；5)、上述對三氟甲基苯硫酰胺與2-氯乙酰乙酸乙酯縮合成環(huán)，再依次經(jīng)脫溶劑、過濾、水洗、干燥步驟，最終生成2-對三氟甲苯-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯。
作為本發(fā)明的2-對三氟甲苯-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的合成方法的一種改進(jìn)步驟2)中，三苯基磷與對三氟甲基氯苯的摩爾比為0.03∶1～0.05∶1，對三氟甲基氯苯與氰化鉀的摩爾比為1∶1，反應(yīng)溫度為40℃，反應(yīng)時(shí)間8～18h。
作為本發(fā)明的2-對三氟甲苯-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的合成方法的進(jìn)一步改進(jìn)步驟3)中，以乙醇鈉為催化劑，乙醇鈉與對三氟甲基苯甲腈的摩爾比為0.05∶1～0.15∶1，以醇類為溶劑，在10～30℃下進(jìn)行反應(yīng)，通入硫化氫氣體直至飽和，然后反應(yīng)8～16h。
作為本發(fā)明的2-對三氟甲苯-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的合成方法的進(jìn)一步改進(jìn)步驟4)中，以過氧化二苯甲酰為引發(fā)劑，過氧化二苯甲酰與乙酰乙酸乙酯的摩爾比為0.01∶1～0.05∶1，乙酰乙酸乙酯和硫酰氯的摩爾比為1∶1～1∶2，先在-10～40℃的溫度下反應(yīng)2～4小時(shí)，然后在10～30℃的溫度下靜置5～15h。
作為本發(fā)明的2-對三氟甲苯-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的合成方法的進(jìn)一步改進(jìn)步驟5)中，使用甲苯、苯、吡啶、或乙醇作為溶劑，使用碳酸鈉作為堿性調(diào)節(jié)劑，2-氯乙酰乙酸乙酯和對三氟甲基苯硫酰胺按照1∶1～1∶0.8的摩爾比進(jìn)行回流反應(yīng)，碳酸鈉與對三氟甲基苯硫酰胺的摩爾比為1.5∶1～1.2∶1，反應(yīng)時(shí)間3～10h。
作為本發(fā)明的2-對三氟甲苯-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的合成方法的進(jìn)一步改進(jìn)步驟2)中，使用氮?dú)庾鳛楸Ｗo(hù)。
作為本發(fā)明的2-對三氟甲苯-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的合成方法的進(jìn)一步改進(jìn)步驟1)中，以乙腈做為溶劑。
本發(fā)明的反應(yīng)式如下
本發(fā)明的2-對三氟甲苯-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的合成方法，具有合成步驟比較少，原料價(jià)廉易得，生產(chǎn)成本低，污染排放少，工藝簡單，容易實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，產(chǎn)品收率高等優(yōu)點(diǎn)，四步反應(yīng)總收率為58.4％。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施列1一種2-對三氟甲苯-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的合成方法，其特征是以對三氟甲基氯苯為主要原料，包括以下步驟(1)、催化劑的制備將3.4g(14.7mmol)的NiCl2·6H2O在100℃下真空干燥8h，得到黃色固體NiCl21.9g(含水量為0.2％)。在1000mL的三口燒瓶中，安裝溫度計(jì)、機(jī)械攪拌器和氮?dú)獗Ｗo(hù)裝置，然后加入乙腈290mL作為溶劑(乙腈用分子篩除水)，三苯基膦9.7g(36.8mmol)和經(jīng)過脫水處理的NiCl21.9g。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，機(jī)械攪拌，加熱到回流(81℃)，在回流狀態(tài)下攪拌反應(yīng)10min，此時(shí)溶液變?yōu)槟G色。攪拌降溫到室溫，再加入鋅粉6.1g(88mmol，鋅粉在使用前應(yīng)在乙酸中攪拌，過濾后用乙醚洗滌，真空干燥)，室溫下攪拌，直到產(chǎn)生黃色沉淀三(三苯基磷)合鎳(0)。
(2)、對三氟甲基苯甲腈的合成將上步的混合溶液緩慢升溫到40℃，恒溫反應(yīng)0.5h后，加入對氯三氟甲苯180g(1mol)，攪拌10min后，再加入氰化鉀65g(1mol)，此時(shí)溶液變?yōu)辄S綠色。在40℃下通氮?dú)鈹嚢枥^續(xù)反應(yīng)，氣相色譜跟蹤檢測，14h后對氯三氟甲苯的轉(zhuǎn)化率為85％(面積歸一法)，氫化去鹵化物三氟甲苯2.0％，聯(lián)苯類產(chǎn)物二三氟甲基聯(lián)苯2.4％。反應(yīng)14h后停止加熱攪拌，溶液中加入10g無水碳酸鉀攪拌5min，過濾，得到桔紅色溶液，先旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓蒸餾(水浴加熱到50℃)脫去溶劑乙腈，再改用機(jī)械泵抽真空減壓蒸餾，收集70～72℃/10mmHg下的餾分，得到無色的液體142g，室溫下冷凝為無色固體，收率83％，產(chǎn)品熔點(diǎn)37～38℃，產(chǎn)品經(jīng)IR和GC-MS檢測，結(jié)構(gòu)正確。IR(KBr)3066.51(V C-H)，3108.06(V＝C-H)，2235.26(VC≡N)，1578.81和1623.40(VC＝C)，1412.28和1322.21(σC-H)，1175.18和1135.24(VC-F)，846.27(苯環(huán)對位二取代特征吸收峰)，由IR譜圖分析可知，產(chǎn)品對三氟甲基苯甲腈各基團(tuán)和譜圖吸收峰位置對應(yīng)，產(chǎn)品譜圖和標(biāo)準(zhǔn)譜圖比較，兩者一致。MS(m/e，171，M+)，(m/e，152，C+F2PhCN)，(m/e，121，F(xiàn)PhCN)，(m/e，102，PhCN)，(m/e，76，Ph+)。由質(zhì)譜分析可知，各離子碎片符合產(chǎn)品分子斷裂規(guī)則。
(3)、對三氟甲基苯硫酰胺的合成在250mL的三口燒瓶中加入150mL的甲醇和2g乙醇鈉，機(jī)械攪拌，冰浴冷卻，然后加入50g(0.29mol)的對三氟甲基苯甲腈。緩慢通入硫化氫氣體2h(控制通氣流速，尾氣吸收無氣泡冒出)，溶液開始為無色，反應(yīng)后期溶液中硫化氫達(dá)到飽和，尾氣有氣泡冒出，停止通氣，溶液為淡黃色。將反應(yīng)液在10～30℃的溫度下攪拌12h，反應(yīng)完畢，析出少量淡黃色固體，反應(yīng)液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上脫溶劑，得到粘稠的黃色固體，烘干得到53.5g粗產(chǎn)品，熔點(diǎn)100～110℃。將粗產(chǎn)品用100mL石油醚洗兩遍(石油醚加熱到40℃左右)，趁熱過濾烘干，得到亮黃色固體44g(HPLC分析含量99.7％)，將石油醚溶液減壓脫干得淡黃色固體10g(HPLC分析93％為原料)，回收的原料可以套用，石油醚也可以套用，該步反應(yīng)收率為90％(相對于對三氟甲基苯甲腈)，產(chǎn)品熔點(diǎn)134.5～135.7℃(理論135～136℃)，產(chǎn)品GC/MS檢測，結(jié)構(gòu)正確，MS(m/e，205，M+)，(m/e，171，CF3PhCN)，(m/e，152，C+F2PhCN)，(m/e，121，F(xiàn)PhCN)，(m/e，102，PhCN)，(m/e，76，Ph+)，各離子碎片符合產(chǎn)品分子斷裂規(guī)則。
(4)、2-氯乙酰乙酸乙酯的合成在1升三口燒瓶中，裝有滴管、溫度計(jì)、機(jī)械攪拌以及尾氣吸收管，加入260g(2mol)的乙酰乙酸乙酯和1.5g過氧化二苯甲酰，硫酰氯270g(2mol)緩慢滴加進(jìn)去，大概滴加3.5h，反應(yīng)溫度維持在0～5℃，溶液開始為無色，滴加后期溶液為淡黃色。溶液在10～30℃的溫度下靜置過夜(約12h)。HCl和二氧化硫通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去(40～50℃水浴)，得到淡黃色溶液325g(氣相分析含量91％)，溶液減壓直接蒸餾，除去少量的前餾分和后餾分，收集85～88℃/17mm的餾分311g(含量92％)，如果經(jīng)精餾產(chǎn)品含量可達(dá)97％，收率90％，產(chǎn)品經(jīng)GC-MS分析，結(jié)構(gòu)正確。MS(m/e，164，M+)，(m/e，136，CH3COCHClCOOH)，(m/e，118，-COCHClCOC+H2)，(m/e，94，CH2ClCOOH)，由譜圖分析可知，分子離子峰和產(chǎn)品的分子量一致，產(chǎn)品的碎片和譜圖一致。
(5)、2-對三氟甲苯-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的合成在500mL的三口燒瓶中，加入200mL甲苯和14.4g(70.2mmol)對三氟甲基苯硫酰胺以及9.5g碳酸鈉(90mmol)，磁力攪拌溶解，溶液開始為淡黃色，再加入14.3g(97％84.2mmol)2-氯乙酰乙酸乙酯，加熱回流攪拌，回流溫度104℃。加熱過程中，用甲苯回流帶水，并及時(shí)分出水，加熱回流反應(yīng)6h，反應(yīng)后期溶液變?yōu)橥咙S色。反應(yīng)結(jié)束，減壓脫溶劑甲苯(甲苯可以回收套用)，得到粘稠的淡黃色的固體，先用70mL水洗過濾，再用50mL的甲醇洗兩遍，過濾烘干得到白色固體19.2g，收率86.8％，熔點(diǎn)84.5～86℃，純度達(dá)99.99％。
最后，還需要注意的是，以上列舉的僅是本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施例。顯然，本發(fā)明不限于以上實(shí)施例，還可以有許多變形。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員能從本發(fā)明公開的內(nèi)容直接導(dǎo)出或聯(lián)想到的所有變形，均應(yīng)認(rèn)為是本發(fā)明的保護(hù)范圍。
權(quán)利要求
1.一種2-對三氟甲苯-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的合成方法，其特征是以對三氟甲基氯苯為主要原料，包括以下步驟1)、催化劑的制備用還原性金屬粉末還原三苯基膦，生成三(三苯基磷)合鎳(O)；2)、對三氟甲基氯苯與氰化鉀在上述三(三苯基磷)合鎳(O)的催化作用下，轉(zhuǎn)化為對三氟甲基苯甲腈；3)、加成反應(yīng)上述對三氟甲基苯甲腈與硫化氫發(fā)生反應(yīng)，生成對三氟甲基苯硫酰胺；4)、硫酰氯將乙酰乙酸乙酯氯化成2-氯乙酰乙酸乙酯；5)、上述對三氟甲基苯硫酰胺與2-氯乙酰乙酸乙酯縮合成環(huán)，再依次經(jīng)脫溶劑、過濾、水洗、干燥步驟，最終生成2-對三氟甲苯-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-對三氟甲苯-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的合成方法，其特征是所述步驟2)中，三苯基磷與對三氟甲基氯苯的摩爾比為0.03∶1～0.05∶1，對三氟甲基氯苯與氰化鉀的摩爾比為1∶1，反應(yīng)溫度為40℃，反應(yīng)時(shí)間8～18h。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的2-對三氟甲苯-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的合成方法，其特征是所述步驟3)中，以乙醇鈉為催化劑，乙醇鈉與對三氟甲基苯甲腈的摩爾比為0.05∶1～0.15∶1，以醇類為溶劑，在10～30℃下進(jìn)行反應(yīng)，通入硫化氫氣體直至飽和，然后反應(yīng)8～16h。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的2-對三氟甲苯-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的合成方法，其特征是所述步驟4)中，以過氧化二苯甲酰為引發(fā)劑，過氧化二苯甲酰與乙酰乙酸乙酯的摩爾比為0.01∶1～0.05∶1，乙酰乙酸乙酯和硫酰氯的摩爾比為1∶1～1∶2，先在-10～40℃的溫度下反應(yīng)2～4小時(shí)，然后在10～30℃的溫度下靜置5～15h。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的2-對三氟甲苯-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的合成方法，其特征是所述步驟5)中，使用甲苯、苯、吡啶、或乙醇作為溶劑，使用碳酸鈉作為堿性調(diào)節(jié)劑，2-氯乙酰乙酸乙酯和對三氟甲基苯硫酰胺按照1∶1～1∶0.8的摩爾比進(jìn)行回流反應(yīng)，碳酸鈉與對三氟甲基苯硫酰胺的摩爾比為1.5∶1～1.2∶1，反應(yīng)時(shí)間3～10h。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的2-對三氟甲苯-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的合成方法，其特征是所述步驟2)中，使用氮?dú)庾鳛楸Ｗo(hù)。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的2-對三氟甲苯-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的合成方法，其特征是所述步驟1)中，以乙腈做為溶劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了2－對三氟甲苯－4－甲基－5－噻唑甲酸乙酯的合成方法，以對三氟甲基氯苯為主要原料，包括以下步驟1).用還原性金屬粉末還原三苯基膦，生成三(三苯基磷)合鎳(O)；2).對三氟甲基氯苯與氰化鉀在三(三苯基磷)合鎳(O)的催化作用下，轉(zhuǎn)化為對三氟甲基苯甲腈；3).將對三氟甲基苯甲腈與硫化氫發(fā)生反應(yīng)，生成對三氟甲基苯硫酰胺；4).硫酰氯將乙酰乙酸乙酯氯化成2－氯乙酰乙酸乙酯；5).對三氟甲基苯硫酰胺與2－氯乙酰乙酸乙酯縮合成環(huán)，再依次經(jīng)脫溶劑、過濾、水洗、干燥步驟，最終生成2－對三氟甲苯－4－甲基－5－噻唑甲酸乙酯。本發(fā)明的合成方法，成本低、收率高、環(huán)境友好、工業(yè)化操作簡單。
文檔編號C07D277/00GK1721414SQ20051005009
公開日2006年1月18日 申請日期2005年6月15日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月15日
發(fā)明者陳新志, 周國權(quán) 申請人:浙江大學(xué)