專利名稱：一種醋甲唑胺的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種碳酸酐酶抑制劑類抗青光眼藥物醋甲唑胺的制備方法，屬于精細(xì)有機(jī)化工的藥物合成領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
醋甲唑胺，異名甲氮酰胺，國外商品名Naptazane，英文名Methazolamide，美國藥典早已收載。該產(chǎn)品是一種碳酸酐酶抑制劑類的抗青光眼藥物，臨床上主要用于治療慢性開角性青光眼，急性閉角性青光眼，繼發(fā)性青光眼以及眼科手術(shù)降低眼壓等。
英國專利公布了一項醋甲唑胺(Methazolamide)的合成工藝，它是以5-氨基-2-巰基-1，3，4-噻二唑為原料，經(jīng)過縮合，乙酰化制得5-乙酰胺基-2芐巰基-1，3，4-噻二唑后，通過甲基化反應(yīng)制得N-(4-甲基-2-氨磺?；?Δ2-1，3，4-噻二唑啉-5-亞基)乙酰胺，該甲基化產(chǎn)物通過氯氧化物和胺化反應(yīng)得到醋甲唑胺粗品，再經(jīng)過精制獲得醋甲唑胺精制品。其反應(yīng)式為1、縮合(5-氨基-2-芐巰基-1，3，4-噻二唑的制備) 2、乙?；?5-乙酰胺基-2芐巰基-1，3，4-噻二唑的制備) 3、甲基化(N-(4-甲基-2-芐巰基-Δ2-1，3，4-噻二唑啉-5-叉)-乙酰胺的制備) 4、氧化(N-(4-甲基-2-磺酰氯-Δ2-1，3，4-噻二唑啉-5-叉)乙酰胺的制備)
5、胺化(醋甲唑胺的制備) 上述制備工藝中，采用氯氣為反應(yīng)原料，由于氯氣的特點，在反應(yīng)過程中具有很大的危險性；而在反應(yīng)結(jié)束后，還需要進(jìn)行后處理，得到中間體N-(4-甲基-2-磺酰氯-Δ2-1，3，4-噻二唑啉-5-叉)乙酰胺然后再與氨水進(jìn)行胺化反應(yīng)；另外在醋甲唑胺精制步驟中，上述工藝采用的是以氨水為溶劑溶解醋甲唑胺粗品，然后再經(jīng)過脫色，調(diào)節(jié)PH析出醋甲唑胺，獲得精制品；在此反應(yīng)中，使用的氨水具有易揮發(fā)的特點，而且需要的量很大。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種能有效減少反應(yīng)過程中的危險性，減少反應(yīng)時間，且操作容易，能降低成本的醋甲唑胺的制備方法。該方法是以5-氨基-2-巰基-1，3，4-噻二唑為原料，經(jīng)過縮合、乙?；⒓谆?、氧化、胺化反應(yīng)得到醋甲唑胺粗品，再經(jīng)過精制獲得醋甲唑胺精制品，所述的氧化和胺化反應(yīng)過程中，加入次氯酸鈉原料，在催化劑氯化鐵存在下進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)得到的中間體進(jìn)行胺化反應(yīng)，制得醋甲唑胺粗品。
所述的氧化反應(yīng)過程中，控制的反應(yīng)溫度在35---50℃。
所述的醋甲唑胺粗品經(jīng)加入5％鹽酸并在調(diào)節(jié)PH＝4-5后得到析出物，經(jīng)洗滌干燥制得成品。
本發(fā)明屬于對現(xiàn)有技術(shù)的一種改良，它與原工藝相比較具有如下幾個特點1、原工藝采用氯氣為反應(yīng)原料，由于氯氣的特點，在反應(yīng)過程中具有很大的危險性；本發(fā)明采用次氯酸鈉為原料，在催化劑氯化鐵存在下進(jìn)行反應(yīng)；2、醋甲唑胺精制步驟中，原工藝采用的是以氨水為溶劑溶解醋甲唑胺粗品，然后再經(jīng)過脫色，調(diào)節(jié)PH析出醋甲唑胺，獲得精制品；此反應(yīng)中，使用的氨水具有易揮發(fā)的特點，而且需要的量很大；本發(fā)明采用5％NaOH溶液代替氨水作為溶劑，與氨水相比，NaOH不揮發(fā)，而且只需要很少的量即可到達(dá)溶解醋甲唑胺的效果?？傊?，本發(fā)明與原工藝相比較具有減少了反應(yīng)過程中的危險性，減少了反應(yīng)時間，操作容易，降低成本，不需要再添加特別的設(shè)備等特點。
本發(fā)明與原工藝還可通過如下反應(yīng)過程得到比較
一、在醋甲唑胺氧化、胺化反應(yīng)中，原工藝反應(yīng)過程為氯氣↓甲基化物→氧化→冷卻結(jié)晶→分離→洗滌→氧化物氨水↓氧化物→胺化→結(jié)晶→分離→洗滌→干燥→醋甲唑胺粗品本發(fā)明的工藝反應(yīng)過程為次氯酸鈉 氨水↓(氯化鐵) ↓甲基化物→氧化→氧化物反應(yīng)液→胺化→酸化→乙醇 水↓ ↓結(jié)晶→分離→洗滌→干燥→醋甲唑胺粗品本發(fā)明的反應(yīng)式如下具體實施方式
下面將結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作詳細(xì)的介紹本發(fā)明是對現(xiàn)有技術(shù)的改良，因此，在以5-氨基-2-巰基-1，3，4-噻二唑為原料，經(jīng)過縮合、乙?；?、甲基化、氧化、胺化反應(yīng)得到醋甲唑胺粗品，再經(jīng)過精制獲得醋甲唑胺精制品的整個制備工藝已有公知的內(nèi)容，本發(fā)明的主要內(nèi)容在于在所述的氧化和胺化反應(yīng)過程中，加入次氯酸鈉原料，所加入的量可以參考原工藝所加氯氣的量，或經(jīng)過常規(guī)實驗得到準(zhǔn)確數(shù)據(jù)；在加入次氯酸鈉原料后并在催化劑氯化鐵存在下進(jìn)行反應(yīng)，在氧化反應(yīng)過程中，控制的反應(yīng)溫度在35---50℃；反應(yīng)得到的中間體進(jìn)行胺化反應(yīng)，制得醋甲唑胺粗品；所述的醋甲唑胺粗品經(jīng)加入5％鹽酸并在調(diào)節(jié)PH＝4-5后得到析出物，經(jīng)洗滌干燥制得成品。所述的5-氨基-2-巰基-1，3，4-噻二唑原料，又可稱之為甲基化物，具體的實施例如下實施例一在1000ml的三口瓶中加入冰醋酸100ml，水16ml，甲基化物45g，進(jìn)行攪拌，待甲基化物溶解以后，加入1g氯化鐵，滴加250ml次氯酸鈉，控制反應(yīng)液的溫度為40℃-50℃，反應(yīng)過程中控制PH為2，反應(yīng)6小時后停止反應(yīng)，冷卻至20℃，加冰，析出結(jié)晶，過濾清洗，再加入200ml氨水，130g冰，攪拌，待溫度降低到10℃以下，開始計時反應(yīng)1.5小時，后水浴慢慢加熱至35℃-40℃，除去胺，將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移入燒杯中，加100ml水稀釋，冰水冷卻滴加濃鹽酸酸化，當(dāng)PH＝7時，成品開始析出，繼續(xù)滴加使PH＝4后，停止滴加。繼續(xù)攪拌1個小時后抽濾，先用乙醇洗滌3次后再用水洗至中性，干燥，得白色固體25g，得率32.85％。熔點198.5-199.8℃。
實施例二在1000ml的三口瓶中加入冰醋酸100ml，水12ml或20ml，甲基化物40g或56g，進(jìn)行攪拌，待甲基化物溶解以后，加入0.7g或15g氯化鐵，滴加200ml或300ml次氯酸鈉，控制反應(yīng)液的溫度為35℃-40℃，反應(yīng)過程中控制PH為3或4，反應(yīng)4小時或6小時后停止反應(yīng)，冷卻至10℃或30℃，加冰，析出結(jié)晶，過濾清洗，再加入150或250ml氨水，100g或150g冰，攪拌，待溫度降低到10℃以下，開始計時反應(yīng)1.0或2.0小時，后水浴慢慢加熱至35℃-40℃，除去胺，將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移入燒杯中，加80ml或120ml水稀釋，冰水冷卻滴加濃鹽酸酸化，當(dāng)PH＝7時，成品開始析出，繼續(xù)滴加使PH＝4后，停止滴加。繼續(xù)攪拌至少40分鐘后抽濾，先用乙醇洗滌至少2次后再用水洗至中性，干燥，得白色固體25g，得率32.85％。熔點198.5-199.8℃。
實施例三取1000ml三口瓶中加入5％NaOH溶液500ml，攪拌，加入粗品30g，室溫下攪拌30分鐘，加入活性炭1g，室溫下繼續(xù)攪拌30分鐘脫色。抽濾，濾液用鹽酸調(diào)節(jié)PH＝4-5后停止加酸，繼續(xù)攪拌30分鐘，抽濾，洗滌至中性，干燥得白色固體27.4g。熔點203.5-204.8℃。
權(quán)利要求
1.一種醋甲唑胺的制備方法，該方法是以5-氨基-2-巰基-1，3，4-噻二唑為原料，經(jīng)過縮合、乙?；⒓谆?、氧化、胺化反應(yīng)得到醋甲唑胺粗品，再經(jīng)過精制獲得醋甲唑胺精制品，所述的氧化和胺化反應(yīng)過程中，加入次氯酸鈉原料，在催化劑氯化鐵存在下進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)得到的中間體再進(jìn)行胺化反應(yīng)，制得醋甲唑胺粗品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醋甲唑胺的制備方法，其特征在于氧化反應(yīng)過程中，控制的反應(yīng)溫度在35---50C，并通過氧化和胺化反應(yīng)制得醋甲唑胺粗品。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的醋甲唑胺的制備方法，其特征在于所述的醋甲唑胺粗品經(jīng)加入5％鹽酸并在調(diào)節(jié)PH＝1-5后得到析出物，經(jīng)洗滌干燥制得成品。
全文摘要
一種醋甲唑胺的制備方法，該方法是以5－氨基－2－巰基－1，3，4－噻二唑為原料，經(jīng)過縮合、乙?；?、甲基化、氧化、胺化反應(yīng)得到醋甲唑胺粗品，再經(jīng)過精制獲得醋甲唑胺精制品，所述的氧化和胺化反應(yīng)過程中，加入次氯酸鈉原料，在催化劑氯化鐵存在下進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)得到的中間體再進(jìn)行胺化反應(yīng)，制得醋甲唑胺粗品；它具有減少了反應(yīng)過程中的危險性，減少了反應(yīng)時間，操作容易，降低成本，不需要再添加特別的設(shè)備等特點。
文檔編號C07D285/00GK1724522SQ200510050599
公開日2006年1月25日 申請日期2005年7月5日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月5日
發(fā)明者陳松年, 馮乾健, 虞英民 申請人:杭州保靈有限公司