專利名稱：高純度阿伐他汀鈣的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種HMG-CoA還原酶抑制藥的制備方法，具體地說(shuō)，它涉及HMG-CoA還原酶抑制藥中一種高純度阿伐他汀鈣的制備方法；屬于治療心腦血管藥的領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
心腦血管疾病一直號(hào)稱威脅人類健康的頭號(hào)殺手，據(jù)有關(guān)調(diào)查報(bào)告顯示，我國(guó)每年死于心腦血管病的人有300多萬(wàn)，占我國(guó)每年總死亡人數(shù)的50％，而患病幸存下來(lái)的人75％不同程度喪失勞動(dòng)能力，4％重殘。更令人擔(dān)憂的是，我國(guó)30歲以上的成年人80％都或多或少、或輕或重地患有高血脂、高血壓、冠心病、腦中風(fēng)等心腦血管疾病。
動(dòng)脈粥樣硬化是缺血性心腦血管病的病理基礎(chǔ)，由它引起的冠心病、腦卒中心腦血管病發(fā)病率與死亡率近年明顯上升，所以抗動(dòng)脈粥樣硬化藥的研究和應(yīng)用也日益受到重視，其中動(dòng)脈粥樣硬化是指動(dòng)脈內(nèi)膜有脂質(zhì)等血液成分的沉積、平滑肌細(xì)胞增生和膠原纖維增多，導(dǎo)致粥糜樣含脂病灶的形成和動(dòng)脈壁的硬化，病變主要累及大型彈性動(dòng)脈(主動(dòng)脈及其I級(jí)分支)和中等肌型動(dòng)脈(腦動(dòng)脈、心冠狀動(dòng)脈、腎動(dòng)脈和四肢動(dòng)脈生支)。病變性質(zhì)現(xiàn)認(rèn)為是動(dòng)脈壁的內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞受損后的過(guò)度修復(fù)反應(yīng)。病變好發(fā)于血管內(nèi)膜易受損的分支開(kāi)口部，呈斑塊狀分布，使血管變硬，官腔狹窄或阻塞，造成組織和臟器的缺血型改變，對(duì)機(jī)體影響最大的是造成心肌梗塞和腦梗塞，引起動(dòng)脈粥樣硬化的病因尚未完全闡述，主要有與疾病發(fā)生有關(guān)的因素(稱危險(xiǎn)因素)多而復(fù)雜?？傮w上有體質(zhì)上的因素(包括年齡、性別和家族性遺傳因素等)和獲得性危險(xiǎn)因素(包括高血脂、高血壓、過(guò)量吸煙、糖尿病、過(guò)度肥胖等)兩大類。這些因素通過(guò)多因素的綜合作用引起動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。
抗動(dòng)脈粥樣硬化的藥物較多有調(diào)血脂藥、抗氧化劑、多稀脂肪酸類藥、保護(hù)動(dòng)脈內(nèi)皮藥。其中HMG-CoA還原酶抑制藥是調(diào)血脂藥中的一種，主要是有他汀類藥物組成、有美伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀構(gòu)成目前最強(qiáng)將血漿膽固醇的他汀類藥物，對(duì)原發(fā)性高膽固醇癥、雜合子家族性高膽固醇血癥、III型高脂蛋白癥，以及糖尿病性和腎性高脂血癥均為首選藥物，所以市場(chǎng)前景廣闊。目前，研究這方面藥物的科技人員很多，也提出了各種各樣的技術(shù)方案；如中國(guó)專利申請(qǐng)(99811076.0)得到高純度HMG-CoA還原酶抑制劑的方法，該專利申請(qǐng)涉及使用所謂“頂替色譜法”分離HMG-CoA還原酶抑制劑的一種新的工業(yè)方法。雖然使用該專利申請(qǐng)的方法能夠得到高純度的HMG-CoA還原酶抑制劑，而且使用該方法收率比較高、生產(chǎn)成本較低、適合生態(tài)平衡，但是由于該專利申請(qǐng)名義上采用頂替色譜法，實(shí)際上在發(fā)明內(nèi)容中仍然使用了色譜柱，采用的原理仍然是傳統(tǒng)的層析法原理，應(yīng)用這種方法層析時(shí)間較長(zhǎng)，需要研究工作人員操作，而且進(jìn)行大規(guī)模自動(dòng)化生產(chǎn)比較困難，現(xiàn)在只能用于實(shí)驗(yàn)室才提純少量的藥物做實(shí)驗(yàn)用。同時(shí)，色譜柱再生比較麻煩，在應(yīng)用于提純阿伐他汀時(shí)已經(jīng)逐步被淘汰；其中阿伐他汀或稱阿托伐他汀、托伐他汀(atovastatin)是新一代他汀類降血脂藥，適用于通常的高膽固醇血癥或以血液膽固醇升高為主的混合型高備脂癥，尤其適用于難治的對(duì)藥物無(wú)反應(yīng)的高膽固醇血癥。
某些他汀類藥物需要與其它降血脂藥聯(lián)用才能達(dá)到治療效果，阿伐他汀卻只要單一治療即可奏效。因此，自阿伐他汀上市以來(lái)，其銷售迅速增長(zhǎng)，成為他汀類藥物的最大品種?，F(xiàn)有市場(chǎng)中阿伐他汀主要以鈣鹽形式用于治療高血脂等動(dòng)脈粥樣硬化癥，阿伐他汀鈣常用的合成方法是以結(jié)構(gòu)式(III)所示的化合物(簡(jiǎn)稱L1)為原料，在有機(jī)溶劑中，經(jīng)酸脫除丙酮保護(hù)基，然后在酸與水的混合溶劑中用堿皂化脫除叔丁基保護(hù)基后成為阿伐他汀鈉的溶液。在此溶液中加入醋酸鈣水溶液使其成為鈣鹽，再經(jīng)過(guò)濾、洗滌、干燥即得阿伐他汀鈣成品如世界專利(WO02/083637A1)。但該工藝所制備的阿伐他汀鈣純度不高，難以達(dá)到高品位阿伐他汀鈣的質(zhì)量要求； 又如中國(guó)專利申請(qǐng)(02803968.8)非結(jié)晶阿托伐他汀鈣的制備；該專利申請(qǐng)涉及一種將阿托伐他汀合成中的中間體或阿托伐他汀乳糖轉(zhuǎn)化為非結(jié)晶阿托伐他汀鈣的新方法。該專利申請(qǐng)將合成的中間體溶液濃縮至最初體積的15～50％，加入被濃縮水體積的1～5倍的包括乙烷、庚烷、環(huán)己烷、乙醚、二異丙醚等溶劑，通過(guò)攪拌、攪動(dòng)、或者振蕩將上述所得的溶液劇烈混合，然后分離相；加入無(wú)機(jī)酸中和，加熱至30～40℃，使用適宜的鈣鹽形成阿托伐他汀鈣鹽。從上述的反應(yīng)過(guò)程看該專利申請(qǐng)雖然得到了阿托伐他汀鈣鹽，但是由于反應(yīng)過(guò)程比較繁瑣，而且使用的有機(jī)物通過(guò)攪拌、攪動(dòng)、或者振蕩極易揮發(fā)，不僅造成材料的浪費(fèi)，而且揮發(fā)的有機(jī)物會(huì)造成人體的傷害；同時(shí)，制備的藥物生物利用度較低，治療高血脂等動(dòng)脈粥樣硬化的效果較差。此外又有中國(guó)專利申請(qǐng)(00814458.3)非晶形阿托伐他汀鈣的制備方法；該專利申請(qǐng)涉及一種從有機(jī)溶劑中通過(guò)粗阿托伐他汀的重結(jié)晶而制備非晶形阿托伐他汀鈣的方法。該方法包括在加熱條件下，在包含2-4個(gè)碳原子的低級(jí)鏈烷醇或這樣鏈烷醇的混合物中，溶解粗非晶形阿托伐他汀鈣，和在冷卻之后分離沉淀的非晶形阿托伐他汀鈣；該專利申請(qǐng)雖然以簡(jiǎn)單而可重復(fù)的方式提供均勻非晶形產(chǎn)物，但是由于粗非晶形阿托伐他汀鈣溶解于有機(jī)溶劑中，洗脫起來(lái)比較麻煩，而且制得的非晶形阿托伐他汀鈣純度較低，藥物的毒性較大，病人服用不良反應(yīng)較多。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對(duì)上述制備工藝中所存在制備的阿伐他汀鈣純度不高，難以達(dá)到高品位阿伐他汀鈣的質(zhì)量要求；技術(shù)問(wèn)題；提供一種生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單，產(chǎn)本較低所制得的阿伐他汀鈣純度較高，可以達(dá)到高品位阿伐他汀鈣的質(zhì)量要求的高純度阿伐他汀鈣的制備方法。
本發(fā)明的上述技術(shù)問(wèn)題是通過(guò)以下技術(shù)方案來(lái)解決的一種高純度阿伐他汀鈣的制備方法，包括以下步驟(1)、阿伐他汀鈉的溶液的配制以結(jié)構(gòu)式(II)所示的結(jié)晶型阿伐他汀鈉為原料，將所述的結(jié)晶型阿伐他汀鈉溶于純水中配成阿伐他汀鈉的溶液；(2)、鈣鹽溶液的配制將鈣鹽溶于純水中配成鈣鹽溶液；(3)、高純度阿伐他汀鈣成品的制備將上述阿伐他汀鈉在攪拌下于0.5～3小時(shí)內(nèi)加到預(yù)熱至40～70℃的醋酸鈣溶液中，保溫2小時(shí)，降溫至10～35℃，過(guò)濾，干燥即可制成高含量的阿伐他汀鈣成品，其中分子結(jié)構(gòu)式如(I)所示；以下為本發(fā)明的分子結(jié)構(gòu)式 在上述的高純度阿伐他汀鈣的制備方法，所述的純水量和結(jié)晶型阿伐他汀鈉的質(zhì)量比為20～200∶1。
在上述的高純度阿伐他汀鈣的制備方法，所述的結(jié)晶型阿伐他汀鈉為A型或B型結(jié)晶型阿伐他汀鈉。
在上述的高純度阿伐他汀鈣的制備方法，所述的鈣鹽為醋酸鈣，所述的醋酸鈣與結(jié)晶型阿伐他汀鈉的質(zhì)量比為0.12～0.20∶1。
在上述的高純度阿伐他汀鈣的制備方法，所述的溶解醋酸鈣的純水量與結(jié)晶型阿伐他汀鈉質(zhì)量比為10～30∶1。
因此本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下優(yōu)點(diǎn)本發(fā)明所制備的阿伐他汀鈣含量可達(dá)99.2％(HPLC)以上，單一雜質(zhì)小于0.1％，可以達(dá)到高品位阿伐他汀鈣的質(zhì)量要求。


附圖1為制作本發(fā)明的A型結(jié)晶型阿伐他汀鈉的X射線晶體衍射圖附圖2為制作本發(fā)明的B型結(jié)晶型阿伐他汀鈉的X射線晶體衍射圖具體實(shí)施方式
以下通過(guò)實(shí)施例并結(jié)合附圖對(duì)本發(fā)明的有益效果作進(jìn)一步的闡述，但是本發(fā)明并不限于這些實(shí)施例。
實(shí)施例1將10g具有圖1所示X射線衍射特征的A型阿伐他汀鈉(HPLC含量99.6％)溶于200g純水中，配成阿伐他汀鈉溶液；在1000ml三口燒瓶中加入醋酸鈣1.2g，純水100g，加熱至70℃使酸酸鈣溶解；攪拌下，于0.5小時(shí)左右滴加完上述阿伐他汀鈉溶液，滴完保溫反應(yīng)2小時(shí)，降溫至35℃，過(guò)濾，濾餅干燥至含水量達(dá)到要求，得阿伐他汀鈣成品9.9g，含量(HPLC)99.6％，單一雜質(zhì)＜0.1％。
實(shí)施例2將10g具有圖2所示X射線衍射特征的B型阿伐他汀鈉(HPLC含量99.4％)溶于2000g純水中，制成阿伐他汀鈉溶液；在3000ml三口燒瓶中加入2g醋酸鈣，300g純水，加熱至40℃使醋酸鈣溶解；攪拌下，于3小時(shí)左右滴加完上述阿伐他汀鈉溶液，滴完保溫反應(yīng)2小時(shí)，降溫至10℃，過(guò)濾，濾餅干燥至含水量達(dá)到要求，得阿伐他汀鈣成品9.2g，含量(HPLC)99.5％，單一雜質(zhì)＜0.1％。
實(shí)施例3將10g具有圖1所示X射線衍射特征的A型阿伐他汀鈉(HPLC含量99.5％)溶于500g純水中，制成阿伐他汀鈉溶液；在1000ml三口燒瓶中加入1.5g醋酸鈣，200g純水，加熱至60℃使醋酸鈣溶解；攪拌下，于1小時(shí)左右滴加完上述阿伐他汀鈉溶液，滴完保溫反應(yīng)2小時(shí)，降溫至25℃，過(guò)濾，濾餅干燥至含水量達(dá)到要求，得阿伐他汀鈣成品9.7g，含量(HPLC)99.5％，單一雜質(zhì)＜0.1％。
本發(fā)明中所描述的具體實(shí)施例僅僅是對(duì)本發(fā)明精神作舉例說(shuō)明。本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員可以對(duì)所描述的具體實(shí)施例做各種各樣的修改或補(bǔ)充或采用類似的方式替代，但并不會(huì)偏離本發(fā)明的精神或者超越所附權(quán)利要求書(shū)所定義的范圍。
盡管對(duì)本發(fā)明已作出了詳細(xì)的說(shuō)明并引證了一些具體實(shí)例，但是對(duì)本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，只要不離開(kāi)本發(fā)明的精神和范圍可作各種變化或修正是顯然的。
權(quán)利要求
1.一種高純度阿伐他汀鈣的制備方法，包括以下步驟(1)、阿伐他汀鈉的溶液的配制以結(jié)構(gòu)式(II)所示的結(jié)晶型阿伐他汀鈉為原料，將所述的結(jié)晶型阿伐他汀鈉溶于純水中配成阿伐他汀鈉的溶液；(2)、鈣鹽溶液的配制將鈣鹽溶于純水中配成鈣鹽溶液；(3)、高純度阿伐他汀鈣成品的制備將上述阿伐他汀鈉在攪拌下于0.5～3小時(shí)內(nèi)加到預(yù)熱至40～70℃的醋酸鈣溶液中，保溫2小時(shí)，降溫至10～35℃，過(guò)濾，干燥即可制成高含量的阿伐他汀鈣成品，其中分子結(jié)構(gòu)式如(I)所示。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的高純度阿伐他汀鈣的制備方法，其特征在于，所述的純水量和結(jié)晶型阿伐他汀鈉的質(zhì)量比為20～200∶1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的高純度阿伐他汀鈣的制備方法，其特征在于，所述的結(jié)晶型阿伐他汀鈉為A型或B型結(jié)晶型阿伐他汀鈉。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的高純度阿伐他汀鈣的制備方法，其特征在于，所述的鈣鹽為醋酸鈣，所述的醋酸鈣與結(jié)晶型阿伐他汀鈉的質(zhì)量比為0.12～0.20∶1。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的高純度阿伐他汀鈣的制備方法，其特征在于，所述的溶解醋酸鈣的純水量與結(jié)晶型阿伐他汀鈉質(zhì)量比為10～30∶1。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種高純度阿伐他汀鈣的制備方法，屬于治療心腦血管藥的領(lǐng)域。本高純度阿伐他汀鈣的制備方法，包括以下步驟(1)阿伐他汀鈉的溶液的配制以結(jié)構(gòu)式(II)所示的結(jié)晶型阿伐他汀鈉為原料，將所述的結(jié)晶型阿伐他汀鈉溶于純水中配成阿伐他汀鈉的溶液；(2)鈣鹽溶液的配制將鈣鹽溶于純水中配成鈣鹽溶液；(3)高純度阿伐他汀鈣成品的制備將上述阿伐他汀鈉在攪拌下于0.5～3小時(shí)內(nèi)加到預(yù)熱至40～70℃的醋酸鈣溶液中，保溫2小時(shí)，降溫至10～35℃，過(guò)濾，干燥即可制成高含量的阿伐他汀鈣成品。本發(fā)明所制備的阿伐他汀鈣含量可達(dá)99.2％(HPLC)以上，單一雜質(zhì)小于0.1％，可以達(dá)到高品位阿伐他汀鈣的質(zhì)量要求。
文檔編號(hào)C07D207/00GK1749248SQ20051006039
公開(kāi)日2006年3月22日 申請(qǐng)日期2005年8月15日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月15日
發(fā)明者周楷蘭, 劉紅, 陳志榮, 洪華斌, 孫揚(yáng), 王云德, 潘江春 申請(qǐng)人:浙江新東港藥業(yè)股份有限公司