專利名稱：一種噻吩并四氫吡啶乙酸及其鹽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種噻吩并四氫吡啶乙酸及其鹽的制備方法，屬于化學(xué)制藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
如式(V)的噻吩并四氫吡啶乙酸鹽是制備噻吩并四氫吡啶乙酸甲酯化合物如氯吡格雷的重要中間體。中國專利申請CN1487943A采用式(IV)化合物在酸催化劑(如鹽酸)作用下，在合適溶劑中反應(yīng)得到式(V)化合物的酸化形式(VI)，但該方法收率較低(40％以下)，限制了其工業(yè)應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了一種工藝簡單、收率高的制備如式(VI)的噻吩并四氫吡啶乙酸及其鹽(V)的方法。
所述的噻吩并四氫吡啶乙酸鹽(V)制備方法包括如下步驟式(VII)化合物在20-50％的堿水溶液中、相轉(zhuǎn)移催化劑作用下于1-11atm壓力條件下、80-200℃堿解得所述產(chǎn)物； 其中X代表氫、氟、氯、溴或碘原子，優(yōu)選為2-氯；M為堿金屬離子，優(yōu)選為鈉或鉀離子。
所述的相轉(zhuǎn)移催化劑如季銨鹽、季膦鹽、分子量為200-3000的聚乙二醇、冠醚，優(yōu)選為三乙基芐基氯化銨、PEG400、PEG600、PEG800，催化劑用量一般為反應(yīng)原料式(VII)化合物質(zhì)量的0.1-10％，優(yōu)選為0.5-5％。
所述的堿解反應(yīng)推薦在堿水與有機(jī)溶劑的混合溶液中進(jìn)行，所述的有機(jī)溶劑如C1-C8的醇或它們的任意組合，優(yōu)選為下列之一或一種以上的任意組合甲醇、乙醇、正丁醇，再優(yōu)選為正丁醇。有機(jī)溶劑的用量按每1g式(IV)化合物計算為1～5ml。
所述堿水溶液的濃度是相當(dāng)重要的，堿水溶液優(yōu)選為35-50％的氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液或它們?nèi)我獗壤幕旌弦海瑝A與式(VII)化合物的當(dāng)量比為1-20∶1，優(yōu)選為15-20∶1。
所述堿解反應(yīng)的壓力均指絕對壓力，優(yōu)選為1-3atm，反應(yīng)溫度優(yōu)選為90-120℃。
所述式(VII)化合物為光學(xué)異構(gòu)體R或者S，化合物在30-50％的堿水溶液中、相轉(zhuǎn)移催化劑作用下于1-3atm壓力條件下、于90-200℃堿解2-72小時，得所述式(V)消旋化合物。為徹底使式(VII)化合物的任何(手性)光學(xué)異構(gòu)體R或者S在堿解過程中同時徹底消旋化，應(yīng)當(dāng)提高反應(yīng)溫度和壓力并延長(消旋化)反應(yīng)時間。
式(V)化合物經(jīng)過簡單的酸化處理即得到化合物(VI)。
本發(fā)明還提供了一種如式(VI)的噻吩并四氫吡啶乙酸的制備方法，包括如下步驟(1)式(IV)化合物在20-50％的堿水溶液中、相轉(zhuǎn)移催化劑作用下于1-11atm壓力條件下、于80-200℃堿解得噻吩并四氫吡啶乙酸鹽；
(2)噻吩并四氫吡啶乙酸鹽經(jīng)酸化即得噻吩并四氫吡啶乙酸； 其中X代表氫、氟、氯、溴或碘原子，M為堿金屬離子。
所述的式(VII)化合物可由式(IV)化合物在5-20％的堿水溶液中、相轉(zhuǎn)移催化劑作用下于60-130℃堿解制得；這里所用的相轉(zhuǎn)移催化劑為下列之一季銨鹽、季膦鹽、分子量為200-3000的聚乙二醇、冠醚。
其中X代表氫、氟、氯、溴或碘原子。
采用本發(fā)明所述的制備方法能夠簡單、高效地得到噻吩并四氫吡啶乙酸(VI)及其鹽(V)，為氯吡格雷等噻吩并四氫吡啶乙酸甲酯化合物的制備提供了重要中間體。
具體實施方式
下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不限于此。
實施例1(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸鈉鹽的合成將50％的氫氧化鈉溶液320g和100ml的甲醇，61g的(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺，相轉(zhuǎn)移催化劑TEBA，1.0g置于合適的反應(yīng)瓶中，然后體系回流反應(yīng)18個小時，停止反應(yīng)。冷卻過濾，得到目標(biāo)產(chǎn)物61g，收率93％。
目標(biāo)產(chǎn)物的消旋體用醋酸將體系調(diào)節(jié)到pH＝4～5。充分?jǐn)嚢枥鋮s，過濾，干燥，得白色固體粉末化合物即為(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸。
實施例2(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸鈉鹽的合成以正丁醇為溶劑，其它同實施例1步驟，得到目標(biāo)產(chǎn)物63g，收率96％。
產(chǎn)物的消旋體用醋酸將體系調(diào)節(jié)到pH＝4～5。充分?jǐn)嚢枥鋮s，過濾，干燥，得白色固體粉末化合物即為(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸。
實施例3(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸鈉鹽的合成將50％的氫氧化鈉溶液320g和100ml的甲醇，61g的(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺，相轉(zhuǎn)移催化劑18冠6，0.20g置于合適的反應(yīng)瓶中，然后體系回流反應(yīng)18個小時，停止反應(yīng)。冷卻過濾，得到目標(biāo)產(chǎn)物63g，收率96％。
實施例4(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸鈉鹽的合成將35％的氫氧化鈉溶液360g和100ml的正丁醇，61g的(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺，相轉(zhuǎn)移催化劑PEG4001.5g置于合適的反應(yīng)瓶中，體系壓力4atm。然后體系回流反應(yīng)18個小時，停止反應(yīng)。冷卻過濾，得到目標(biāo)產(chǎn)物61g，收率93％。
實施例5(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸鈉鹽的合成將35％的氫氧化鈉溶液450g和150ml的正丁醇，61g的(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺，相轉(zhuǎn)移催化劑18冠6，0.20g置于合適的反應(yīng)瓶中，體系壓力2atm。然后體系回流反應(yīng)18個小時，停止反應(yīng)。冷卻過濾，得到目標(biāo)產(chǎn)物63g，收率96％。
實施例6(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸鈉鹽的合成將40％的氫氧化鈉溶液360g和100ml的正丁醇，61g的(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺，相轉(zhuǎn)移催化劑PEG6001.5g置于合適的反應(yīng)瓶中，體系壓力2atm。然后體系回流反應(yīng)18個小時，停止反應(yīng)。冷卻過濾，得到目標(biāo)產(chǎn)物63g，收率96％。
實施例7(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸鈉鹽的合成將40％的氫氧化鈉溶液360g和100ml的甲醇，61g的(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺，相轉(zhuǎn)移催化劑PEG8001.5g置于合適的反應(yīng)瓶中，體系壓力2atm。然后體系回流反應(yīng)18個小時，停止反應(yīng)。冷卻過濾，得到目標(biāo)產(chǎn)物62g，收率94.5％。
實施例8(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸鉀鹽的合成將50％的氫氧化鉀溶液360g和100ml的甲醇，61g的(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺，相轉(zhuǎn)移催化劑TEBA，1.0g置于合適的反應(yīng)瓶中，然后體系回流反應(yīng)18個小時，停止反應(yīng)。冷卻過濾，得到目標(biāo)產(chǎn)物65g，收率94.5％。
實施例9(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸鉀鹽的合成將50％的氫氧化鉀溶液360g和100ml的正丁醇，61g的(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺，相轉(zhuǎn)移催化劑PEG400，1.5g置于合適的反應(yīng)瓶中，然后體系回流反應(yīng)18個小時，停止反應(yīng)。冷卻過濾，得到目標(biāo)產(chǎn)物66g，收率96％。
實施例10(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸鉀鹽的合成將40％的氫氧化鉀溶液360g和100ml的正丁醇，61g的(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺，相轉(zhuǎn)移催化劑PEG800，1.5g置于合適的反應(yīng)瓶中，然后體系回流反應(yīng)18個小時，停止反應(yīng)。冷卻過濾，得到目標(biāo)產(chǎn)物64g，收率93％。
實施例11(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸鉀鹽的合成將40％的氫氧化鉀溶液360g和100ml的甲醇，61g的(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺，相轉(zhuǎn)移催化劑18冠6，0.20g置于合適的反應(yīng)瓶中，體系壓力2atm，然后體系回流反應(yīng)18個小時，停止反應(yīng)。冷卻過濾，得到目標(biāo)產(chǎn)物65g，收率94.5％。實施例12(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸鉀鹽的合成將35％的氫氧化鉀溶液450g和100ml的正丁醇，61g的(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺，相轉(zhuǎn)移催化劑PEG600，1.5g置于合適的反應(yīng)瓶中，體系壓力4atm，然后體系回流反應(yīng)18個小時，停止反應(yīng)。冷卻過濾，得到目標(biāo)產(chǎn)物65g，收率94.5％。
實施例13(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺的合成將5％的氫氧化鈉溶液450g和100ml的甲醇，60g的(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈，相轉(zhuǎn)移催化劑TEBA，1.0g置于合適的反應(yīng)瓶中，然后體系回流反應(yīng)20個小時，停止反應(yīng)。冷卻到室溫，加入600ml水，以乙酸丁酯萃取(150ml×2)，洗滌、干燥乙酸丁酯相，減壓去溶劑，得(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺61g，收率95.6％。
所得產(chǎn)物用IR光譜、質(zhì)譜和1H-NMR鑒別如下IR光譜(cm-1)1650(s，-C＝O)，2333(-NH)
質(zhì)譜(m/z)307.2(M+H)+1H-NMR(CDC13)δ7.4-7.5(4H，m)，7.2(1H，d)，7.0(1H，s)，6.6(1H，d)，6.0(1H，s)，4.9(1H，d)，3.6(2H，q)，2.9(4H，m)熔點(Mp)126-127.5℃。
實施例14(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺的合成將10％的氫氧化鈉溶液450g和100ml的乙醇，60g的(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈，相轉(zhuǎn)移催化PEG400，1.5g置于合適的反應(yīng)瓶中，然后體系回流反應(yīng)18個小時，停止反應(yīng)。冷卻到室溫，加入600ml水，以乙酸丁酯萃取(150ml×2)，洗滌、干燥乙酸丁酯相，減壓去溶劑，得(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺60g，收率94.2％。
實施例15(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺的合成將20％的氫氧化鈉溶液450g和100ml的正丁醇，60g的(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈，相轉(zhuǎn)移催化劑18冠6，0.2g置于合適的反應(yīng)瓶中，然后體系回流反應(yīng)10個小時，停止反應(yīng)。冷卻到室溫，，加入600ml水，以乙酸丁酯萃取(150ml×2)，洗滌、干燥乙酸丁酯相，減壓去溶劑，得(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺62g，收率97.2％。
實施例16(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸鈉鹽的合成將50％的氫氧化鈉溶液360g和100ml的甲醇，60g的(R)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺，相轉(zhuǎn)移催化劑TEBA，1.0g置于合適的反應(yīng)瓶中，然后體系回流反應(yīng)15個小時，停止反應(yīng)。冷卻過濾，得到目標(biāo)產(chǎn)物61g，收率94.6％。
實施例17(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸鈉鹽的合成以(S)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺代替(R)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺，其它同實施例16，得到目標(biāo)產(chǎn)物61g，收率94.6％。
權(quán)利要求
1.一種如式(V)的噻吩并四氫吡啶乙酸鹽的制備方法，包括如下步驟式(VII)化合物在20-50％的堿水溶液中、相轉(zhuǎn)移催化劑作用下于1-11atm壓力條件下、80-200℃堿解得所述產(chǎn)物； 其中X代表氫、氟、氯、溴或碘原子，M為堿金屬離子。
2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的X為2-氯，M為鈉或鉀離子。
3.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的相轉(zhuǎn)移催化劑為下列之一季銨鹽、季膦鹽、分子量為200-3000的聚乙二醇、冠醚，催化劑用量為反應(yīng)原料式(VII)化合物質(zhì)量的0.1-10％。
4.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于所述的相轉(zhuǎn)移催化劑為下列之一三乙基芐基氯化銨、PEG400、PEG600、PEG800，催化劑用量為反應(yīng)原料式(VII)化合物質(zhì)量的0.5-5％。
5.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的堿解在水與有機(jī)溶劑的混合溶液中進(jìn)行，所述的有機(jī)溶劑為C1-C8的醇或它們的任意組合，有機(jī)溶劑的用量按每1g式(VII)化合物計算為1～5ml。
6.如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑為下列之一或是一種以上的任意組合甲醇、乙醇、正丁醇。
7.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑為正丁醇。
8.如權(quán)利要求1-7之一所述的制備方法，其特征在于所述的堿水溶液為35-50％的氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液或它們的混合液，所述堿與式(VII)化合物的當(dāng)量比為1-20∶1。
9.如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于所述堿與式(VII)化合物的當(dāng)量比為15-20∶1。
10.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述堿解反應(yīng)的壓力為1-3atm，反應(yīng)溫度為90-120℃。
11.如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于所述式(VII)化合物為光學(xué)異構(gòu)體R或者S，化合物在30-50％的堿水溶液中、相轉(zhuǎn)移催化劑作用下于1-3atm壓力條件下、80-200℃堿解2-72小時，得所述式(V)消旋化合物。
12.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的式(VII)化合物由式(IV)化合物在5-20％的堿水溶液中、相轉(zhuǎn)移催化劑作用下于60-130℃堿解制得； 其中X代表氫、氟、氯、溴或碘原子。
13.一種如式(VI)的噻吩并四氫吡啶乙酸的制備方法，包括如下步驟(1)式(IV)化合物在20-50％的堿水溶液中、相轉(zhuǎn)移催化劑作用下于1-11atm壓力條件下、80-200℃堿解得噻吩并四氫吡啶乙酸鹽；(2)噻吩并四氫吡啶乙酸鹽經(jīng)酸化即得噻吩并四氫吡啶乙酸； 其中X代表氫、氟、氯、溴或碘原子，M為堿金屬離子。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種制備噻吩并四氫吡啶乙酸及其鹽(V)的方法。所述的噻吩并四氫吡啶乙酸鹽制備方法包括如下步驟式(VII)化合物在20－50％的堿水溶液中、相轉(zhuǎn)移催化劑作用下于1－11atm壓力條件下、80－200℃堿解得所述產(chǎn)物(V)；采用本發(fā)明所述的制備方法能夠簡單、高效地得到噻吩并四氫吡啶乙酸鹽，為氯吡格雷等噻吩并四氫吡啶乙酸甲酯化合物的制備提供了重要中間體。
文檔編號C07D333/00GK1927863SQ200510060719
公開日2007年3月14日 申請日期2005年9月8日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月8日
發(fā)明者王立新, 唐毅, 陳一, 田芳 申請人:浙江華海藥業(yè)股份有限公司, 中國科學(xué)院成都有機(jī)化學(xué)有限公司