專利名稱：噻吩并四氫吡啶乙酸及其鹽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種噻吩并四氫吡啶乙酸及其鹽的制備方法，屬于化學制藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
如式(VI)的噻吩并四氫吡啶乙酸及其鹽(V)是制備噻吩并四氫吡啶乙酸甲酯化合物如氯吡格雷的重要中間體。最近，印度卡地拉健康護理有限公司公開了一種式(VI)化合物及其鹽式(V)的制備方法(WO02059128，CN1487943A)，它是通過式(IV)化合物在合適的條件下制備式(VII)化合物，近而衍生制備式(VI)化合物及其鹽式(V)，該專利提到了由式(IV)化合物直接制備式(VI)化合物及其鹽式(V)的方法，在制備事例中，沒有提供堿性水解事例，事實上我們按其提供的方法和條件，只能制備式(VII)化合物，或者式(VI)化合物及其鹽式(V)的收率太低而沒有分離和生產(chǎn)的價值，其提供的酸性水解方法和條件也因為收率太低(報道38％)而沒有競爭力。
其中X代表氫、氟、氯、溴或碘原子，M為堿金屬離子。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了一種工藝簡單、收率高的制備如式(VI)的噻吩并四氫吡啶乙酸及其鹽(V)的方法。
所述的噻吩并四氫吡啶乙酸鹽(V)制備方法包括如下步驟式(IV)化合物在堿溶液中、相轉(zhuǎn)移催化劑作用下于60-130℃堿解得所述產(chǎn)物；所述的堿溶液為20-50％的堿水溶液與有機溶劑的混合液； 其中X代表氫、氟、氯、溴或碘原子，優(yōu)選為2-氯；M為堿金屬離子，優(yōu)選為鈉或鉀離子。
相轉(zhuǎn)移催化劑對反應是不可缺少的。沒有相轉(zhuǎn)移催化劑，幾乎不能或者只能很低收率地水解得到式(V)化合物。本發(fā)明合適的相轉(zhuǎn)移催化劑例如季銨鹽、季膦鹽以及分子量為200-3000的聚乙二醇(PEG)、冠醚等，優(yōu)先選擇為三乙基芐基氯化銨(TEBA)、PEG400、PEG600或PEG800。催化劑的用量一般為反應原料式(IV)化合物質(zhì)量的0.1％-10％，優(yōu)先選擇0.5％-5％。
所述的有機溶劑如C1-C8的醇或它們的任意組合，優(yōu)選為下列之一或一種以上的任意組合甲醇、乙醇、正丁醇，再優(yōu)選為正丁醇。有機溶劑的用量按每1g式(IV)化合物計算一般為1～5ml。
堿的濃度對反應是關(guān)鍵，低于20％濃度的氫氧化鈉水溶液或者氫氧化鉀水溶液或者它們的混合液將只能低收率地得到式(V)化合物。堿的濃度越大，水解越充分、越徹底。堿溶液優(yōu)選為35-50％的氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液或者它們?nèi)我獗壤幕旌弦?。所述堿與式(IV)化合物的當量比1-20∶1，優(yōu)選為15-20∶1。
所述的堿解溫度優(yōu)選為90-120℃。
式(V)化合物經(jīng)過簡單的酸化處理即得到化合物(VI)。
通過控制合成原料，本發(fā)明所述的合成方法可以用來合成關(guān)鍵中間體式(VI)化合物及其鹽式(V)的光學(手性)異構(gòu)體及其外消旋體。
本發(fā)明還提供一種如式(VI)的噻吩并四氫吡啶乙酸的制備方法，包括如下步驟(1)式(IV)化合物在堿溶液中、相轉(zhuǎn)移催化劑作用下于60-130℃堿解得如式(V)的噻吩并四氫吡啶乙酸鹽；所述的堿溶液為20-50％的堿水溶液與有機溶劑的混合液；(2)噻吩并四氫吡啶乙酸鹽經(jīng)酸化至pH4-5即得噻吩并四氫吡啶乙酸； 其中X代表氫、氟、氯、溴或碘原子，M為堿金屬離子；所述堿與式(IV)化合物的當量比為1-20∶1，優(yōu)選為15-20∶1。。
本發(fā)明采用一步法能夠高收率地得到如式(VI)的噻吩并四氫吡啶乙酸及其鹽(V)，為氯吡格雷等噻吩并四氫吡啶乙酸甲酯化合物的制備提供了重要中間體。
具體實施方式
下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步說明，但本發(fā)明的保護范圍并不限于此。
實施例1(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸鈉鹽的合成將40％的氫氧化鈉溶液360g和100ml的甲醇，60g的(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈，相轉(zhuǎn)移催化劑TEBA 1.0g置于合適的反應瓶中，然后體系回流反應12個小時，停止反應。冷卻過濾，得產(chǎn)物61g，收率89％。
實施例2(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸鈉鹽的合成以100ml正丁醇為溶劑，其它同實施例1。得到式(V)化合物63g，收率92％。
實施例3(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸鈉鹽的合成將50％的氫氧化鈉溶液320g和100ml的甲醇，60g的(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈，相轉(zhuǎn)移催化劑TEBA，1.0g置于合適的反應瓶中，然后體系回流反應15個小時，停止反應。冷卻過濾，得到目標產(chǎn)物61g，收率89％。
實施例4(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸鈉鹽的合成將35％的氫氧化鈉溶液360g和100ml的甲醇，60g的(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈，相轉(zhuǎn)移催化劑TEBA，1.0g置于合適的反應瓶中，然后體系回流反應12個小時，停止反應。冷卻過濾，得到目標產(chǎn)物61g，收率89％。
實施例5(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸鈉鹽的合成將45％的氫氧化鈉溶液360g和100ml的甲醇，60g的(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈，相轉(zhuǎn)移催化劑TEBA，1.0g置于合適的反應瓶中，然后體系回流反應14個小時，停止反應。冷卻過濾，得到目標產(chǎn)物61g，收率89％。
實施例6(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸鈉鹽的合成將50％的氫氧化鈉溶液320g和100ml的甲醇，60g的(S)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈，相轉(zhuǎn)移催化劑18冠6，1.0g置于合適的反應瓶中，然后體系回流反應12個小時，停止反應。冷卻過濾，得到目標產(chǎn)物61g，收率89％。
實施例7(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸鉀鹽的合成以40％的氫氧化鉀溶液360g為堿，正丁醇為溶劑，其它同實施例1。得到目標產(chǎn)物70g，收率97％。
實施例8(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸鈉鹽的合成以相轉(zhuǎn)移催化劑18冠6，0.20g代替TEBA，其它同實施例4，得到目標產(chǎn)物62g，收率90.5％。
實施例9(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸鈉鹽的合成以相轉(zhuǎn)移催化劑三丁基芐基氯化磷鹽0.50g代替TEBA，其它同實施例1，得目標產(chǎn)物60g，收率87.6％。
實施例10(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸鈉鹽的合成以相轉(zhuǎn)移催化劑PEG400 1.5g代替TEBA，其它同實施例1，得目標產(chǎn)物60g，收率87.6％。
實施例11(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸鈉鹽的合成以相轉(zhuǎn)移催化劑18冠6，0.20g替代TEBA，其它同實施例2，得目標產(chǎn)物63g，收率92％。
實施例12(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸鈉鹽的合成將30％的氫氧化鈉溶液360g和100ml的正丁醇，64g的(R)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈，相轉(zhuǎn)移催化劑TEBA，1.0g置于合適的反應瓶中，然后體系回流反應16個小時，停止反應。冷卻過濾，得到目標產(chǎn)物64g，收率87.6％。
實施例13(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸鉀鹽的合成將35％的氫氧化鉀溶液360g和100ml的正丁醇，64g的(S)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈，相轉(zhuǎn)移催化劑TEBA，1.0g置于合適的反應瓶中，然后體系回流反應10個小時，停止反應。冷卻過濾，得到目標產(chǎn)物64g，收率83.5％。
實施例14(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸鈉鹽的合成以相轉(zhuǎn)移催化劑18冠6，0.20g代替TEBA，乙醇作溶劑，其它同實施例1，得到目標產(chǎn)物62g，收率90.5％。
實施例15(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸鈉鹽的合成以相轉(zhuǎn)移催化劑PEG6001.8g代替TEBA，乙醇作溶劑，其它同實施例3，得到目標產(chǎn)物61g，收率89％。
實施例16(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸鉀鹽的合成以乙醇作溶劑，其它同實施例13，得到目標產(chǎn)物70g，收率97％。
實施例17(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸鉀鹽的合成以40％的氫氧化鉀溶液360g為堿，以相轉(zhuǎn)移催化劑PEG6001.8g代替TEBA，其它同實施例1，得到目標產(chǎn)物68g，收率94.6％。
實施例18(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸的合成取按實施例1方法得到的反應液，加入醋酸調(diào)節(jié)pH至4-5，冷卻過濾，得產(chǎn)物60g，收率93.8％。
權(quán)利要求
1.一種如式(V)的噻吩并四氫吡啶乙酸鹽的制備方法，包括如下步驟式(IV)化合物在堿溶液中、相轉(zhuǎn)移催化劑作用下于60-130℃堿解得所述產(chǎn)物；所述的堿溶液為20-50％的堿水溶液與有機溶劑的混合液； 其中X代表氫、氟、氯、溴或碘原子，M為堿金屬離子；所述堿與式(IV)化合物的當量比為1-20∶1。
2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的相轉(zhuǎn)移催化劑為下列之一季銨鹽、季膦鹽、分子量為200-3000的聚乙二醇、冠醚，催化劑用量為反應原料式(IV)化合物質(zhì)量的0.1-10％。
3.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于所述的相轉(zhuǎn)移催化劑為下列之一三乙基芐基氯化銨、PEG400、PEG600、PEG800，催化劑用量為反應原料式(IV)化合物質(zhì)量的0.5-5％。
4.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的有機溶劑為C1-C8的醇或它們的任意組合，有機溶劑的用量按每1g式(IV)化合物計算為1～5ml。
5.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于所述的有機溶劑為下列之一或一種以上的任意組合甲醇、乙醇、正丁醇。
6.如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于所述的有機溶劑為正丁醇。
7.如權(quán)利要求1～6之一所述的制備方法，其特征在于所述的式(V)中X為2-氯，M為鈉或鉀離子。
8.如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于所述的堿解溫度為90-120℃。
9.如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于所述的堿溶液為35-50％的氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液或者它們?nèi)我獗壤幕旌弦骸?br> 10.如權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于所述堿與式(IV)化合物的當量比為15-20∶1。
11.一種如式(VI)的噻吩并四氫吡啶乙酸的制備方法，包括如下步驟(1)式(IV)化合物在堿溶液中、相轉(zhuǎn)移催化劑作用下于60-130℃堿解得如式(V)的噻吩并四氫吡啶乙酸鹽；所述的堿溶液為20-50％的堿水溶液與有機溶劑的混合液；(2)噻吩并四氫吡啶乙酸鹽經(jīng)酸化至pH4-5即得噻吩并四氫吡啶乙酸； 其中X代表氫、氟、氯、溴或碘原子，M為堿金屬離子；所述堿與式(IV)化合物的當量比為1-20∶1
12.如權(quán)利要求11所述噻吩并四氫吡啶乙酸的制備方法，其特征在于所述的堿與式(IV)化合物的當量比為15-20∶1。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種噻吩并四氫吡啶乙酸及其如式(V)的鹽的方法。所述的噻吩并四氫吡啶乙酸鹽制備方法包括如下步驟式(IV)化合物在20－50％的堿溶液中、相轉(zhuǎn)移催化劑作用下于60－130℃堿解得所述產(chǎn)物；式(V)化合物經(jīng)過簡單的酸化處理即得到噻吩并四氫吡啶乙酸。本發(fā)明采用一步法能夠高收率地得到噻吩并四氫吡啶乙酸及其鹽(V)，為氯吡格雷等噻吩并四氫吡啶乙酸甲酯化合物的制備提供了重要中間體。
文檔編號C07D221/00GK1927864SQ200510060720
公開日2007年3月14日 申請日期2005年9月8日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月8日
發(fā)明者王立新, 唐毅, 陳一, 田芳 申請人:浙江華海藥業(yè)股份有限公司, 中國科學院成都有機化學有限公司