專利名稱：氯吡格雷消旋體的拆分方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種氯吡格雷消旋體的拆分方法，屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
心腦血管血栓性疾病是一種常見的疾病，近年來以冠狀血栓和腦血栓為主的血栓栓塞性疾病的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，嚴(yán)重危害人類的健康，因此，對(duì)這類疾病的防治研究十分重要。血小板聚集是正常凝血機(jī)制中的一個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)，血小板的黏附、聚集、釋放反應(yīng)導(dǎo)致血栓形成。因此，抑制血小板聚集藥物在治療血栓病中發(fā)揮著重要作用，抗血小板凝聚藥一直是人們研究的熱點(diǎn)。
氯吡格雷是一種新型高效安全的抗血小板凝聚藥物，它最先由法國(guó)SANOFI公司公開在FR2215948，F(xiàn)R2530247，F(xiàn)R 2612929專利中，并于1986年研制開發(fā)成功，臨床上應(yīng)用于動(dòng)脈粥狀硬化疾病、急性冠狀動(dòng)脈綜合癥以及血栓性并發(fā)癥等。1998年3月首先在美國(guó)上市，隨后進(jìn)入歐洲、加拿大、澳大利亞以及新加坡等多國(guó)市場(chǎng)，國(guó)內(nèi)外需求量逐年上升。
氯吡格雷含有一個(gè)手性中心，具有兩個(gè)手性異構(gòu)體，其中只有(S)-氯吡格雷及其鹽具有生理活性。
由于(S)-氯吡格雷是含有一個(gè)手性中心的手性化合物，因此可以通過手性合成或者手性拆分方法得到目標(biāo)手性異構(gòu)體；目前合成通式化合物(I)的方法通常使用手性α-鹵代苯基乙酸的衍生物為起始原料同噻吩乙胺的衍生物(US4529596，GB0420706，GB0466569，US5204469，EP465358，EP99802，EP420706) 進(jìn)行反應(yīng)和衍生得到，或者通過拆分不同的中間體及氯吡格雷的消旋體(US6737411B2，WO2004074215，US4847265，US6215005B1，US6258961B1)得到所需要的手性中間體及目標(biāo)產(chǎn)物。
在US6737411B2報(bào)道了以0.6-0.8當(dāng)量左旋樟腦磺酸在C5-C12的碳?xì)淙軇┤绫?、甲苯、二甲苯、氯苯等及合適的混合溶劑如DMF、丁醇或者丙酮中通過結(jié)晶方法拆分，進(jìn)而合成(S)-氯吡格雷的鹽。
WO2004074215報(bào)道了以1當(dāng)量以上左旋樟腦磺酸在大量異丙醇中通過結(jié)晶方法拆分以低收率得到(S)-氯吡格雷左旋樟腦磺酸鹽，進(jìn)而合成(S)-氯吡格雷及其鹽。
US4847265報(bào)道了以左旋樟腦磺酸在DMF，酮及醇等溶劑中以(S)-氯吡格雷左旋樟腦磺酸鹽形式拆分得到目標(biāo)手性異構(gòu)體。
在早期的專利如US5132435，US6215005，US6258961等及其所引列專利文獻(xiàn)都幾乎采用(S)-氯吡格雷左旋樟腦磺酸與(R)-氯吡格雷左旋樟腦磺酸在丙酮中的溶解度差異達(dá)到拆分的目的。
歸納起來，目前氯吡格雷消旋體的拆分方法中，幾乎都采用(S)-氯吡格雷左旋樟腦磺酸與(R)-氯吡格雷左旋樟腦磺酸單獨(dú)在丙酮、DMF、醇中或者它們與其它溶解度較小的混合溶劑中溶解度的差異通過多次結(jié)晶的方法達(dá)到有效拆分。
所有這些報(bào)道方法中，都存在著以下幾個(gè)方面的問題有待解決(1)拆分效率；(2)拆分劑如樟腦磺酸等的用量及循環(huán)利用；(3)溶劑及用量的選擇和優(yōu)化；(4)拆分可靠性及經(jīng)濟(jì)性。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了一種高效的、新穎的、經(jīng)濟(jì)的、可工業(yè)化及商業(yè)化生產(chǎn)并具有生產(chǎn)成本和環(huán)保優(yōu)勢(shì)的拆分氯吡格雷消旋體的新方法。
本發(fā)明的技術(shù)方案及構(gòu)思示意如下方案一所示(以下反應(yīng)路線僅為示意圖，只代表反應(yīng)特例和部分，不能被解釋或理解為對(duì)本發(fā)明范圍的限制)方案一 (S)-氯吡格雷的高效拆分及拆分劑的循環(huán)使用示意圖 本發(fā)明所述的氯吡格雷消旋體的拆分方法，包括如下步驟(1)氯吡格雷消旋體與(R)-(-)樟腦磺酸在有機(jī)溶劑中于0～120℃反應(yīng)，(S)-氯吡格雷優(yōu)先反應(yīng)并以固體形式從溶劑體系中析出(S)-氯吡格雷樟腦磺酸鹽；所述的有機(jī)溶劑為下列之一苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯、乙酸丁酯、異丙醇、異丙醇、丁醇；所述的(R)-(-)樟腦磺酸與氯吡格雷消旋體的當(dāng)量比為0.2～0.8∶1；(2)轉(zhuǎn)化所述的(S)-氯吡格雷樟腦磺酸鹽為(S)-氯吡格雷堿或(S)-氯吡格雷鹽。
所述的有機(jī)溶劑優(yōu)選為下列之一甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、異丙醇，再優(yōu)選為下列之一甲苯、二甲苯、異丙醇。
本發(fā)明采用的(R)-(-)樟腦磺酸相對(duì)于拆分底物吡格雷消旋體的摩爾當(dāng)量比小于1，為亞化學(xué)當(dāng)量，(R)-(-)樟腦磺酸與氯吡格雷消旋體的當(dāng)量比優(yōu)選為0.2～0.6∶1，更優(yōu)選為0.45～0.55∶1。
步驟(1)的反應(yīng)溫度優(yōu)先選擇15-50℃。
步驟(1)反應(yīng)過程中加入少量晶種將有助于(S)-氯吡格雷樟腦磺酸鹽的析出。
步驟(1)中(S)-氯吡格雷樟腦磺酸鹽析出后，可以再經(jīng)洗滌或結(jié)晶以進(jìn)一步純化。合適的洗滌或結(jié)晶溶劑如下列之一或一種以上的任意組合甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、異丙醇，優(yōu)選為異丙醇或乙酸丁酯；底物與溶劑的重量體積比為1∶1-6，優(yōu)選為1∶1-2；純化溫度為25℃至溶劑回流溫度，優(yōu)選為40-110℃；洗滌時(shí)間一般大于半小時(shí)。
本發(fā)明步驟(2)中所述的轉(zhuǎn)化反應(yīng)為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知，可以參照US6737411B2或其它文獻(xiàn)方便地進(jìn)行。但現(xiàn)有技術(shù)中所述反應(yīng)一般均在水體系中進(jìn)行，手性拆分劑樟腦磺酸及其鈉鹽在水中易溶，回收起來十分困難，而且氯吡格雷是甲酯，在堿性水體系中有較大的水解可能。故本發(fā)明還提供了一種在有機(jī)溶劑體系中的轉(zhuǎn)化反應(yīng)及手性拆分劑樟腦磺酸的回收方法。
將(S)-氯吡格雷樟腦磺酸鹽在合適的有機(jī)溶劑中與堿充分反應(yīng)，(S)-氯吡格雷堿溶解于溶劑體系，樟腦磺酸鹽由于在反應(yīng)溶劑中的溶解度小以固體形式析出，從而達(dá)到分離(S)-氯吡格雷堿與樟腦磺酸鹽的目的并且實(shí)現(xiàn)樟腦磺酸的回收和循環(huán)使用。
制得的(S)-氯吡格雷堿與合適的酸中和即可制得(S)-氯吡格雷鹽，同時(shí)也可以將制備(S)-氯吡格雷堿得到的濾液與酸直接反應(yīng)得到(S)-氯吡格雷鹽。
步驟(2)中所述的堿包括無機(jī)堿如碳酸氫鈉，碳酸鈉，碳酸氫鉀，碳酸鉀、氧化鈣、氫氧化鈣等；有機(jī)堿如三乙胺、N，N-二甲基苯胺，吡啶，醋酸鈉、醋酸鉀，醇鈉等或者它們的混合物；優(yōu)先選擇為碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、三乙胺、N，N-二甲基苯胺、醋酸鈉、醋酸鉀、醇鈉。堿與(S)-氯吡格雷樟腦磺酸鹽的當(dāng)量比一般為1～1.5∶1。
所述步驟(2)中的有機(jī)溶劑包括C1-C8醇類如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇等醇類溶劑；酮類溶劑如丙酮、丁酮、甲基異丁基甲酮等和酯類溶劑如乙酸乙酯、乙酸丁酯等；甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯等芳烴類溶劑或者它們的混合溶劑；優(yōu)先選擇溶劑如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇，丙酮、丁酮、甲基異丁基甲酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯或它們的混合溶劑。(S)-氯吡格雷樟腦磺酸鹽與有機(jī)溶劑的重量體積比一般為1∶1-6，優(yōu)選為1∶3-5。
本發(fā)明所述的轉(zhuǎn)化反應(yīng)一般為回流反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間大于3小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后冷卻至0-15℃，過濾、洗滌，濾液為(S)-氯吡格雷堿，固體物為樟腦磺酸鹽及過量的不溶于溶劑中的堿。濾液與等摩爾的酸反應(yīng)按常規(guī)處理得到所需要(S)-氯吡格雷鹽。所述的酸如鹽酸、氫溴酸，濃硫酸等。
樟腦磺酸鹽在合適的有機(jī)溶劑中與合適的酸中和實(shí)現(xiàn)樟腦磺酸的回收和循環(huán)使用。合適的溶劑包括C1-C8醇類如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇等醇類溶劑；酮類溶劑如丙酮、丁酮、甲基異丁基甲酮等和酯類溶劑如乙酸乙酯、乙酸丁酯等。合適的酸包括HCl氣體、HBr氣體，濃硫酸、硝酸、磷酸或者它們高濃度的酸水溶液，用量為大于1摩爾當(dāng)量，或者調(diào)節(jié)體系pH為1左右。
本發(fā)明提供的拆分方法具有效率高，手性拆分試劑用量小、可循環(huán)利用、轉(zhuǎn)化效率高(ee值99％以上)，拆分溶劑單一、價(jià)廉，拆分方法簡(jiǎn)單，可靠性及經(jīng)濟(jì)性明顯，具有生產(chǎn)成本和環(huán)保優(yōu)勢(shì)，可應(yīng)用于工業(yè)及商業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施方式
為了充分說明本發(fā)明專利的實(shí)質(zhì)、制備思路及構(gòu)思，在下述實(shí)施例中驗(yàn)證本發(fā)明所述的制備方法，這些實(shí)施例僅供舉例說明和特例代表，不應(yīng)被解釋或理解為對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制。
實(shí)施例1 (S)-氯吡格雷左旋樟腦磺酸鹽的制備33g消旋氯吡格雷堿，溶解于150ml甲苯，室溫分次加入15g L-樟腦磺酸一水合物(0.6當(dāng)量)，體系微放熱，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)5小時(shí)后加入少量晶種，即有少量異構(gòu)體生成，充分?jǐn)嚢枥^續(xù)使對(duì)映光學(xué)異構(gòu)體充分析出并達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡。48小時(shí)后，過濾、少量甲苯洗滌，得目標(biāo)固體物24.8g，收率88.6％，粗品95.1％ee，粗品以1∶1(w/v)異丙醇回流洗滌，冷卻至室溫，過濾，干燥得合格產(chǎn)品樟腦磺酸鹽18.8g，收率75.8％，ee值99.1％。
實(shí)施例2 (S)-氯吡格雷左旋樟腦磺酸鹽的制備33g消旋氯吡格雷堿，溶解于130甲苯，室溫分次加入13.2g L-樟腦磺酸一水合物(0.528當(dāng)量)，體系微放熱，50℃攪拌反應(yīng)3小時(shí)后降至室溫，加入少量晶種，即有少量異構(gòu)體生成，充分?jǐn)嚢枥^續(xù)使對(duì)映光學(xué)異構(gòu)體充分析出并達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡。48小時(shí)后，過濾、少量甲苯洗滌，得目標(biāo)固體物23.8g，收率84.7％，粗品97.5％ee，粗品以1∶1(w/v)異丙醇回流洗滌，冷卻至室溫，過濾，干燥得合格產(chǎn)品樟腦磺酸鹽19.7g，收率82.8％，ee值99.5％。
實(shí)施例3 (S)-氯吡格雷左旋樟腦磺酸鹽的制備33g消旋氯吡格雷堿，溶解于130ml甲苯，室溫分次加入10.2g L-樟腦磺酸一水合物(0.4當(dāng)量)，體系微放熱，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)5小時(shí)后加入少量晶種，即有少量異構(gòu)體生成，充分?jǐn)嚢枥^續(xù)使對(duì)映光學(xué)異構(gòu)體充分析出并達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡！48小時(shí)后，過濾、少量甲苯洗滌，得目標(biāo)固體物22.6g，收率79.6％，粗品98.5％ee，粗品以1∶1(w/v)乙酸丁酯回流洗滌，冷卻至室溫，過濾，干燥得合格產(chǎn)品樟腦磺酸鹽18.9g，收率83.6％，ee值99.4％。
實(shí)施例4 (S)-氯吡格雷左旋樟腦磺酸鹽的制備33g消旋氯吡格雷堿，溶解于130異丙醇，室溫分次加入13.2g L-樟腦磺酸一水合物(0.528當(dāng)量)，體系微放熱，35℃下攪拌反應(yīng)5小時(shí)后冷卻至室溫，加入少量晶種，即有少量異構(gòu)體生成，充分?jǐn)嚢枥^續(xù)使對(duì)映光學(xué)異構(gòu)體充分析出并達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡。48小時(shí)后，過濾、少量異丙醇洗滌，得目標(biāo)固體物24g，收率85.4％，粗品97.5％ee，粗品以1∶1(w/v)異丙醇回流洗滌，冷卻至室溫，過濾，干燥得合格產(chǎn)品樟腦磺酸鹽19.9g，收率82.9％，ee值99.5％。
實(shí)施例5 (S)-氯吡格雷左旋樟腦磺酸鹽的制備33g消旋氯吡格雷堿，溶解于130ml異丙醇，室溫分次加入12.7g L-樟腦磺酸一水合物(0.495當(dāng)量)，體系微放熱，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)5小時(shí)后加入少量晶種，即有少量異構(gòu)體生成，充分?jǐn)嚢枥^續(xù)使對(duì)映光學(xué)異構(gòu)體充分析出并達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡。48小時(shí)后，過濾、少量異丙醇洗滌，得目標(biāo)固體物約23.4g，收率83.3％，粗品98％ee，粗品以1∶1(w/v)異丙醇回流洗滌，冷卻至室溫(15-25℃)，過濾，干燥得合格產(chǎn)品樟腦磺酸鹽19.5g，收率83.3％，ee值99.3％。
實(shí)施例6 (S)-氯吡格雷左旋樟腦磺酸鹽的制備33g消旋氯吡格雷堿、溶解于130ml二甲苯，室溫分次加入13.2g L-樟腦磺酸一水合物(0.528當(dāng)量)，體系微放熱，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)5小時(shí)后加入少量晶種，即有少量異構(gòu)體生成，充分?jǐn)嚢枥^續(xù)使對(duì)映光學(xué)異構(gòu)體充分析出并達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡。48小時(shí)后，過濾、少量二甲苯洗滌，得目標(biāo)固體物23.6g，收率84％，粗品97.5％ee，粗品以1∶1(w/v)乙酸丁酯回流洗滌，冷卻至室溫，過濾，干燥得合格產(chǎn)品樟腦磺酸鹽19.2g，收率81.3％，ee值99.4％。
實(shí)施例7 (S)-氯吡格雷左旋樟腦磺酸鹽的制備33g消旋氯吡格雷堿、溶解于130二甲苯，室溫分次加入10.2g L-樟腦磺酸一水合物(0.4當(dāng)量)，體系微放熱，40℃下攪拌反應(yīng)5小時(shí)后降至室溫，加入少量晶種，即有少量異構(gòu)體生成，充分?jǐn)嚢枥^續(xù)使對(duì)映光學(xué)異構(gòu)體充分析出并達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡！48小時(shí)后，過濾、少量二甲苯洗滌，得目標(biāo)固體物22.6g，收率78％，粗品98.5％ee，粗品以1∶1(w/v)異丙醇回流洗滌，冷卻至室溫，過濾，干燥得合格產(chǎn)品樟腦磺酸鹽19.5，收率86.3％，ee值99.3％。
實(shí)施例8 (S)-氯吡格雷左旋樟腦磺酸鹽的制備33g消旋氯吡格雷堿，溶解于130ml氯苯，室溫分次加入13.2g L-樟腦磺酸一水合物(0.528當(dāng)量)，體系微放熱，60℃攪拌反應(yīng)5小時(shí)后加入少量晶種，即有少量異構(gòu)體生成，充分?jǐn)嚢枥^續(xù)使對(duì)映光學(xué)異構(gòu)體充分析出并達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡！48小時(shí)后，過濾、少量氯苯洗滌，得目標(biāo)固體物23.4g，收率83.3％，粗品97.5％ee，粗品以1∶1(w/v)異丙醇回流洗滌，冷卻至室溫，過濾，干燥得合格產(chǎn)品樟腦磺酸鹽19.4g，收率82.9％，ee值99.4％。
實(shí)施例9 (S)-氯吡格雷左旋樟腦磺酸鹽的制備33g消旋氯吡格雷堿，溶解于150ml乙酸乙酯，室溫分次加入13.2g L-樟腦磺酸一水合物(0.528當(dāng)量)，體系微放熱，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)5小時(shí)后加入少量晶種，即有少量異構(gòu)體生成，充分?jǐn)嚢枥^續(xù)使對(duì)映光學(xué)異構(gòu)體充分析出并達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡！48小時(shí)后，過濾、少量乙酸乙酯洗滌，得目標(biāo)固體物24g，收率85.4％，粗品97.8％ee，粗品以1∶1(w/v)乙酸丁酯回流洗滌，冷卻至室溫，過濾，干燥得合格產(chǎn)品樟腦磺酸鹽20.1g，收率83.8％，ee值99.5％。
實(shí)施例10 (S)-氯吡格雷左旋樟腦磺酸鹽的制備33g消旋氯吡格雷堿，溶解于130 1，2-二氯乙烷，室溫分次加入13.2g L-樟腦磺酸一水合物(0.528當(dāng)量)，體系微放熱，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)5小時(shí)后加入少量晶種，即有少量異構(gòu)體生成，充分?jǐn)嚢枥^續(xù)使對(duì)映光學(xué)異構(gòu)體充分析出并達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡！48小時(shí)后，過濾、少量1，2-二氯乙烷洗滌，得目標(biāo)固體物23.5g，收率83.6％，粗品97.8％ee，粗品以1∶1(w/v)異丙醇回流洗滌，冷卻至室溫，過濾，干燥得合格產(chǎn)品樟腦磺酸鹽19.9g，收率84.7％，ee值99.4％。
實(shí)施例11 (S)-氯吡格雷硫氫酸鹽的制備氯吡格雷L-樟腦磺酸鹽26g溶解與100ml無水丙酮中，加入無水NaHCO35g，回流反應(yīng)6小時(shí)以上使樟腦磺酸充分反應(yīng)成鈉鹽，冷卻到-10℃，過濾，少量丙酮洗滌，固體樟腦磺酸鈉單獨(dú)回收使用，溶解于丙酮中的氯吡格雷滴加等摩爾濃硫酸，半小時(shí)后析出白色固體，過濾，干燥，得到目標(biāo)產(chǎn)物18.1g，收率92％，ee值99.2％。
實(shí)施例12 (S)-氯吡格雷硫氫酸鹽的制備氯吡格雷L-樟腦磺酸鹽26g溶解與100ml無水丙酮中，加入無水NaOAc5g，回流反應(yīng)6小時(shí)以上使樟腦磺酸充分反應(yīng)成鈉鹽，冷卻到-10℃，過濾，少量丙酮洗滌，固體樟腦磺酸鈉單獨(dú)回收使用，溶解于丙酮中的氯吡格雷滴加等摩爾濃硫酸，半小時(shí)后析出白色固體，過濾，干燥，得到目標(biāo)產(chǎn)物17.7g，收率90％，ee值99.4％。
實(shí)施例13 (S)-氯吡格雷硫氫酸鹽的制備氯吡格雷L-樟腦磺酸鹽26g溶解與120ml無水丁酮中，加入無水KOAc6g，回流反應(yīng)6小時(shí)以上使樟腦磺酸充分反應(yīng)成鉀鹽，冷卻到-10℃，過濾，少量丁酮洗滌，固體樟腦磺酸鉀單獨(dú)回收使用，溶解于丁酮中的氯吡格雷滴加等摩爾濃硫酸，半小時(shí)后析出白色固體，過濾，干燥，得到目標(biāo)產(chǎn)物17.7g，收率90％，ee值99.1％。
實(shí)施例14 (S)-氯吡格雷氫溴酸鹽的制備氯吡格雷L-樟腦磺酸鹽26g溶解與100ml乙酸乙酯中，加入NEt36g，回流反應(yīng)6小時(shí)以上使樟腦磺酸充分反應(yīng)成三乙胺鹽，冷卻到-10℃，過濾，少量乙酸乙酯洗滌，固體樟腦磺酸三乙胺鹽單獨(dú)回收使用，溶解于乙酸乙酯中的氯吡格雷加入等摩爾HBr，半小時(shí)后析出白色固體，過濾，干燥，得到目標(biāo)產(chǎn)物16.1g，收率85％，ee值99.2％。
實(shí)施例15 (S)-氯吡格雷氫溴酸鹽的制備氯吡格雷L-樟腦磺酸鹽26g溶解與120ml甲苯中，加入無水NaHCO35g，回流反應(yīng)6小時(shí)以上使樟腦磺酸充分反應(yīng)成鈉鹽，冷卻到-10℃，過濾，少量甲苯洗滌，固體樟腦磺酸鈉鹽單獨(dú)回收使用，溶解于甲苯中的氯吡格雷加入等摩爾HBr，半小時(shí)后析出白色固體，過濾，干燥，得到目標(biāo)產(chǎn)物17.2g，收率91％，ee值99.2％。
實(shí)施例16 (S)-氯吡格雷鹽酸鹽的制備氯吡格雷L-樟腦磺酸鹽26g溶解與100ml甲醇中，加入甲醇鈉2.8g，回流反應(yīng)6小時(shí)以上使樟腦磺酸充分反應(yīng)成鈉鹽，冷卻到-10℃，過濾，少量甲醇洗滌，固體樟腦磺酸鈉鹽單獨(dú)回收使用，溶解于甲醇中的氯吡格雷通入等摩爾HCl，半小時(shí)后析出白色固體，過濾，干燥，得到目標(biāo)產(chǎn)物15.1g，收率90％，ee值99.4％。
實(shí)施例17 (S)-氯吡格雷鹽酸鹽的制備氯吡格雷L-樟腦磺酸鹽26g溶解與150ml乙醇中，加入無水KHCO36g，回流反應(yīng)6小時(shí)以上使樟腦磺酸充分反應(yīng)成鉀鹽，冷卻到-10℃，過濾，少量乙醇洗滌，固體樟腦磺酸鉀鹽單獨(dú)回收使用，溶解于乙醇中的氯吡格雷通入等摩爾HCl，半小時(shí)后析出白色固體，過濾，干燥，得到目標(biāo)產(chǎn)物15.7g，收率93％，ee值99.4％。
對(duì)比例1 (S)-氯吡格雷左旋樟腦磺酸鹽的制備33g消旋氯吡格雷堿，溶解于200ml甲苯，另外將15gL-樟腦磺酸一水合物(0.6當(dāng)量)溶解于20ml DMF中，并加熱至30℃，將甲苯溶液加至DMF溶液中，反應(yīng)液保持30℃加入少量晶種，然后冷卻至15℃即有固體析出，每30分鐘取樣至樣品旋光度開始下降時(shí)停止反應(yīng)，過濾、少量甲苯洗滌，干燥得目標(biāo)固體物13.4g，收率47.8％，80.6％ee。
對(duì)比例2 (S)-氯吡格雷左旋樟腦磺酸鹽的制備將33g消旋氯吡格雷堿加入200ml丙酮，將反應(yīng)混合物加熱回流15分鐘。向反應(yīng)混合物加入溶于15ml水的25.6gL-樟腦磺酸一水合物(1當(dāng)量)，繼續(xù)回流10小時(shí)，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后至0-5℃，并無固體析出。
權(quán)利要求
1.一種氯吡格雷消旋體的拆分方法，包括如下步驟(1)氯吡格雷消旋體與(R)-(-)樟腦磺酸在有機(jī)溶劑中于0～120℃反應(yīng)，(S)-氯吡格雷優(yōu)先反應(yīng)并以固體形式從溶劑體系中析出(S)-氯吡格雷樟腦磺酸鹽；所述的有機(jī)溶劑為下列之一苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯、乙酸丁酯、異丙醇、異丙醇、丁醇；所述的(R)-(-)樟腦磺酸與氯吡格雷消旋體的當(dāng)量比為0.2～0.8∶1；(2)轉(zhuǎn)化所述的(S)-氯吡格雷樟腦磺酸鹽為(S)-氯吡格雷堿或(S)-氯吡格雷鹽。
2.如權(quán)利要求1所述的拆分方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑為下列之一甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、異丙醇。
3.如權(quán)利要求2所述的拆分方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑為下列之一甲苯、二甲苯、異丙醇。
4.如權(quán)利要求1所述的拆分方法，其特征在于所述的(R)-(-)樟腦磺酸與氯吡格雷消旋體的當(dāng)量比為0.2～0.6∶1。
5.如權(quán)利要求4所述的拆分方法，其特征在于所述的(R)-(-)樟腦磺酸與氯吡格雷消旋體的當(dāng)量比為0.45～0.55∶1。
6.如權(quán)利要求1所述的拆分方法，其特征在于所述步驟(1)的反應(yīng)溫度為15-50℃。
7.如權(quán)利要求1～6之一所述的拆分方法，其特征在于步驟(1)中(S)-氯吡格雷樟腦磺酸鹽析出后，經(jīng)洗滌或結(jié)晶以進(jìn)一步純化。
8.如權(quán)利要求7所述的拆分方法，其特征在于所述的洗滌或結(jié)晶溶劑為下列之一或一種以上的任意組合甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、異丙醇，底物與溶劑的重量體積比為1∶1-6，純化溫度為25℃至溶劑回流溫度。
9.如權(quán)利要求7所述的拆分方法，其特征在于所述的洗滌或結(jié)晶溶劑為異丙醇或乙酸丁酯，底物與溶劑的重量體積比為1∶1-2，純化溫度為40-110℃。
10.如權(quán)利要求1所述的拆分方法，其特征在于所述的步驟(2)為(S)-氯吡格雷樟腦磺酸鹽與堿在有機(jī)溶劑中充分反應(yīng)，(S)-氯吡格雷堿溶于有機(jī)溶劑，樟腦磺酸鹽析出；過濾，將濾液蒸去溶劑，得到(S)-氯吡格雷堿。
11.如權(quán)利要求1所述的拆分方法，其特征在于所述的步驟(2)為(S)-氯吡格雷樟腦磺酸鹽與堿在有機(jī)溶劑中充分反應(yīng)，(S)-氯吡格雷堿溶于有機(jī)溶劑，樟腦磺酸鹽析出；過濾，濾液與酸反應(yīng)，后處理即得(S)-氯吡格雷鹽。
12.如權(quán)利要求10或11所述的拆分方法，其特征在于步驟(2)中所述的堿為下列之一碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、三乙胺、N，N’-二甲基苯胺、醋酸鈉、醋酸鉀、醇鈉；步驟(2)中所述的有機(jī)溶劑為下列之一或一種以上的任意組合甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、丙酮、丁酮、甲基異丁基甲酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯。
13.如權(quán)利要求12所述的拆分方法，其特征在于步驟(2)中堿與(S)-氯吡格雷樟腦磺酸鹽的當(dāng)量比為1-1.5∶1，(S)-氯吡格雷樟腦磺酸鹽與有機(jī)溶劑的重量體積比為1∶1-6。
14.如權(quán)利要求11所述的拆分方法，其特征在于所述的酸為下列之一鹽酸、氫溴酸，濃硫酸。
15.如權(quán)利要求10或11所述的拆分方法，其特征在于所述析出的樟腦磺酸鹽在有機(jī)溶劑中與酸中和，實(shí)現(xiàn)樟腦磺酸的回收和循環(huán)使用。
16.如權(quán)利要求15所述的拆分方法，其特征在于中和反應(yīng)中所述的有機(jī)溶劑為下列之一甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、丙酮、丁酮、甲基異丁基甲酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯；中和酸為下列之一的酸性氣體或濃酸溶液HCl氣體、HBr氣體，濃硫酸、硝酸、磷酸。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種氯吡格雷消旋體的拆分方法，包括如下步驟(1)氯吡格雷消旋體與(R)－(－)樟腦磺酸在有機(jī)溶劑中于0～120℃反應(yīng)，(S)－氯吡格雷優(yōu)先反應(yīng)并以固體形式從溶劑體系中析出(S)－氯吡格雷樟腦磺酸鹽；(2)轉(zhuǎn)化所述的(S)－氯吡格雷樟腦磺酸鹽為(S)－氯吡格雷堿或(S)－氯吡格雷鹽。本發(fā)明提供的拆分方法具有效率高，手性拆分試劑用量小、可循環(huán)利用、轉(zhuǎn)化效率高(ee值99％以上)，拆分溶劑單一、價(jià)廉，拆分方法簡(jiǎn)單，可靠性及經(jīng)濟(jì)性明顯，具有生產(chǎn)成本和環(huán)保優(yōu)勢(shì)，可應(yīng)用于工業(yè)及商業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D495/00GK1951940SQ200510061230
公開日2007年4月25日 申請(qǐng)日期2005年10月21日 優(yōu)先權(quán)日2005年10月21日
發(fā)明者王立新, 唐毅, 陳一, 田芳 申請(qǐng)人:浙江華海藥業(yè)股份有限公司, 中國(guó)科學(xué)院成都有機(jī)化學(xué)有限公司