專利名稱：瑞舒伐他汀及其中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及一種瑞舒伐他汀及其中間體的新的制備方法。
背景技術(shù)：
瑞舒伐他汀(ROSUVASTATIN)是一種新型的HMG-CoA還原酶的抑制劑，能夠高效地降低血脂的藥物，由于它具有高效低毒副作用的優(yōu)點(diǎn)，倍受人們的青睞，因此該藥物有廣闊的前景。
歐洲專利EP0521471A中公開了該化合物及其制備方法。其制備方法的特點(diǎn)是將嘧啶母核得到多取代甲醛，另外，將手性側(cè)鏈合成為膦酯，再由維悌希(Wittig)反應(yīng)縮合得到瑞舒伐他汀骨架。其關(guān)鍵的合成步驟如下 本發(fā)明人通過(guò)研究瑞舒伐他汀的合成方法發(fā)現(xiàn)按照專利的方法得到的膦酯不但在合成上難度大，成本高，而且還用到亞磷酸三甲酯等毒性和污染較大的原料；另外，采用該方法縮合的收率較低，文獻(xiàn)報(bào)道的收率只有60-70％左右。本發(fā)明人潛心研究瑞舒伐他丁的合成方法，將手性側(cè)鏈制成多取代甲醛，同時(shí)將母核制成膦葉里德(Ylide)中間體，再由維梯西反應(yīng)縮合得到瑞舒伐他汀骨架，得到一種合成瑞舒伐他汀的新方法，由此完成本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的目的是提供了一種制備瑞舒伐他汀的中間體化合物的方法；本發(fā)明的另一目的是提供了一種制備瑞舒伐他汀的中間體化合物；本發(fā)明的另一目的是提供了一種制備瑞舒伐他汀化合物的方法。
本發(fā)明的方法是以4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲基磺?；?胺基)-嘧啶-5-基-甲醇(化合物(1)，該化合物的制備參見EP0521471A)
為原料，經(jīng)溴化得到化合物(2)；再成膦鹽得到化合物(3)即母核化合物；化合物(3)與側(cè)鏈醛化合物(4)(根據(jù)US4970313A的實(shí)施例6方法制備)進(jìn)行魏西梯反應(yīng)得到化合物(5)，即瑞舒伐他汀骨架；最后將化合物(5)進(jìn)行脫保護(hù)、水解、成鹽反應(yīng)得到瑞舒伐他汀鈣鹽。具體的合成路線如下 化合物(1) 化合物(2) 化合物(2)化合物(3) 化合物(3) 化合物(5)
化合物(5) 化合物(6)本發(fā)明的瑞舒伐他汀的制備方法中，關(guān)鍵的縮合反應(yīng)中的中間體化合物(3)是新化合物，該化合物也構(gòu)成了本發(fā)明的重要特征。
本發(fā)明制備瑞舒伐他汀的方法還具有下列特點(diǎn)(1)使用三苯基磷將母核做成三苯基膦鹽化合物，避免使用高毒的亞磷酸三烷基(或芳基)酯，既方便工藝生產(chǎn)，又有利于環(huán)保；(2)本發(fā)明的關(guān)鍵步驟縮合反應(yīng)的收率高達(dá)78.3％，并且產(chǎn)品品質(zhì)很高，提高了產(chǎn)率，降低了成本。本發(fā)明通過(guò)采取上述技術(shù)手段，大幅度地提高了制備瑞舒伐他汀的總收率。
下面通過(guò)實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。應(yīng)該理解的是，本發(fā)明實(shí)施例的制備方法僅僅是用于說(shuō)明本發(fā)明，而不是對(duì)本發(fā)明的限制，在本發(fā)明的構(gòu)思前提下對(duì)本發(fā)明制備方法的簡(jiǎn)單改進(jìn)都屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例14-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲基磺?；?胺基)-嘧啶-5-基-一溴甲烷的合成(化合物(2)的制備)在2升的四口燒瓶中，投入143.3g化合物(1)(其制備方法參見EP0521471A)，加入780ml二氯甲烷攪拌溶解，加入780ml甲苯。再攪拌10分鐘。滴加入63ml三溴化磷，控制溫度＜0℃，滴加結(jié)束后，0℃下保溫反應(yīng)3小時(shí)。將反應(yīng)液傾入配好的1200ml飽和碳酸氫鈉溶液中，攪拌10分鐘，靜置分層，提取有機(jī)層。用350ml水洗滌一次，加180g無(wú)水硫酸鎂干燥5小時(shí)以上，過(guò)濾，減壓濃縮，加入300ml正己烷，室溫?cái)嚢杞Y(jié)晶，過(guò)濾，烘干得到白色固體261.8g，收率84％。
實(shí)施例24-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲基磺?；?胺基)-嘧啶-5-基-一溴甲烷三苯基膦鹽的制備(化合物(3)的制備)室溫反應(yīng)，將261.8g化合物(2)溶于1730ml甲苯中。室溫慢慢滴加含有130g三苯基磷的甲苯溶液420ml，約5小時(shí)加完，攪拌過(guò)夜。離心過(guò)濾，固體再用760ml甲苯打漿一次，離心過(guò)濾，烘干，得到白色固體284.4g(化合物(3))，收率81％。
實(shí)施例3(E)-4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲基磺?；?胺基)-嘧啶-5-基-(3R，5S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-乙酸叔丁酯的制備(化合物(5)的制備)在500ml的四口燒瓶中，加入50g化合物(3)、18.5g側(cè)鏈醛(4)(根據(jù)US4970313A的實(shí)施例6方法制備)、400ml四氫呋喃，加熱到70℃，攪拌完合溶解。停止加熱，加入60％氫化鈉2.75g。攪拌反應(yīng)15分鐘后，把反應(yīng)液傾入冰水中終止反應(yīng)。加入950ml乙酸乙酯提取有機(jī)層，用200ml水洗滌兩次，加70g無(wú)水硫酸鈉干燥5小時(shí)以上。過(guò)濾，減壓濃縮至干。加入480ml乙醇冷到-5℃結(jié)晶6小時(shí)。過(guò)濾，抽干得到粗品，用360ml乙醇加熱溶解重結(jié)晶。過(guò)濾，烘干得到白色固體(即化合物(5))32.4g，HPLC純度98.8％，收率78.3％。
實(shí)施例57-(4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲基磺酰基-胺基)-嘧啶-5-基)-(3R，5S)-6-(E)-庚酸半鈣鹽的制備(化合物(6)的制備)在反應(yīng)瓶中投入32.4g化合物(5)和324ml的THF攪拌溶解，加入324ml甲醇。升溫到35℃，加入2M稀鹽酸16ml，攪拌反應(yīng)。大約5小時(shí)后，TLC檢測(cè)原料基本消失。滴加入1M的氫氧化鈉溶液56ml，反應(yīng)60分鐘，減壓濃縮去甲醇，加入純水和叔丁醚，提取兩遍。過(guò)濾去不溶物。冷卻至20℃，滴加入0.5g/ml醋酸鈣溶液6ml，攪拌30分鐘，過(guò)濾，水洗兩遍。干燥、粉碎，得到瑞舒伐他汀半鈣鹽(化合物(6))成品25.2g。
權(quán)利要求
1.一種制備瑞舒伐他汀的中間體式(3)化合物的制備方法，包括將式(2)化合物與三苯基磷反應(yīng)
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中式(2)化合物由式(1)化合物與三溴化磷反應(yīng)制備得到
3.一種制備瑞舒伐他汀化合物的方法，包括下列步驟步驟1將式(2)化合物與三苯基磷反應(yīng)制備得到式(3)化合物 步驟(2)將化合物(3)與側(cè)鏈醛化合物(4)在堿性條件下縮合得到化合物(5) 步驟3將化合物(5)依次經(jīng)過(guò)在酸性條件下脫保護(hù)、在堿性條件下水解和與醋酸鈣成鹽反應(yīng)得到瑞舒伐他汀半鈣鹽(6) 化合物(5)化合物(6)。
4.一種下面的化合物(3)化合物
全文摘要
本發(fā)明涉及一種降血脂藥物瑞舒伐他汀化合物的制備方法，該方法通過(guò)將側(cè)鏈醛化合物(4)與三苯基磷葉里德試劑化合物(3)進(jìn)行關(guān)鍵的縮合反應(yīng)，高產(chǎn)率地制備得到瑞舒伐他汀化合物(6)。本發(fā)明還提供了關(guān)鍵中間體化合物(3)。
文檔編號(hào)C07F9/00GK1687087SQ20051006955
公開日2005年10月26日 申請(qǐng)日期2005年5月16日 優(yōu)先權(quán)日2005年5月16日
發(fā)明者梅光耀, 蔡青峰 申請(qǐng)人:浙江海正藥業(yè)股份有限公司