專利名稱：一種膦－亞磷酰胺酯配體和制備方法及應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種基于手性苯乙胺骨架的膦-亞磷酰胺酯配體。
本發(fā)明還涉及上述配體的制備方法。
本發(fā)明還涉及上述配體在C＝C、C＝O、C＝N等雙鍵不對(duì)稱氫化反應(yīng)中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
催化不對(duì)稱氫化是不對(duì)稱合成中的核心技術(shù)，是合成光學(xué)純手性藥物、農(nóng)藥、食品添加劑和香料的最有效方法之一，而手性配體的設(shè)計(jì)合成是實(shí)現(xiàn)這一核心技術(shù)的關(guān)鍵因素。在配體設(shè)計(jì)中，最重要的原則是對(duì)稱性設(shè)計(jì)，目前開(kāi)發(fā)的大多手性雙齒膦配體都具有C2-對(duì)稱結(jié)構(gòu)或兩個(gè)近乎等價(jià)的磷配位原子。這種對(duì)稱性的存在可以最大程度地減少反應(yīng)過(guò)渡態(tài)的數(shù)量，從而保證催化劑高的對(duì)映選擇活性。但是近來(lái)的研究表明，兩個(gè)等價(jià)的磷配位原子在配體-中心金屬-底物形成的活性過(guò)渡態(tài)中實(shí)際上處于一種非等價(jià)的狀態(tài)，這種非對(duì)稱性結(jié)構(gòu)的形成是保證對(duì)稱的雙齒配體獲得高對(duì)映選擇性的根源?；谶@樣一種反應(yīng)模式，一些非對(duì)稱的雙齒配體被合成并在不對(duì)稱催化反應(yīng)中獲得高的對(duì)映選擇性，Josiphos型二茂鐵雙齒膦配體就是其中最典型的一個(gè)例子。這類配體獲得高活性和高對(duì)映選擇性的原因在于它的非對(duì)稱性結(jié)構(gòu)使得配體-中心金屬-底物形成的活性過(guò)渡態(tài)進(jìn)一步去對(duì)稱，從而使其處于一種最優(yōu)化的狀態(tài)。不對(duì)稱性已成為配體設(shè)計(jì)中的一個(gè)新的重要原則。而由膦配位基團(tuán)和亞磷酰胺酯配位基團(tuán)構(gòu)建而成的手性雙齒配體具有強(qiáng)的不對(duì)稱性，因此按照不對(duì)稱活性中間體的反應(yīng)模式，膦-亞磷酰胺酯配體在不對(duì)稱催化氫化反應(yīng)中應(yīng)該具有很好的對(duì)映選擇活性。但到目前為止，除了報(bào)道的DICPPhos外，只有QUNIPHOS在催化α-乙酰氨基丙烯酸甲酯和衣糠酸二甲酯的不對(duì)稱催化反應(yīng)中獲得較好的對(duì)映選擇性。因此開(kāi)發(fā)新的膦-亞磷酰胺酯配體具有重要的理論和現(xiàn)實(shí)意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種基于手性苯乙胺骨架的膦-亞磷酰胺酯配體。
本發(fā)明的又一目的在于提供上述配體的制備方法。
為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供的手性膦-亞磷酰胺酯配體，結(jié)構(gòu)如下式 或 式中R1、R2為氫；C2～C40的脂肪基團(tuán)；含有一個(gè)或多個(gè)N、S、O、P雜原子的脂肪基團(tuán)；C7-C60的芳香基團(tuán)與脂肪基的組合基團(tuán)；含有一個(gè)或多個(gè)N、S、O、P雜原子的C3-C60芳香基團(tuán)與脂肪基的組合基團(tuán)；C6-C60的芳香基團(tuán)；含有一個(gè)或多個(gè)N、S、O、P雜原子的雜環(huán)芳香基團(tuán)；Ar為C6-C60的芳香基團(tuán)；含有一個(gè)或多個(gè)N、S、O、P雜原子的C6-C60雜環(huán)芳香基團(tuán)；X為手性或非手性的不含或含一個(gè)或多個(gè)N、S、O、P雜原子的脂肪基團(tuán)；含一個(gè)或多個(gè)或不含N、S、O、P雜原子的芳香基團(tuán)；手性或非手性的不含或含一個(gè)或多個(gè)N、S、O、P雜原子的聯(lián)苯或聯(lián)萘類芳香基團(tuán)；手性或非手性的螺環(huán)基團(tuán)。
所述的手性膦-亞磷酰胺酯配體，其中C2～C40的脂肪基團(tuán)為烷基或環(huán)烷基。
所述的手性膦-亞磷酰胺酯配體，其中C7-C60的芳香基團(tuán)與脂肪基的組合基團(tuán)為芐基。
所述的手性膦-亞磷酰胺酯配體，其中C6-C60的芳香基團(tuán)為芳基。
本發(fā)明提供的制備手性膦-亞磷酰胺酯配體的方法，步驟為將氯代亞磷酸酯溶于甲苯中，按摩爾比手性膦-胺化合物∶氯代亞磷酸酯∶三乙胺＝1∶1-2∶3-5，于0-5℃加入手性膦-胺化合物和三乙胺溶于甲苯形成的溶液，將反應(yīng)液升至18-25℃攪拌反應(yīng)10-30小時(shí)，過(guò)濾，脫去溶劑得到所需的膦-亞磷酰胺酯配體；所述手性膦-胺化合物結(jié)構(gòu)如下式 或 式中R1、R2為氫；C2～C40的脂肪基團(tuán)；含有一個(gè)或多個(gè)N、S、O、P雜原子的脂肪基團(tuán)；C7-C60的芳香基團(tuán)與脂肪基的組合基團(tuán)；含有一個(gè)或多個(gè)N、S、O、P雜原子的C3-C60芳香基團(tuán)與脂肪基的組合基團(tuán)；C6-C60的芳香基團(tuán)；含有一個(gè)或多個(gè)N、S、O、P雜原子的雜環(huán)芳香基團(tuán)；Ar為C6-C60的芳香基團(tuán)；含有一個(gè)或多個(gè)N、S、O、P雜原子的C6-C60雜環(huán)芳香基團(tuán)。
所述手性膦-胺化合物按以下路線合成按摩爾比手性苯乙胺∶正丁基鋰∶三甲基氯硅烷∶正丁基鋰∶二苯基氯化膦＝1∶1-2∶1-2∶3-5∶1-2，將手性苯乙胺溶于乙醚中，于0-5℃連續(xù)加入正丁基鋰和三甲基氯硅烷，反應(yīng)0.5-2小時(shí)后，再加入正丁基鋰，繼續(xù)反應(yīng)4-7小時(shí)；冷卻至室溫，加入二苯基氯化膦的乙醚溶液，室溫反應(yīng)8-16小時(shí)，加入2M的鹽酸終止反應(yīng)，柱層析得到所需的膦-胺化合物。
本發(fā)明提供的手性膦-亞磷酰胺酯配體可用于C＝C、C＝O、C＝N鍵中不對(duì)稱氫化反應(yīng)中，將手性膦-亞磷酰胺酯配體與Rh、Ru、Ir、Pt或Pd按摩爾比1.1∶1-2.2∶1組成催化劑，反應(yīng)底物與催化劑的比例為100-10,000，反應(yīng)時(shí)間0.1-24小時(shí)。
所述的不對(duì)稱氫化反應(yīng)為以下幾類底物的催化不對(duì)稱氫化反應(yīng)(1)α-脫氫氨基酸的催化不對(duì)稱氫化反應(yīng)；(2)β-脫氫氨基酸的催化不對(duì)稱氫化反應(yīng)；(3)衣康酸酯及其β-取代的衣康酸酯類化合物的催化不對(duì)稱氫化反應(yīng)；(4)α-非環(huán)狀及環(huán)狀烯酰胺的催化不對(duì)稱氫化反應(yīng)；(5)α-非環(huán)狀及環(huán)狀烯醇酯的催化不對(duì)稱氫化反應(yīng)；(6)α-乙酰氧基-β-取代丙烯酸酯的催化不對(duì)稱氫化反應(yīng)；
(7)苯或取代苯甲酰基乙酸酯類的催化不對(duì)稱氫化反應(yīng)；(8)苯或取代苯甲酰基甲酸酯類的催化不對(duì)稱氫化反應(yīng)；(9)取代或非取代芳香酮類化合物的催化不對(duì)稱氫化反應(yīng)；(10)N-烷基和N-芳基亞胺的催化不對(duì)稱氫化反應(yīng)；(11)N-?；辍⒒酋啺泛挽Ⅴ啺返拇呋粚?duì)稱氫化反應(yīng)；(12)芳香和非芳香氮雜環(huán)的催化不對(duì)稱氫化。
本發(fā)明的手性膦-亞磷酰胺酯配體與Rh、Ru、Ir、Pd、Pt等金屬前體形成的催化劑性質(zhì)穩(wěn)定，對(duì)空氣和濕度具有很好的忍耐力，其參與的不對(duì)稱氫化反應(yīng)條件溫和，可以在室溫下反應(yīng)；氫氣的壓力適用范圍廣，從常壓到高壓均不影響催化劑的活性和立體選擇性。
具體實(shí)施例方式
一、本發(fā)明的手性膦-亞磷酰胺酯配體具有以下結(jié)構(gòu) 或 其中R1、R2基團(tuán)為氫，烷基和環(huán)烷基等C2～C40的脂肪基團(tuán)，含有一個(gè)或多個(gè)N、S、O、P等官能團(tuán)的C2～C40脂肪基團(tuán)，芐基等C7-C60在內(nèi)的芳香基團(tuán)與脂肪基的組合基團(tuán)，含有一個(gè)或多個(gè)N、S、O、P等官能團(tuán)的C3-C60芳香基團(tuán)與脂肪基的組合基團(tuán)，芳基等C6-C60內(nèi)的芳香基團(tuán)，含有一個(gè)或多個(gè)N、S、O、P等雜原子的雜環(huán)芳香基團(tuán)。
Ar為C6-C60內(nèi)的芳香基團(tuán)；含有一個(gè)或多個(gè)N、S、O、P等雜原子的C6-C60雜環(huán)芳香基團(tuán)。
X基團(tuán)為手性或非手性的不含或含一個(gè)或多個(gè)N、S、O、P等官能團(tuán)的脂肪基團(tuán)，含一個(gè)或多個(gè)或不含N、S、O、P等官能團(tuán)的芳香基團(tuán)，手性或非手性的不含或含一個(gè)或多個(gè)N、S、O、P等官能團(tuán)的聯(lián)苯和聯(lián)萘類芳香基團(tuán)，手性或非手性的螺環(huán)基團(tuán)。主要包括
二、手性配體的合成本發(fā)明設(shè)計(jì)的手性配體是從商品化的手性苯乙胺(III)出發(fā)，經(jīng)多步反應(yīng)合成的。其中關(guān)鍵步驟為伯胺的鄰位直接鋰化和膦酰化合成1-(2-二苯基膦)苯乙胺(IV)。1-(2-二苯基膦)苯乙胺(IV)分別與亞磷酸酯氯化物(V)縮合，得到具有不同手性中心的膦-亞膦酰胺酯配體I和II。其具體合成步驟如下a.按摩爾比手性(S)-苯乙胺(III)∶n-BuLi(正丁基鋰)∶ClSiMe3(三甲基氯硅烷)∶n-BuLi∶ClPPh2(二苯基氯化膦)＝1∶1-2∶1-2∶3-5∶1-2，將手性苯乙胺溶于乙醚中，于0℃下連續(xù)加入n-BuLi和ClSiMe3。1小時(shí)后，往反應(yīng)液中加入n-BuLi，繼續(xù)反應(yīng)7小時(shí)。在冷卻條件下加入ClPPh2的乙醚溶液，反應(yīng)液室溫反應(yīng)過(guò)夜，加入2M的HCl(鹽酸)終止反應(yīng)，柱層析得到所需的膦-胺化合物(S)-IV。用同樣的方法由(R)-苯乙胺出發(fā)，可合成膦-胺化合物(R)-IV。
b.按摩爾比手性二醇(V)∶PCl3(三氯化磷)∶NMP(2-甲基吡咯烷酮)＝1∶5-10∶0.001-0.01，將手性二醇與三氯化磷置于一反應(yīng)瓶中，加入催化量的2-甲基吡咯烷酮，加熱回流反應(yīng)至手性二醇完全溶解。減壓脫去溶劑，殘留物正己烷重結(jié)晶，得到所需的氯代亞磷酸酯(VI)。
c.按摩爾比手性膦-胺化合物(V)∶氯代亞磷酸酯(VI)∶Et3N(三乙胺)＝1∶1-2∶3-5，將氯代亞磷酸酯溶于甲苯中，于0-5℃加入手性膦-胺化合物(VI)和NEt3溶于甲苯形成的溶液，將反應(yīng)液升至18-25℃攪拌反應(yīng)10-30小時(shí)，過(guò)濾，脫去溶劑得到所需的膦-亞磷酰胺酯配體I或II。
三、不對(duì)稱加氫反應(yīng)本發(fā)明的手性膦-亞磷酰胺酯配體與Rh、Ru、Ir、Pd及Pt等金屬前體原位形成的金屬配合物對(duì)C＝C、C＝N、C＝O等雙鍵的氫化具有很高的催化活性和光學(xué)選擇性。反應(yīng)在1-100atm，-20～200℃的溫度進(jìn)行，溶劑可用質(zhì)子性的醇類溶劑，也可以用CH2Cl2、CH2ClCH2Cl、CH3Cl、CCl4、四氫呋喃、苯、甲苯和乙酸乙酯等非質(zhì)子性溶劑。

本發(fā)明的手性配體與Rh、Ru、Ir、Pd、Pt等金屬前體形成的催化劑適用范圍廣，可以應(yīng)用于多類C＝C、C＝N、C＝O等雙鍵的不對(duì)稱氫化反應(yīng)。其中配體與[Rh(COD)2]BF4、[Ir(COD)Cl]2和Ru金屬前體在原位條件下形成的催化劑主要用于以下幾類底物催化不對(duì)稱氫化反應(yīng)(1)α-脫氫氨基酸的催化不對(duì)稱氫化反應(yīng)；(2)β-脫氫氨基酸的催化不對(duì)稱氫化反應(yīng)；(3)衣康酸酯及其β-取代的衣康酸酯類化合物的催化不對(duì)稱氫化反應(yīng)；(4)α-非環(huán)狀及環(huán)狀烯酰胺的催化不對(duì)稱氫化反應(yīng)；(5)α-非環(huán)狀及環(huán)狀烯醇酯的催化不對(duì)稱氫化反應(yīng)；(6)α-乙酰氧基-β-取代丙烯酸酯的催化不對(duì)稱氫化反應(yīng)；(7)苯或取代苯甲?；宜狨ヮ惖拇呋粚?duì)稱氫化；(8)苯或取代苯甲?；姿狨ヮ惖拇呋粚?duì)稱氫化；(9)取代或非取代芳香酮類化合物的催化不對(duì)稱氫化；(10)N-烷基和N-芳基亞胺的催化不對(duì)稱氫化；(11)N-?；辍⒒酋啺泛挽Ⅴ啺返拇呋粚?duì)稱氫化；(12)芳香和非芳香氮雜環(huán)的催化不對(duì)稱氫化。
本發(fā)明的手性配體對(duì)空氣和濕度穩(wěn)定，易于操作和保存；配體合成工藝路線簡(jiǎn)單，合成過(guò)程中無(wú)須高溫、高壓等劇烈的操作條件；合成用的手性源可以大量購(gòu)買得到。
配體與Rh、Ru、Ir等金屬前體形成的催化劑對(duì)C＝C、C＝N、C＝O等雙鍵的不對(duì)稱氫化反應(yīng)均可得到高達(dá)99％的對(duì)映選擇性；催化劑活性高，TON可以高達(dá)10000。
本發(fā)明的手性配體與Rh、Ru、Ir、Pd、Pt等金屬前體形成的催化劑性質(zhì)穩(wěn)定，對(duì)空氣和濕度具有很好的忍耐力，其參與的不對(duì)稱氫化反應(yīng)條件溫和，可以在室溫下反應(yīng)；氫氣的壓力適用范圍廣，從常壓到高壓均不影響催化劑的活性和立體選擇性，反應(yīng)時(shí)間為0.1-24小時(shí)，配體與金屬銠化合物的摩爾比為1.1∶1-2.2∶1，反應(yīng)底物與催化劑的比為100-10,000。
實(shí)施例11)配體的合成在100ml三口瓶中加入1.16克(S)-1-苯乙胺和10ml乙醚，于室溫下慢慢加入5.98ml濃度為1.6mol/l的n-BuLi己烷溶液。加畢，0℃繼續(xù)攪拌反應(yīng)15分鐘，然后加入1.33ml三甲基氯硅烷。反應(yīng)1小時(shí)后，慢慢加入17.9ml濃度為1.6mol/l的n-BuLi己烷溶液，在5小時(shí)內(nèi)，將反應(yīng)混合物室溫緩慢升至室溫。反應(yīng)1小時(shí)后，將反應(yīng)夜冷卻至-20℃，慢慢加入1.72ml二苯基氯化膦和10ml乙醚形成的溶液。升至室溫?cái)嚢璺磻?yīng)過(guò)夜。加入40ml飽和NaHCO3水溶液，加畢，繼續(xù)攪拌反應(yīng)10分鐘。分液，水層用50ml乙醚抽提兩次，合并醚層，50ml水洗，無(wú)水Na2SO4干燥。過(guò)濾，減壓除去溶劑，殘留物柱層析得粘稠狀液體，正己烷重結(jié)晶得白色晶體2.22克膦-胺化合物V，收率68％。
在100ml的三口瓶中加入10克(R)-BINOL和75克PCl3及催化量2-甲基吡咯烷酮，反應(yīng)回流至固體消失(約10分鐘)。減壓脫去大部分PCl3，殘留的少量PCl3用甲苯共沸減壓除去。脫去甲苯后，殘留物用正己烷重結(jié)晶得白色氯代亞磷酸酯11.9克。
在一100ml三口瓶中加入3.51克氯代亞磷酸酯和30ml無(wú)水甲苯，于0℃下慢慢滴加3.05克手性膦-胺化合物V和3.03克三乙胺溶于20ml甲苯形成的溶液。加畢，將反應(yīng)液升至室溫繼續(xù)攪拌反應(yīng)過(guò)夜。過(guò)濾，甲苯洗。殘留物溶于CH2Cl2中，水洗，無(wú)水Na2SO4干燥。脫去溶劑，得白色粉末狀的膦-亞磷酰胺酯配體I或II4.73克。
2)催化不對(duì)稱氫化反應(yīng)氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將2.0mg(0.005mmol)[Rh(COD)2]BF4，上述制備的手性膦-亞磷酰胺酯配體(0.011mmol)和溶劑二氯甲烷(1.5ml)置于一10ml的反應(yīng)器中，反應(yīng)30分鐘后，加入底物2-乙酰氨基丙烯酸甲酯(0.5mmol)與1.5ml CH2Cl2形成的溶液，氫氣置換3次后，于10atm的氫氣壓力下反應(yīng)12小時(shí)后，用短硅膠柱過(guò)濾，將過(guò)濾所得濾液濃縮后，用GC進(jìn)行含量及光學(xué)純度測(cè)定，得S-乙酰氨基丙酸甲酯收率100％(以2-乙酰氨基丙烯酸甲酯計(jì))，對(duì)映體過(guò)量為90％ee以上。
實(shí)施例2氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將2.0mg(0.005mmol)[Rh(COD)2]BF4，上述制備的手性膦-亞磷酰胺酯配體(0.011mmol)和溶劑二氯甲烷(1.5ml)置于一10ml的反應(yīng)器中，反應(yīng)30分鐘后，加入底物2-乙酰氨基肉桂酸甲酯(0.5mmol)與1.5ml CH2Cl2形成的溶液，氫氣置換3次后，于10atm的氫氣壓力下反應(yīng)12小時(shí)后，用短硅膠柱過(guò)濾，將過(guò)濾所得濾液濃縮后，用GC進(jìn)行含量及光學(xué)純度測(cè)定，得S-乙酰氨基苯丙酸甲酯收率100％(以2-乙酰氨基肉桂酸甲酯計(jì))，對(duì)映體過(guò)量為90％ee以上。
實(shí)施例3氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將2.0mg(0.005mmol)[Rh(COD)2]BF4，上述制備的手性膦-亞磷酰胺酯配體(0.011mmol)和溶劑二氯甲烷(1.5ml)置于一100ml的反應(yīng)器中，反應(yīng)30分鐘后，加入底物2-乙酰氨基肉桂酸甲酯(50mmol)與25mlCH2Cl2形成的溶液，氫氣置換3次后，于10atm的氫氣壓力下反應(yīng)12小時(shí)后，用短硅膠柱過(guò)濾，將過(guò)濾所得濾液濃縮后，用GC進(jìn)行含量及光學(xué)純度測(cè)定，得S-乙酰氨基苯丙酸甲酯收率100％(以2-乙酰氨基肉桂酸甲酯計(jì))，對(duì)映體過(guò)量為90％ee以上。
實(shí)施例4氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將2.0mg(0.005mmol)[Rh(COD)2]BF4，上述制備的手性膦-亞磷酰胺酯配體(0.011mmol)和溶劑二氯甲烷(1.5ml)置于一10ml的反應(yīng)器中，反應(yīng)30分鐘后，加入底物多巴的前體(0.5mmol)，氫氣置換3次后，于10atm的氫氣壓力下反應(yīng)12小時(shí)后，用短硅膠柱過(guò)濾，將過(guò)濾所得濾液濃縮后，用GC進(jìn)行含量及光學(xué)純度測(cè)定，得L-多巴收率100％(以多巴的前體計(jì))，對(duì)映體過(guò)量為90％ee。
實(shí)施例5氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將2.0mg(0.005mmol)[Rh(COD)2]BF4，上述制備的手性膦-亞磷酰胺酯配體(0.0055mmol)和溶劑二氯甲烷(1.5ml)置于一10ml的反應(yīng)器中，反應(yīng)30分鐘后，加入底物衣康酸二甲酯(0.5mmol)與1.5ml CH2Cl2形成的溶液，氫氣置換3次后，于10atm的氫氣壓力下反應(yīng)12小時(shí)后，用短硅膠柱過(guò)濾，將過(guò)濾所得濾液濃縮后，用GC進(jìn)行含量及光學(xué)純度測(cè)定，得(R)-2-甲基丁二酸二甲酯100％(以衣康酸二甲酯計(jì))，對(duì)映體過(guò)量為99％ee以上。
實(shí)施例6氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將2.0mg(0.005mmol)[Rh(COD)2]BF4，上述制備的手性膦-亞磷酰胺酯配體(0.0055mmol)和溶劑二氯甲烷(1.5ml)置于一100ml的反應(yīng)器中，反應(yīng)30分鐘后，加入底物衣康酸二甲酯(50mmol)與25ml CH2Cl2形成的溶液，氫氣置換3次后，于10atm的氫氣壓力下反應(yīng)12小時(shí)后，用短硅膠柱過(guò)濾，將過(guò)濾所得濾液濃縮后，用GC進(jìn)行含量及光學(xué)純度測(cè)定，得(R)-2-甲基丁二酸二甲酯100％(以衣康酸二甲酯計(jì))，對(duì)映體過(guò)量為99％ee以上。
實(shí)施例7氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將2.0mg(0.005mmol)[Rh(COD)2]BF4，上述制備的手性膦-亞磷酰胺酯配體(0.0055mmol)和溶劑二氯甲烷(1.5ml)置于一10ml的反應(yīng)器中，反應(yīng)30分鐘后，加入底物β-苯基衣康酸二甲酯(0.5mmol)與1.5ml CH2Cl2形成的溶液，氫氣置換3次后，于10atm的氫氣壓力下反應(yīng)12小時(shí)后，用短硅膠柱過(guò)濾，將過(guò)濾所得濾液濃縮后，用GC進(jìn)行含量及光學(xué)純度測(cè)定，得(R)-2-苯甲基丁二酸二甲酯100％(以苯基衣康酸二甲酯計(jì))，對(duì)映體過(guò)量為99％ee以上。
實(shí)施例8氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將2.0mg(0.005mmol)[Rh(COD)2]BF4，上述制備的手性膦-亞磷酰胺酯配體(0.0055mmol)和溶劑二氯甲烷(1.5ml)置于一10ml的反應(yīng)器中，反應(yīng)30分鐘后，加入底物3-乙酰氨基-2-丁烯酸甲酯(0.5mmol)與1.5ml CH2Cl2形成的溶液，氫氣置換3次后，于10atm的氫氣壓力下反應(yīng)12小時(shí)后，用短硅膠柱過(guò)濾，將過(guò)濾所得濾液濃縮后，用GC進(jìn)行含量及光學(xué)純度測(cè)定，得(S)-3-乙酰氨基-2-丁酸甲酯100％(以3-乙酰氨基-2-丁烯酸甲酯計(jì))，對(duì)映體過(guò)量為98％ee以上。
實(shí)施例9氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將2.0mg(0.005mmol)[Rh(COD)2]BF4，上述制備的手性膦-亞磷酰胺酯配體(0.0055mmol)和溶劑二氯甲烷(1.5ml)置于一10ml的反應(yīng)器中，反應(yīng)30分鐘后，加入底物3-乙酰氨基-3-苯基-2-丙烯酸甲酯(0.5mmol)與1.5ml CH2Cl2氫氣置換3次后，于10atm的氫氣壓力下反應(yīng)12小時(shí)后，用短硅膠柱過(guò)濾，將過(guò)濾所得濾液濃縮后，用GC進(jìn)行含量及光學(xué)純度測(cè)定，得(S)-3-乙酰氨基-3-苯基-2-丙酸甲酯100％(以3-乙酰氨基-3-苯基-2-丙烯酸甲酯計(jì))，對(duì)映體過(guò)量為99％ee以上。
實(shí)施例10
氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將2.0mg(0.005mmol)[Rh(COD)2]BF4，上述制備的手性膦-亞磷酰胺酯配體(0.0055mmol)和溶劑二氯甲烷(1.5ml)置于一10ml的反應(yīng)器中，反應(yīng)30分鐘后，加入底物α-乙酰氨基苯乙烯(0.5mmol)與1.5mlCH2Cl2形成的溶液，氫氣置換3次后，于10atm的氫氣壓力下反應(yīng)12小時(shí)后，用短硅膠柱過(guò)濾，將過(guò)濾所得濾液濃縮后，用GC進(jìn)行含量及光學(xué)純度測(cè)定，得(S)-1-乙酰氨基苯乙烷100％(以α-乙酰氨基苯乙烯計(jì))，對(duì)映體過(guò)量為99％ee以上。
實(shí)施例11氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將2.0mg(0.005mmol)[Rh(COD)2]BF4，上述制備的手性膦-亞磷酰胺酯配體(0.0055mmol)和溶劑二氯甲烷(1.5ml)置于一10ml的反應(yīng)器中，反應(yīng)30分鐘后，加入底物α-乙酰氨基苯乙烯(25mmol)和10ml溶劑形成的溶液，氫氣置換3次后，于10atm的氫氣壓力下反應(yīng)12小時(shí)后，用短硅膠柱過(guò)濾，將過(guò)濾所得濾液濃縮后，用GC進(jìn)行含量及光學(xué)純度測(cè)定，得(S)-1-乙酰氨基苯乙烷100％(以α-乙酰氨基苯乙烯計(jì))，對(duì)映體過(guò)量為99％ee以上。
實(shí)施例12氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將2.0mg(0.005mmol)[Rh(COD)2]BF4，上述制備的手性膦-亞磷酰胺酯配體(0.0055mmol)和溶劑二氯甲烷(1.5ml)置于一10ml的反應(yīng)器中，反應(yīng)30分鐘后，加入底物2-乙酰氧基-2-丙烯酸甲酯(0.5mmol)與1.5ml CH2Cl形成的溶液，氫氣置換3次后，于10atm的氫氣壓力下反應(yīng)12小時(shí)后，用短硅膠柱過(guò)濾，將過(guò)濾所得濾液濃縮后，用GC進(jìn)行含量及光學(xué)純度測(cè)定，得(S)-2-乙酰氧基-2-丙酸甲酯100％(以2-乙酰氧基-2-丙烯酸甲酯計(jì))，對(duì)映體過(guò)量為96％ee以上。
實(shí)施例13氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將2.0mg(0.005mmol)[Rh(COD)2]BF4，上述制備的手性膦-亞磷酰胺酯配體(0.0055mmol)和溶劑二氯甲烷(1.5ml)置于一10ml的反應(yīng)器中，反應(yīng)30分鐘后，加入底物α-乙酰氧基苯乙烯(0.5mmol)與1.5mlCH2Cl形成的溶液，氫氣置換3次后，于10atm的氫氣壓力下反應(yīng)12小時(shí)后，用短硅膠柱過(guò)濾，將過(guò)濾所得濾液濃縮后，用GC進(jìn)行含量及光學(xué)純度測(cè)定，得(S)-α-乙酰氧基苯乙烷100％(以α-乙酰氧基苯乙烯計(jì))，對(duì)映體過(guò)量為90％ee以上。
實(shí)施例14氮?dú)獗Ｗo(hù)下，0.005mmol[Ir(COD)2]BF4，上述制備的手性膦-亞磷酰胺酯配體(0.0055mmol)和溶劑二氯甲烷(1.5ml)置于一10ml的反應(yīng)器中，反應(yīng)30分鐘后，加入底物苯丙甲亞胺(0.5mmol)和2ml二氯甲烷形成的溶液，氫氣置換3次后，于60atm的氫氣壓力下反應(yīng)24小時(shí)后。用短硅膠柱過(guò)濾，將過(guò)濾所得濾液濃縮后，用GC進(jìn)行含量及光學(xué)純度測(cè)定，得苯丙甲胺收率100％(以苯丙甲亞胺計(jì))，對(duì)映體過(guò)量為90％ee以上。
實(shí)施例15氮?dú)獗Ｗo(hù)下，0.005mmol水芹烯氯化釕，上述制備的手性膦-亞磷酰胺酯配體(0.0055mmol)和溶劑甲醇(1.5ml)置于一10ml的反應(yīng)器中，反應(yīng)30分鐘后，加入底物苯甲酰乙酸乙酯(0.5mmol)和2ml甲醇形成的溶液，氫氣置換3次后，維持60公斤壓力反應(yīng)6小時(shí)后終止反應(yīng)。用短硅膠柱過(guò)濾，將過(guò)濾所得濾液濃縮后，用GC進(jìn)行含量及光學(xué)純度測(cè)定，得S-3-羥基-3-苯基-丙酸乙酯收率100％(以苯甲酰乙酸乙酯計(jì))，對(duì)映體過(guò)量為90％ee以上。
權(quán)利要求
1.一種手性膦-亞磷酰胺酯配體，結(jié)構(gòu)如下式 或 式中R1、R2為氫，C2～C40的脂肪基團(tuán)，含有一個(gè)或多個(gè)N、S、O、P雜原子的脂肪基團(tuán)，C7-C60的芳香基團(tuán)與脂肪基的組合基團(tuán)，含有一個(gè)或多個(gè)N、S、O、P雜原子的C3-C60芳香基團(tuán)與脂肪基的組合基團(tuán)，C6-C60的芳香基團(tuán)，或，含有一個(gè)或多個(gè)N、S、O、P雜原子的雜環(huán)芳香基團(tuán)；Ar為C6-C60的芳香基團(tuán)；或，含有一個(gè)或多個(gè)N、S、O、P雜原子的C6-C60雜環(huán)芳香基團(tuán)；X為手性或非手性的不含或含一個(gè)或多個(gè)N、S、O、P雜原子的脂肪基團(tuán)；含一個(gè)或多個(gè)或不含N、S、O、P雜原子的芳香基團(tuán)；手性或非手性的不含或含一個(gè)或多個(gè)N、S、O、P雜原子的聯(lián)苯或聯(lián)萘類芳香基團(tuán)；或，手性或非手性的螺環(huán)基團(tuán)。
2.權(quán)利要求1的手性膦-亞磷酰胺酯配體，其特征在于，所述C2～C40的脂肪基團(tuán)為烷基或環(huán)烷基。
3.權(quán)利要求1的手性膦-亞磷酰胺酯配體，其特征在于，所述C7-C60的芳香基團(tuán)與脂肪基的組合基團(tuán)為芐基。
4.權(quán)利要求1的手性膦-亞磷酰胺酯配體，其特征在于，所述C6-C60的芳香基團(tuán)為芳基。
5.權(quán)利要求1所述手性膦-亞磷酰胺酯配體的制備方法，步驟為將氯代亞磷酸酯溶于甲苯中，按摩爾比手性膦-胺化合物∶氯代亞磷酸酯∶三乙胺＝1∶1-2∶3-5，于0-5℃加入手性膦-胺化合物，以及三乙胺的甲苯溶液，將反應(yīng)液升至18-25℃攪拌反應(yīng)10-30小時(shí)，過(guò)濾，脫去溶劑得到所需的膦-亞磷酰胺酯配體；所述手性膦-胺化合物結(jié)構(gòu)如下式 或 式中R1、R2為氫，C2～C40的脂肪基團(tuán)，含有一個(gè)或多個(gè)N、S、O、P雜原子的脂肪基團(tuán)，C7-C60的芳香基團(tuán)與脂肪基的組合基團(tuán)，含有一個(gè)或多個(gè)N、S、O、P雜原子的C3-C60芳香基團(tuán)與脂肪基的組合基團(tuán)，C6-C60的芳香基團(tuán)，或，含有一個(gè)或多個(gè)N、S、O、P雜原子的雜環(huán)芳香基團(tuán)；Ar為C6-C60的芳香基團(tuán)，或，含有一個(gè)或多個(gè)N、S、O、P雜原子的C6-C60雜環(huán)芳香基團(tuán)。
6.權(quán)利要求5的方法，其特征在于，所述手性膦-胺化合物按以下路線合成按摩爾比手性苯乙胺∶正丁基鋰∶三甲基氯硅烷∶正丁基鋰∶二苯基氯化膦＝1∶1-2∶1-2∶3-5∶1-2，將手性苯乙胺溶于乙醚中，于0-5℃連續(xù)加入正丁基鋰和三甲基氯硅烷，反應(yīng)0.5-2小時(shí)后，再加入正丁基鋰，繼續(xù)反應(yīng)4-7小時(shí)；冷卻至室溫，加入二苯基氯化膦的乙醚溶液，室溫反應(yīng)8-16小時(shí)，加入2M的鹽酸終止反應(yīng)，柱層析得到所需的膦-胺化合物。
7.權(quán)利要求1的手性膦-亞磷酰胺酯配體在C＝C、C＝O、C＝N鍵中不對(duì)稱氫化反應(yīng)中的應(yīng)用。
8.權(quán)利要求7的應(yīng)用，其特征在于，所述的不對(duì)稱氫化反應(yīng)為以下幾類底物的催化不對(duì)稱氫化反應(yīng)(1)α-脫氫氨基酸的催化不對(duì)稱氫化反應(yīng)；(2)β-脫氫氨基酸的催化不對(duì)稱氫化反應(yīng)；(3)衣康酸酯及其β-取代的衣康酸酯類化合物的催化不對(duì)稱氫化反應(yīng)；(4)α-非環(huán)狀及環(huán)狀烯酰胺的催化不對(duì)稱氫化反應(yīng)；(5)α-非環(huán)狀及環(huán)狀烯醇酯的催化不對(duì)稱氫化反應(yīng)；(6)α-乙酰氧基-β-取代丙烯酸酯的催化不對(duì)稱氫化反應(yīng)；(7)苯或取代苯甲?；宜狨ヮ惖拇呋粚?duì)稱氫化；(8)苯或取代苯甲酰基甲酸酯類的催化不對(duì)稱氫化；(9)取代或非取代芳香酮類化合物的催化不對(duì)稱氫化；(10)N-烷基和N-芳基亞胺的催化不對(duì)稱氫化；(11)N-?；辍⒒酋啺泛挽Ⅴ啺返拇呋粚?duì)稱氫化；(12)芳香和非芳香氮雜環(huán)的催化不對(duì)稱氫化。
全文摘要
一種手性膦－亞磷酰胺酯配體及制備方法，將氯代亞磷酸酯溶于甲苯中，按摩爾比手性膦－胺化合物∶氯代亞磷酸酯∶三乙胺＝1∶1－2∶3－5，于0－5℃加入手性膦－胺化合物和三乙胺溶于甲苯形成的溶液，將反應(yīng)液升至18－25℃攪拌反應(yīng)10－30小時(shí)，過(guò)濾，脫去溶劑得到所需的膦－亞磷酰胺酯配體。本發(fā)明的配體與金屬前體形成的催化劑對(duì)C＝C、C＝N、C＝O等雙鍵的不對(duì)稱氫化反應(yīng)均可得到高達(dá)99％的對(duì)映選擇性；催化劑活性高，TON可以高達(dá)10000。
文檔編號(hào)C07F9/6571GK1951945SQ200510086650
公開(kāi)日2007年4月25日 申請(qǐng)日期2005年10月20日 優(yōu)先權(quán)日2005年10月20日
發(fā)明者胡向平, 鄭卓 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所