專利名稱：制備2－氰基吡啶的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備2-氨甲基吡啶(尤其是2-氨甲基-3-氯-5-三氟甲基吡啶)，以及制備用于它們制備過程中的2-氰基吡啶的新方法，而上述化合物可作為中間體用于制備殺蟲劑。
背景技術(shù)：
已知進行氰基吡啶的催化還原反應(yīng)可以提供氨甲基吡啶。但是，當氰基吡啶化合物含有額外的鹵素原子時，所述還原反應(yīng)會因競爭脫鹵反應(yīng)而變得復(fù)雜。在P.N.Rylander所著“Hydrogenation Methods”(Best Synthetic Series，AcademicPress出版)，(1985)，第148頁中提到，當希望進行脫鹵反應(yīng)時，通常選擇鈀作為催化劑，而鉑和銠相對來說不起作用，因此當需要保留鹵素時常用于氫化反應(yīng)。
和上述已有技術(shù)進行比較，我們發(fā)現(xiàn)在含有額外鹵素原子的氰基吡啶的還原反應(yīng)中使用鈀催化劑，可以獲得特別好的效果。我們研發(fā)了制備含有額外鹵素原子的2-氨甲基吡啶的新方法，其中僅出現(xiàn)最小程度的脫鹵反應(yīng)，且可以適用于工業(yè)規(guī)模的過程。
目前已經(jīng)公布了許多用于將氰基引入吡啶分子2-位上的方法。這些通常涉及在極性溶劑例如二甲亞砜或二甲基甲酰胺中鹵素尤其是溴或氟的取代。而且，有許多從活性N-氧化吡啶或N-烷基吡啶開始的方法。這些氰化路線中的許多方法都使用含有銅或鎳的重金屬試劑。例如，EP0034917揭示了從其2-溴類似物通過在120℃下、在二甲基甲酰胺中和氰化亞銅反應(yīng)來制備2-氰基-3-氯-5-三氟甲基吡啶。
但是，這些已有技術(shù)方法中的許多存在一個或多個缺點，包括產(chǎn)率低、使用能產(chǎn)生有毒排出液的重金屬或者使用很難回收的極性溶劑。而且，涉及形成N-氧化吡啶或N-烷基吡啶的方法包括幾個步驟。這些缺點對于放大到工業(yè)規(guī)模來說就更加關(guān)鍵。
公布號為117970的英國專利揭示了在極性溶劑中2-鹵素吡啶化合物和活化劑以及氰化物源的氰化反應(yīng)，由此避免許多上述缺點。但是，仍舊屬于需要循環(huán)使用活化劑和非質(zhì)子溶劑，以使工業(yè)規(guī)模過程的成本降至最低的這種方法。

發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)在，我們研發(fā)了一種可供選擇的、適用于在工業(yè)規(guī)模過程上制備2-氰基吡啶的改進方法。
本發(fā)明第一個方面，提供制備如通式(I)所示的化合物或其鹽的方法(A) 其中，該方法包括通式(II)所示化合物或其鹽的催化氫化 其中，X為鹵素，各Y可以相同也可以不同，為鹵素、鹵代烷基、烷氧羰基或烷基磺酰基，而n為0～3。
在本發(fā)明中，鹵素是指氟、氯或溴原子。優(yōu)選的鹵素原子為氯原子。
鹵代烷基通常是指用一個或多個鹵素原子取代的C1～C6烷基部分。例如，所述C1～C6烷基部分可以是甲基、乙基、正丙基或異丙基，宜為甲基。所述C1～C6烷基部分宜用一個或多個氯原子或氟原子取代。更優(yōu)選的鹵代烷基為三氟甲基。
烷氧羰基通常是C1～C6烷氧羰基，如甲酯基、乙酯基、正丙酯基或異丙酯基。
烷基磺?；ǔＪ荂1～C6烷基磺酰基，其中C1～C6部分的定義如上所述。
X宜為氯原子。
Y宜為鹵素或鹵代烷基(更好是三氟甲基)。
化合物(II)宜為3-氯-2-氰基-5-三氟甲基吡啶。
所述催化劑通常含有選自鈀、鉑、釕、鎳和鈷的金屬。使用的催化劑中的金屬量(通常負載于例如木炭上)相對于通式(II)所示化合物的量來說，通常為0.05～0.7重量％，較好為0.05-0.3重量％，更好為0.1～0.2重量％。優(yōu)選的催化劑含有鈀，例如在惰性載體如木炭上的微細鈀。發(fā)現(xiàn)這可以提供合適的反應(yīng)速度和最小的副反應(yīng)。因此，當通式(II)所示化合物為3-氯-2-氰基-5-三氟甲基吡啶時，使用本發(fā)明的方法可以使脫氯反應(yīng)最小。其它合適的催化劑例子包括含有上述金屬的氧化物或其它化合物的催化劑。
所述方法通常在存在例如醇(如甲醇、乙醇、丙醇或丁醇)、酯(如乙酸乙酯)或者醚(如四氫呋喃)的溶劑中進行。優(yōu)選醇溶劑(最優(yōu)選甲醇)。所述方法宜在存在強酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸或者磷酸(宜為鹽酸)的條件下進行。酸的存在可以幫助防止因通式(I)所示產(chǎn)物的氨基導致的催化劑中毒，也可以防止氨基中間體的偶聯(lián)，已知這一點在腈的催化氫化中也存在。
所述反應(yīng)條件通常包括將所有試劑加入合適的反應(yīng)容器中并攪拌，例如，在0～60℃，宜為20～30℃的溫度下。所述方法的再一優(yōu)點就是使用低壓，通常使用1～4大氣壓的氫氣壓力(所述方法宜在1大氣壓下進行)。
所述反應(yīng)任選地在存在催化抑制劑的條件下進行，可以通過降低作為副反應(yīng)存在的脫鹵反應(yīng)的量來進一步提高反應(yīng)選擇性。這種催化抑制劑在本技術(shù)中已知，例如，如P.N.Rylander所著“Hydrogenation Methods”(Best SyntheticSeries，Academic Press出版)，(1985)，第125-126頁所述的，包括堿金屬的溴化物或碘化物如溴化鉀和碘化鉀、溴化銨或碘化銨、溴化氫或碘化氫、磷化物如亞磷酸三苯酯、次磷酸、亞磷酸或烷基次磷酸、硫二甘醇(2，2-硫二甘醇)、硫脲或硫。所述催化抑制劑宜選自堿金屬的溴化物或碘化物、溴化銨或碘化銨和碘化氫。
本發(fā)明由此提供制備2-氨甲基吡啶的產(chǎn)率和選擇性高而且便利的方法。
尤其便于制備以鹽尤其是鹽酸鹽的形式的通式(I)所示的化合物。當用作制備殺蟲劑時的中間體時，所述鹽可以直接進行下一步反應(yīng)步驟，而不用預(yù)先進行相應(yīng)的游離胺分離。因此可以在單個反應(yīng)器中方便地進行所述鹽的制備及其隨后的反應(yīng)。尤其優(yōu)選的鹽為2-氨甲基-3-氯-5-三氟甲基吡啶。
根據(jù)本發(fā)明的再一特征，提供制備如上述通式(II)所示的化合物的方法(B)，其中該方法包括在水性溶劑或者無溶劑下用氰化物源和催化劑處理通式(III)所示的化合物 其中，X、Y和n的定義如前文所述，而所述氰化物源為氰化氫、堿金屬氰化物、堿土金屬氰化物或者任選取代的氰化銨。
所述催化劑通常是相轉(zhuǎn)移催化劑，例如四烷基銨鹽如氯化芐基三甲基銨、氯化三辛酰基甲基銨、氯化四甲基銨、溴化四正丙基銨、氯化正十二烷基三甲基銨、氯化四正丁基銨、溴化四正丁基銨、溴化四正辛基銨或者溴化正十四烷基三甲基銨；或四烷基鏻鹽如溴化四正丁基磷鎓或溴化四苯基磷鎓；或其冠醚或無環(huán)類似物如TDA-1(三[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]胺)；或胺如4-二甲氨基吡啶。
所述催化劑宜選自氯化三辛?；谆@和溴化四正辛基銨。
催化劑的用量通常為約0.01～10摩爾％，宜為約0.1～5摩爾％，更好為約1～5摩爾％。
化合物(III)宜為3-氯-2-氟-5-三氟甲基吡啶。
本發(fā)明上述方法(B)是產(chǎn)率高的、用于制備2-氰基吡啶的方法，它可以在中等溫度下進行操作，而且不會出現(xiàn)許多已有技術(shù)方法的缺點。尤其是本發(fā)明的方法并不需要重金屬氰化物如銅或鎳的氰化物，當它們用于工業(yè)規(guī)模時會產(chǎn)生有毒排出液并且很難進行回收。本發(fā)明方法(B)產(chǎn)生的廢水可以很容易處理。
此外，所述方法不需要為了高轉(zhuǎn)化率而制備活性N-氧化吡啶或N-烷基吡啶，這一點在許多已有技術(shù)方法中是必需的。本發(fā)明方法(B)不需要活化劑如4-二甲氨基吡啶，因此免去了額外的回收和循環(huán)步驟。本發(fā)明方法(B)的另一優(yōu)點是在反應(yīng)中不使用有機溶劑，因此免去了回收昂貴的溶劑如二甲亞砜。
所述氰化物源宜為氰化鈉或氰化鉀，宜為氰化鉀。氰化物源的用量通常約為1.0～2.0摩爾當量(但是若需要的話可以使用更多)，宜為1.0～1.5摩爾當量，更好是1.0～1.1摩爾當量。
所述反應(yīng)通常宜使用水作為溶劑來進行，但是也可以在不使用溶劑的條件下進行。
所述反應(yīng)條件通常包括在10～60℃，宜為20～40℃的溫度下將所有試劑加入合適的反應(yīng)容器中并攪拌。
因此，本發(fā)明提供產(chǎn)率高的、用于制備2-氰基吡啶的方法(B)。由于所述反應(yīng)使用中等反應(yīng)溫度，所有需要的僅是簡單且不昂貴的反應(yīng)器和下游處理設(shè)備。而且，由于所述試劑很容易獲得，所述方法操作起來也不昂貴。此外，本方法產(chǎn)生的廢水也容易處理。
根據(jù)本發(fā)明的再一特征，所述方法(B)和(A)可以結(jié)合起來，由通式(III)所示的化合物制備通式(I)所示的化合物。
根據(jù)本發(fā)明的再一特征，所述方法(A)或者所述結(jié)合方法(B)和(A)之后接著再進行步驟(C)，它包括用通式(IV)所示的苯甲?；衔飳ι鲜龌衔?I)進行?；瘉硖峁┩ㄊ?V)所示的化合物
其中，L為離去基團；R1和R2各自代表相同或者不同的鹵素；且m為0、1或2。
L宜為氯原子。
通式(V)所示的化合物是重要的殺蟲劑活性成分，例如在國際專利公布號WO99/42447中所揭示的。
優(yōu)選的通式(V)所示的化合物為*N-[(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)甲基]-2，6-二氯苯甲酰胺*N-[(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)甲基]-2，6-二氟苯甲酰胺*N-[(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)甲基]-2-氯-6-氟苯甲酰胺*N-[(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)甲基]-2，3-二氟苯甲酰胺*N-[(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)甲基]-2，4，6-三氟苯甲酰胺*N-[(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)甲基]-2-溴-6-氯苯甲酰胺在國際專利公布號WO 99/42447中揭示了步驟(C)。
根據(jù)本發(fā)明的再一特征，所述方法(B)或者所述結(jié)合方法(B)和(A)或者(B)、(A)和(C)可以和更早的步驟(D)結(jié)合使用，它包括對通式(VI)所示的化合物進行氟化 其中，X，Y和n的定義如上所述。
所述步驟(D)通常在50～150℃的溫度下，在非質(zhì)子溶劑如二甲亞砜或環(huán)丁砜中使用合適的氟化劑如堿金屬氟化物，宜為氟化鉀或氟化鈉來進行。
由上述本發(fā)明方法制得的通式(1)和(2)所示的化合物在制備通式(5)所示真菌活性2-吡啶基甲胺衍生物中尤其有用，以下為其反應(yīng)路線 通過以下制備實施例進一步說明本發(fā)明。
具體實施例方式
實施例1(方法A)在20℃、1大氣壓氫氣下，將3-氯-2-氰基-5-三氟甲基吡啶(5.1克)和5％木炭上的鈀(鈀金屬為5.1毫克)的混合物和甲醇以及濃鹽酸(2.5毫升)進行攪拌混和。4小時后，用高效液體色譜hplc判定所述反應(yīng)進行完全。通過硅藻土過濾所述混合物，用水和甲醇洗滌，并蒸發(fā)形成2-氨甲基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的鹽酸鹽，產(chǎn)率為95～97％，NMR(在D2O)中，4.6(s，2H)，8.35(s，1H)，8.9(s，1H)。
實施例2(方法B)在30℃下，在1小時內(nèi)將氰化鉀(71.6克)的水(215克)溶液加入到3-氯-2-氟-5-三氟甲基吡啶(199.5克)和Aliquat 336(氯化三辛?；谆罚?2.1克)的攪拌混合物中。在這一溫度下持續(xù)攪拌4小時，直到用hplc測得的起始氟化物的量低于1％。分離出較低的有機相并用氯化鈉水溶液洗滌再在15mbar、90℃下蒸餾，制得3-氯-2-氰基-5-三氟甲基吡啶(185.8克，產(chǎn)率為90％)。該產(chǎn)物的純度為98％。
實施例3(方法B)在20～25℃下，將固體氰化鈉(0.29克)加入3-氯-2-氟-5-三氟甲基吡啶(0.8克)和溴化四丁基銨(0.06克)的攪拌混合物中，并攪拌23小時制得3-氯-2-氰基-5-三氟甲基吡啶(0.68克，用hplc測得的產(chǎn)率為82％)。
步驟(D)的實施例在110℃下將2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶(800克)加入無水氟化鉀(320克)和無水二甲亞砜的攪拌混合物中，然后在120℃下加熱2小時，并在減壓條件下進行分餾，制得3-氯-2-氟-5-三氟甲基吡啶(685克)，產(chǎn)率為92％(純度為98％)。
權(quán)利要求
1.通式(II)所示化合物的制備方法， 該方法包括在水性溶劑或者無溶劑下用氰化物源和催化劑處理通式(III)所示化合物 其中，X為鹵素，各個Y可以相同也可以不同，為鹵素、鹵代烷基、烷氧羰基或烷基磺?；鴑為0～3，而所述氰化物源為氰化氫、堿金屬氰化物、堿土金屬氰化物或者任選取代的氰化銨。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述催化劑為相轉(zhuǎn)移催化劑、或其冠醚或無環(huán)類似物、或胺。
3.權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于所述催化劑為四烷基銨鹽或者四烷基鏻鹽。
4.權(quán)利要求1、2或3所述的方法，其特征在于所述催化劑選自氯化三辛?；谆@和溴化四正辛基銨。
5.權(quán)利要求1～4任一項所述的方法，其特征在于所述催化劑的用量為0.01～10摩爾％
6.權(quán)利要求1～5任一項所述的方法，其特征在于所述氰化物源為氰化鉀。
7.權(quán)利要求1～6任一項所述的方法，其特征在于所述氰化物源的用量為1.0～2.0摩爾當量。
8.權(quán)利要求1～7任一項所述的方法，其特征在于所述溶劑為水。
9.權(quán)利要求1～8任一項所述的方法，其特征在于溫度為10～60℃。
10.權(quán)利要求1～9任一項所述的方法，其特征在于通式(III)所示的化合物為3-氯-2-氟-5-三氟甲基吡啶。
11.權(quán)利要求1～10任一項所述的方法，其特征在于所述方法之后接著進行權(quán)利要求1～16任一項所述的方法。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(II)所示化合物的方法，通式(II)所示化合物的制備方法，該方法包括在水性溶劑或者無溶劑下用氰化物源和催化劑處理通式(III)所示的化合物，其中，X為鹵素，各個Y可以相同也可以不同，為鹵素、鹵代烷基、烷氧羰基或烷基磺酰基，而n為0～3，而所述氰化物源為氰化氫、堿金屬氰化物、堿土金屬氰化物或者任選取代的氰化銨。
文檔編號C07D213/00GK1721406SQ200510088220
公開日2006年1月18日 申請日期2001年8月21日 優(yōu)先權(quán)日2000年8月25日
發(fā)明者N·丹恩, P·D·賴爾登, M·R·阿明, M·梅勒 申請人:拜爾農(nóng)科股份有限公司