專(zhuān)利名稱(chēng)：吲哚和二氫吲哚衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的吲哚和二氫吲哚衍生物、它們的制備和它們作為藥物的用途。具體而言，本發(fā)明涉及式(I)化合物 其中碳原子Ca與碳原子Cb之間的鍵＝＝＝＝是單鍵或雙鍵，U是O或孤電子對(duì)，V是a)O、S、NR1或CH2，L是低級(jí)亞烷基或低級(jí)亞烯基，b)-CH＝CH-或-C≡C-，L是低級(jí)亞烷基或單鍵，n是0至7，X是氫或者一或多個(gè)可選的鹵素和/或低級(jí)烷基取代基，A1是氫、低級(jí)鏈烯基，或可選被羥基、低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷硫基取代的低級(jí)烷基，A2是環(huán)烷基、環(huán)烷基-低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、雜環(huán)基，或可選被羥基、低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷硫基取代的低級(jí)烷基，A3和A4彼此獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基，或者A1和A2或A1和A3彼此鍵合構(gòu)成一個(gè)環(huán)，-A1-A2-或-A1-A3-是低級(jí)亞烷基或低級(jí)亞烯基，可選地被R2取代，其中-A1-A2-或-A1-A3-的一個(gè)-CH2-基團(tuán)可以可選地被NR3、S或O代替，A5和A6彼此獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基，A7是具有兩或多個(gè)碳原子的烷基、鏈烯基、鏈二烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-低級(jí)烷基、芳基或芳基-低級(jí)烷基，
R2是羥基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、N(R4，R5)、或可選被羥基取代的低級(jí)烷基，R1、R3、R4和R5彼此獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基，及其藥學(xué)上可接受的鹽和/或藥學(xué)上可接受的酯。
本發(fā)明化合物抑制2，3-氧化角鯊烯-羊毛固醇環(huán)化酶(EC 5.4.99)，后者是膽固醇、麥角固醇和其他固醇的生物合成所必需的。直接促進(jìn)冠狀與外周動(dòng)脈粥樣硬化形成的因果性危險(xiǎn)因素包括升高的低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、偏低的高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、高血壓、吸煙和糖尿病。其他協(xié)同性危險(xiǎn)因素包括升高的富含甘油三酯(TG)脂蛋白和高半胱氨酸的濃度，前者是小的密集的低密度脂蛋白粒子，即脂蛋白(a)(Lp(a))。素因性危險(xiǎn)因素修改因果性或條件性危險(xiǎn)因素，因而間接影響動(dòng)脈粥樣化形成。素因性危險(xiǎn)因素是肥胖、缺少活動(dòng)、早熟CVD的家族史和男性性別。冠心病(CHD)與血漿高LDL-C水平之間的密切聯(lián)系和降低已升高的LDL-C水平的治療好處現(xiàn)已得到充分的確認(rèn)(Gotto等，Circulation 81，1990，1721-1733；Stein等，Nutr.Metab.Cardiovasc.Dis.2，1992，113-156；Illingworth，Med.Clin.North.Am.84，2000，23-42)。富含膽固醇的——有時(shí)不穩(wěn)定的——?jiǎng)用}粥樣硬化斑引起血管閉塞，導(dǎo)致局部缺血或梗塞。關(guān)于初期預(yù)防的研究已經(jīng)顯示，降低血漿LDL-C水平會(huì)減少CHD的非致命性發(fā)生頻率，而總發(fā)病率保持不變。降低既定CHD患者的血漿LDL-C水平(二次干預(yù))會(huì)減少CHD死亡率和發(fā)病率；不同研究的元分析(meta-analysis)顯示這種下降與LDL-C的減少成比例(Ross等，Arch.Intern.Med.159，1999，1793-1802)。
降低膽固醇為既定CHD患者帶來(lái)比無(wú)癥狀的高膽固醇血人員更大的臨床好處。按照目前的治療方針，對(duì)幸免于心肌梗塞的患者或者患有心絞痛或另一種動(dòng)脈粥樣硬化疾病的患者推薦使用降低膽固醇的治療，他們的靶LDL-C水平為100mg/dl。
用于通常的標(biāo)準(zhǔn)療法的制劑例如是膽汁酸螯合劑、貝特類(lèi)、煙酸、普羅布考以及他汀類(lèi)，也就是HMG-CoA還原酶抑制劑，例如辛伐他汀和Atorvastatin。最好的他汀類(lèi)有效地減少血漿LDL-C達(dá)至少40％，也減少血漿甘油三酯，它是一種協(xié)同性危險(xiǎn)因素，但是不太有效。相形之下，貝特類(lèi)有效地減少血漿甘油三酯，但是不減少LDL-C。他汀與貝特的組合被證實(shí)在降低LDL-C和甘油三酯時(shí)是非常有效的(Ellen和McPherson，J.Cardiol.81，1998，60B-65B)，但是這種組合的安全性仍然是個(gè)問(wèn)題(Shepherd，Eur.Heart J.16，1995，5-13)。具有有效降低LDL-C和甘油三酯的混合效果的單一藥物將為無(wú)癥狀的和有癥狀的患者提供額外的臨床益處。
在人類(lèi)中，他汀類(lèi)在標(biāo)準(zhǔn)劑量下是耐受良好的，但是在高劑量下，膽固醇合成途徑中的非固醇中間體、例如類(lèi)異戊二烯和輔酶Q的減少可能與不利的臨床事件有關(guān)(Davignon等，Can.J.Cardiol.8，1992，843-864；Pederson和Tobert，Drug Safety 14，1996，11-24)。
這激勵(lì)人們研究和開(kāi)發(fā)這樣的化合物，它們抑制膽固醇的生物合成，而較少作用于這些重要的非固醇中間體的合成。2，3-氧化角鯊烯-羊毛固醇環(huán)化酶(OSC)是一種微粒體酶，代表了膽固醇降低藥的獨(dú)特目標(biāo)(Morand等，J.Lipid Res.38，1997，373-390；Mark等，J.Lipid Res.37，1996，148-158)。OSC位于法呢基焦磷酸酯的下游，遠(yuǎn)離類(lèi)異戊二烯和輔酶Q的合成。在倉(cāng)鼠中，藥理活性劑量的OSC抑制劑顯示沒(méi)有不利的副作用，這與他汀相反，后者減少食物攝取和體重，增加血漿膽紅素、肝重量和肝甘油三酯含量(Morand等，J.Lipid Res.38，1997，373-390)。歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)No.636367所描述的化合物抑制OSC并降低血漿總膽固醇，屬于這些物質(zhì)。
OSC的抑制不會(huì)引發(fā)HMGR的過(guò)度表達(dá)，因?yàn)橛虚g接的負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)理，它牽涉24(S)，25-環(huán)氧膽固醇的產(chǎn)生(Peffley等，Biochem.Pharmacol.56，1998，439-449；Nelson等，J.Biol.Chem.256，1981，1067-1068；Spencer等，J.Biol.Chem.260，1985，13391-13394；Panini等，J.Lipid Res.27，1986，1190-1204；Ness等，Arch.Biochem.Biophys.308，1994，420-425)。這種負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)理是OSC抑制概念的基礎(chǔ)，因?yàn)?i)它協(xié)同加強(qiáng)初步抑制效果，同時(shí)間接下調(diào)HMGR，(ii)它防止前體一氧化角鯊烯在肝內(nèi)的大量蓄積。另外，24(S)，25-環(huán)氧膽固醇被發(fā)現(xiàn)是最有潛力的核受體LXR激動(dòng)劑之一(Janowski等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，96，1999，266-271)。鑒于24(S)，25-環(huán)氧膽固醇是OSC抑制的副產(chǎn)物，假設(shè)本發(fā)明的OSC抑制劑還能間接激活LXR依賴(lài)性途徑，例如(i)膽固醇-7α-羥化酶，以增加膽固醇經(jīng)由膽汁酸途徑的消耗，(ii)ABC蛋白的表達(dá)，具有刺激逆膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)和增加血漿HDL-C水平的潛力(Venkateswaran等，J.Biol.Chem.275，2000，14700-14707；Costet等，J.Biol.Chem.2000年6月，出版中；Ordovas，Nutr.Rev.58，2000，76-79；Schmitz和Kaminsky，F(xiàn)ront Biosci.6，2001，D505-D514)，和/或抑制腸內(nèi)膽固醇吸收(Mangelsdorf，XIIth InternationalSymposium on Atherosclerosis，Stockholm，2000年6月)。另外，還已假設(shè)在由肝LXR介導(dǎo)的脂肪酸與膽固醇代謝之間存在可能的交互影響(Tobin等，Mol.Endocrinol.14，2000，741-752)。
本發(fā)明的式I化合物抑制OSC，因此也抑制膽固醇、麥角固醇和其他固醇的生物合成，減少血漿膽固醇水平。它們因此能夠用于一般性預(yù)防和治療高膽固醇血、高脂血、動(dòng)脈硬化和血管疾病。此外，它們還能夠用于治療和/或預(yù)防霉菌病、寄生物感染、膽石、膽汁郁積性肝障礙、腫瘤和過(guò)度增殖性障礙，例如過(guò)度增殖性皮膚與血管障礙。另外，已經(jīng)意外地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物還能夠具有提高葡萄糖耐量的治療用途，目的是治療和/或預(yù)防相關(guān)的疾病，例如糖尿病。本發(fā)明化合物進(jìn)一步表現(xiàn)比已知化合物提高了的藥理性質(zhì)。
除非另有指示，下列定義闡述和定義用于描述本發(fā)明的各種術(shù)語(yǔ)的含義和范圍。
本說(shuō)明書(shū)中，術(shù)語(yǔ)“低級(jí)”用于表示含有1-7個(gè)、優(yōu)選1-4個(gè)碳原子的基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“孤電子對(duì)”表示未成鍵的電子對(duì)，具體為氮原子的未成鍵電子對(duì)，例如在胺中。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”表示氟、氯、溴和碘，其中氟、氯和溴是優(yōu)選的。
術(shù)語(yǔ)“保護(hù)基團(tuán)”表示?；?、芳?；⑼檠趸驶?、芳氧基羰基或甲硅烷基等基團(tuán)。實(shí)例是能夠用于保護(hù)氨基的叔丁氧羰基、芐氧羰基或芴基甲氧羰基，能夠用于保護(hù)羥基的三甲代甲硅烷基、二甲基叔丁基甲硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基，用于保護(hù)硫的三苯甲基或?qū)籽趸S基，用于保護(hù)苯酚衍生物的甲基或芐基，用于保護(hù)苯硫酚衍生物的甲基、乙基或叔丁基。
術(shù)語(yǔ)“烷基”——單獨(dú)或與其他基團(tuán)結(jié)合——表示含1-20個(gè)碳原子、優(yōu)選1-16個(gè)碳原子、更優(yōu)選1-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈一價(jià)飽和脂族烴基。下述低級(jí)烷基也是優(yōu)選的烷基。烷基可以被取代，例如被鹵素、羥基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷氧基羰基、NH2和/或N(低級(jí)烷基)2取代。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”——單獨(dú)或與其他基團(tuán)結(jié)合——表示含1-7個(gè)碳原子、優(yōu)選1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈一價(jià)烷基。該術(shù)語(yǔ)進(jìn)一步例如這樣的基團(tuán)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。低級(jí)烷基可以具有如前面關(guān)于術(shù)語(yǔ)“烷基”所述的取代方式。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”表示含3-10個(gè)碳原子、優(yōu)選3-6個(gè)碳原子的一價(jià)碳環(huán)基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“烷氧基”表示基團(tuán)R’-O-，其中R’是烷基。術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷氧基”表示基團(tuán)R’-O-，其中R’是低級(jí)烷基。術(shù)語(yǔ)“烷硫基”表示基團(tuán)R’-S-，其中R’是烷基。術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷硫基”表示基團(tuán)R’-S-，其中R’是低級(jí)烷基。
術(shù)語(yǔ)“鏈烯基”——單獨(dú)或與其他基團(tuán)結(jié)合——代表直鏈或支鏈烴殘基，包含一條烯鍵和至多20個(gè)、優(yōu)選至多16個(gè)、更優(yōu)選至多10個(gè)碳原子。下述低級(jí)鏈烯基也是優(yōu)選的鏈烯基。術(shù)語(yǔ)“低級(jí)鏈烯基”表示直鏈或支鏈烴殘基，包含一條烯鍵和至多7個(gè)、優(yōu)選至多4個(gè)碳原子，例如2-丙烯基。鏈烯基或低級(jí)鏈烯基可以具有如前面關(guān)于術(shù)語(yǔ)“烷基”所述的取代方式。
術(shù)語(yǔ)“鏈二烯基”——單獨(dú)或與其他基團(tuán)結(jié)合——代表直鏈或支鏈烴殘基，包含2條烯鍵和至多20個(gè)、優(yōu)選至多16個(gè)、更優(yōu)選至多10個(gè)碳原子。下述低級(jí)鏈二烯基也是優(yōu)選的鏈二烯基。術(shù)語(yǔ)“低級(jí)鏈二烯基”表示直鏈或支鏈烴殘基，包含2條烯鍵和至多7個(gè)碳原子。鏈二烯基或低級(jí)鏈二烯基可以具有如前面關(guān)于術(shù)語(yǔ)“烷基”所述的取代方式。
術(shù)語(yǔ)“炔基”——單獨(dú)或與其他基團(tuán)結(jié)合——代表直鏈或支鏈烴殘基，包含一條叁鍵和至多20個(gè)、優(yōu)選至多16個(gè)碳原子。術(shù)語(yǔ)“低級(jí)炔基”表示直鏈或支鏈烴殘基，包含一條叁鍵和至多7個(gè)、優(yōu)選至多4個(gè)碳原子，例如2-丙炔基。炔基或低級(jí)炔基可以具有如前面關(guān)于術(shù)語(yǔ)“烷基”所述的取代方式。
術(shù)語(yǔ)“亞烷基”表示含1-20個(gè)碳原子、優(yōu)選1-16個(gè)碳原子的直鏈或支鏈二價(jià)飽和脂族烴基。術(shù)語(yǔ)“低級(jí)亞烷基”表示含1-7個(gè)碳原子、優(yōu)選1-6個(gè)或3-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈二價(jià)飽和脂族烴基。直鏈亞烷基或低級(jí)亞烷基是優(yōu)選的。亞烷基或低級(jí)亞烷基可以具有如前面關(guān)于術(shù)語(yǔ)“烷基”所述的取代方式。
術(shù)語(yǔ)“亞烯基”表示直鏈或支鏈二價(jià)烴基，包含一條烯鍵和至多20個(gè)、優(yōu)選至多16個(gè)碳原子。術(shù)語(yǔ)“低級(jí)亞烯基”表示直鏈或支鏈二價(jià)烴基，包含一條烯鍵和至多7個(gè)、優(yōu)選至多5個(gè)碳原子。直鏈亞烯基或低級(jí)亞烯基是優(yōu)選的。亞烯基或低級(jí)亞烯基可以具有如前面關(guān)于術(shù)語(yǔ)“烷基”所述的取代方式。
術(shù)語(yǔ)“芳基”表示苯基或萘基，優(yōu)選苯基，可以可選地被低級(jí)烷基、低級(jí)炔基、二氧代低級(jí)亞烷基(例如構(gòu)成苯并二氧基)、鹵素、羥基、氰基、CF3、NH2、N(低級(jí)烷基)2、氨基羰基、羧基、硝基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基羰基、低級(jí)烷基碳酰氧基、芳基和/或芳氧基單取代或多取代。優(yōu)選的取代基是鹵素、CF3、低級(jí)烷基、低級(jí)炔基和/或苯基。更優(yōu)選的取代基是氟、氯、溴和CF3。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”表示可選被取代的5或6元芳族或非芳族單環(huán)雜環(huán)，它包含1、2或3個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子。適合的雜環(huán)的實(shí)例是呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噻吩基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡咯基、4，5-二氫噁唑基、4，5-二氫噻唑基。雜環(huán)基可以具有如前面關(guān)于術(shù)語(yǔ)“芳基”所述的取代方式。具有取代基的雜環(huán)基的實(shí)例是2-甲基嘧啶基。
術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”涵蓋式(I)化合物與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸的鹽，酸例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、馬來(lái)酸、乙酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸等，它們對(duì)活的生物體是無(wú)毒的。優(yōu)選的鹽是甲酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽和甲磺酸鹽。
術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的酯”涵蓋式(I)化合物的酯，其中羥基已經(jīng)與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的酯，酸例如硫酸、硝酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、馬來(lái)酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸等，它們對(duì)活的生物體是無(wú)毒的。
詳細(xì)而言，本發(fā)明涉及式(I)化合物 其中碳原子Ca與碳原子Cb之間的鍵＝＝＝＝是單鍵或雙鍵，U是O或孤電子對(duì)，V是a)O、S、NR1或CH2，L是低級(jí)亞烷基或低級(jí)亞烯基，b)-CH＝CH-或-C≡C-，L是低級(jí)亞烷基或單鍵，n是0至7，X是氫或者一或多個(gè)可選的鹵素和/或低級(jí)烷基取代基，A1是氫、低級(jí)鏈烯基，或可選被羥基、低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷硫基取代的低級(jí)烷基，A2是環(huán)烷基、環(huán)烷基-低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、雜環(huán)基，或可選被羥基、低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷硫基取代的低級(jí)烷基，A3和A4彼此獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基，或者A1和A2或A1和A3彼此鍵合構(gòu)成一個(gè)環(huán)，-A1-A2-或-A1-A3-是低級(jí)亞烷基或低級(jí)亞烯基，可選地被R2取代，其中-A1-A2-或-A1-A3-的一個(gè)-CH2-基團(tuán)可以可選地被NR3、S或O代替，A5和A6彼此獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基，A7是具有兩或多個(gè)碳原子的烷基、鏈烯基、鏈二烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-低級(jí)烷基、芳基或芳基-低級(jí)烷基，R2是羥基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、N(R4，R5)、或可選被羥基取代的低級(jí)烷基，R1、R3、R4和R5彼此獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基，
及其藥學(xué)上可接受的鹽和/或藥學(xué)上可接受的酯。
優(yōu)選的是式(I)化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽。其他優(yōu)選的實(shí)施方式涉及其中U是孤電子對(duì)的式(I)化合物或其中U是O的式(I)化合物。
上面給出的每種V的定義a)和b)各自構(gòu)成優(yōu)選的本發(fā)明實(shí)施方式。其中V是O或CH2且L是低級(jí)亞烷基的上述化合物涉及進(jìn)一步優(yōu)選的本發(fā)明實(shí)施方式。進(jìn)一步優(yōu)選的化合物是其中V是O且L是低級(jí)亞烯基的那些。其他優(yōu)選的化合物是其中V是-C≡C-且L是低級(jí)亞烷基或單鍵的那些。其中n是0的上述化合物也涉及優(yōu)選的本發(fā)明實(shí)施方式。優(yōu)選的是在L和(CH2)n中，一共有不超過(guò)10個(gè)碳原子，優(yōu)選不超過(guò)7個(gè)碳原子，更優(yōu)選不超過(guò)5個(gè)碳原子。
其他優(yōu)選的本發(fā)明化合物是其中A1代表氫或可選被羥基取代的低級(jí)烷基的那些，優(yōu)選其中A1是甲基或可選被羥基取代的乙基的那些。另一組優(yōu)選的本發(fā)明化合物是其中A2代表環(huán)烷基、環(huán)烷基-低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、或可選被羥基或低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷基的那些，其中A2代表低級(jí)鏈烯基、或可選被羥基取代的低級(jí)烷基的那些化合物是更優(yōu)選的，其中A2代表甲基、乙基、2-羥基乙基、正丙基或2-丙烯基的那些化合物是尤其優(yōu)選的。在其中A2可以是雜環(huán)基的化合物中，這種雜環(huán)基優(yōu)選地是吡啶基、2-甲基嘧啶基、4，5-二氫噁唑基或4，5-二氫噻唑基。其他優(yōu)選的化合物是其中A2代表吡啶基、2-甲基嘧啶基、4，5-二氫噁唑基或4，5-二氫噻唑基的那些，優(yōu)選吡啶-4-基。
其中A1和A2彼此鍵合構(gòu)成一個(gè)環(huán)且-A1-A2-是低級(jí)亞烷基或低級(jí)亞烯基、可選地被R2取代的式(I)化合物也是優(yōu)選的，其中-A1-A2-的一個(gè)-CH2-基團(tuán)可以可選地被O代替，其中R2是羥基，其中-A1-A2-是-(CH2)2-O-(CH2)2-的那些化合物是特別優(yōu)選的。在其中A1和A2彼此鍵合構(gòu)成一個(gè)環(huán)的化合物中，所述環(huán)優(yōu)選地是4-、5-或6-元環(huán)，例如哌啶基或吡咯烷基。
進(jìn)一步優(yōu)選的本發(fā)明實(shí)施方式涉及其中A3和/或A4代表氫的式(I)化合物。進(jìn)一步優(yōu)選的化合物是其中A3是甲基的那些和/或其中A4是甲基的那些。其他優(yōu)選的化合物是其中A5是氫或甲基、優(yōu)選氫的那些和/或其中A6是氫或甲基、優(yōu)選氫的那些。
其中A7是鏈烯基(特別是低級(jí)鏈烯基)、鏈二烯基(特別是低級(jí)鏈二烯基)、芳基或芳基-低級(jí)烷基的式(I)化合物代表優(yōu)選的本發(fā)明實(shí)施方式。其他優(yōu)選的化合物是其中A7是苯基或芐基、可選地被1至3個(gè)取代基取代的那些，取代基獨(dú)立地選自由氟、氯、溴、CF3、乙基、乙炔基和苯基組成的組，其中A7是4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基或4-三氟甲基苯基的那些化合物是特別優(yōu)選的。A7可能不是甲基。另一組優(yōu)選涉及其中X是氫的化合物。其他優(yōu)選的化合物是其中X是氟的那些。
進(jìn)一步優(yōu)選的本發(fā)明實(shí)施方式涉及如上所定義的那些化合物，其中碳原子Ca與碳原子Cb之間的鍵＝＝＝＝是雙鍵。
進(jìn)一步優(yōu)選的如上所定義的式(I)化合物是這樣的，其中碳原子Ca與碳原子Cb之間的鍵＝＝＝＝是單鍵或雙鍵，U是O或孤電子對(duì)，V是a)O、S、NR1或CH2，L是低級(jí)亞烷基或低級(jí)亞烯基，b)-CH＝CH-或-C≡C-，L是低級(jí)亞烷基或單鍵，n是0至7，X是氫或者一或多個(gè)可選的鹵素和/或低級(jí)烷基取代基，A1是氫、低級(jí)鏈烯基，或可選被羥基、低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷硫基取代的低級(jí)烷基，A2是環(huán)烷基、環(huán)烷基-低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基，或可選被羥基、低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷硫基取代的低級(jí)烷基，A3和A4彼此獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基，或者A1和A2或A1和A3彼此鍵合構(gòu)成一個(gè)環(huán)，-A1-A2-或-A1-A3-是低級(jí)亞烷基或低級(jí)亞烯基，可選地被R2取代，其中-A1-A2-或-A1-A3-的一個(gè)-CH2-基團(tuán)可以可選地被NR3、S或O代替，A5和A6彼此獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基，A7是具有兩或多個(gè)碳原子的烷基、鏈烯基、鏈二烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-低級(jí)烷基、芳基或芳基-低級(jí)烷基，R2是羥基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、N(R4，R5)、或可選被羥基取代的低級(jí)烷基，R1、R3、R4和R5彼此獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基，及其藥學(xué)上可接受的鹽和/或藥學(xué)上可接受的酯。
優(yōu)選的通式(I)化合物是選自下組的那些環(huán)丙基-{6-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-己基}-甲基-胺，烯丙基-{6-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-己基}-甲基-胺，1-(4-氟-苯基)-5-(6-哌啶-1-基-己氧基)-1H-吲哚，烯丙基-{7-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-庚基}-甲基-胺，1-(4-氟-苯基)-5-(7-哌啶-1-基-庚氧基)-1H-吲哚，烯丙基-{4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基-胺，{6-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-己基}-甲基-丙基-胺，烯丙基-{5-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔基}-甲基-胺，2-(乙基-{5-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔基}-氨基)-乙醇，烯丙基-{5-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊基}-甲基-胺，2-(乙基-{5-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊基}-氨基)-乙醇，{4-[1-(4-溴-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-二乙基-胺，烯丙基-{6-[1-(4-氟-苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氧基]-己基}-甲基-胺，2-(乙基-{6-[1-(4-氟-苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氧基]-己基}-氨基)-乙醇，烯丙基-{4-[1-(4-氯-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基-胺，烯丙基-{5-[1-(4-氯-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊基}-甲基-胺，烯丙基-{3-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-丙基}-甲基-胺，{4-[1-(4-溴-苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-二乙基-胺，{4-[1-(2-溴-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-二乙基-胺，{4-[1-(3-溴-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基]-二乙基-胺，[4-(1-聯(lián)苯-2-基-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-二乙基-胺，烯丙基-{5-[1-(2-溴-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊基}-甲基-胺，烯丙基-{5-[1-(3-溴-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊基}-甲基-胺，烯丙基-[5-(1-聯(lián)苯-2-基-1H-吲哚-5-基)-戊基]-甲基-胺，{4-[1-(4-溴-芐基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-二乙基-胺，
烯丙基-甲基-{5-[1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊基}-胺，烯丙基-甲基-[6-(1-苯基-1H-吲哚-5-基氧基)-己基]-胺，二乙基-[6-(1-苯基-1H-吲哚-5-基氧基)-己基]-胺，2-{乙基-[6-(1-苯基-1H-吲哚-5-基氧基)-己基]-氨基}-乙醇，烯丙基-{4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-胺，2-(乙基-{4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-氨基)-乙醇，二乙基-{4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-胺，{4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-二甲基-胺，{4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺，2-({4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基-氨基)-乙醇，2-[{4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-(2-羥基-乙基)-氨基]-乙醇，環(huán)丙基甲基-{4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基-胺，1-(4-氟-苯基)-5-(4-吡咯烷-1-基-丁氧基)-1H-吲哚，乙基-{4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-胺，1-(4-氟-苯基)-5-(4-嗎啉-4-基-丁氧基)-1H-吲哚，2-{4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基氨基}-乙醇，乙基-{4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-(2-甲氧基-乙基)-胺，1-{4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-哌啶-4-醇，5-[4-(3，6-二氫-2H-吡啶-1-基)-丁氧基]-1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚，{4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基-丙基-胺，{4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基-丙-2-炔基-胺，1-(4-氟-苯基)-5-(4-哌啶-1-基-丁氧基)-1H-吲哚，5-(4-氮雜環(huán)丁烷-1-基-丁氧基)-1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚，烯丙基-{3-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丙基}-胺，烯丙基-{3-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丙基}-甲基-胺，2-(乙基-{3-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丙基}-氨基)-乙醇，二乙基-{3-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丙基}-胺，{3-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丙基}-二甲基-胺，{3-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丙基}-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺，
2-({3-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丙基}-甲基-氨基)-乙醇，2-[{3-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丙基}-(2-羥基-乙基)-氨基]-乙醇，環(huán)丙基甲基-{3-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丙基}-甲基-胺，1-(4-氟-苯基)-5-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-1H-吲哚，乙基-{3-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丙基}-胺，1-(4-氟-苯基)-5-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-1H-吲哚，2-{3-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丙基氨基}-乙醇，乙基-{3-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丙基}-(2-甲氧基-乙基)-胺，1-{3-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丙基}-哌啶-4-醇，5-[3-(3，6-二氫-2H-吡啶-1-基)-丙氧基]-1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚，{3-[1-(4-氟-苯基)-1-吲哚-5-基氧基]-丙基}-甲基-丙基-胺，{3-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丙基}-甲基-丙-2-炔基-胺，1-(4-氟-苯基)-5-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-吲哚，5-(3-氮雜環(huán)丁烷-1-基-丙氧基)-1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚，烯丙基-{4-[1-(4-溴-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基-胺，{4-[1-(4-溴-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基-丙基-胺，2-[{4-[1-(4-溴-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-(2-羥基-乙基)-氨基]-乙醇，2-({4-[1-(4-溴-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-乙基-氨基)-乙醇，{4-[1-(4-溴-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-乙基-(2-甲氧基-乙基)-胺，5-(4-氮雜環(huán)丁烷-1-基-丁氧基)-1-(4-溴-苯基)-1H-吲哚，{5-[1-(4-溴-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔基}-甲基-丙基-胺，2-({5-[1-(4-溴-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔基}-乙基-氨基)-乙醇，{5-[1-(4-溴-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔基}-二甲基-胺，2-({5-[1-(4-溴-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔基}-甲基-氨基)-乙醇，{5-[1-(4-溴-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔基}-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺，{5-[1-(4-溴-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔基}-二乙基-胺，{5-[1-(4-溴-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊基}-甲基-丙基-胺，2-({5-[1-(4-溴-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊基}-乙基-氨基)-乙醇，{5-[1-(4-溴-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊基}-二甲基-胺，
2-({5-[1-(4-溴-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊基}-甲基-氨基)-乙醇，{5-[1-(4-溴-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊基}-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺，{5-[1-(4-溴-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊基}-二乙基-胺，2-(乙基-{5-[1-(4-乙炔基-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔基}-氨基)-乙醇，2-(乙基-{5-[1-(4-乙基-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊基}-氨基)-乙醇，二乙基-{5-[1-(4-乙炔基-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔基}-胺，二乙基-{5-[1-(4-乙基-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊基}-胺，2-({5-[1-(4-乙炔基-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔基}-甲基-氨基)-乙醇，和2-({5-[1-(4-乙基-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊基}-甲基-氨基)-乙醇，及其藥學(xué)上可接受的鹽和/或藥學(xué)上可接受的酯。
其他優(yōu)選的通式(I)化合物是選自下組的那些2-(乙基-{5-[1-(4-氟-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔基}-氨基)-乙醇，2-(乙基-{5-[1-(4-氟-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基]-戊基}-氨基)-乙醇，烯丙基-{5-[1-(4-溴-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔基}-甲基-胺，烯丙基-甲基-{5-[3-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔基}-胺，烯丙基-{4-[1-(4-溴-苯基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基-胺，烯丙基-甲基-{4-[2-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-胺，烯丙基-甲基-{4-[2-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-胺，烯丙基-{4-[2，3-二甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基-胺，烯丙基-{4-[1-(4-溴-苯基)-2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基-胺，2-(乙基-{3-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-1，1-二甲基-丙-2-炔基}-氨基)-乙醇，1-(4-氟-苯基)-5-(3-甲基-3-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-1H-吲哚，2-({3-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-1，1-二甲基-丙-2-炔基}-甲基-氨基)-乙醇，2-(乙基-{3-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-丙-2-炔基}-氨基)-乙醇，{4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基-胺，烯丙基-{4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁-2-烯基}-甲基-胺，2-(乙基-{4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁-2-烯基}-氨基)-乙醇，
烯丙基-{4-[1-(4-氯-苯基)-6-氟-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基-胺，烯丙基-{4-[6-氟-1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基-胺，2-({4-[1-(4-氯-苯基)-6-氟-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基-氨基)-乙醇，2-({4-[6-氟-1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基]-甲基-氨基)-乙醇，2-({4-[1-(4-氯-苯基)-6-氟-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-乙基-氨基)-乙醇，2-(乙基-{4-[6-氟-1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-氨基)-乙醇，烯丙基-{5-[6-氟-1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔基}-甲基-胺，2-({5-[6-氟-1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔基}-乙基-氨基)-乙醇，烯丙基-{4-[1-(4-氯-苯基)-6-氟-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基-胺，(4，5-二氫-噁唑-2-基)-{4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基-胺，(4，5-二氫-噻唑-2-基)-{4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基-胺，{4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基-吡啶-4-基-胺，{4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基-吡啶-3-基-胺，{4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基-吡啶-2-基-胺，和{4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基-(2-甲基-嘧啶-4-基)-胺，及其藥學(xué)上可接受的鹽和/或藥學(xué)上可接受的酯。
特別優(yōu)選的通式(I)化合物是選自下組的那些烯丙基-{6-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-己基}-甲基-胺，2-(乙基-{4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-氨基)-乙醇，1-(4-氟-苯基)-5-(4-嗎啉-4-基-丁氧基)-1H-吲哚，二乙基-{4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-胺，2-({4-[1-(4-溴-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-乙基-氨基)-乙醇，烯丙基-{5-[1-(4-氯-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊基}-甲基-胺，2-[{4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-(2-羥基-乙基)-氨基]-乙醇，{4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基-丙基-胺，烯丙基-{4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基-胺，烯丙基-{6-[1-(4-氟-苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氧基]-己基}-甲基-胺，和2-(乙基-{5-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊基}-氨基)-乙醇，及其藥學(xué)上可接受的鹽和/或藥學(xué)上可接受的酯。
其他特別優(yōu)選的通式(I)化合物是選自下組的那些烯丙基-{5-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊基}-甲基-胺，及其藥學(xué)上可接受的鹽。
其他特別優(yōu)選的通式(I)化合物是選自下組的那些2-({4-[1-(4-氯-苯基)-6-氟-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-乙基-氨基)-乙醇，{4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基-吡啶-4-基-胺，2-({4-[1-(4-氯-苯基)-6-氟-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基-氨基)-乙醇，2-(乙基-{4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁-2-烯基}-氨基)-乙醇，烯丙基-{5-[1-(4-溴-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔基}-甲基-胺，2-(乙基-{3-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-1，1-二甲基-丙-2-炔基}-氨基)-乙醇，2-(乙基-{5-[1-(4-氟-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基]-戊基}-氨基)-乙醇，烯丙基-甲基-{5-[3-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔基}-胺，烯丙基-{4-[6-氟-1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基-胺，2-({4-[6-氟-1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基-氨基)-乙醇，2-(乙基-{4-[6-氟-1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-氨基)-乙醇，和2-(乙基-{5-[6-氟-1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔基}-氨基)-乙醇，及其藥學(xué)上可接受的鹽和/或藥學(xué)上可接受的酯。
式(I)化合物可以具有一或多個(gè)不對(duì)稱(chēng)碳原子，可以存在光學(xué)純的對(duì)映體形式或外消旋物。本發(fā)明涵蓋所有這些形式。
將被領(lǐng)會(huì)的是本發(fā)明中的通式(I)化合物可以在官能團(tuán)上衍生得到能夠體內(nèi)轉(zhuǎn)化回母體化合物的衍生物。
本發(fā)明還涉及上述化合物的制備方法，該方法包含a)使式(II)化合物 與化合物(A1，A2，U)N-C(A3，A4)-L-M反應(yīng)，其中V是O、S或NR1，M是甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、Cl、Br或I，P是A7或保護(hù)基團(tuán)，U、A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、X、L、n、R1和碳原子Ca與碳原子Cb之間的鍵＝＝＝＝具有上面給出的含義，或者其中HV是甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、Cl、Br或I，M是OH、SH或NHR1，R1具有上面給出的含義，或者b)使式(III)化合物 與化合物NHA1，A2反應(yīng)，其中M是甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、Cl、Br或I，P是A7或保護(hù)基團(tuán)，A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、L、V、X、n和碳原子Ca與碳原子Cb之間的鍵＝＝＝＝是如上所定義的，或者c)使式(IV)化合物 與化合物(A1，A2，U)N-C(A3，A4)-L-C≡CH反應(yīng)，其中M是Cl、Br、I或F3CO2SO，P是A7或保護(hù)基團(tuán)，U、A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、U、L、X和碳原子Ca與碳原子Cb之間的鍵＝＝＝＝是如上所定義的，或者d)使式(V)化合物 與化合物(A1，A2，U)N-C(A3，A4)-L-M反應(yīng)，其中M是甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、Cl、Br或I，P是A7或保護(hù)基團(tuán)，A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、U、L、X、n和碳原子Ca與碳原子Cb之間的鍵＝＝＝＝是如上所定義的，或者e)氫化式(VI)化合物 其中V是-C≡C-，P是A7或保護(hù)基團(tuán)，A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、U、L、X和n是如上所定義的，可選地除去保護(hù)基團(tuán)P，引入基團(tuán)A7，可選地將如上所定義的式(I)化合物轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的鹽，可選地將如上所定義的其中U是孤電子對(duì)的式(I)化合物轉(zhuǎn)化為其中U是O的對(duì)應(yīng)化合物。
優(yōu)選的上述方法是其中P是A7的那些。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及按照如上所定義的方法制備的如上所定義的式(I)化合物。
如上所述，本發(fā)明的式(I)化合物可以用于治療和/或預(yù)防與OSC有關(guān)的疾病，例如高膽固醇血、高脂血、動(dòng)脈硬化、血管疾病、霉菌病、寄生物感染和膽石，和/或用于治療和/或預(yù)防葡萄糖耐量減低、糖尿病、腫瘤和/或過(guò)度增殖性障礙，優(yōu)選地用于治療和/或預(yù)防高膽固醇血和/或高脂血。過(guò)度增殖性皮膚與血管障礙被視為具體的過(guò)度增殖性障礙。
本發(fā)明因此還涉及藥物組合物，其中包含如上所定義的化合物和藥學(xué)上可接受的載體和/或助劑。
進(jìn)而，本發(fā)明涉及用作治療活性物質(zhì)的如上所定義的化合物，特別是作為治療活性物質(zhì)，用于治療和/或預(yù)防與OSC有關(guān)的疾病，例如高膽固醇血、高脂血、動(dòng)脈硬化、血管疾病、霉菌病、寄生物感染、膽石、腫瘤和/或過(guò)度增殖性障礙，和/或用于治療和/或預(yù)防葡萄糖耐量減低和糖尿病，優(yōu)選地用于治療和/或預(yù)防高膽固醇血和/或高脂血。
在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及一種方法，用于治療和/或預(yù)防與OSC有關(guān)的疾病，例如高膽固醇血、高脂血、動(dòng)脈硬化、血管疾病、霉菌病、寄生物感染、膽石、腫瘤和/或過(guò)度增殖性障礙，和/或用于治療和/或預(yù)防葡萄糖耐量減低和糖尿病，優(yōu)選地用于治療和/或預(yù)防高膽固醇血和/或高脂血，該方法包含將如上所定義的化合物對(duì)人類(lèi)或動(dòng)物給藥。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及如上所定義的化合物的用途，用于治療和/或預(yù)防與OSC有關(guān)的疾病，例如高膽固醇血、高脂血、動(dòng)脈硬化、血管疾病、霉菌病、寄生物感染、膽石、腫瘤和/或過(guò)度增殖性障礙，和/或用于治療和/或預(yù)防葡萄糖耐量減低和糖尿病，優(yōu)選地用于治療和/或預(yù)防高膽固醇血和/或高脂血。
另外，本發(fā)明涉及如上所定義的化合物在藥物制備中的用途，該藥物用于治療和/或預(yù)防與OSC有關(guān)的疾病，例如高膽固醇血、高脂血、動(dòng)脈硬化、血管疾病、霉菌病、寄生物感染、膽石、腫瘤和/或過(guò)度增殖性障礙，和/或用于治療和/或預(yù)防葡萄糖耐量減低和糖尿病，優(yōu)選地用于治療和/或預(yù)防高膽固醇血和/或高脂血。這類(lèi)藥物包含如上所定義的化合物。
式(I)化合物可以通過(guò)下面給出的方法、實(shí)施例給出的方法或相似方法加以制備。適于各反應(yīng)步驟的反應(yīng)條件是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。原料是商業(yè)上可得到的或者可以通過(guò)類(lèi)似于下面或?qū)嵤├痉椒ǖ姆椒ɑ虮绢I(lǐng)域已知的方法加以制備，例如下述方法Richard J.Sundberg Indoles(BestSynthetic Methods)，Series Editor A.R.Katritzky，O.Meth-Cohn，C.W.Rees，Acedemic Press，San Diego 1996，或Houben-Weyl Methoden derOrganischen Chemie，R.P.Kreker，Ed.，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1994，Bd E 6a，6b，或Takeda，A.；Kamijo，S.；Yamamoto*，Y.JournalAmerican Chemical Society 2000，122，5662-63，和其中引用的參考文獻(xiàn)。
路線(xiàn)1
路線(xiàn)2
路線(xiàn)3
路線(xiàn)1路線(xiàn)1概述其中V是O、S或NR1的本發(fā)明化合物的制備。吲哚衍生物2可以從被適當(dāng)保護(hù)的吲哚衍生物1通過(guò)N-芳基化衍生，例如A)用Cu、KOH和所需的鹵代苯衍生物處理，或者B)在DMSO中，用氟苯衍生物、18-冠醚-6、alox上的KF處理(類(lèi)似于William J.Smith III，J.ScottSawyer，Tetrahedron Letters 1999，Vol.37，No.3，299-302)，或者C)通過(guò)鈀催化的N-芳基化(參見(jiàn)David W.Old，Michele C.Harris，Stephen L.Buchwald Organic Letters 2000，2，10，1403-1406)，D)CuI、ZnO、K2CO3、鹵代苯(參見(jiàn)Jens Perregaard等.J.Med.Chem.1992，35，4813-4822)。關(guān)于其他N-取代的吲哚，可以通過(guò)在THF或DMF中用NaH和對(duì)應(yīng)的親電子試劑處理(步驟a)來(lái)引入A7。在象BOC那樣的保護(hù)基團(tuán)被首先引入的情況下，可以在溶劑例如DMF或THF中將吲哚衍生物1用叔丁基鉀處理，再用二叔丁基碳酸酯處理(步驟a)。如果需要的話(huà)，吲哚系統(tǒng)可以被還原為對(duì)應(yīng)的二氫吲哚衍生物2，例如在TFA中采用NaCNBH3(步驟b)。
此外，關(guān)于二氫吲哚化合物2的生成，可以在引入氮保護(hù)基團(tuán)(例如PG2＝BOC)之前或者在引入部分A7之前進(jìn)行還原(例如用NaCNBH3)。
V-去保護(hù)可以這樣實(shí)現(xiàn)，在5-芐氧基吲哚衍生物或5-芐氧基二氫吲哚2的情況下，在溶劑例如甲醇或乙酸乙酯中，例如用Pd/C氫化，在5-甲氧基吲哚衍生物2的情況下，例如在THF中用三仲丁基硼氫化鋰處理。對(duì)于V＝S、NR1或V＝O且n＞0的情況，利用本領(lǐng)域已知工藝去保護(hù)(步驟c)，得到游離的HV構(gòu)件3。
苯酚/苯硫酚3(V＝O，S，n＝0)的烷基化是這樣完成的，在溶劑例如丙酮、DMF、DMA中，用K2CO3和適合的二鹵代烷烴或二鹵代烯烴(鹵素在這里以溴表示，但是也可以是氯或碘。還可能使用甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯代替鹵化物)，在0℃至回流下，得到鹵化物4(步驟d)。關(guān)于衍生物4(V＝O，n＞0)的制備，可以在相轉(zhuǎn)移條件下，例如α，ω-二鹵代烷烴/二鹵代烯烴、NaOH、nBu4NHSO4，將醇3用α，ω-二鹵代烷烴或α，ω-二鹵代烯烴處理。關(guān)于V＝S、O或NR1，可以在NaH的存在下，在DMF中，在0℃至RT下，將衍生物3用α，ω-二鹵代烷烴處理，得到溴化物4。關(guān)于更短的烷烴(甲基、乙基)，選擇的方法是鹵代烷烴-三氟甲磺酸酯的就地生成(從對(duì)應(yīng)的鹵代鏈烷醇開(kāi)始，用三氟甲磺酸酐/2，6-二叔丁基吡啶，在CH2Cl2中，在0℃下)。然后可以在堿例如2，6-二叔丁基吡啶的存在下，在硝基甲烷中，在60℃下，使該鹵代烷烴-三氟甲磺酸酯與3反應(yīng)，得到溴化物4(類(lèi)似于Belostotskii，Anatoly M.；Hassner，Alfred.Synthetic methods.41 Etherification of hydroxysteroids via triflates.Tetrahedron Lett.(1994)，35(28)，5075)所述的方法。
化合物4可以這樣轉(zhuǎn)化為胺5或6，用過(guò)量對(duì)應(yīng)的胺NHA1A2，在適合的溶劑例如DMA、DMF、MeOH中，在RT或50-65℃下，或者用胺NHA1A2、氫化鈉，在DMF、DMA或THF中(步驟e)?；衔?可以這樣被N-去保護(hù)，對(duì)于吲哚衍生物，在醇中利用堿性條件例如含水NaOH，或者對(duì)于二氫吲哚衍生物，在CH2Cl2中，在RT或回流下，用TFA處理。部分A7的引入可以如步驟a所述完成，得到化合物6。此外，二氫吲哚衍生物向吲哚化合物的轉(zhuǎn)化是可能的，例如使用鹵代苯，在DMSO中，在K2CO3和CuI的存在下，在高溫下進(jìn)行。
作為替代選擇，化合物3可以被轉(zhuǎn)移至胺6或8，利用烷基化條件連接預(yù)先裝配的片段A1A2NC(A3A4)LV-OMes/鹵化物，它可以通過(guò)已知方法合成(例如路線(xiàn)2所示)(步驟i)。雜芳族化合物3(V＝O，n＞0)也可以是甲磺酰化的3(V＝OMes)，然后與A1A2NC(A3A4)L-VH(如路線(xiàn)2所述合成)反應(yīng)，例如在DMF中，以NaH作為堿，得到6或8(V＝O，S，NR1)?；衔?可以如前面關(guān)于衍生物5向6轉(zhuǎn)化所述轉(zhuǎn)化為6。
如果A2＝H，可以在Huenig氏堿的存在下，在DMF中，通過(guò)鹵代雜環(huán)的處理引入雜環(huán)部分A2(Ger.Offen.(1990)，DE 3905364 A1)。作為替代選擇，可以采用Buchwald條件，例如Pd(OAc)2、2-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯、NaOtBu，在甲苯中(John P.Wolfe，Hiroshi Tomori，Joseph P.Sadighi，Jingjun Yin和Stephen L.Buchwald，J.Org.Chem.，65(4)，1158-1174，2000)。關(guān)于噁唑啉或噻噁唑啉的制備，可以在THF中將胺用氯乙基異氰酸酯或氯乙基硫代異氰酸酯處理，再用堿例如三乙胺或氫氧化銨處理(George R.Brown，David M.Hollinshead，Elaine S.E.Stokes，DavidWaterson，David S.Clarke，Alan J.Foubister，Steven C.Glossop，F(xiàn)ergusMcTaggart，Donald J.Mirrlees，Graham J.Smith和Robin Wood，Journalof Medicinal Chemistry，2000，43，26，4964-72)。
此外，胺6的吲哚部分可以用氰基硼氫化鈉還原為二氫吲哚6，如化合物2所述(見(jiàn)上，步驟b)。
胺6可以轉(zhuǎn)化為鹽或N-氧化物7(步驟h)。關(guān)于N-氧化物7(V＝O)，可以在RT下使用過(guò)氧化氫脲加合物與鄰苯二甲酸酐在CH2Cl2中的混合物。關(guān)于N-氧化物7(V＝S或NR1)的制備，不得不采用替代途徑(步驟k)將預(yù)先裝配的片段A1A2NC(A3A4)L-OMes/鹵化物氧化為對(duì)應(yīng)的N-氧化物衍生物，再烷基化化合物3，得到化合物7或9。通過(guò)保護(hù)基團(tuán)的裂解和A7的引入，化合物9可以如上關(guān)于化合物5所述被轉(zhuǎn)移至7。
關(guān)于胺6或其中A7是鹵代-或羥基-取代的芳族系統(tǒng)的化合物2或3(在后者情況下，可以合成對(duì)應(yīng)的三氟甲磺酸酯)，對(duì)應(yīng)的炔烴、烷基、烯烴、胺、烷氧基或烷硫基取代的A7衍生物可以采用Sonogashira反應(yīng)或鈀催化的胺化、C-O或C-S偶聯(lián)反應(yīng)加以合成。關(guān)于Sonogashira反應(yīng)，可以在THF中，在堿例如三乙胺或吡啶的存在下，以及催化量的例如Pd(PPh3)4/CuI或Pd(OAc)2/CuI或PdCl2(PPh3)2/CuI，在45℃至80℃下，將芳基鹵化物或芳基三氟甲磺酸酯用適合的炔烴或炔醇處理。這些炔烴然后可以被選擇性還原。胺部分的引入可以這樣實(shí)現(xiàn)，使用伯或仲胺和芳基鹵化物或芳基三氟甲磺酸酯，利用由Buchwald開(kāi)發(fā)的方法，例如三(二亞芐基丙酮)二鈀、2-(二叔丁基膦基)聯(lián)苯，在甲苯中，以叔丁基鈉作為堿，得到所得被取代的2、3或6(例如Wolfe，John P.；Tomori，Hiroshi；Sadighi，Joseph P.；Yin，Jingjun；Buchwald，Stephen L.Simple，efficient catalystsystem for the palladium-catalyzed amination of aryl chlorides，bromides，and triflates.J.Org.Chem.(2000)，65(4)，1158-1174)。其他具有取代的A7基團(tuán)的化合物例如可以按照下述方法制備Palucki，Michael；Wolfe，JohnP.；Buchwald，Stephen L.Palladium-Catalyzed IntermolecularCarbon-Oxygen Bond FormationA New Synthesis of Aryl Ethers.J.Am.Chem.Soc.(1997)，119(14)，3395-3396。
所得取代的胺6然后轉(zhuǎn)化為化合物7。
路線(xiàn)2路線(xiàn)2顯示氨基-VH側(cè)鏈4的合成，它可以用于合成具有對(duì)應(yīng)V-間隔基團(tuán)的化合物(V＝NR1，S或O)?？梢栽贒MA或硫醇(HS-PG，例如三苯甲硫醇)中，在NaH的存在下，在DMA中，將α，ω-二鹵代烷烴、甲磺?；?鏈烷基-鹵化物、α，ω-二鹵代烯烴或甲磺?；?鏈烯基-鹵化物1用被適當(dāng)保護(hù)的胺(HNR1-PG，PG＝保護(hù)基團(tuán)，例如BOC)處理，得到化合物2(步驟a)。用胺A1A2NH處理，得到S-或N-保護(hù)的胺3(步驟b)，或者在α，ω-鹵代鏈烷醇或α，ω-鹵代鏈烯醇1的情況下，直接得到氨基醇4。利用本領(lǐng)域已知的工藝進(jìn)行N-去保護(hù)，例如TFA，在CH2Cl2中，得到胺側(cè)鏈4(步驟c)。3中的硫醇部分的去保護(hù)可以這樣實(shí)現(xiàn)，用TFA/三異丙基硅烷，在CH2Cl2中，在0℃至RT下，得到氨基硫醇4(步驟c)。氨基鏈烷醇4可以進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為甲磺酸酯5(步驟d)。
路線(xiàn)3路線(xiàn)3概述其中V代-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-的式6化合物的制備。原料是5-羥基吲哚或5-羥基二氫吲哚衍生物1，在吡啶中，在0℃至RT下，它可以與三氟甲磺酸酐轉(zhuǎn)化為三氟甲磺酸酯2a(步驟a)。類(lèi)似于文獻(xiàn)工藝，在含有Pd(PPh3)4/CuI的哌啶中，在45℃至80℃下，三氟甲磺酸酯2a與適合的炔醇或炔烴氯化物的Sonogashira偶聯(lián)(步驟b)得到醇3a或氯化物3b(Stara，Irena G.；Stary，Ivo；Kollarovic，Adrian；Teply，F(xiàn)ilip；Saman，David；Fiedler，Pavel.Coupling reactions of halobenzeneswith alkynes.The synthesis of phenylacetylenes and symmetrical orunsymmetrical 1，2-diphenylacetylenes.Collect.Czech.Chem.Commun.(1999)，64(4)，649-672)。在A7＝溴或碘取代的芳族系統(tǒng)的情況下，將三氟甲磺酸酯2溶于THF，以PdCl2(PPh3)2作為催化劑，與炔醇或炔烴氯化物、三苯膦、三乙胺和催化量的CuI反應(yīng)，得到炔烴3a或3b。
作為替代選擇，炔烴3a或3b可以通過(guò)5-溴吲哚衍生物2b與對(duì)應(yīng)的炔醇或炔烴氯化物的Sonogashira反應(yīng)加以制備。
在含有DMAP的吡啶中將醇3a用甲磺酰氯甲磺?；?反應(yīng)步驟c)，隨后將所得甲磺酸酯4用適合的胺NHA1A2這樣胺化(反應(yīng)步驟d)，在溶劑例如DMA、DMF或MeOH中，在RT下或者在50-65℃下，可選地在堿例如Huenig氏堿、NEt3、吡啶的存在下，得到胺5。還可以在-15℃下、在CH2Cl2中，將醇3a用三氟甲磺酸酐和Huenig氏堿處理(就地生成對(duì)應(yīng)的三氟甲磺酸酯)，然后在-15℃至RT下用對(duì)應(yīng)的胺NHA1A2處理。這尤其是關(guān)于丁-3-炔-1-醇衍生物3a的方法選擇。氯化物3b可以直接或者經(jīng)由碘化物(Finkelstein反應(yīng))轉(zhuǎn)化為胺5，如上所述(步驟d)。其中V是-CH2-或-CH＝CH-的化合物5可以這樣獲得，在EtOH中將化合物5用Pt2O.H2O氫化(得到飽和的類(lèi)似物5)或者用其他已知方法選擇性氫化(得到雙鍵類(lèi)似物5)。可選地，上述氫化可以在更早的階段進(jìn)行，例如醇3a或甲磺酸酯4。
作為替代選擇，可以通過(guò)已知方法合成基團(tuán)A1A2NC(A3A4C)L-乙炔，連接于化合物2a或2b(Sonogashira偶聯(lián))，得到本發(fā)明化合物5(反應(yīng)步驟f)。
式5化合物(n＞0)可以通過(guò)醇1(V＝O，n＞0)的Swern氧化加以合成，得到對(duì)應(yīng)的醛7中間體(步驟g)?？梢栽贑H2Cl2中，在0℃至RT下，將醛7用三苯膦、四溴甲烷和三乙胺處理，得到2，2-二溴乙烯基衍生物8(步驟h)。在THF中、在-78℃下用n-BuLi(約1.6M己烷溶液)重排，然后與甲醛反應(yīng)(-78℃至RT)，得到炔丙基醇9a(步驟i，利用Corey-Fuchs法延長(zhǎng)側(cè)鏈)，遵照下述條件Marshall，James A.；Bartley，Gary S.；Wallace，Eli M.Total Synthesis of the Pseudopterane(-)-Kallolide B，theEnantiomer of Natural(+)-Kallolide B.J.Org.Chem.(1996)，61(17)，5729-5735；Baker，Raymond；Boyes，Alastair L.；Swain，Christopher J.Synthesis of talaromycins A，B，C，and E.J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1(1990)，(5)，1415-21。
關(guān)于更長(zhǎng)的側(cè)鏈，重排是如上在THF中、在-78℃下用n-BuLi(約1.6M己烷溶液)進(jìn)行的，然后加入助溶劑例如DMPU，與O-保護(hù)的1-溴醇(例如1-溴-n-四氫吡喃氧基烷烴)反應(yīng)，得到O-保護(hù)的化合物9b(步驟i)。O-保護(hù)的化合物9b可以被去保護(hù)為對(duì)應(yīng)的炔醇9a(在MeOH中，在50-60℃下，在催化量的吡啶鎓甲苯-4-磺酸鹽的存在下)。醇9a可以與Huenig氏堿/三氟甲磺酸酐在-15℃ CH2Cl2中反應(yīng)(就地生成對(duì)應(yīng)的三氟甲磺酸酯)，然后在-15℃至RT下用Huenig氏堿和對(duì)應(yīng)的胺NHA1A2處理，得到胺5。作為替代選擇，在CH2Cl2中，在0℃至RT下，將醇9a用甲磺酰氯、吡啶和DMAP甲磺?；玫郊谆撬狨?0。甲磺酸酯10向胺5的轉(zhuǎn)化可以這樣完成，用過(guò)量對(duì)應(yīng)的胺NHA1A2，在DMA中在RT下進(jìn)行，或者如上所述(步驟l)。
其中V是-CH2-或-CH＝CH-的化合物5可以通過(guò)化合物5本身或中間體9a、9b或10的氫化作用獲得。氫化可以這樣進(jìn)行，在EtOH中，使用Pt2O.H2O(得到飽和的類(lèi)似物5、9a、9b或10)，或者利用其他已知方法選擇性氫化為雙鍵，再將中間體轉(zhuǎn)化為5。
作為替代選擇，關(guān)于其中A3和/或A4不是H的基團(tuán)A1A2N(A3A4C)L的引入，不得不從化合物8開(kāi)始進(jìn)行下列步驟(步驟m或步驟i和l)關(guān)于L＝低級(jí)烷烴，構(gòu)件A1A2N(A3A4C)L-鹵化物/甲磺酸酯是通過(guò)已知方法(或類(lèi)似于路線(xiàn)2所述方法)合成的，并在如上關(guān)于步驟i所述相同條件下引入(步驟m)。關(guān)于L＝單鍵，其中A3和/或A4不是H的基團(tuán)A1A2N(A3A4C)L的引入不得不遵照兩步工藝首先在THF中、在-78℃下將8用n-BuLi(約1.6M己烷溶液)重排，然后與對(duì)應(yīng)的醛(A3或A4-COH)或酮(A3COA4，-78℃至RT)反應(yīng)，得到A3，A4-取代的炔丙基醇9a(步驟i)，它例如被甲磺?；蜣D(zhuǎn)化為磷酸酯或氯化物(未顯示)，再在四(三苯膦)鈀(對(duì)于磷酸酯)或Cu(I)Cl/Cu青銅和Huenig氏堿(對(duì)于氯化物)的存在下與所需A1，A2-取代的胺反應(yīng)，得到所需A3，A4-取代的化合物5(步驟l)(Bartlett，Paul A.；McQuaid，Loretta A.Total synthesis of(±)-methylshikimate and(±)-3-phosphoshikimic acid.J.Am.Chem.Soc.(1984)，106(25)，7854-60 and Cooper，Matthew A.；Lucas，Mathew A.；Taylor，Joanne M.；Ward，A.David；Williamson，Natalie M.A convenient methodfor the aromatic amino-Claisen rearrangement ofN-(1，1-disubstituted-allyl)anilines.Synthesis(2001)，(4)，621-625)。
關(guān)于其中A7是鹵代芳族系統(tǒng)的胺5，對(duì)應(yīng)的炔烴、烷基、烯烴、胺、烷氧基或烷硫基取代的衍生物可以采用Sonogashira反應(yīng)或鈀催化的胺化作用、C-O或C-S偶聯(lián)反應(yīng)加以合成(如路線(xiàn)4中關(guān)于化合物3所述)(或者在羥基取代的情況下，可以合成對(duì)應(yīng)的三氟甲磺酸酯)。
如果A2＝H，可以在Huenig氏堿的存在下，在DMF中，通過(guò)鹵代雜環(huán)的處理引入雜環(huán)部分A2(Ger.Offen.(1990)，DE 3905364 A1)。作為替代選擇，可以采用Buchwald條件，例如Pd(OAc)2、2-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯、NaOtBu，在甲苯中(John P.Wolfe，Hiroshi Tomori，Joseph P.Sadighi，Jingjun Yin和Stephen L.Buchwald，J.Org.Chem.，65(4)，1158-1174，2000)。關(guān)于噁唑啉或噻噁唑啉的制備，可以在THF中將胺用氯乙基異氰酸酯或氯乙基硫代異氰酸酯處理，再用堿處理，例如三乙胺或氫氧化銨(George R.Brown，David M.Hollinshead，Elaine S.E.Stokes，DavidWaterson，David S.Clarke，Alan J.Foubister，Steven C.Glossop，F(xiàn)ergusMcTaggart，Donald J.Mirrlees，Graham J.Smith和Robin Wood，Journalof Medicinal Chemistry，2000，43，26，4964-72)。
此外，胺5的吲哚部分可以用還原劑、例如氰基硼氫化鈉還原為二氫吲哚5，如上所述(見(jiàn)路線(xiàn)1步驟b)。
胺5可以轉(zhuǎn)化為鹽，或者在CH2Cl2中、在RT下，用過(guò)氧化氫脲加合物與鄰苯二甲酸酐的混合物轉(zhuǎn)化為N-氧化物6(步驟e)。
在A7的修飾需要在合成結(jié)束時(shí)進(jìn)行的情況下，合成可以如路線(xiàn)3所述進(jìn)行，其中A7＝PG。對(duì)于吲哚衍生物，保護(hù)基團(tuán)的裂解可以是在堿性條件下例如含水NaOH，在醇中進(jìn)行，或者對(duì)于二氫吲哚衍生物，保護(hù)基團(tuán)的裂解可以是通過(guò)在CH2Cl2中在RT或回流下用TFA處理來(lái)進(jìn)行。部分A7的引入可以如路線(xiàn)1步驟a所述完成，得到化合物5。此外，二氫吲哚衍生物向吲哚化合物的轉(zhuǎn)化也是可能的，例如使用鹵代苯，在DMSO中，在K2CO3和CuI的存在下，在高溫下進(jìn)行。
為了測(cè)定式I化合物和它們的鹽的活性，進(jìn)行下列試驗(yàn)。
人肝微粒體2，3-氧化角鯊烯-羊毛固醇環(huán)化酶(OSC)的抑制在磷酸鈉緩沖液(pH7.4)中制備來(lái)自健康志愿者的肝微粒體。OSC活性是在相同緩沖液中測(cè)量的，其中還含有1mM EDTA和1mM二硫蘇糖醇。將微粒體在冷磷酸鹽緩沖液中稀釋至0.8mg/ml。將干燥的[14C]R，S-一氧化角鯊烯(MOS，12.8mCi/mmol)用乙醇稀釋至20nCi/μl，與磷酸鹽緩沖液-1％BSA(牛血清白蛋白)混合。將1mM供試物在DMSO中的儲(chǔ)備溶液用磷酸鹽緩沖液-1％BSA稀釋至所需濃度。將40μl微粒體與20μl供試物溶液混合，隨后用20μl[14C]R，S-MOS開(kāi)始反應(yīng)。最終濃度為0.4mg/ml的微粒體蛋白質(zhì)和30μl的[14C]R，S-MOS，在磷酸鹽緩沖液中，pH7.4，含有0.5％白蛋白、DMSO＜0.1％，乙醇＜2％，總體積80μl。
在37℃下1小時(shí)后，加入0.6ml 10％氫氧化鉀-甲醇、0.7ml水和0.1ml己烷∶乙醚(1∶1，v/v)終止反應(yīng)，其中含有25μg非放射性MOS和25μg羊毛固醇作為載體。搖動(dòng)后，向每支試管加入1ml己烷∶乙醚(1∶1，v/v)，再次搖動(dòng)，然后離心。將上層相轉(zhuǎn)移至玻璃試管，下層相再次用己烷∶乙醚萃取，與第一萃取液合并。將全部萃取液用氮蒸發(fā)至干，將殘余物懸浮在50μl己烷∶乙醚中，涂在硅膠板上。以己烷∶乙醚(1∶1，v/v)作為洗脫劑，進(jìn)行色譜分離。關(guān)于MOS底物和羊毛固醇產(chǎn)物的Rf值分別是0.91和0.54。干燥后，在硅膠板上觀察放射性MOS和羊毛固醇。為了測(cè)定反應(yīng)收率和OSC抑制作用，從放射性帶測(cè)定MOS與羊毛固醇之比。
一方面利用100nM恒定供試物濃度進(jìn)行試驗(yàn)，計(jì)算相對(duì)對(duì)照品而言的OSC抑制百分率。更優(yōu)選的本發(fā)明化合物表現(xiàn)大于50％的抑制作用。另外，利用不同供試物濃度進(jìn)行試驗(yàn)，隨后計(jì)算IC50，即減少M(fèi)OS向羊毛固醇轉(zhuǎn)化至對(duì)照值的50％所需的濃度。優(yōu)選的本發(fā)明化合物表現(xiàn)1nM至10μM的IC50值，優(yōu)選1-100nM。
式I化合物和它們的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽可以用作藥物，例如藥物制劑的形式，用于腸內(nèi)、腸胃外或局部給藥。它們例如可以經(jīng)口給藥，劑型例如是片劑、包衣片、錠劑、硬與軟膠囊劑、溶液、乳劑或懸液，可以直腸給藥，劑型例如是栓劑，可以腸胃外給藥，劑型例如是注射溶液或輸注溶液，或者可以局部給藥，劑型例如是軟膏劑、霜?jiǎng)┗蛴蛣?br> 藥物制劑的制備可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方式進(jìn)行，將所述式I化合物和它們的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽、可選地與其他有治療價(jià)值的物質(zhì)以及適合的、無(wú)毒、惰性、治療相容性固體或液體載體材料和——如果需要的話(huà)——通常的藥物助劑一起制成蓋侖給藥劑型。
適合的載體材料不僅是無(wú)機(jī)載體材料，而且是有機(jī)載體材料。因而，例如，乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽可以用作片劑、包衣片、錠劑和硬膠囊劑的載體材料。適合于軟膠囊劑的載體材料例如是植物油、蠟、脂肪和半固體與液體多元醇(不過(guò)根據(jù)活性成分的屬性，在軟膠囊劑的情況下不需要載體)。適合于溶液和糖漿劑制備的載體材料例如是水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖等。適合于注射溶液的載體材料例如是水、醇、多元醇、甘油和植物油。適合于栓劑的載體材料例如是天然或硬化油、蠟、脂肪和半液體或液體多元醇。適合于局部制劑的載體材料是甘油酯、半合成與合成的甘油酯、氫化油、液體蠟、液體石蠟、液體脂肪醇、固醇、聚乙二醇和纖維素衍生物。
通常的穩(wěn)定劑、防腐劑、濕潤(rùn)與乳化劑、稠度改良劑、口味改良劑、改變滲透壓的鹽、緩沖物質(zhì)、增溶劑、著色劑、掩蔽劑和抗氧化劑被視為藥物助劑。
式I化合物的劑量可以在寬泛的限度內(nèi)變化，這取決于所要控制的疾病、患者的年齡與個(gè)體條件和給藥的方式，當(dāng)然在每種特定情況下將與個(gè)體需要相適應(yīng)。對(duì)于成年患者，約1mg至約1000mg、尤其約50mg至約500mg的每日劑量被視為用于預(yù)防和控制病原性真菌的局部與全身感染。關(guān)于降低膽固醇和治療葡萄糖耐量減低和糖尿病，就成年患者而言，每日劑量適宜在1與1000mg之間，優(yōu)選5至200mg。根據(jù)劑量，適宜將每日劑量分若干劑量單元給藥。
藥物制劑適宜含有約1-500mg、優(yōu)選5-200mg的式I化合物。
下列實(shí)施例更加詳細(xì)地闡述本發(fā)明。不過(guò)它們決不打算限制其范圍。
實(shí)施例縮寫(xiě)AcOH＝乙酸，conc.＝濃縮的，halfconc.＝半濃縮的，CuI＝碘化銅，eq＝當(dāng)量，alox＝氧化鋁，DMF＝N，N-二甲基甲酰胺，DMSO＝二甲基亞砜，乙醚＝二乙醚，EtOAc＝乙酸乙酯，EtOH＝乙醇，MeOH＝甲醇，MsCl＝甲磺酰氯，NaBCNH3＝氰基硼氫化鈉，NMP＝N-甲基吡咯烷酮，Pd/C＝披鈀碳，Pd(OAc)2＝二乙酸鈀，RT＝室溫，THF＝四氫呋喃，TFA＝三氟乙酸，18-冠醚-6＝1，4，7，10，13，16-六氧雜環(huán)十八烷。
一般性注釋所有反應(yīng)都是在氬下進(jìn)行的。最終的胺經(jīng)過(guò)制備型HPLC純化(例如RP-18，乙腈(0.1％HCOOH)/水(0.1％HCOOH)，10％至95％乙腈)，得到對(duì)應(yīng)的氨基甲酸酯與對(duì)應(yīng)的鹵化物或甲磺酸鹽的混合物，用于反應(yīng)。比例不是始終測(cè)定的，LC-MS后最終氨基鹽的純度＞80％。
實(shí)施例11.1在110ml(1.0mol)1-溴-4-氟苯中，向22.3g(0.1mol)5-芐氧基吲哚加入28g(0.5mol)粉碎的氫氧化鉀和6.4g(0.1mol)Cu粉末。將懸液加熱回流2h。在RT下，加入乙醚和水，將混合物用2M HCl酸化，用乙醚萃取。合并有機(jī)相，用水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。硅膠柱色譜用己烷-己烷/EtOAc19∶1-9∶1梯度洗脫，得到19g(60％)5-芐氧基-1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚，為無(wú)色固體，MS318(MH+).
1.2在200mg 5％Pd/C的存在下，在150ml乙醇中氫化13.2g(41.5mmol)5-芐氧基-1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚，得到6.6g(70％)1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-醇，為白色固體，MS227(M).
1.3在25ml丙酮中，將2.05g(9mmol)1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-醇用4.7ml(30mmol)1，6-二溴己烷和4.14g(30mmol)K2CO3粉末的25ml丙酮溶液處理。將混合物在55℃下攪拌6h，在RT下攪拌20h。加入丙酮，過(guò)濾懸液。粗產(chǎn)物用柱色譜純化，用己烷/EtOAc 49∶1洗脫，得到2.4g(68％)5-(6-溴-己氧基)-1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚，為無(wú)色固體，MS389(M，1Br，1Cl).
1.4在2.5ml DMF中，將195mg(0.5mmol)5-(6-溴-己氧基)-1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚用185mg(1mmol)環(huán)丙基-甲基胺.CF3CO2H和96mg(2mmol，含50％的礦物油)NaH在RT下處理2h，在60℃下處理3h。在RT下，加入乙醚和水，無(wú)機(jī)相用乙醚萃取。合并有機(jī)相，用水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，蒸發(fā)。在硅膠上純化，用己烷/乙醚1∶1洗脫，得到140mg(73％)環(huán)丙基-{6-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-己基}-甲基-胺，為淺黃色油，MS381(MH+).
1.5類(lèi)似于實(shí)施例1.4，轉(zhuǎn)化5-(6-溴-己氧基)-1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚和哌啶，得到1-(4-氟-苯基)-5-(6-哌啶-1-基-己氧基)-1H-吲哚，為淺褐色無(wú)定形物，MS395(MH+).
1.6在5ml DMF中，向2.34g(6mmol)5-(6-溴-己氧基)-1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚加入2.9ml(30mmol)N-烯丙基甲基胺，將溶液加熱至60℃達(dá)30分鐘。在真空中濃縮后，將殘余物溶于水和乙醚。加入2M NaOH，無(wú)機(jī)相用乙醚萃取，合并有機(jī)相，用水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。將殘余物溶于150ml乙醚，加入HCl在乙醚中的飽和溶液。濃縮溶液，將殘余物溶于EtOH和甲苯，蒸發(fā)，從甲苯中研制。分離1.95g(86％)烯丙基-{6-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基-胺鹽酸鹽，為無(wú)色固體，MS381(MH+).
1.7在20mg PtO2的存在下，在8ml MeOH中氫化40mg(mmol)烯丙基-{6-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-己基}-甲基-胺，過(guò)濾和蒸發(fā)后，分離40mg(定量){6-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-己基}-甲基-丙基-胺，為無(wú)色的油，MS383(MH+).
實(shí)施例22.1在6ml丙酮中，將410mg(1.8mmol)1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-醇用500mg(3.6mmol)粉碎的K2CO3和610μl(3.6mmol)1，7-二溴庚烷處理。將懸液在60℃下攪拌過(guò)夜，冷卻至RT，過(guò)濾，濃縮。硅膠柱色譜用己烷/乙酸乙酯49∶1洗脫，得到526mg(72％)5-(7-溴-庚氧基)-1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚，為無(wú)色固體，mp 63-65℃，MS403(M，1Br).
2.2
在5ml THF中，將101mg(0.25mmol)5-(7-溴-庚氧基)-1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚用0.1ml(1mmol)N-烯丙基甲基胺和71mg(1mmol，含50％的礦物油)NaH在60℃下處理過(guò)夜。在RT下，加入甲醇，濃縮混合物，粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠純化，用己烷-己烷/乙醚19∶1梯度洗脫，得到45mg(46％)烯丙基-{7-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-庚基}-甲基-胺，為黃色的油，MS395(MH+).
2.3類(lèi)似于實(shí)施例2.2，轉(zhuǎn)化5-(7-溴-庚氧基)-1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚和哌啶，得到1-(4-氟-苯基)-5-(7-哌啶-1-基-庚氧基)-1H-吲哚，為無(wú)色膠狀物，MS408(MH+).
實(shí)施例33.1在4ml丙酮中，向230mg(1mmol)1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-醇加入280mg(2mmol)粉碎的K2CO3和0.24ml(2mmol)1，4-二溴丁烷。將懸液在55℃下攪拌5h，冷卻至RT，濃縮。粗產(chǎn)物用水和乙醚萃取，合并有機(jī)相，洗滌，用Na2SO4干燥。經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化，用己烷/EtOAc 9∶1洗脫，得到320mg(88％)5-(4-溴-丁氧基)-1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚，為淺黃色固體，59-61℃，MS361(M，1Br).
3.2類(lèi)似于實(shí)施例3.1，轉(zhuǎn)化1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-醇和1，3-二溴丙烷，得到5-(3-溴-丙氧基)-1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚，為無(wú)色固體，61-62℃，MS347(M，1Br).
3.3在2ml DMF中，向160mg(0.44mmol)5-(4-溴-丁氧基)-1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚加入0.5ml(5.2mmol)N-烯丙基甲基胺，將溶液加熱至60℃達(dá)30分鐘。在真空中濃縮后，將殘余物溶于水和乙醚。加入2M NaOH，無(wú)機(jī)相用乙醚萃取，合并有機(jī)相，用水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。硅膠柱色譜用CH2Cl2/MeOH 9∶1洗脫，得到120mg(77％)烯丙基-{4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基-胺，為黃色的油，MS353(MH+).
3.4類(lèi)似于實(shí)施例3.3，轉(zhuǎn)化5-(4-溴-丁氧基)-1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚和甲基胺，得到{4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基-胺，為無(wú)色結(jié)晶，mp 49-50℃，MS313(MH+).
3.5類(lèi)似于實(shí)施例3.1，轉(zhuǎn)化1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-醇和1，4-二溴丁烯，得到5-(4-溴-丁-2-烯基氧基)-1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚，為無(wú)色液體，MS359(M，1Br).
3.6類(lèi)似于實(shí)施例3.3，轉(zhuǎn)化5-(4-溴-丁-2-烯基氧基)-1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚和N-烯丙基甲基胺，得到烯丙基-{4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁-2-烯基}-甲基-胺，為無(wú)色粘性油，MS351(MH+).
3.7類(lèi)似于實(shí)施例3.3，轉(zhuǎn)化5-(4-溴-丁-2-烯基氧基)-1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚和2-乙氨基乙醇，得到2-(乙基-{4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁-2-烯基}-氨基)-乙醇，為無(wú)色粘性油，MS369(MH+).
實(shí)施例44.1在RT下，在80ml DMF中，向6.7g(30mmol)5-芐氧基吲哚和6.6g(30mmol)二叔丁基二碳酸酯加入3.7g(33mmol)叔丁基鉀，將混合物在60℃下攪拌4h，冷卻至RT，加入乙醚/0.5M HCl。無(wú)機(jī)相用乙醚萃取，合并有機(jī)相，用水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。蒸發(fā)，得到粗的5-芐氧基-吲哚-1-羧酸叔丁酯，為無(wú)色的油，MS323(M).
4.2在200ml MeOH中，用200mg 10％Pd/C氫化9.1g粗的5-芐氧基-吲哚-1-羧酸叔丁酯，得到6.1g粗的)5-羥基-吲哚-1-羧酸叔丁酯，MS233(M).
4.3在10ml丙酮中，將6.07g(26mmol)5-羥基-吲哚-1-羧酸叔丁酯用13.8g(100mmol)粉碎的K2CO3和11.8ml(100mmol)1，4-二溴丁烷處理。將懸液在100℃下攪拌3h，冷卻至RT，加入丙酮。將懸液過(guò)濾，濃縮。將殘余物再次溶于乙醚和0.5M HCl，無(wú)機(jī)相用乙醚萃取，合并有機(jī)相，用水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。硅膠柱色譜用己烷至己烷/乙酸乙酯19∶1梯度洗脫，得到7.2g(65％，3步)5-(4-溴-丁氧基)-吲哚-1-羧酸叔丁酯，為無(wú)色的油，MS367(M，1Br).
4.4在5ml DMF中，將4.8g(13mmol)5-(4-溴-丁氧基)-吲哚-1-羧酸叔丁酯用5ml(48.1mmol)二乙胺在50℃下處理5h。將溶液濃縮，用乙醚和水萃取。合并有機(jī)相，經(jīng)Na2SO4干燥，得到3.95g(85％)5-(4-二乙氨基-丁氧基)-吲哚-1-羧酸叔丁酯，為黃色的油，MS361(MH+).
4.5在4ml EtOH中，將3.9g(10.8mmol)5-(4-二乙氨基-丁氧基)-吲哚-1-羧酸叔丁酯用0.4ml halfconc.NaOH在60℃下處理2h。在真空中濃縮懸液，將殘余物溶于EtOAc和水。將有機(jī)相用水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。蒸發(fā)，得到2.7g(96％)二乙基-[4-(1H-吲哚-5-基氧基)-丁基]-胺，為褐色的油，MS261(MH+).
4.6在2ml DMSO中，將260mg(1mmol)二乙基-[4-(1H-吲哚-5-基氧基)-丁基]-胺用175mg(1mmol)1-溴-4-氟苯、26.4mg(0.1mmol)18-冠醚-6和182mg(1mmol)alox上的KF處理。將懸液在120℃下攪拌2h，加入另外175mg(1mmol)1-溴-4-氟苯、26.4mg(0.1mmol)18-冠醚-6和182mg(1mmol)alox上的KF。將懸液攪拌1h，冷卻至RT，用乙醚稀釋?zhuān)^(guò)濾。將溶液用1M NaOH和水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。硅膠柱色譜用CH2Cl2/MeOH 4∶1洗脫，得到205mg(48％){4-[1-(4-溴-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-二乙基-胺，為淺黃色油，MS415(MH+，1Br).(類(lèi)似于William J.Smith III，J.Scott Sawyer，Tetrahedron Letters 1999，Vol.37，No.3，299-302.)4.7類(lèi)似于實(shí)施例4.6，轉(zhuǎn)化二乙基-[4-(1H-吲哚-5-基氧基)-丁基]-胺和1-溴-2-氟-苯，得到{4-[1-(2-溴-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-二乙基-胺，為淺黃色油，MS415(MH+，1Br).
4.8類(lèi)似于實(shí)施例4.6，轉(zhuǎn)化二乙基-[4-(1H-吲哚-5-基氧基)-丁基]-胺和1-溴-3-氟-苯，得到{4-[1-(3-溴-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-二乙基-胺，為淺黃色油，MS415(MH+，1Br).
4.9類(lèi)似于實(shí)施例4.6，轉(zhuǎn)化二乙基-[4-(1H-吲哚-5-基氧基)-丁基]-胺和2-氟聯(lián)苯，得到[4-(1-聯(lián)苯-2-基-1H-吲哚-5-基氧基)-丁基]-二乙基-胺，為淺黃色油，MS412(M).
4.10在1ml DMF中，將130mg(0.5mmol)二乙基-[4-(1H-吲哚-5-基氧基)-丁基]-胺用67mg(0.6mmol)叔丁基鉀和150mg(0.6mmol)4-溴芐基溴在45℃下處理1h。加入乙醚和水，將有機(jī)相用水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。硅膠柱色譜用CH2Cl2∶MeOH 9∶1洗脫，得到115mg(53％){4-[1-(4-溴-芐基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-二乙基-胺，為無(wú)色的油，MS429(MH+，1Br).
實(shí)施例55.1在5ml吡啶中，將2.27g(10mmol)1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-醇用1.85ml(11mmol)三氟甲磺酸酐在0℃下處理。將溶液在RT下攪拌過(guò)夜，用乙醚和水稀釋?zhuān)瑢⒂袡C(jī)相用2M HCl和水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。經(jīng)過(guò)柱色譜純化，用己烷洗脫，得到2.7g(75％)三氟甲磺酸1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基酯，為白色固體，MS359(M).
5.2在12.5ml哌啶中，向2.25g(6.25mmol)三氟甲磺酸1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基酯加入360mg(0.31mmol)四(三苯膦)鈀，然后加入60.0mg(0.31mmol)碘化銅。將溶液蒸發(fā)，用氬沖洗，然后在80℃下歷經(jīng)45分鐘加入450μl(4.95mmol)4-戊炔醇。加入另外0.45ml(4.95mmol)4-戊炔醇，將溶液攪拌2h。將混合物加入到冰水中，用2M HCl酸化，用乙醚萃取。合并有機(jī)相，用水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。經(jīng)過(guò)柱色譜純化，用CH2Cl2/MeOH19∶1洗脫，得到1.4g(76％)5-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔-1-醇，為淺黃色蠟狀固體，MS293(M).
5.3類(lèi)似于實(shí)施例5.2，轉(zhuǎn)化三氟甲磺酸1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基酯和炔丙醇，得到3-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-丙-2-炔-1-醇，為淺褐色固體，85-88℃，MS265(M).
5.4在15ml CH2Cl2中，將440mg(1.5mmol)5-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔-1-醇用0.15ml(1.8mmol)甲磺酰氯和0.63ml(4.5mmol)三乙胺在0℃下處理10分鐘。將溶液在RT下攪拌2h，用CH2Cl2稀釋。將有機(jī)相用1M HCl和水萃取，經(jīng)Na2SO4干燥。蒸發(fā)，得到400mg(71％)甲磺酸5-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔基酯，為淺黃色粘性油，MS372(MH+).
5.5在1ml DMF中，將100mg(0.26mmol)甲磺酸5-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔基酯和0.5ml(5.2mmol)N-烯丙基甲基胺在60℃下攪拌1.5h。濃縮溶液，將殘余物溶于水和CH2Cl2。加入2M NaOH，無(wú)機(jī)相用CH2Cl2萃取。合并有機(jī)相，用水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。柱色譜用CH2Cl2/MeOH 19∶1洗脫，得到50mg(55％)烯丙基-{5-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔基}-甲基-胺，為淺黃色油，MS347(MH+).
5.6類(lèi)似于實(shí)施例5.5，轉(zhuǎn)化甲磺酸5-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔基酯和乙氨基乙醇，得到2-(乙基-{5-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔基}-氨基)-乙醇，為黃色粘性油，MS365(MH+).
實(shí)施例66.1在10ml EtOH中，在25mg PtO2的存在下氫化400mg(1.4mmol)5-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔-1-醇。過(guò)濾懸液，粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化，用己烷/EtOAc洗脫，得到330mg(79％)5-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-1-醇，為無(wú)色粘性油，MS297(M).
6.2在25ml MeOH中，在100mg PtO2的存在下氫化800mg(3mmol)3-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-丙-2-炔-1-醇，過(guò)濾，蒸發(fā)，得到710mg粗的3-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-丙-1-醇，為無(wú)色膠狀物，MS270(MH+).
6.3在10ml CH2Cl2中，將300mg(1mmol)5-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-1-醇用0.1ml(1.2mmol)甲磺酰氯和0.41ml(3mmol)三乙胺在0℃下處理。將溶液在RT下攪拌2h，用CH2Cl2稀釋?zhuān)?M HCl和水萃取，經(jīng)Na2SO4干燥。蒸發(fā)，得到310mg(83％)甲磺酸5-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊基酯，為淺褐色油，MS376(MH+).
6.4在0.5ml DMF中，將130mg(0.26mmol)甲磺酸5-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊基酯和0.5ml(5.2mmol)N-烯丙基甲基胺在60℃下攪拌2h。將溶液濃縮，溶于水和CH2Cl2。加入2M NaOH，無(wú)機(jī)相用CH2Cl2萃取。合并有機(jī)相，用水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。柱色譜用CH2Cl2/MeOH 19∶1洗脫，得到90mg(98％)烯丙基-{5-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊基}-甲基-胺，為橙色的油，MS351(MH+).
6.5類(lèi)似于實(shí)施例6.4，轉(zhuǎn)化甲磺酸5-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊基酯和乙氨基乙醇，得到2-(乙基-{5-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊基}-氨基)-乙醇，為黃色粘性油，MS369(MH+).
6.6在20ml CH2Cl2中，將675mg(2.5mmol)粗的3-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-丙-1-醇用0.24ml(3.0mmol)甲磺酰氯和1.05ml(7.5mmol)三乙胺在0℃下處理。將溶液在RT下攪拌1h，用CH2Cl2稀釋?zhuān)?M HCl和水萃取，經(jīng)Na2SO4干燥。得到750mg(86％)甲磺酸3-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-丙基酯，為褐色的油，MS347(M).
6.7在1ml DMF中，將150mg(0.43mmol)甲磺酸3-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-丙基酯和0.5ml N-烯丙基甲基胺在60℃下攪拌1h。將溶液濃縮，溶于水，加入乙醚和0.5M NaOH。無(wú)機(jī)相用乙醚萃取，合并有機(jī)相，用水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。柱色譜用CH2Cl2/MeOH 19∶1洗脫，得到105mg(76％)烯丙基-{3-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-丙基}-甲基-胺，為淺褐色油，MS323(MH+).
實(shí)施例77.1在RT下，在100ml DMF中，向5.9g(30mmol)5-溴吲哚加入4.48g(40mmol)叔丁基鉀，然后加入8.72g(40mmol)二叔丁基二碳酸酯。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?0℃達(dá)15分鐘，至60℃達(dá)1h，冷卻至RT，用乙醚和水稀釋。將溶液用2M HCl酸化，用乙醚萃取。合并有機(jī)相，經(jīng)Na2SO4干燥，粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)快速色譜純化，得到6.6g(74％)5-溴-吲哚-1-羧酸叔丁酯，為無(wú)色晶體。
7.2在25ml哌啶中，向3.73g(12.5mmol)5-溴-吲哚-1-羧酸叔丁酯加入722mg(0.63mmol)四(三苯膦)鈀和120mg(0.625mmol)CuI。將溶液用氬凈化，歷經(jīng)45分鐘加熱至80℃，在此期間加入0.9ml(9.4mmol)4-戊炔醇。加入另外0.9ml(9.4mmol)4-戊炔醇，將混合物在80℃下攪拌2h，倒在冰水上，加入2M HCl。無(wú)機(jī)相用乙醚萃取，將有機(jī)相用水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。經(jīng)過(guò)硅膠純化，得到2.9g(77％)5-(5-羥基-戊-1-炔基)-吲哚-1-羧酸叔丁酯，為褐色的油，MS299(M).
7.3在100ml MeOH中，將2.85g(9.5mmol)5-(5-羥基-戊-1-炔基)-吲哚-1-羧酸叔丁酯用300mg 10％Pd/C氫化，得到2.8g 5-(5-羥基-戊基)-吲哚-1-羧酸叔丁酯，為無(wú)色的油，MS303(M)。在0℃下，在60ml CH2Cl2中，向粗產(chǎn)物加入0.87ml(11mmol)甲磺酰氯和3.8ml(27mmol)三乙胺。將溶液在RT下攪拌1h。將反應(yīng)混合物用60ml CH2Cl2稀釋?zhuān)?.5M HCl和水萃取，經(jīng)Na2SO4干燥。得到3.1g粗的5-(5-甲磺酰氧基-戊基)-吲哚-1-羧酸叔丁酯，為深紅色油，MS382(MH+).
7.4在3ml DMF中，將1.5g(0.4mmol)粗的5-(5-甲磺酰氧基-戊基)-吲哚-1-羧酸叔丁酯用1.15ml(12mmol)N-烯丙基甲基胺在60℃下處理1h。在真空中濃縮溶液，將殘余物溶于水和乙醚，加入0.5M NaOH，無(wú)機(jī)相用乙醚萃取。合并有機(jī)相，用水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。硅膠柱色譜得到1.35g(94％)5-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊基]-吲哚-1-羧酸叔丁酯，為淺黃色油，MS357(MH+).
7.5在20ml乙醇中，向1.3g(3.5mmol)5-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊基]-吲哚-1-羧酸叔丁酯加入1.5ml水和3ml conc.NaOH，在60℃下攪拌1.5h。將漿液濃縮，溶于乙醚/水。將有機(jī)層用水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，蒸發(fā)，得到900mg(定量)烯丙基-[5-(1H-吲哚-5-基)-戊基]-甲基-胺，為淺黃色油，MS257(MH+).
7.6類(lèi)似于實(shí)施例4.6，轉(zhuǎn)化烯丙基-[5-(1H-吲哚-5-基)-戊基]-甲基-胺和1-溴-2-氟-苯，得到烯丙基-1{5-[1-(2-溴-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊基}-甲基-胺，為黃色的油，MS411(MH+，1Br).
7.7類(lèi)似于實(shí)施例4.6，轉(zhuǎn)化烯丙基-[5-(1H-吲哚-5-基)-戊基]-甲基-胺和1-溴-3-氟-苯，得到烯丙基-{5-[1-(3-溴-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊基}-甲基-胺，為淺褐色油，MS411(MH+，1Br).
7.8類(lèi)似于實(shí)施例4.6，轉(zhuǎn)化烯丙基-[5-(1H-吲哚-5-基)-戊基]-甲基-胺和2-氟-聯(lián)苯，得到烯丙基-[5-(1-聯(lián)苯-2-基-1H-吲哚-5-基)-戊基]-甲基-胺，為淺黃色油，MS409(MH+).
7.9
類(lèi)似于實(shí)施例4.6，轉(zhuǎn)化烯丙基-[5-(1H-吲哚-5-基)-戊基]-甲基-胺和1-氟-4-三氟甲基-苯，得到烯丙基-甲基-{5-[1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊基}-胺，為淺褐色油，MS401(MH+).
實(shí)施例88.1類(lèi)似于實(shí)施例4.6，轉(zhuǎn)化5-芐氧基-吲哚和1-溴-4-氟-苯，得到5-芐氧基-1-(4-溴-苯基)-1H-吲哚，為淺褐色固體，mp 118℃，MS377(M，1Br).
8.2在30ml EtOAc和10ml EtOH中，在5％Pd/C的存在下氫化3.8g(10mmol)5-芐氧基-1-(4-溴-苯基)-1H-吲哚。硅膠柱色譜用己烷/EtOAc 5∶1洗脫，得到1.3g(62％)1-苯基-1H-吲哚-5-醇，為無(wú)色粘性油，MS209(M).
8.3在10ml丙酮中，將864mg(4.1mmol)1-苯基-1H-吲哚-5-醇用2.44g(10mmol)1，6-二溴己烷和2.8g(20mmol)K2CO3在回流下處理4h。將溶液過(guò)濾，濃縮，經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化，用己烷/EtOAc 39∶1洗脫，得到800mg(52％)5-(6-溴-己氧基)-1-苯基-1H-吲哚，為無(wú)色的油，MS371(M，1Br).
8.4類(lèi)似于實(shí)施例4.4，轉(zhuǎn)化5-(6-溴-己氧基)-1-苯基-1H-吲哚和N-烯丙基甲基胺，得到烯丙基-甲基-[6-(1-苯基-1H-吲哚-5-基氧基)-己基]-胺，為淺黃色油，MS363(MH+).
8.5類(lèi)似于實(shí)施例4.4，轉(zhuǎn)化5-(6-溴-己氧基)-1-苯基-1H-吲哚和二乙基胺，得到二乙基-[6-(1-苯基-1H-吲哚-5-基氧基)-己基]-胺，為無(wú)色的油，MS365(MH+).
8.6類(lèi)似于實(shí)施例4.4，轉(zhuǎn)化5-(6-溴-己氧基)-1-苯基-1H-吲哚和2-(乙氨基)乙醇，得到2-{乙基-[6-(1-苯基-1H-吲哚-5-基氧基)-己基]-氨基}-乙醇，為無(wú)色的油，MS381(MH+).
實(shí)施例9
9.1在100ml DMSO中，向14.7g(0.1mol)5-甲氧基吲哚加入32.6ml(0.3mol)1-溴-4-氟苯、1.06g(0.04mol)18-冠醚-6和10.92g(60mmol)alox上的KF。將懸液加熱至120℃達(dá)48h。加入另外21.7ml(0.2mol)1-溴-4-氟苯、1.06g(0.04mol)18-冠醚-6和10.92g(60mmol)alox上的KF，將混合物在130℃下攪拌20h。在RT下，加入乙醚和水，分離各相，無(wú)機(jī)相用乙醚萃取。合并有機(jī)相，用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。在乙醇中研制殘余物，得到25.5g(84％)1-(4-溴-苯基)-5-甲氧基-1H-吲哚，為淺褐色固體，mp90-91℃，MS301(M，1Br).
9.2在RT下，向140ml(140mmol)1M L-selectride(三仲丁基硼氫化鋰)的THF溶液分批緩慢加入14.9g(50mmol)1-(4-溴-苯基)-5-甲氧基-1H-吲哚。將混合物在75℃下攪拌60h，濃縮，溶于乙醚和水。將有機(jī)相用水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。用環(huán)己烷研制，得到13.9g(96％)1-(4-溴-苯基)-1H-吲哚-5-醇，為灰色固體，MS287(MH+).
9.3類(lèi)似于實(shí)施例3.1，轉(zhuǎn)化1-(4-溴-苯基)-1H-吲哚-5-醇和1，4-二溴丁烷，得到5-(4-溴-丁氧基)-1-(4-溴-苯基)-1H-吲哚，為淺黃色固體，mp 80-81℃，MS421(M，2Br).
9.4類(lèi)似于實(shí)施例5.1，將1-(4-溴-苯基)-1H-吲哚-5-醇用三氟甲磺酸酐處理，得到三氟甲磺酸1-(4-溴-苯基)-1H-吲哚-5-基酯，為無(wú)色粘性油，MS420(M).
9.5在30ml哌啶中，向8.4g(20mmol)三氟甲磺酸1-(4-溴-苯基)-1H-吲哚-5-基酯加入2.08g(24mmol)LiBr、580mg(0.05eq)[1，2-雙(二苯膦基)乙烷]二氯化鈀(II)和2.8ml(30mmol)4-戊炔-1-醇。將混合物在60℃下攪拌3h，加入另外0.5ml(5.4mmol)4-戊炔醇，在70℃下攪拌1h。將反應(yīng)混合物濃縮，溶于乙醚和水。加入2M HCl，無(wú)機(jī)相用乙醚萃取。合并有機(jī)相，用水洗滌，濃縮。將殘余物溶于50ml EtOH，在50℃下用5ml conc.NaOH處理30分鐘。將溶液濃縮，溶于水和乙醚。將有機(jī)相用水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮。柱色譜用CH2Cl2洗滌，得到2.15g(30％)5-[1-(4-溴-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔-1-醇，為無(wú)色粘性油，MS353(M，1Br).
9.6類(lèi)似于實(shí)施例5.4，轉(zhuǎn)化5-[1-(4-溴-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔-1-醇和甲磺酰氯，得到甲磺酸5-[1-(4-溴-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔基酯，為淺黃色粘性油，MS431(M，1Br).
9.7在30ml EtOAc/EtOH/己烷(1∶1∶1)中，在20mg PtO2的存在下氫化432mg(1mmol)甲磺酸5-[1-(4-溴-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔基酯，將溶液過(guò)濾，蒸發(fā)。硅膠柱色譜用己烷/EtOAc 4∶1洗脫，得到(95％)甲磺酸5-[1-(4-溴-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊基酯，為無(wú)色粘性油，MS435(M，1Br).
實(shí)施例1010.1在30ml哌啶中，向4.2g(10mmol)三氟甲磺酸1-(4-溴-苯基)-1H-吲哚-5-基酯加入580mg(0.5mmol)四(三苯膦)鈀和100mg(0.625mmol)CuI。將溶液蒸發(fā)，用氬凈化三次，然后加入1.4ml(10mmol)乙炔基三甲基硅烷。將溶液在RT下攪拌48h。加入另外0.38ml(3.3mmol)乙炔基三甲基硅烷，將混合物在50℃下攪拌1h。濃縮溶液，將殘余物溶于0.5M HCl和乙醚。無(wú)機(jī)相用乙醚萃取，將有機(jī)相用水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。經(jīng)過(guò)硅膠純化，用己烷/EtOAc 19∶1洗脫，得到1.7g(38％)三氟甲磺酸1-(4-三甲代甲硅烷基乙炔基-苯基)-1H-吲哚-5-基酯，為橙色的油，MS437(M).
10.2在5ml哌啶中，向1.62g(3.7mmol)三氟甲磺酸1-(4-三甲代甲硅烷基乙炔基-苯基)-1H-吲哚-5-基酯加入230mg(0.2mmol)四(三苯膦)鈀和40mg(0.2mmol)CuI。將溶液蒸發(fā)，用氬凈化三次，然后加入0.56ml(6mmol)4-戊炔-1-醇。將溶液在80℃下攪拌2h。濃縮溶液，將殘余物溶于0.5M HCl和乙醚。無(wú)機(jī)相用乙醚萃取，將有機(jī)相用水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。經(jīng)過(guò)硅膠純化，用CH2Cl2洗脫，得到980mg(71％)5-[1-(4-三甲代甲硅烷基乙炔基-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔-1-醇，為橙色粘性油，MS371(M).
10.3在10ml MeOH中，將970mg(2.6mmol)5-[1-(4-三甲代甲硅烷基乙炔基-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔-1-醇用41.4mg(3mmol)K2CO3處理。濃縮溶液，將殘余物溶于乙醚和0.5M HCl，將有機(jī)相用水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。硅膠柱色譜用乙醚洗脫，得到680mg(87％)5-[1-(4-乙炔基-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔-1-醇，為橙色的油，MS299(M).
10.4類(lèi)似于實(shí)施例5.4，轉(zhuǎn)化5-[1-(4-乙炔基-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔-1-醇和甲磺酰氯，得到甲磺酸5-[1-(4-乙炔基-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔基酯，為橙色的油，MS377(M).
10.5類(lèi)似于實(shí)施例5.5，轉(zhuǎn)化甲磺酸5-[1-(4-乙炔基-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔基酯和2-乙氨基乙醇，得到2-(乙基-{5-[1-(4-乙炔基-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔基}-氨基)-乙醇，為淺黃色粘性油，MS371(MH+).
10.6類(lèi)似于實(shí)施例5.5，轉(zhuǎn)化甲磺酸5-[1-(4-乙炔基-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔基酯和二乙基胺，得到二乙基-{5-[1-(4-乙炔基-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔基}-胺，為黃色的油，MS355(MH+).
10.7類(lèi)似于實(shí)施例5.5，轉(zhuǎn)化甲磺酸5-[1-(4-乙炔基-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔基酯和甲基-氨基乙醇，得到2-({5-[1-(4-乙炔基-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔基}-甲基-氨基)-乙醇，為黃色的油，MS357(MH+).
10.8在10ml MeOH中，在20mg Pd/C的存在下氫化60mg(0.16mmol)2-(乙基-{5-[1-(4-乙炔基-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔基}-氨基)-乙醇，過(guò)濾，濃縮。經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化，用CH2Cl2/MeOH 9∶1洗脫，得到8.0mg 2-(乙基-{5-[1-(4-乙基-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊基}-氨基)-乙醇，為無(wú)色的油，MS379(MH+).
10.9類(lèi)似于實(shí)施例10.8，轉(zhuǎn)化二乙基-{5-[1-(4-乙炔基-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔基}-胺，得到二乙基-{5-[1-(4-乙基-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊基}-胺，為無(wú)色的油，MS363(MH+).
10.10類(lèi)似于實(shí)施例10.8(使用PtO2代替Pd/C)，轉(zhuǎn)化2-({5-[1-(4-乙炔基-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔基}-甲基-氨基)-乙醇，得到2-({5-1-(4-乙基-苯基)-1H-吲哚-5-基}-戊基}-甲基-氨基)-乙醇，為無(wú)色的油，MS365(MH+).
實(shí)施例11在25ml乙酸中，在300mg 10％Pd/C的存在下氫化3.17g(10mmol)5-芐氧基-1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚，過(guò)濾，用60mg PtO2氫化3h。過(guò)濾除去催化劑，濃縮溶液。將殘余物溶于15ml三氟乙酸，在0℃下用1.9g(30mmol)氰基硼氫化鈉處理。將溶液在RT下攪拌30分鐘，濃縮，溶于乙醚、0.5MNaOH。無(wú)機(jī)相用乙醚萃取，合并有機(jī)相，用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。硅膠柱色譜用CH2Cl2/MeOH 19∶1洗脫，得到1.0g(44％)1-(4-氟-苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-5-醇，為無(wú)色固體，MS229(M).
11.2在6ml丙酮中，將460mg(2mmol)1-(4-氟-苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-5-醇用830mg(6mmol)粉碎的K2CO3和1ml(6mmol)1，6-二溴己烷處理。將懸液在60℃下攪拌6h，冷卻至RT，用丙酮稀釋?zhuān)^(guò)濾，濃縮。硅膠柱色譜用己烷至己烷/EtOAc 19∶1梯度洗脫，得到210mg(25％)(6-溴-己氧基)-1-(4-氟-苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚，為黃色的油，MS392(MH+，1Br).
11.3在0.5ml DMF中，將90mg(0.22mmol)(6-溴-己氧基)-1-(4-氟-苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚用0.5ml(5.2mmol)N-烯丙基甲基胺在80℃下處理1h。將混合物在真空中濃縮，溶于0.5M NaOH和CH2Cl2。無(wú)機(jī)相用CH2Cl2萃取，合并有機(jī)相，用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。經(jīng)過(guò)硅膠純化，用CH2Cl2/MeOH19∶1洗脫，得到75mg(96％)烯丙基-{6-[1-(4-氟-苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氧基]-己基}-甲基胺，為黃色的油，MS383(MH+).
11.4類(lèi)似于實(shí)施例11.3，轉(zhuǎn)化(6-溴-己氧基)-1-(4-氟-苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚和乙氨基乙醇，得到2-(乙基-{6-[1-(4-氟-苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氧基]-己基}-氨基)-乙醇，為橙色粘性油，MS401(MH+).
11.5在1ml TFA中，將104mg(0.25mmol){4-[1-(4-溴-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-二乙基-胺用32mg(0.5mmol)NaCNBH3在0℃下處理5分鐘，在RT下處理30分鐘。加入乙醚和水，然后加入2M NaOH。無(wú)機(jī)相用乙醚萃取，合并有機(jī)相，用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。硅膠柱色譜用CH2Cl2/MeOH 19∶1-含1％sat.NH3的MeOH洗脫，得到40mg(38％){4-[1-(4-溴-苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-二乙基-胺，為淺黃色蠟狀固體，MS417(MH+，1Br).
實(shí)施例1212.1本實(shí)施例類(lèi)似于Gordon W.Gribble，Joseph H.Hoffmann Synthesis1977，859-860進(jìn)行。向預(yù)冷卻的22.3g(0.1mol)5-芐氧基吲哚的270ml乙酸溶液加入19g(0.3mol)NaCNBH3。將溶液在RT下攪拌2h，體積減少至三分之一，倒入300ml水中。在冷卻下加入氫氧化鉀，溶液用乙醚萃取。合并有機(jī)相，用水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，蒸發(fā)，得到20.1g(89％)5-芐氧基-2，3-二氫-1H-吲哚，為無(wú)色的油，MS225(M).
12.2在250ml CH2Cl2中，將20g(89mmol)5-芐氧基-2，3-二氫-1H-吲哚用20g(91.6mmol)二叔丁基二碳酸酯在0℃下處理1h，在RT下處理1h。將混合物濃縮，用乙醚和0.5M HCl萃取。將有機(jī)相用水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。粗產(chǎn)物用己烷研制，得到23g(71％)5-芐氧基-2，3-二氫-吲哚-1-羧酸叔丁酯，為無(wú)色固體，MS325(M).
12.3在250ml甲醇中，將23g(68.6mmol)5-芐氧基-2，3-二氫-吲哚-1-羧酸叔丁酯用2.5g 10％Pd/C氫化2h，過(guò)濾懸液。將濾液濃縮，經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化，用MeOH/EtOAc 1∶1洗脫，得到14.4g(90％)5-羥基-2，3-二氫-吲哚-1-羧酸叔丁酯，為無(wú)色固體，MS235(M).
12.4在90ml丙酮中，將9.41g(40mmol)5-羥基-2，3-二氫-吲哚-1-羧酸叔丁酯用16.6g(6mmol)粉碎的K2CO3和17.3g(5mmol)1，4-二溴丁烷處理。將懸液在50℃下攪拌4h，冷卻至RT，過(guò)濾，濃縮。硅膠柱色譜用CH2Cl2洗脫，得到8.8g(60％)5-(4-溴-丁氧基)-2，3-二氫-吲哚-1-羧酸叔丁酯，為無(wú)色固體。
12.5在10ml DMF中，將8.8g(24mmol)5-(4-溴-丁氧基)-2，3-二氫-吲哚-1-羧酸叔丁酯用7.11g(100mmol)N-烯丙基甲基胺在50℃下處理4h。在真空中濃縮溶液，將殘余物再次溶于乙醚和水。加入2M NaOH，無(wú)機(jī)相用乙醚萃取。合并有機(jī)相，用水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，蒸發(fā)。柱色譜用CH2Cl2/MeOH 19∶1至9∶1梯度洗脫，得到7.4g(85％)5-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-2，3-二氫-吲哚-1-羧酸叔丁酯，為無(wú)色的油，MS361(MH+).
12.6在0℃下，在15ml CH2Cl2中，向7.3g(20.2mmol)5-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-2，3-二氫-吲哚-1-羧酸叔丁酯加入10ml三氟乙酸。將混合物在回流下攪拌3h，在真空中濃縮。加入水和2M NaOH，無(wú)機(jī)相用乙醚萃取。合并有機(jī)相，用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。蒸發(fā)，得到5.2g(98％)烯丙基-[4-(2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氧基)-丁基]-甲基-胺，為橙色的油，MS261(MH+)12.7在2.5ml DMSO中，將260mg(1mmol)烯丙基-[4-(2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氧基)-丁基]-甲基-胺用280mg(2mmol)粉碎的K2CO3和480mg(2mmol)1-氯-4-碘苯在130℃下處理1h。加入19.1mg(0.1mmol)CuI，將混合物在130℃下攪拌另外2h。在RT下，加入水和乙醚，將有機(jī)相用水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。硅膠柱色譜用CH2Cl2/MeOH 19∶1洗脫，得到75mg(20％)烯丙基-{4-[1-(4-氯-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基-胺，為橙色的油，MS369(MH+，1Cl).
實(shí)施例1313.1在50ml CH2Cl2中，將4g(20mmol)5-溴-二氫吲哚用4.4g(20mmol)二叔丁基二碳酸酯在RT下處理過(guò)夜。將反應(yīng)混合物在真空中濃縮，用己烷研制，得到5.3g(89％)5-溴-2，3-二氫-吲哚-1-羧酸叔丁酯，為無(wú)色固體，MS297(M，1Br).
13.2在25ml哌啶中，向3.73g(12.5mmol)5-溴-2，3-二氫-吲哚-1-羧酸叔丁酯加入722mg(0.63mmol)四(三苯膦)鈀和120mg(0.625mmol)CuI。將溶液用氬凈化，歷經(jīng)45分鐘加熱至80℃，在此期間加入0.9ml(9.4mmol)4-戊炔-1-醇。加入另外0.9ml(9.4mmol)4-戊炔-1-醇，將混合物攪拌2h，倒在冰水上，加入2M HCl。無(wú)機(jī)相用乙醚萃取，合并有機(jī)相，用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。經(jīng)過(guò)硅膠純化，用己烷/EtOAc 4∶1至2∶1洗脫，得到3.0g(79％)5-(5-羥基-戊-1-炔基)-2，3-二氫-吲哚-1-羧酸叔丁酯，為淺褐色固體，MS302(MH+).(另見(jiàn)Stara，Irena G.；Stary，Ivo；Kollarovic，Adrian；Teply，F(xiàn)ilip；Saman，David；Fiedler，Pavel.鹵代苯與炔烴的偶聯(lián)反應(yīng)(Couplingreactions of halobenzenes with alkynes).苯乙炔和對(duì)稱(chēng)或不對(duì)稱(chēng)1，2-二苯基乙炔的合成(The synthesis of phenylacetylenes and symmetrical orunsymmetrical 1，2-diphenylacetylenes).Collect.Czech.Chem.Commun.(1999)，64(4)，649-672)13.3在60ml MeOH中，將2.8g(9.3mmol)5-(5-羥基-戊-1-炔基)-2，3-二氫-吲哚-1-羧酸叔丁酯用10％Pd/C氫化，得到2.8g(定量)5-(5-羥基-戊基)-2，3-二氫-吲哚-1-羧酸叔丁酯，為無(wú)色粘性油，MS305(M).
13.4在0℃下，在100ml CH2Cl2中，向2.75g(9mmol)5-(5-羥基-戊基)-2，3-二氫-吲哚-1-羧酸叔丁酯加入0.87ml(11mmol)甲磺酰氯和3.8ml(27mmol)三乙胺。在真空中濃縮溶液，得到粗的5-(5-甲磺酰氧基-戊基)-2，3-二氫-吲哚-1-羧酸叔丁酯，為黃色粘性油，MS384(MH+)。將粗產(chǎn)物溶于5ml DMF和5ml(50mmol)N-烯丙基甲基胺。將混合物加熱至80℃達(dá)3h，濃縮，將殘余物溶于水和乙醚，加入2N NaOH，無(wú)機(jī)相用乙醚萃取。合并有機(jī)相，用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。硅膠柱色譜用CH2Cl2/MeOH 9∶1洗脫，得到2.5g(72％)5-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊基]-2，3-二氫-吲哚-1-羧酸叔丁酯，為無(wú)色液體，MS359(MH+).
13.5在5ml CH2Cl2中，將2.45g(6.8mmol)5-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊基]-2，3-二氫-吲哚-1-羧酸叔丁酯用4ml TFA在0℃下處理。將溶液在RT下攪拌0.5h，在40℃下攪拌1h。濃縮溶液，將殘余物溶于乙醚、水。加入2M NaOH，無(wú)機(jī)相用乙醚萃取。合并有機(jī)相，用水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，得到1.65g(94％)烯丙基-[5-(2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-戊基]-甲基-胺，為淺黃色油，MS259(MH+).
13.6類(lèi)似于實(shí)施例12.7，轉(zhuǎn)化烯丙基-[5-(2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-戊基]-甲基-胺和1-氯-4-碘苯，得到烯丙基-{5-[1-(4-氯-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊基}-甲基-胺，為淺褐色半固體，MS367(MH+，1Cl).
實(shí)施例14在RT下，向1當(dāng)量對(duì)應(yīng)的溴化物在(2-4ml/mmol溴化物)無(wú)水DMA中的溶液加入2當(dāng)量對(duì)應(yīng)的仲胺在(1-5ml/mmol胺)無(wú)水DMA中的溶液。16h后，加入另外2當(dāng)量仲胺。將混合物在RT下保持過(guò)夜，加入甲酸，混合物經(jīng)過(guò)制備型HPLC純化(RP-18，乙腈(0.1％HCOOH)/水(0.1％HCOOH)，10％至95％乙腈)。蒸發(fā)后，得到所得化合物，為氨基甲酸酯與氫溴化物的混合物。
No. 化合物 MS 溴化物 仲胺MH+14.1 烯丙基-{3-[1-(4-氟-3395-(3-溴-丙氧基)-1-(4- N-甲基苯基)-1H-吲哚-5- 氟-苯基)-1H-吲哚 烯丙基-
基氧基]-丙基}-甲 胺基-胺14.2 2-(乙基-{3-[1-(4-氟-3575-(3-溴-丙氧基)-1-(4- 2-乙氨苯基)-1H-吲哚-5-基 氟-苯基)-1H-吲哚 基-乙醇氧基]-丙基}-氨基)-乙醇14.3 二乙基-{3-[1-(4-氟- 3415-(3-溴-丙氧基)-1-(4- 二乙胺苯基)-1H-吲哚-5-基 氟-苯基)-1H-吲哚氧基]-丙基}-胺14.4 {3-[1-(4-氟-苯 3135-(3-溴-丙氧基)-1-(4- 二甲胺基)-1H-吲哚-5-基氧 氟-苯基)-1H-吲哚基]-丙基}-二甲基-胺14.5 {3-[1-(4-氟-苯 3575-(3-溴-丙氧基)-1-(4- N-(2-甲基)-1H-吲哚-5-基氧 氟-苯基)-1H-吲哚 氧基-乙基]-丙基}-(2-甲氧基 基)甲基-乙基)-甲基-胺胺14.6 2-({3-[1-(4-氟-苯 3435-(3-溴-丙氧基)-1-(4- N-甲基基)-1H-吲哚-5-基氧 氟-苯基)-1H-吲哚 -2-氨基基]-丙基}-甲基-氨 -乙醇基)-乙醇14.7 2-[{3-[1-(4-氟-苯 3735-(3-溴-丙氧基)-1-(4- 二乙基)-1H-吲哚-5-基氧 氟-苯基)-1H-吲哚 醇胺基]-丙基}-(2-羥基-乙基)-氨基]-乙醇14.8 環(huán)丙基甲基 3535-(3-溴-丙氧基)-1-(4- N-甲基--{3-[1-(4-氟-苯氟-苯基)-1H-吲哚 環(huán)丙基基)-1H-吲哚-5-基氧甲基-胺基]-丙基}-甲基-胺
14.9 1-(4-氟-苯基)-5-(3-339 5-(3-溴-丙氧基)-1-(4- 吡咯烷吡咯烷-1-基-丙氧氟-苯基)-1H-吲哚基)-1H-吲哚14.10 1-(4-氟-苯基)-5-(3-355 5-(3-溴-丙氧基)-1-(4- 嗎啉嗎啉-4-基-丙氧 氟-苯基)-1H-吲哚基)-1H-吲哚14.11 乙基-{3-[1-(4-氟-苯371 5-(3-溴-丙氧基)-1-(4- N-(2-甲基)-1H-吲哚-5-基氧 氟-苯基)-1H-吲哚 氧基-乙基]-丙基}-(2-甲氧基基)-乙-乙基)-胺 基胺14.12 1-{3-[1-(4-氟-苯 369 5-(3-溴-丙氧基)-1-(4- 4-羥基-基)-1H-吲哚-5-基氧 氟-苯基)-1H-吲哚 哌啶基]-丙基}-哌啶-4-醇14.13 5-[3-(3，6-二氫-2H-351 5-(3-溴-丙氧基)-1-(4- 1，2，5，6-吡啶-1-基)-丙氧 氟-苯基)-1H-吲哚 四氫-吡基]-1-(4-氟-苯 啶基)-1H-吲哚14.14 {3-[1-(4-氟-苯 341 5-(3-溴-丙氧基)-1-(4- N-甲基基)-1H-吲哚-5-基氧 氟-苯基)-1H-吲哚 丙基胺基]-丙基}-甲基-丙基-胺14.15 {3-[1-(4-氟-苯 337 5-(3-溴-丙氧基)-1-(4- N-甲基基)-1H-吲哚-5-基氧 氟-苯基)-1H-吲哚 炔丙基基]-丙基}-甲基-丙 胺-2-炔基-胺14.16 1-(4-氟-苯基)-5-(3-353 5-(3-溴-丙氧基)-1-(4- 哌啶哌啶-1-基-丙氧 氟-苯基)-1H-吲哚基)-1H-吲哚14.17 5-(3-氮雜環(huán)丁烷-1- 325 5-(3-溴-丙氧基)-1-(4- 氮雜環(huán)基-丙氧基)-1-(4-氟- 氟-苯基)-1H-吲哚 丁烷苯基)-1H-吲哚14.18 2-(乙基-{4-[1-(4-氟-371 5-(4-溴-丁氧基)-1-(4- 2-乙氨苯基)-1H-吲哚-5-基 氟-苯基)-1H-吲哚基乙醇氧基]-丁基}-氨基)-乙醇14.19 二乙基-{4-[1-(4-氟- 355 5-(4-溴-丁氧基)-1-(4- 二乙胺苯基)-1H-吲哚-5-基 氟-苯基)-1H-吲哚氧基]-丁基}-胺14.20 {4-[1-(4-氟-苯 327 5-(4-溴-丁氧基)-1-(4- 二甲胺基)-1H-吲哚-5-基氧 氟-苯基)-1H-吲哚基]-丁基}-二甲基-胺14.21 {4-[1-(4-氟-苯 371 5-(4-溴-丁氧基)-1-(4- N-(2-甲基)-1H-吲哚-5-基氧 氟-苯基)-1H-吲哚 氧基-乙基]-丁基}-(2-甲氧基 基)-甲-乙基)-甲基-胺 基胺14.22 2-({4-[1-(4-氟-苯 357 5-(4-溴-丁氧基)-1-(4- N-甲基基)-1H-吲哚-5-基氧 氟-苯基)-1H-吲哚 -2-氨基基]-丁基}-甲基-氨 乙醇基)-乙醇14.23 2-[{4-[1-(4-氟-苯 387 5-(4-溴-丁氧基)-1-(4- 二乙醇基)-1H-吲哚-5-基氧 氟-苯基)-1H-吲哚胺基]-丁基}-(2-羥基-乙基)-氨基]-乙醇14.24 環(huán)丙基甲基 367 5-(4-溴-丁氧基)-1-(4- N-甲基--{4-[1-(4-氟-苯 氟-苯基)-1H-吲哚環(huán)丙基-基)-1H-吲哚-5-基氧 甲基-胺基]-丁基}-甲基-胺
14.25 1-(4-氟-苯基)-5-(4-353 5-(4-溴-丁氧基)-1-(4- 吡咯烷吡咯烷-1-基-丁氧氟-苯基)-1H-吲哚基)-1H-吲哚14.26 1-(4-氟-苯基)-5-(4-369 5-(4-溴-丁氧基)-1-(4- 嗎啉嗎啉-4-基-丁氧 氟-苯基)-1H-吲哚基)-1H-吲哚14.27 乙基-{4-[1-(4-氟-苯385 5-(4-溴-丁氧基)-1-(4- N-(2-甲基)-1H-吲哚-5-基氧 氟-苯基)-1H-吲哚 氧基-乙基]-丁基}-(2-甲氧基基)-乙-乙基)-胺 基胺14.28 1-{4-[1-(4-氟-苯 383 5-(4-溴-丁氧基)-1-(4- 4-羥基-基)-1H-吲哚-5-基氧 氟-苯基)-1H-吲哚 哌啶基]-丁基}-哌啶-4-醇14.29 5-[4-(3，6-二氫-2H-365 5-(4-溴-丁氧基)-1-(4- 1，2，5，6-四吡啶-1-基)-丁氧 氟-苯基)-1H-吲哚 氫-吡啶基]-1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚14.30 {4-[1-(4-氟-苯 355 5-(4-溴-丁氧基)-1-(4- N-甲基基)-1H-吲哚-5-基氧 氟-苯基)-1H-吲哚 丙基胺基]-丁基}-甲基-丙基-胺14.31 {4-[1-(4-氟-苯 351 5-(4-溴-丁氧基)-1-(4- N-甲基基)-1H-吲哚-5-基氧 氟-苯基)-1H-吲哚 炔丙基基]-丁基}-甲基-丙 胺-2-炔基-胺14.32 1-(4-氟-苯基)-5-(4-367 5-(4-溴-丁氧基)-1-(4- 哌啶哌啶-1-基-丁氧 氟-苯基)-1H-吲哚基)-1H-吲哚14.33 5-(4-氮雜環(huán)丁烷-1- 339 5-(4-溴-丁氧基)-1-(4- 氮雜環(huán)基-丁氧基)-1-(4-氟- 氟-苯基)-1H-吲哚 丁烷苯基)-1H-吲哚14.34 烯丙基-{4-[1-(4-溴-4135-(4-溴-丁氧基)-1-(4- N-甲基苯基)-1H-吲哚-5-基(1Br) 溴-苯基)-1H-吲哚 烯丙基氧基]-丁基}-甲基-胺胺14.35 {4-[1-(4-溴-苯 4155-(4-溴-丁氧基)-1-(4- N-甲基基)-1H-吲哚-5-基氧(1Br) 溴-苯基)-1H-吲哚 丙基胺基]-丁基}-甲基-丙基-胺14.36 2-[{4-[1-(4-溴-苯 4475-(4-溴-丁氧基)-1-(4- 二乙醇基)-1H-吲哚-5-基氧(1Br) 溴-苯基)-1H-吲哚 胺基]-丁基}-(2-羥基-乙基)-氨基]-乙醇14.37 2-({4-[1-(4-溴-苯 4315-(4-溴-丁氧基)-1-(4- 2-乙氨基)-1H-吲哚-5-基氧(1Br) 溴-苯基)-1H-吲哚 基乙醇基]-丁基}-乙基-氨基)-乙醇14.38 {4-[1-(4-溴-苯 4455-(4-溴-丁氧基)-1-(4- N-(2-甲基)-1H-吲哚-5-基氧(1Br) 溴-苯基)-1H-吲哚 氧基-乙基]-丁基}-乙基-(2- 基)-乙甲氧基-乙基)-胺 基胺14.39 5-(4-氮雜環(huán)丁烷-1- 3995-(4-溴-丁氧基)-1-(4- 氮雜環(huán)基-丁氧基)-1-(4-溴- (1Br) 溴-苯基)-1H-吲哚 丁烷苯基)-1H-吲哚實(shí)施例15向6當(dāng)量對(duì)應(yīng)的伯胺在(0.5-3ml/mmol胺)無(wú)水DMF中的溶液加入1當(dāng)量對(duì)應(yīng)的溴化物在(1-3ml/mmol溴化物)無(wú)水DMF中的溶液以及1當(dāng)量1，8-二氮雜二環(huán)并[5.4.0]十一碳-7-烯(1，5-5)。將混合物在50℃下?lián)u動(dòng)過(guò)夜。加入甲酸，混合物經(jīng)過(guò)制備型HPLC純化(RP-18，乙腈(0.1％HCOOH)/水(0.1％HCOOH)，10％至95％乙腈)。蒸發(fā)后，得到所得化合物，為氨基甲酸酯與氫溴化物的混合物。
No. 化合物 MS 溴化物 伯胺MH+15.1 烯丙基-{3-[1-(4-氟-苯325 5-(3-溴-丙氧基)-1-(4- 烯丙胺基)-1H-吲哚-5-基氧基]-氟-苯基)-1H-吲哚丙基}-胺15.2 乙基-{3-[1-(4-氟-苯 313 5-(3-溴-丙氧基)-1-(4- 乙胺基)-1H-吲哚-5-基氧基]-氟-苯基)-1H-吲哚丙基}-胺15.3 2-{3-[1-(4-氟-苯基)-1H- 329 5-(3-溴-丙氧基)-1-(4- 氨基乙吲哚-5-基氧基]-丙氨基}- 氟-苯基)-1H-吲哚 醇乙醇15.4 烯丙基-{4-[1-(4-氟-苯339 5-(4-溴-丁氧基)-1-(4- 烯丙胺基)-1H-吲哚-5-基氧基]-氟-苯基)-1H-吲哚丁基}-胺15.5 乙基-{4-[1-(4-氟-苯 327 5-(4-溴-丁氧基)-1-(4- 乙胺基)-1H-吲哚-5-基氧基]-氟-苯基)-1H-吲哚丁基}-胺15.6 2-{4-[1-(4-氟-苯基)-1H- 343 5-(4-溴-丁氧基)-1-(4- 氨基乙吲哚-5-基氧基]-丁氨基}- 氟-苯基)-1H-吲哚 醇乙醇實(shí)施例16在RT下，向1當(dāng)量對(duì)應(yīng)的甲磺酸酯在(2-4ml/mmol)無(wú)水DMA中的溶液加入3當(dāng)量對(duì)應(yīng)的仲胺在(0.1-0.2ml/mmol)無(wú)水DMA中的溶液和1當(dāng)量NaI。將混合物在40℃下加熱12h。加入甲酸，混合物經(jīng)過(guò)制備型HPLC純化(RP-18，乙腈(0.1％HCOOH)/水(0.1％HCOOH)，10％至95％乙腈)。蒸發(fā)后，得到所得化合物，為氨基甲酸酯與甲磺酸鹽的混合物。
No.化合物 MS 甲磺酸酯 仲胺MH+16.1 {5-[1-(4-溴-苯基)-1H-吲 409 甲磺酸5-[1-(4-溴- N-甲基哚-5-基]-戊-4-炔基}-甲 苯基)-1H-吲哚-5- 丙基胺基-丙基-胺 基]-戊-4-炔基酯16.2 2-({5-[1-(4-溴-苯基)-1H- 425 甲磺酸5-[1-(4-溴- 2-乙氨基吲哚-5-基]-戊-4-炔基}- 苯基)-1H-吲哚-5- 乙醇乙基-氨基)-乙醇基]-戊-4-炔基酯16.3 {5-[1-(4-溴-苯基)-1H-吲 381 甲磺酸5-[1-(4-溴- 二甲胺哚-5-基]-戊-4-炔基}-二 苯基)-1H-吲哚-5-甲基-胺基]-戊-4-炔基酯16.4 2-({5-[1-(4-溴-苯基)-1H- 411 甲磺酸5-[1-(4-溴- 甲氨基吲哚-5-基]-戊-4-炔基}- 苯基)-1H-吲哚-5- 乙醇甲基-氨基)-乙醇基]-戊-4-炔基酯16.5 {5-[1-(4-溴-苯基)-1H-吲 425 甲磺酸5-[1-(4-溴- N-(2-甲哚-5-基]-戊-4-炔基}-(2-苯基)-1H-吲哚-5- 氧基-乙甲氧基-乙基)-甲基-胺 基]-戊-4-炔基酯基)甲基胺16.6 {5-[1-(4-溴-苯基)-1H-吲 409 甲磺酸5-[1-(4-溴- 二乙胺哚-5-基]-戊-4-炔基}-二 苯基)-1H-吲哚-5-乙基-胺基]-戊-4-炔基酯16.7 {5-[1-(4-溴-苯基)-1H-吲 413 甲磺酸5-[1-(4-溴- N-甲基哚-5-基]-戊基}-甲基-丙 苯基)-1H-吲哚-5- 丙基胺基-胺 基]-戊基酯16.8 2-({5-[1-(4-溴-苯基)-1H- 429 甲磺酸5-[1-(4-溴- 2-乙氨基吲哚-5-基]-戊基}-乙基- 苯基)-1H-吲哚-5- 乙醇氨基)-乙醇 基]-戊基酯16.9 {5-[1-(4-溴-苯基)-1H-吲 385 甲磺酸5-[1-(4-溴- 二甲胺哚-5-基]-戊基}-二甲基- 苯基)-1H-吲哚-5-
胺 基]-戊基酯16.10 2-({5-[1-(4-溴-苯基)-1H- 415 甲磺酸5-[1-(4-溴- 甲氨基吲哚-5-基]-戊基}-甲基- 苯基)-1H-吲哚-5- 乙醇氨基)-乙醇 基]-戊基酯16.11 {5-[1-(4-溴-苯基)-1H-吲 429 甲磺酸5-[1-(4-溴- N-(2-甲哚-5-基]-戊基}-(2-甲氧 苯基)-1H-吲哚-5- 氧基-乙基-乙基)-甲基-胺 基]-戊基酯 基)甲基胺16.12 {5-[1-(4-溴-苯基)-1H-吲 413 甲磺酸5-[1-(4-溴- 二乙胺哚-5-基]-戊基}-二乙基- 苯基)-1H-吲哚-5-胺 基]-戊基酯實(shí)施例1717.1在22ml(0.2mol)1-溴-4-氟苯中，向4.2g(20mmol)5-溴-3-甲基-1H-吲哚(按照Noland，Wayland E.；Reich，Charles.Synthesis通過(guò)5-溴糞臭素與5-溴-1，3-二甲基吲哚的反應(yīng)制備.J.Org.Chem.(1967)，32(3)，828-32)加入5.6g(0.1mol)粉碎的氫氧化鉀和1.14g(60mmol)CuI粉末。將懸液加熱至回流達(dá)0.5h。在RT下，加入乙醚和水，分離各相，含水相用乙醚萃取。合并有機(jī)相，用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。硅膠柱色譜用己烷洗脫，得到750mg5-溴-1-(4-氟-苯基)-3-甲基-1H-吲哚，為無(wú)色固體，mp 97-98℃，MS303(M，1Br).
17.2在140ml CH2Cl2中，將4ml(43.2mmol)4-戊炔-1-醇用3.7ml(47.6mmol)甲磺酰氯和11.1ml(64.84mmol)N，N-二異丙基乙胺在0℃下處理10分鐘。將溶液在RT下攪拌1h，用CH2Cl2稀釋。加入水，將混合物攪拌10分鐘，加入到10％KHSO4水溶液中。分離各相，含水相用CH2Cl2萃取。合并有機(jī)相，用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，蒸發(fā)，得到粗的甲磺酸戊-4-炔基酯，為黃色的油，MS156(MH+).
將該油溶于50ml DMA，用15.5ml(159.05mmol)2-乙氨基乙醇在60℃下處理5h，在80℃下處理1.5h。繼續(xù)在RT下攪拌過(guò)夜，濃縮溶液，將殘余物溶于乙醚/1M NaOH。分離各相，將有機(jī)相用1M NaOH和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。蒸發(fā)，得到5.6g(68％，2步)2-(乙基-戊-4-炔基-氨基)-乙醇，為黃色的油，MS155(M).
17.3在2ml哌啶中，向200mg(0.66mmol)5-溴-1-(4-氟-苯基)-3-甲基-1H-吲哚加入36mg(0.03mmol)四(三苯膦)鈀，然后可加入12mg(0.06mmol)碘化銅。將溶液蒸發(fā)，用氬沖洗，然后在80℃下加入100μl 2-(乙基-戊-4-炔基-氨基)-乙醇。2h后加入另外100μl 2-(乙基-戊-4-炔基-氨基)-乙醇，將懸液攪拌2h。將混合物加入到冰水中，用乙醚萃取。合并有機(jī)相，用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。經(jīng)過(guò)柱色譜純化，用CH2Cl2/MeOH 9∶1洗脫，得到152mg(61％)2-(乙基-{5-[1-(4-氟-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔基}-氨基)-乙醇，為橙色粘性油，MS379(MH+).
17.4類(lèi)似于實(shí)施例6.2，氫化2-(乙基-{5-[1-(4-氟-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔基}-氨基)-乙醇，得到2-(乙基-{5-[1-(4-氟-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基]-戊基}-氨基)-乙醇，為無(wú)色的油，MS383(MH+).
實(shí)施例1818.1類(lèi)似于實(shí)施例7.1，轉(zhuǎn)化5-溴-1-(4-氟-苯基)-3-甲基-1H-吲哚，得到5-溴-3-甲基-吲哚-1-羧酸叔丁酯，為淺黃色固體，mp 92℃，MS309(M，1Br).
18.2類(lèi)似于實(shí)施例7.2，轉(zhuǎn)化5-溴-3-甲基-吲哚-1-羧酸叔丁酯和4-戊炔醇，得到5-(5-羥基-戊-1-炔基)-3-甲基-吲哚-1-羧酸叔丁酯，為褐色膠狀物，MS313(M).
18.3類(lèi)似于實(shí)施例5.4，轉(zhuǎn)化5-(5-羥基-戊-1-炔基)-3-甲基-吲哚-1-羧酸叔丁酯和甲磺酰氯，得到5-(5-甲磺酰氧基-戊-1-炔基)-3-甲基-吲哚-1-羧酸叔丁酯，為黃色粘性油，MS392(MH+).
18.4類(lèi)似于實(shí)施例5.5，轉(zhuǎn)化5-(5-甲磺酰氧基-戊-1-炔基)-3-甲基-吲哚-1-羧酸叔丁酯和甲基烯丙基胺，得到5-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊-1-炔基]-3-甲基-吲哚-1-羧酸叔丁酯，為淺黃色油，MS367(MH+)。
18.5類(lèi)似于實(shí)施例4.5，轉(zhuǎn)化5-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊-1-炔基]-3-甲基-吲哚-1-羧酸叔丁酯，得到烯丙基-甲基-[5-(3-甲基-1H-吲哚-5-基)-戊-4-炔基]-胺，為橙色粘性油，MS267(MH+).
18.6類(lèi)似于實(shí)施例9.1，轉(zhuǎn)化烯丙基-甲基-[5-(3-甲基-1H-吲哚-5-基)-戊-4-炔基]-胺和1-溴-4-氟苯，得到烯丙基-{5-[1-(4-溴-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔基}-甲基-胺，為淺黃色粘性油，MS421(MH+，1Br).
18.7類(lèi)似于實(shí)施例17.1，轉(zhuǎn)化烯丙基-甲基-[5-(3-甲基-1H-吲哚-5-基)-戊-4-炔基]-胺和1-碘-4-三氟甲基-苯，得到烯丙基-甲基-{5-[3-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔基}-胺，為黃色的油，MS411(MH+).
實(shí)施例1919.1類(lèi)似于實(shí)施例3.1，轉(zhuǎn)化5-羥基-2-甲基吲哚和1，4-二溴丁烷，得到5-(4-溴-丁氧基)-2-甲基-1H-吲哚，為無(wú)色固體，mp 85℃，MS281(M，1Br).
19.2類(lèi)似于實(shí)施例3.3，轉(zhuǎn)化5-(4-溴-丁氧基)-2-甲基-1H-吲哚和N-甲基烯丙基胺，得到烯丙基-甲基-[4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-丁基]-胺，為黃色粘性油，MS273(MH+).
19.3類(lèi)似于實(shí)施例9.1，轉(zhuǎn)化烯丙基-甲基-[4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-丁基]-胺和1-溴-4-氟苯，得到烯丙基-{4-[1-(4-溴-苯基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基-胺，為橙色粘性油，MS426(M，1Br).
19.4
類(lèi)似于實(shí)施例9.1，轉(zhuǎn)化烯丙基-甲基-[4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-丁基]-胺和1-氟-4-三氟甲基-苯，得到烯丙基-甲基-{4-[2-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-胺，為黃色粘性油，MS417(MH+).
19.5類(lèi)似于實(shí)施例12.1，轉(zhuǎn)化烯丙基-甲基-{4-[2-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-胺，得到烯丙基-甲基-{4-[2-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-胺，為黃色的油，MS419(MH+).
實(shí)施例2020.1類(lèi)似于實(shí)施例3.1，轉(zhuǎn)化2，3-二甲基-1H-吲哚-5-醇(關(guān)于制備，例如參見(jiàn)Roth，H.J.；Lepke，P.Synthesis of indole and carbazole derivatives bycondensation of[alpha]-hydroxyketones and aromatic amines.Arch.Pharm.(Weinheim)(1972)，305(3)，159-71)和1，4-二溴丁烷，得到5-(4-溴-丁氧基)-2，3-二甲基-1H-吲哚，為白色固體，mp 119-120℃，MS295(M，1Br).
20.2類(lèi)似于實(shí)施例3.3，轉(zhuǎn)化5-(4-溴-丁氧基)-2，3-二甲基-1H-吲哚和N-甲基烯丙基胺，得到烯丙基-[4-(2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-丁基]-甲基-胺，為淺褐色油，MS287(MH+).
20.3類(lèi)似于實(shí)施例9.1，轉(zhuǎn)化烯丙基-[4-(2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-丁基]-甲基-胺和1-氟-4-三氟甲基-苯，得到烯丙基-{4-[2，3-二甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基-胺，為黃色的油，MS431(MH+).
20.4類(lèi)似于實(shí)施例9.1，轉(zhuǎn)化烯丙基-[4-(2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-丁基]-甲基-胺和1-氟-4-溴苯，得到烯丙基-{4-[1-(4-溴-苯基)-2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基-胺，為橙色的油，MS441(MH+，1Br).
實(shí)施例2121.1類(lèi)似于Geri，Roberto；Polizzi，Carmela；Lardicci，Luciano；Caporusso，Anna Maria；Gazz.Chim.Ital.；124；6；1994；241-248在60ml THF中，向14.3ml(146.3mmol)2-乙氨基乙醇加入362mg(3.7mmol)CuCl，然后加入7.5g(73.1mmol)3-氯-3-甲基-1-丁炔。將溶液在RT下攪拌2h，除去溶劑，將殘余物溶于乙醚/2M HCl。分離各相，向含水相加入Na2CO3后(pH9)，用乙醚萃取。乙醚向經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮。用Kugelrohr蒸餾，得到2-[(1，1-二甲基-丙-2-炔基)-乙基-氨基]-乙醇，為無(wú)色的油，MS155(M).
21.2類(lèi)似于實(shí)施例21.1，轉(zhuǎn)化3-氯-3-甲基-1-丁炔和甲氨基乙醇，得到2-[(1，1-二甲基-丙-2-炔基)-甲基-氨基]-乙醇，為無(wú)色的油，MS141(M).
21.3類(lèi)似于實(shí)施例21.1，轉(zhuǎn)化3-氯-3-甲基-1-丁炔和哌啶，得到1-(1，1-二甲基-丙-2-炔基)-哌啶30153B121，為無(wú)色固體，mp 54-56℃，MS151(M).
21.4類(lèi)似于實(shí)施例21.1，轉(zhuǎn)化3-氯-3-甲基-1-丁炔和2-乙氨基乙醇，得到2-(乙基-丙-2-炔基-氨基)-乙醇30153B146，為無(wú)色的油，MS127(M).
實(shí)施例2222.1類(lèi)似于實(shí)施例17.3，轉(zhuǎn)化三氟甲磺酸1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基酯和2-[(1，1-二甲基-丙-2-炔基)-乙基-氨基]-乙醇，得到2-(乙基-{3-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-1，1-二甲基-丙-2-炔基}-氨基)-乙醇，為橙色粘性油，MS365(MH+).
22.2類(lèi)似于實(shí)施例17.3，轉(zhuǎn)化三氟甲磺酸1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基酯和2-[(1，1-二甲基-丙-2-炔基)-甲基-氨基]-乙醇，得到1-(4-氟-苯基)-5-(3-甲基-3-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-1H-吲哚，為淺褐色粘性油，MS361(MH+).
22.3
類(lèi)似于實(shí)施例17.3，轉(zhuǎn)化三氟甲磺酸1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基酯和2-[(1，1-二甲基-丙-2-炔基)-甲基-氨基]-乙醇，得到2-({3-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-1，1-二甲基-丙-2-炔基}-甲基-氨基)-乙醇，為橙色粘性油，MS351(MH+).
22.4類(lèi)似于實(shí)施例17.3，轉(zhuǎn)化三氟甲磺酸1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基酯和2-(乙基-丙-2-炔基-氨基)-乙醇，得到2-(乙基-{3-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-丙-2-炔基}-氨基)-乙醇，為褐色粘性油，MS337(MH+).
實(shí)施例2323.1在160ml CH2Cl2中，向33.3g(0.3mol)3-氟苯胺加入450ml 0.7MNaHCO3水溶液。在20分鐘內(nèi)向所得混合物滴加34.6ml(0.41mol)氯甲酸甲酯。攪拌過(guò)夜后，分離各層，將有機(jī)層用飽和含水NaCl洗滌，用MgSO4干燥。蒸發(fā)約60％溶劑后，加入600ml己烷，由此沉淀出(3-氟-苯基)-氨基甲酸甲基酯，為無(wú)色固體，濾出，i.v干燥(41g(81％))。將該固體溶于600ml乙腈，隨后用50g(0.28mmol)N-溴琥珀酰亞胺和2.13ml(0.024mol)三氟甲磺酸處理。在室溫下攪拌12小時(shí)，蒸發(fā)約50％溶劑，將所得混合物用1000ml EtOAc稀釋?zhuān)S后用飽和含水NaHCO3和飽和含水NaCl洗滌。合并有機(jī)層，用MgSO4干燥，蒸發(fā)溶劑，硅膠柱色譜用己烷/EtOAc 8∶1和2∶1洗脫，得到39g(64％)(4-溴-3-氟-苯基)-氨基甲酸甲基酯，為無(wú)色固體，將其溶于390ml乙腈，隨后在0℃下用39g(0.172mol)N-碘琥珀酰亞胺和1.4ml(0.016mol)三氟甲磺酸處理，在室溫下攪拌10小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物至0℃，沉淀出(4-溴-5-氟-2-碘-苯基)-氨基甲酸甲基酯，為無(wú)色晶體，濾出，干燥(26.7g，44％)。用600ml己烷稀釋濾液，隨后用飽和含水NaHCO3和0.5M含水Na2S2O3洗滌，用MgSO4干燥有機(jī)層，蒸發(fā)溶劑，在乙腈中重結(jié)晶殘余物，得到另外6.3g(12％)(4-溴-5-氟-2-碘-苯基)-氨基甲酸甲基酯(總計(jì)33g，56％)，MS373(M，1Br).
23.2將70mg(0.1mmol)Pd(PPh3)2Cl2與27mg(0.142mmol)CuI在三乙胺中的混合物在氬下回流20分鐘，冷卻至0℃，用7g(0.019mmol)(4-溴-5-氟-2-碘-苯基)-氨基甲酸甲基酯處理，在室溫下攪拌10分鐘，再用2.95(0.021mmol)乙炔基三甲基硅烷處理，在室溫下攪拌1h。加入2M含水HCl和冰，混合物用EtOAc萃取三次。合并有機(jī)層，隨后用H2O和飽和含水NaCl洗滌，用MgSO4干燥，蒸發(fā)溶劑。將所得粗產(chǎn)物溶于50ml叔丁醇，用3.2g(0.023mol)KOH處理，將所得混合物回流1.5h。蒸發(fā)溶劑，使殘余物在冰水與Et2O之間分配。將有機(jī)層用水洗滌，用MgSO4干燥。蒸發(fā)溶劑，硅膠柱色譜用己烷/EtOAc 9∶1洗脫，得到3.2g(80％)5-溴-6-氟-1H-吲哚，MS213(M，1Br).
23.3在壓力試管內(nèi)，將0.07g(5mmol)5-溴-6-氟-1H-吲哚、1-氯-4-碘苯(2.5g，10.5mmol)、250mg(1.31mmol)CuI、80mg(0.9mmol)ZnO與1.75g(12.67mmol)K2CO3在脫氣NMP中的混合物在170℃下攪拌6小時(shí)。冷卻至室溫后，將混合物倒入50ml飽和含水NaCl中，用Et2O萃取三次。合并有機(jī)層，用Na2SO4干燥，蒸發(fā)溶劑，硅膠柱色譜用CH2Cl2/己烷1∶2洗脫，得到0.98g(60％)5-溴-1-(4-氯-苯基)-6-氟-1H-吲哚，為淡黃色-灰色固體，MS323(M，1Cl，1Br).(類(lèi)似于Jens Perregaard等.J.Med.Chem.1992，35，4813-4822)23.4類(lèi)似于實(shí)施例23.3，轉(zhuǎn)化5-溴-6-氟-1H-吲哚和1-氟-4-碘苯，得到5-溴-1-(4-氟-苯基)-6-氟-1H-吲哚，為淺黃色固體，MS307(M，1Br).
23.5在-78℃下，向1.05g(3.2mmol)5-溴-1-(4-氯-苯基)-6-氟-1H-吲哚的THF溶液滴加3ml(4.8mmol)1.6M BuLi的己烷溶液，攪拌30分鐘左右，用1.5ml(6.5mmol)三異丙基硼酸酯處理，在-78℃下攪拌10分鐘，然后在0℃下攪拌30分鐘。滴加0.8ml H2O與0.8ml AcOH的混合物，將所得混合物在15分鐘內(nèi)用0.5ml H2O2(含35％的H2O)處理，在0℃下攪拌30分鐘，在室溫下攪拌1h。將混合物用50ml Et2O、40ml飽和含水NaCl和10ml 1M含水Na2S2O3稀釋?zhuān)谑覝叵聰嚢?小時(shí)。有機(jī)層用MgSO4干燥，蒸發(fā)溶劑。硅膠柱色譜(Et2O/己烷1∶2)得到594mg(70％)1-(4-氯-苯基)-6-氟-1H-吲哚-5-醇，為淺褐色固體。將該固體溶于1.5ml DMF，用研磨后的740mg K2CO3和900mg 1，4-二溴丁烷處理，在80℃下攪拌2小時(shí)。將混合物倒入飽和含水NaCl中，用Et2O萃取三次。合并有機(jī)層，用Na2SO4干燥，蒸發(fā)溶劑，硅膠柱色譜用己烷/Et2O 3∶1洗脫，得到180mg(14％)5-(4-溴-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-氟-1H-吲哚，為淺褐色固體，MS395(M，1Cl，1Br).
23.6類(lèi)似于實(shí)施例23.5，轉(zhuǎn)化5-溴-1-(4-氟-苯基)-6-氟-1H-吲哚，得到5-(4-溴-丁氧基)-6-氟-1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚，為淺黃色固體，MS379(M，1Br).
23.7在0.25ml DMF中，將30mg(0.076mmol)5-(4-溴-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-氟-1H-吲哚用75μl N-烯丙基甲基胺處理，在80℃下攪拌1h。將混合物用0.5M含水NaOH處理，用Et2O萃取三次。合并有機(jī)層，用Na2SO4干燥，蒸發(fā)溶劑，硅膠柱色譜用己烷/EtOAc 1∶1洗脫，得到25mg(85％)烯丙基-{4-[1-(4-氯-苯基)-6-氟-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基-胺，為淺黃色油，MS387(MH+，1Cl).
23.8類(lèi)似于實(shí)施例23.7，轉(zhuǎn)化5-(4-溴-丁氧基)-1-(4-氟-苯基)-6-氟-1H-吲哚，得到烯丙基-{4-[1-(4-氟-苯基)-6-氟-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基-胺，為淺黃色油，MS371(MH+).
23.9類(lèi)似于實(shí)施例23.7，轉(zhuǎn)化5-(4-溴-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-氟-1H-吲哚和2-(甲氨基)乙醇，得到2-({4-[1-(4-氯-苯基)-6-氟-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基-氨基)-乙醇，為無(wú)色的油，MS391(MH+，1Cl).
23.10類(lèi)似于實(shí)施例23.7，轉(zhuǎn)化5-(4-溴-丁氧基)-1-(4-氟-苯基)-6-氟-1H-吲哚，得到2-({4-[1-(4-氟-苯基)-6-氟-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基-氨基)-乙醇，MS375(MH+).
23.11類(lèi)似于實(shí)施例23.7，轉(zhuǎn)化5-(4-溴-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-氟-1H-吲哚和2-(乙氨基)乙醇，得到2-({4-[1-(4-氯-苯基)-6-氟-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-乙基-氨基)-乙醇，為無(wú)色的油，MS405(MH+).
23.12類(lèi)似于實(shí)施例23.7，轉(zhuǎn)化5-(4-溴-丁氧基)-1-(4-氟-苯基)-6-氟-1H-吲哚和2-(乙氨基)乙醇，得到2-({4-[1-(4-氟-苯基)-6-氟-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-乙基-氨基)-乙醇，為淺黃色油，MS389(MH+).
實(shí)施例2424.1將102mg(0.331mmol)5-溴-1-(4-氯-苯基)-6-氟-1H-吲哚、22mg(0.019mmol)Pd(PPh3)4、4mg(0.021mmol)CuI在1ml哌啶中的混合物加熱至60℃，用55μl(0.595mmol)4-戊炔-1-醇處理。在80℃下攪拌3小時(shí)后，將混合物冷卻至室溫，倒入0.5M含水HCl中，用Et2O萃取三次。合并有機(jī)層，用Na2SO4干燥，蒸發(fā)溶劑，硅膠柱色譜用CH2Cl2洗脫，得到92mg(89％)5-[6-氟-1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔-1-醇，為淺褐色油，MS311(M).
24.2將87mg(0.28mmol)5-[6-氟-1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔-1-醇的3ml CH2Cl2溶液用0.14ml(1mmol)NEt3和80μl(0.33mmol)MsCl處理，在室溫下攪拌1小時(shí)，倒入冰冷的0.5M含水HCl中，用Et2O萃取三次。合并有機(jī)層，用Na2SO4干燥，蒸發(fā)溶劑，得到93mg甲磺酸5-[6-氟-1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔基酯，為淺褐色油。將31mg該油溶于DMF，用0.2ml烯丙基甲基胺處理，將混合物在80℃下攪拌2小時(shí)。將混合物倒入0.5M NaOH中，用CH2Cl2萃取，用MgSO4干燥有機(jī)層，快速色譜用CH2Cl2/MeOH 19∶1洗脫，得到24mg(89％)烯丙基-{5-[6-氟-1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔基}-甲基-胺，為淺黃色油，MS365(MH+).
24.3類(lèi)似于實(shí)施例24.2，轉(zhuǎn)化5-[6-氟-1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔-1-醇和2-(乙氨基)乙醇，得到2-({5-[6-氟-1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔基}-乙基-氨基)-乙醇，為無(wú)色的油，MS383(MH+).
實(shí)施例2525.1將25mg(0.67mol)烯丙基-{4-[1-(4-氯-苯基)-6-氟-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基-胺的1ml AcOH/TFA(1∶1)溶液在0℃下用70mg(1.11mmol)NaBCNH3處理，在室溫下攪拌8小時(shí)。將混合物倒入冰冷的2M NaOH中，用Et2O萃取三次。蒸發(fā)溶劑，用MgSO4干燥，硅膠柱色譜用CH2Cl2/MeOH/NEt310∶1∶0.1洗脫，得到20mg(80％)烯丙基-{4-[1-(4-氯-苯基)-6-氟-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基-胺，MS389(MH+).
實(shí)施例2626.1在10ml THF中，將300mg(0.96mmol){4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基胺用150mg(1.4mmol)2-氯乙基異氰酸酯處理，將混合物在室溫下攪拌10小時(shí)。加入0.2ml NEt3后，將混合物攪拌另外1小時(shí)，用0.1M含水HCl處理。用Et2O萃取，合并有機(jī)層，用Na2SO4干燥，蒸發(fā)溶劑，硅膠柱色譜用CH2Cl2/MeOH/NEt310∶1∶0.1洗脫，得到60mg(16％)(4，5-二氫-噁唑-2-基)-{4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基-胺，MS382(MH+).
26.2在1.5ml THF中，將50mg(0.138mmol){4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基胺用25mg(0.21mmol)2-氯乙基硫代異氰酸酯處理，在室溫下攪拌1小時(shí)，然后用約50μl三乙胺處理。蒸發(fā)溶劑，硅膠柱色譜用CH2Cl2/MeOH/NEt319∶1∶0.1洗脫，得到35mg(64％)(4，5-二氫-噻唑-2-基)-{4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基-胺，為淺黃色油，MS399(MH+).
實(shí)施例2727.1在壓力試管內(nèi)，將30mg(0.091mmol){4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基胺、2mg(0.009mmol)Pd(OAc)2、7mg(0.02mmol)(二環(huán)己基膦基)-聯(lián)苯、44mg(0.46mmol)叔丁醇鈉與20mg(0.1mmol)4-溴吡啶鹽酸鹽在1ml脫氣甲苯中的混合物在120℃下攪拌16小時(shí)。冷卻至室溫后，將混合物用0.5M含水NaOH處理，用Et2O萃取三次。合并有機(jī)層，用Na2SO4干燥，蒸發(fā)溶劑，硅膠柱色譜用EtOAc/NEt3100∶3洗脫，得到30mg(81％){4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基-吡啶-4-基-胺，為淺黃色油，MS390(MH+).(類(lèi)似于L.Buchwald等.J.Org.Chem.2000，65，1158-1174).
27.2類(lèi)似于實(shí)施例28.1，轉(zhuǎn)化{4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基胺和3-溴吡啶，得到4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基-吡啶-3-基-胺，為無(wú)色的油，MS390(MH+).
27.3在壓力試管內(nèi)，將100mg(0.303mmol){4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基胺的2ml 2-氯吡啶溶液用100mg KOH處理，在165℃下攪拌6小時(shí)。冷卻至室溫后，將混合物用飽和含水NaCl處理，用Et2O萃取三次。合并有機(jī)層，用Na2SO4干燥，蒸發(fā)溶劑，硅膠柱色譜用EtOAc/MeOH/NEt35∶1∶0.1洗脫，得到42mg(30％)4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基-吡啶-2-基-胺，為無(wú)色的油，MS390(MH+).
27.4在1ml DMF中，將20mg(0.064mmol){4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基胺和0.16ml(0.96mmol)N，N-二異丙基乙胺用41mg(0.32mmol)4-氯-2-甲基嘧啶處理，在100℃下攪拌2小時(shí)。冷卻至室溫后，將混合物用飽和含水NaCl處理，用Et2O萃取三次。合并有機(jī)層，用Na2SO4干燥，蒸發(fā)溶劑，硅膠柱色譜用EtOAc洗脫，得到19mg(73％){4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基-(2-甲基-嘧啶-4-基)-胺，為淺黃色油，MS405(MH+).
實(shí)施例A可以按照常規(guī)方式制備含有下列成分的片劑
成分 每片式I化合物10.0-100.0mg乳糖 125.0mg玉米淀粉 75.0mg滑石 4.0mg硬脂酸鎂 1.0mg實(shí)施例B可以按照常規(guī)方式制備含有下列成分的膠囊劑成分 每膠囊式I化合物25.0mg乳糖 150.0mg玉米淀粉 20.0mg滑石 5.0mg實(shí)施例C注射溶液可以具有下列組成式I化合物3.0mg明膠 150.0mg苯酚 4.7mg注射溶液用水 加至1.0ml
權(quán)利要求
1.式(I)化合物 其中碳原子Ca與碳原子Cb之間的鍵＝＝＝＝是單鍵或雙鍵，U是O或孤電子對(duì)，V是a)CH2，L是低級(jí)亞烷基或低級(jí)亞烯基，n是0至7，X是氫或者一或多個(gè)可選的鹵素和/或低級(jí)烷基取代基，A1是氫、低級(jí)鏈烯基，或可選被羥基、低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷硫基取代的低級(jí)烷基，A2是環(huán)烷基、環(huán)烷基-低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、雜環(huán)基，或可選被羥基、低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷硫基取代的低級(jí)烷基，A3和A4彼此獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基，或者A1和A2或A1和A3彼此鍵合構(gòu)成一個(gè)環(huán)，-A1-A2-或-A1-A3-是低級(jí)亞烷基或低級(jí)亞烯基，可選地被R2取代，其中-A1-A2-或-A1-A3-的一個(gè)-CH2-基團(tuán)可以可選地被NR3、S或O代替，A5和A6彼此獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基，A7是具有兩或多個(gè)碳原子的烷基、鏈烯基、鏈二烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-低級(jí)烷基、芳基或芳基-低級(jí)烷基，R2是羥基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、N(R4，R5)、或可選被羥基取代的低級(jí)烷基，R1、R3、R4和R5彼此獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基，及其藥學(xué)上可接受的鹽和/或藥學(xué)上可接受的酯，另外以上部分基團(tuán)的具體含義如下，術(shù)語(yǔ)“烷基”——單獨(dú)或與其他基團(tuán)結(jié)合——表示可選被取代的含1-20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈一價(jià)飽和脂族烴基，術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”——單獨(dú)或與其他基團(tuán)結(jié)合——表示可選被取代的含1-7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈一價(jià)烷基，術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”表示含3-10個(gè)碳原子的一價(jià)碳環(huán)基團(tuán)，術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷氧基”表示基團(tuán)R’-O-，其中R’是低級(jí)烷基，術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷硫基”表示基團(tuán)R’-S-，其中R’是低級(jí)烷基，術(shù)語(yǔ)“鏈烯基”——單獨(dú)或與其他基團(tuán)結(jié)合——代表可選被取代的包含一條烯鍵和至多20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴殘基，術(shù)語(yǔ)“低級(jí)鏈烯基”表示可選被取代的包含一條烯鍵和至多7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴殘基，術(shù)語(yǔ)“鏈二烯基”——單獨(dú)或與其他基團(tuán)結(jié)合——代表可選被取代的包含2條烯鍵和至多20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴殘基，術(shù)語(yǔ)“低級(jí)炔基”表示可選被取代的包含一條叁鍵和至多7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴殘基，術(shù)語(yǔ)“低級(jí)亞烷基”表示可選被取代的含1-7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈二價(jià)飽和脂族烴基，術(shù)語(yǔ)“亞烯基”表示可選被取代的包含一條烯鍵和至多20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈二價(jià)烴基，術(shù)語(yǔ)“低級(jí)亞烯基”表示可選被取代的包含一條烯鍵和至多7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈二價(jià)烴基，術(shù)語(yǔ)“芳基”表示苯基或萘基，其可選地被低級(jí)烷基、低級(jí)炔基、二氧代低級(jí)亞烷基、鹵素、羥基、氰基、CF3、NH2、N(低級(jí)烷基)2、氨基羰基、羧基、硝基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基羰基、低級(jí)烷基碳酰氧基、芳基和/或芳氧基單取代或多取代，術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”表示可選被取代的5或6元芳族或非芳族單環(huán)雜環(huán)，它包含1、2或3個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子，并可選地被低級(jí)烷基、低級(jí)炔基、二氧代低級(jí)亞烷基、鹵素、羥基、氰基、CF3、NH2、N(低級(jí)烷基)2、氨基羰基、羧基、硝基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基羰基、低級(jí)烷基碳酰氧基、芳基和/或芳氧基單取代或多取代。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中碳原子Ca與碳原子Cb之間的鍵＝＝＝＝是單鍵或雙鍵，U是O或孤電子對(duì)，V是a)CH2，L是低級(jí)亞烷基或低級(jí)亞烯基，n是0至7，X是氫或者一或多個(gè)可選的鹵素和/或低級(jí)烷基取代基，A1是氫、低級(jí)鏈烯基，或可選被羥基、低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷硫基取代的低級(jí)烷基，A2是環(huán)烷基、環(huán)烷基-低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基，或可選被羥基、低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷硫基取代的低級(jí)烷基，A3和A4彼此獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基，或者A1和A2或A1和A3彼此鍵合構(gòu)成一個(gè)環(huán)，-A1-A2-或-A1-A3-是低級(jí)亞烷基或低級(jí)亞烯基，可選地被R2取代，其中-A1-A2-或-A1-A3-的一個(gè)-CH2-基團(tuán)可以可選地被NR3、S或O代替，A5和A6彼此獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基，A7是具有兩或多個(gè)碳原子的烷基、鏈烯基、鏈二烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-低級(jí)烷基、芳基或芳基-低級(jí)烷基，R2是羥基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、N(R4，R5)、或可選被羥基取代的低級(jí)烷基，R1、R3、R4和R5彼此獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基，及其藥學(xué)上可接受的鹽和/或藥學(xué)上可接受的酯。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中U是孤電子對(duì)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)的化合物，其中V是CH2，L是低級(jí)亞烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)的化合物，其中n是0。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)的化合物，其中A1是氫或可選被羥基取代的低級(jí)烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)的化合物，其中A1是甲基或可選被羥基取代的乙基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)的化合物，其中A2是環(huán)烷基、環(huán)烷基-低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、或可選被羥基或低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)的化合物，其中A2是吡啶基、2-甲基嘧啶基、4，5-二氫噁唑基或4，5-二氫噻唑基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)的化合物，其中A2是吡啶-4-基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)的化合物，其中A2是甲基、乙基、2-羥基-乙基、正丙基或2-丙烯基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)的化合物，其中A1和A2彼此鍵合構(gòu)成一個(gè)環(huán)且-A1-A2-是低級(jí)亞烷基或低級(jí)亞烯基、可選地被R2取代，其中-A1-A2-的一個(gè)-CH2-基團(tuán)可以可選地被O代替，其中R2是羥基。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中-A1-A2-是-(CH2)2-O-(CH2)2-。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)的化合物，其中A3是氫。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)的化合物，其中A3是甲基。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)的化合物，其中A4是氫。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)的化合物，其中A4是甲基。
18.根據(jù)權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)的化合物，其中A5是氫或甲基。
19.根據(jù)權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)的化合物，其中A6是氫或甲基。
20.根據(jù)權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)的化合物，其中A7是低級(jí)鏈烯基、低級(jí)鏈二烯基、芳基或芳基-低級(jí)烷基，術(shù)語(yǔ)“低級(jí)鏈二烯基”表示可選被取代的包含2條烯鍵和至多7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴殘基。
21.根據(jù)權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)的化合物，其中A7是苯基或芐基，可選地被1-3個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自由氟、氯、溴、CF3、乙基、乙炔基和苯基組成的組。
22.根據(jù)權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)的化合物，其中A7是4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基或4-三氟苯基。
23.根據(jù)權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)的化合物，其中X是氫。
24.根據(jù)權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)的化合物，其中X是氟。
25.根據(jù)權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)的化合物，其中碳原子Ca與碳原子Cb之間的鍵＝＝＝＝是雙鍵。
26.根據(jù)權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)的化合物，選自下組烯丙基-{5-[1-(4-氯-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊基}-甲基-胺，2-(乙基-{5-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊基}-氨基)-乙醇，及其藥學(xué)上可接受的鹽和/或藥學(xué)上可接受的酯。
27.根據(jù)權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)的化合物，選自下組烯丙基-{5-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊基}-甲基-胺，及其藥學(xué)上可接受的鹽。
28.根據(jù)權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)的化合物，選自下組2-(乙基-{5-[1-(4-氟-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基]-戊基}-氨基)-乙醇，及其藥學(xué)上可接受的鹽和/或藥學(xué)上可接受的酯。
29.用于制備根據(jù)權(quán)利要求1-28任一項(xiàng)的化合物的方法，該方法包含使式(III)化合物 與化合物NHA1，A2反應(yīng)，其中M是甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、Cl、Br或I，P是A7或保護(hù)基團(tuán)，A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、L、V、X、n和碳原子Ca與碳原子Cb之間的鍵＝＝＝＝是如權(quán)利要求1所定義的。
30.通過(guò)根據(jù)權(quán)利要求29的方法制備的根據(jù)權(quán)利要求1-28任一項(xiàng)的化合物。
31.藥物組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求1-28任一項(xiàng)的化合物和藥學(xué)上可接受的載體和/或助劑。
32.用作治療活性物質(zhì)的根據(jù)權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)的化合物。
33.用作治療活性物質(zhì)的根據(jù)權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)的化合物，用于治療和/或預(yù)防與OSC有關(guān)的疾病。
34.根據(jù)權(quán)利要求1-28任一項(xiàng)的化合物的用途，用于治療和/或預(yù)防與OSC有關(guān)的疾病。
35.根據(jù)權(quán)利要求1-28任一項(xiàng)的化合物的用途，用于治療和/或預(yù)防高膽固醇血、高脂血、動(dòng)脈硬化、血管疾病、霉菌病、寄生物感染、膽石、腫瘤和/或過(guò)度增殖性障礙，和/或用于治療和/或預(yù)防葡萄糖耐量減低和糖尿病。
36.根據(jù)權(quán)利要求1-28任一項(xiàng)的化合物在藥物制備中的用途，該藥物用于治療和/或預(yù)防與OSC有關(guān)的疾病。
37.根據(jù)權(quán)利要求1-28任一項(xiàng)的化合物在藥物制備中的用途，該藥物用于治療和/或預(yù)防高膽固醇血、高脂血、動(dòng)脈硬化、血管疾病、霉菌病、寄生物感染、膽石、腫瘤和/或過(guò)度增殖性障礙，和/或用于治療和/或預(yù)防葡萄糖耐量減低和糖尿病。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中U、A
文檔編號(hào)C07D401/12GK1733723SQ20051009346
公開(kāi)日2006年2月15日 申請(qǐng)日期2001年11月21日 優(yōu)先權(quán)日2000年11月28日
發(fā)明者J·艾克曼, J·埃比, H·德姆洛, O·莫蘭德, N·潘戴, T·韋勒 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司