專利名稱：新的無環(huán)核苷膦酸酯及其醫(yī)藥用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有高效抗乙肝病毒活性和較低的細(xì)胞毒性的新的無環(huán)核苷膦酸酯衍生物及其作為藥物的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
全球范圍內(nèi)乙型肝炎病毒攜帶者高達(dá)4億人口，每年約有4000萬人口死于由于乙肝感染所致的肝硬化或肝癌。目前臨床有效抗乙肝病毒藥物主要有干擾素、拉米夫定和阿德福韋酯。但是，干擾素治療的有效率只有30-50％，而且常伴隨流感樣癥狀及白細(xì)胞減少等毒副作用；拉米夫定治療易產(chǎn)生耐藥性，連續(xù)治療2年后發(fā)生率高達(dá)40-50％。核苷酸類似物如阿德福韋酯在細(xì)胞內(nèi)毋需磷酸化，自身不易產(chǎn)生耐藥性，而且能夠克服拉米夫定的耐藥性。但是阿德福韋酯臨床應(yīng)用能夠產(chǎn)生腎臟毒性。因此，臨床急需新的抗乙肝藥物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種新的無環(huán)核苷膦酸酯衍生物，含有它們的組合物及其制備方法，本發(fā)明還提供這些化合物作為藥物的應(yīng)用。
本發(fā)明的化合物具有以下結(jié)構(gòu)(式I) 其中，R1代表H或C1-C3的烷基，R2代表H，CH2CF3，OCH2OCOR3或CH2OCOOR3；R3＝i-Pr，t-Bu等；X代表0，CH2；n＝1-3。
本發(fā)明的化合物，還包括其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物、相應(yīng)的結(jié)晶形態(tài)物和光學(xué)活性物。本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物、相應(yīng)的結(jié)晶形態(tài)物和光學(xué)活性物可以是他們的堿金屬、堿土金屬或銨類物質(zhì)的鹽，如果必要，也可以是酸式鹽，如鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲磺酸、苯磺酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、丁二烯酸、乳酸、乳糖酸、富馬酸等藥學(xué)上常用的酸形成的鹽。溶劑化物可以是水合物，包括一水合物、二水合物、三水合物等。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物為2-氨基-6-[(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-硫基]-9-[2-[雙(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤(I1)2-氨基-6-[(苯并-1，3-二噁環(huán)戊烯-5-基)-硫基]-9-[2-[雙(2，2，2-三氟乙基)膦?；籽趸鵠乙基]-嘌呤(I2)2-氨基-6-[(苯并-1，4-二噁環(huán)己烯-6-基)-硫基]-9-[2-[雙(2，2，2-三氟乙基)膦?；籽趸鵠乙基]-嘌呤(I3)2-氨基-6-[(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-硫基]-9-[2-[雙(2，2，2-三氟乙基)膦?；籽趸鵠丙基]-嘌呤(I4)2-氨基-6-[(苯并-1，3-二噁環(huán)戊烯-5-基)-硫基]-9-[2-[雙(2，2，2-三氟乙基)膦?；籽趸鵠丙基]-嘌呤(I5)2-氨基-6-[(苯并-1，4-二噁環(huán)己烯-6-基)-硫基]-9-[2-[雙(2，2，2-三氟乙基)膦?；籽趸鵠丙基]-嘌呤(I6)本發(fā)明的化合物可以通過下列合成路線制備
其中，R1代表H或C1-C3的烷基，R2代表H，CH2CF3，OCH2OCOR3或CH2OCOOR3；R3＝i-Pr，t-Bu等；X代表O，CH2；n＝1-3。
首先合成適當(dāng)?shù)膫?cè)鏈試劑III，然后將2-氨基-6-氯嘌呤II與相應(yīng)的側(cè)鏈III縮合得到中間體IV，IV再與巰基衍生物V縮合，得到目標(biāo)化合物I。
本發(fā)明還提供含有本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物、相應(yīng)的結(jié)晶形態(tài)物和光學(xué)活性物的藥物組合物，該組合物必要時(shí)含有藥物可接受的載體。本發(fā)明的組合物，在制成藥劑時(shí)可以制成任何可藥用的劑型，這些劑型包括片劑、糖衣片劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、膠囊劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、口服液、口含劑、顆粒劑、沖劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑、混懸劑、溶液劑、注射劑、栓劑、軟膏劑、硬膏劑、霜?jiǎng)婌F劑、滴劑、貼劑。本發(fā)明的制劑，優(yōu)選的是口服劑型，如膠囊劑、片劑、口服液、顆粒劑、丸劑、散劑、丹劑、膏劑等，更優(yōu)選的是膠囊劑、片劑。
在制備成藥劑時(shí)可加入藥物可接受的載體，所述藥物可接受的載體可以是淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纖維素及其衍生物、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土溫80、瓊脂、碳酸鈣、碳酸氫鈣、表面活性劑、聚乙二醇、環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、磷脂類材料、高嶺土、滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等。
本發(fā)明的藥物制劑在使用時(shí)根據(jù)病人的情況確定用法用量，可每日服三次，每次1-20劑，如1-20?；蚱?。
本發(fā)明的藥物組合物，在制成藥劑時(shí)，單位劑量的藥劑可含有本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、和相應(yīng)的結(jié)晶形態(tài)的物質(zhì)0.1-1000mg，其余為藥學(xué)上可接受的載體。藥學(xué)上可接受的載體以重量計(jì)可以是制劑總重量的0.1-99.9％。
本發(fā)明的化合物具有以下優(yōu)點(diǎn)本發(fā)明的無環(huán)核苷膦酸酯類化合物具有較強(qiáng)的抗乙肝病毒活性，而沒有細(xì)胞毒性；


圖1為在鴨乙型肝炎病毒感染鴨體內(nèi)口服I1治療組與病毒感染對(duì)照兩組鴨血清DHBV-DNA水平抑制率的比較。
具體實(shí)施例方式以下通過實(shí)施例具體地解釋本發(fā)明。然而，本發(fā)明的范圍并不限于下述實(shí)施例。
實(shí)施例1 2-氨基-6-[(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-硫基]-9-[2-[雙(2，2，2-三氟乙基)膦?；籽趸鵠乙基]-嘌呤(I1)1.1 2-[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦酰基甲氧基]-乙基氯(III1)在攪拌下，將32克三氯化磷緩慢加于70克三氟乙醇中，在85℃攪拌5小時(shí)。減壓分餾，收集120-125℃/70-74 mmHg的組份，得三-(2，2，2-三氟乙基)亞磷酸酯62克。
在80ml二氯甲烷中加入39克2-氯乙醇和15克多聚甲醛，冰浴冷卻；在攪拌下通氯化氫10小時(shí)，繼續(xù)攪拌過夜。然后分去水層，將有機(jī)層用無水氯化鈣干燥，濾去固體后減壓蒸去溶劑，分餾，收集75-78℃/24-26 mmHg的組份，得氯乙基氯甲醚38克。
將27克氯乙基氯甲醚加于60克三-(2，2，2-三氟乙基)亞磷酸酯中，于156℃攪拌反應(yīng)6小時(shí)。分餾得到，收集125-128℃/3mmHg的組份，得III1。
1.2 2-氨基-6-氯-9-[2-[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤(IV1)在280ml二甲基甲酰胺中加入12克2-氨基-6-氯嘌呤(II)和11ml 1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一烯(DBU)，于80℃攪拌1.5小時(shí)。再加入III133克，于100℃攪拌反應(yīng)6小時(shí)，減壓蒸去溶劑。將殘留物用硅膠柱層析分離，用氯仿/甲醇(95∶5)洗脫，收集所需要的洗脫組份，蒸干后得IV110.2克，熔點(diǎn)101-102℃。1HNMRδ(ppm，CDCl3)7.81(s，1H)；5.16(b，2H)；4.40(m，4H)；4.28(t，2H)；3.94(m，4H)。
1.3(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-硫醇(V1)機(jī)械攪拌下，將3克2，3-二氫苯并呋喃冷卻到-30℃，滴加6.58克氯磺酸，攪拌20分鐘后，將反應(yīng)物傾入50毫升冰水中，用二氯甲烷提取，用碳酸氫鈉水溶液洗，無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸干，得2.05克粉紅色固體。將此固體加入60毫升冰水，3.7毫升濃硫酸，分批加入3.32克鋅粉。攪拌回流1.5小時(shí)。冷卻后，用乙醚提取，用碳酸氫鈉水溶液洗，無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸干，得1.2克V1。
1.4 2-氨基-6-[(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-硫基]-9-[2-[雙(2，2，2-三氟乙基)膦?；籽趸鵠乙基]-嘌呤(I1)合成在20ml二甲基甲酰胺中，加入1.8克IV1、0.5ml三乙胺和1.2克V1，于100℃攪拌反應(yīng)3小時(shí)，減壓蒸去溶劑。將殘留物用硅膠柱層析分離，以氯仿/甲醇(95∶5)洗脫，收集所需組份，蒸干后得I10.8克。1HNMRδ(ppm，CDCl3)7.73(s，1H)；7.42(d，1H)；7.36(dd，1H)；6.84(d，1H)；5.1(b，2H)；4.64(t，2H)；4.40(m，4H)；3.95(m，2H)；3.93(t，2H)；3.52(d，2H)；3.26(t，2H)。
實(shí)施例2 2-氨基-6-[(苯并-1，3-二噁環(huán)戊烯-5-基)-硫基]-9-[2-[雙(2，2，2-三氟乙基)膦?；籽趸鵠乙基]-嘌呤(I2)2.1 (苯并-1，3-二噁環(huán)戊烯-5-基)-硫醇(V2)將2.54毫升溴滴加到4克苯并-1，3-二噁環(huán)戊烯于44毫升冰乙酸的溶液中，加完后，繼續(xù)攪拌2小時(shí)，將反應(yīng)液加壓蒸干，加入冰水，用乙醚提取，用碳酸氫鈉水溶液洗，用無水硫酸鈉干燥，加壓蒸干后，將殘留物分餾，收集73℃/0.1mmHg的餾分，得無色液體4.2克。
將0.61g鎂屑懸浮于10ml無水四氫呋喃中，在氮?dú)庀?，?小時(shí)內(nèi)滴加4.2克5-溴-苯并-1，3-二噁環(huán)戊烯溶于10毫升四氫呋喃的溶液。滴加完畢，再回流反應(yīng)30分鐘。然后，將反應(yīng)液冷卻到-45℃，加入0.67g粉末硫，于-45℃攪拌反應(yīng)1.5小時(shí)，再于室溫?cái)嚢璺磻?yīng)1.5小時(shí)，加入1.5ml水和6ml6M鹽酸。用乙醚提取3次，每次20ml，合并有機(jī)層，用飽和鹽水洗，再用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸干，分餾，得1.8gV2，沸點(diǎn)130-135℃/25mmHg。
2.2 2-氨基-6-[(苯并-1，3-二噁環(huán)戊烯-5-基)-硫基]-9-[2-[雙(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤(I2)的合成參照方法1.4，V2與IV1縮合，制得I2。1HNMRδ(ppm，CDCl3)7.36(s，1H)；7.0(d，1H)；6.88(dd，1H)；6.86(d，1H)；6.04(s，2H)；4.75(b，2H)；4.44(m，4H)；3.94(m，2H)；3.71(t，2H)；3.00(t，2H)。
實(shí)施例3 2-氨基-6-[(苯并-1，4-二噁環(huán)己烯-6-基)-硫基]-9-[2-[雙(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤(I3)3.1 (苯并-1，4-二噁環(huán)己烯-6-基)-硫醇(V3)參照方法2.1，苯并-1，4-二噁環(huán)己烯與溴反應(yīng)得到6-溴-苯并-1，4-二噁環(huán)己烯；后者與鎂屑和硫反應(yīng)，得到V3。
3.2 2-氨基-6-[(苯并-1，4-二噁環(huán)己烯-6-基)-硫基]-9-[2-[雙(2，2，2-三氟乙基)膦?；籽趸鵠乙基]-嘌呤(I3)合成參照方法1.4，V3與IV1縮合，制得I3。1HNMRδ(ppm，CDCl3)7.42(s，1H)；6.96(d，1H)；6.90(dd，1H)；6.80(d，1H)；4.75(b，2H)；4.43(m，4H)；4.25(m，4H)；3.94(m，2H)；3.72(t，2H)；3.0(t，2H)。
實(shí)施例4 2-氨基-6-[(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-硫基]-9-[2-[雙(2，2，2-三氟乙基)膦?；籽趸鵠丙基]-嘌呤(I4)參照方法1.1，由1-氯-2-丙醇與三聚甲醛反應(yīng)得到2-氯甲氧基丙基氯，后者與三-(2，2，2-三氟乙基)亞磷酸酯反應(yīng)，得到2-[雙(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]丙基氯(III2)，沸點(diǎn)80-84℃/25-30mmHg。
參照方法1.2，III2與2-氨基-6-氯嘌呤(II)縮合得到2-氨基-6-氯-9-[2-[雙(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]丙基]-嘌呤(IV2)，熔點(diǎn)119-120℃。1HNMRδ(ppm，CDCl3)7.81(s，1H)；5.14(b，2H)；4.38(m，4H)；4.00(m，2H)；3.80(m，1H)；3.55(d，2H)，1.29(d，3H)。
參照方法1.4，IV2與V1縮合，得到I4。1HNMRδ(ppm，CDCl3)7.76(s，1H)；7.40(d，1H)；7.32(dd，1H)；6.89(d，1H)；5.00(b，2H)；4.64(t，2H)；4.35(m，4H)；3.96(m，2H)；3.80(m，1H)；3.52(d，2H)，3.26(t，2H)；1.32(d，3H)。
實(shí)施例5 2-氨基-6-[(苯并-1，3-二噁環(huán)戊烯-5-基)-硫基]-9-[2-[雙(2，2，2-三氟乙基)膦?；籽趸鵠丙基]-嘌呤(I5)參照方法1.4，IV2與V2縮合，得到I5。1HNMRδ(ppm，CDCl3)7.31(s，1H)；7.05(d，1H)；6.84(dd，1H)；6.81(d，1H)；5.98(s，2H)；4.88(b，2H)；4.43(m，4H)；4.07(m，2H)；3.84(m，1H)；3.52(d，2H)，1.30(d，3H)。
實(shí)施例6 2-氨基-6-[(苯并-1，4-二噁環(huán)己烯-6-基)-硫基]-9-[2-[雙(2，2，2-三氟乙基)膦?；籽趸鵠丙基]-嘌呤(I6)參照方法1.4，IV2與V3縮合，得到I6。1HNMRδ(ppm，CDCl3)7.54(s，1H)；7.16(d，1H)；7.02(dd，1H)；6.89(d，1H)；4.93(b，2H)；4.46(m，4H)；4.05(m，2H)；3.81(m，1H)；3.70(t，2H)；3.61(d，2H)；3.07(t，2H)；1.30(d，3H)。
實(shí)施例7 體外抗乙肝病毒活性及細(xì)胞毒性的測(cè)定7.1 對(duì)HBV DNA的抑制作用HepG 2.2.15細(xì)胞用含10％小牛血清的DMEM培養(yǎng)液培養(yǎng)，接種到96孔板上，細(xì)胞數(shù)4×104，在5％C02培養(yǎng)箱中孵育。細(xì)胞密度達(dá)到80％時(shí)，小心吸去舊培養(yǎng)液，加入含不同藥物濃度的新培養(yǎng)液，同一濃度設(shè)置3個(gè)平行孔；隔2天換培養(yǎng)液。在第10天，取上清，通過定量PCR的方法，測(cè)定HBV DNA的含量，計(jì)算50％抑制濃度，即為IC50值。
7.2 細(xì)胞毒性Hep G2用含10％小牛血清的DMEM培養(yǎng)液培養(yǎng)，接種到96孔板上，細(xì)胞數(shù)4×104，在5％C02培養(yǎng)箱中孵育。3天后，小心吸去舊培養(yǎng)液，加入含不同藥物濃度的新培養(yǎng)液，同一濃度設(shè)置3個(gè)平行孔；第3天加入MTT至7.5mg/ml，孵育2小時(shí)，棄上清，用酸化的異丙醇(0.05％鹽酸)溶解，用酶聯(lián)儀測(cè)定490nm處的吸收，計(jì)算50％抑制濃度，即為CC50值。
7.3實(shí)驗(yàn)結(jié)果

實(shí)施例8體內(nèi)抗鴨乙型肝炎病毒活性的測(cè)定8.1實(shí)驗(yàn)方法1日齡北京鴨，經(jīng)腿脛靜脈注射上海麻鴨DHBV-DNA陽性鴨血清，每只0.2ml，在感染后7天取血，分離血清，-70℃保存待檢。
DHBV感染雛鴨7天后隨機(jī)分組進(jìn)行藥物治療試驗(yàn)，每組6只，給藥組分3個(gè)劑量組分別為5、10、20mg/kg組，口服，1天2次，10天。設(shè)病毒對(duì)照組(DHBV)，以生理鹽水代替藥物。陽性藥用拉米夫定，口服給藥50mg/kg，1天2次共給藥10天。在感染后第7天，即用藥前(T0)，用藥第5天(T5)，用藥第10天(T10)和停藥后第3天(P3)，自鴨腿脛靜脈取血，分離血清，-70℃保存待檢。
取上述待檢鴨血清。每批同時(shí)點(diǎn)膜，測(cè)定鴨血清中DHBV-DNA水平的動(dòng)態(tài)。按缺口翻譯試劑盒說明書方法，用32p標(biāo)記DHBV-DNA探針，并作鴨血清斑點(diǎn)雜交，放射自顯影膜片斑點(diǎn)。在酶標(biāo)檢測(cè)儀測(cè)定吸光度A值(OD)，波長(zhǎng)為490nm，以雜交斑點(diǎn)A作為鴨血清DHBV-DNA水平值。
計(jì)算每組鴨不同時(shí)間血清DNA OD值的平均值 并將每組鴨用藥后不同時(shí)間(T5、T10)和停藥后第3天(P3)血清DHBV-DNA水平與同組給藥前(T0)OD值比較，采用配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)算t1，P1值。分析差異的顯著性，判斷藥物對(duì)病毒感染的抑制效果。
計(jì)算每組鴨用藥后不同時(shí)間(T5、T10)和停藥第3天(P3)血清DHBV-DNA的抑制％，并作圖。比較各組鴨血清DHBV-DNA抑制率的動(dòng)態(tài)。
將給藥治療組不同時(shí)間DHBV-DNA抑制率分別與病毒對(duì)照組相同時(shí)間DHBV-DNA抑制率比較，采用成組檢驗(yàn)，計(jì)算t2，P2值。分析差異的顯著性，判斷藥效。
8.2實(shí)驗(yàn)結(jié)果DHBV-DNA感染鴨口服生理鹽水后DHBV-DNA斑點(diǎn)雜交結(jié)果見表1。實(shí)驗(yàn)感染鴨78只血清DHBV-DNA全部陽性。病毒對(duì)照組18只雛鴨感染后第7天血清DHBV-DNA全部陽性，實(shí)驗(yàn)全程21天內(nèi)血清DHBV-DNA水平感染后基本平穩(wěn)。全程不同時(shí)間血清DHBV-DNA有自然波動(dòng)。
DHBV感染鴨6只口服陽性藥拉米夫定50mg/kg，1天2次，10天。結(jié)果見表1、表2。給藥第5，10天(T5，T10)及停藥后3天(P3)與給藥前(T0)的OD值比較，鴨血清DHBV-DNA水平明顯下降，有非常顯著性和顯著性意義(P＜0.01，0.05)。給藥后對(duì)鴨血清DHBV-DNA抑制率與病毒對(duì)照組，經(jīng)成組分析給藥第5，10天(T5，T10)及停藥后3天(P3)的數(shù)據(jù)與陰性對(duì)照組之間有非常顯著性和顯著性的差異(P＜0.01，0.05)。
I1在DHBV感染鴨體內(nèi)對(duì)鴨血清DHBV-DNA的影響結(jié)果見表1，2，圖1。分別為5、10和20mg/kg組，在給藥前(T0)與給藥后第5天(T5)、10天(T10)及停藥后3天(P3)，取鴨血，分離血清，檢測(cè)DHBV-DNAOD值，作自身比較。計(jì)算抑制％，并與病毒對(duì)照組抑制％作成組對(duì)比作統(tǒng)計(jì)處理。結(jié)果表明5mg/kg組在給藥第5，10天及停藥后第3天(P3)，與給藥前比較，配對(duì)分析，有顯著性和非常顯著性意義，(P＜0.05，0.01)。與病毒對(duì)照組成組對(duì)比作統(tǒng)計(jì)處理，在給藥后第5天，有顯著性意義，(P＜0.05)。10mg/kg組在給藥后第10天，檢測(cè)DHBV-DNA OD值，與給藥前比較，配對(duì)分析，有顯著性意義，(P＜0.05)。成組對(duì)比，無顯著性差異。20mg/kg組在給藥后第5、10天及停藥后第3天(P3)，鴨血清DHBV-DNA水平與給藥前比較，配對(duì)分析有顯著性和非常顯著性意義，(P＜0.05，0.01)。與病毒對(duì)照組成組對(duì)比作統(tǒng)計(jì)處理，給藥后第5、10天抑制率有非常顯著性意義(P＜0.01)。計(jì)算抑制％，抑制率分別為41.79％，51.71％。22.12％。
表1. I1治療組與病毒對(duì)照組鴨血清DHBV-DNA OD值比較

統(tǒng)計(jì)處理t1，p1給藥組不同時(shí)間(T5、T10，P3)鴨血清DHBV-DNAOD值與感染前(T0)OD值比較(配對(duì)t檢驗(yàn))。*p1＜0.05，**p1＜0.01，***p1＜0.001表2 I1治療組與病毒感染對(duì)照組鴨血清DHBV-DNA水平抑制率的比較

統(tǒng)計(jì)處理t2、p2給藥組不同時(shí)間(T5、T10，P3)鴨血清DHBV-DNA水平與感染前(T0)比較的抑制％與病毒對(duì)照組抑制％比較(成組t檢驗(yàn))*p2＜0.05，**p2＜0.01，***p2＜0.001。
實(shí)施例9急性毒性試驗(yàn)9.1實(shí)驗(yàn)方法I1以1％CMC混懸。小鼠100只，隨機(jī)分為5組，每組20只，雌雄各半。
相鄰組間劑量之比為1∶0.75，灌胃給藥的給藥容積為40ml/kg，劑量見表5。
給藥后正常飼養(yǎng)，觀察14日，以Bliss法求得LD50及95％置信限。
9.2實(shí)驗(yàn)結(jié)果小鼠灌胃I1后，表現(xiàn)為活動(dòng)減少，腹伏，攝食量減少，體重增長(zhǎng)緩慢。死亡多發(fā)生于給藥后2～5日，死亡前未見掙扎。死亡鼠經(jīng)剖檢未見明顯病理改變。LD50及95％置信限見表5。
表5 昆明種小鼠灌胃I1原料藥的急性毒性試驗(yàn)結(jié)果(Bliss法)

權(quán)利要求
1.結(jié)構(gòu)如下的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物、結(jié)晶形態(tài)物、光學(xué)活性物， 其中，R1代表H或C1-C3的烷基，R2代表H、CH2CF3、OCH2OCOR3或CH2OCOOR3；R3代表iPr，、tBu；X代表O、CH2；n＝1-3
2.根據(jù)權(quán)利要求1，由結(jié)構(gòu)式I1所代表的的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物、結(jié)晶形態(tài)物、光學(xué)活性物
3.根據(jù)權(quán)利要求1，由結(jié)構(gòu)式I2所代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物、結(jié)晶形態(tài)物、光學(xué)活性物
4.根據(jù)權(quán)利要求1，由結(jié)構(gòu)式I3所代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物、結(jié)晶形態(tài)物、光學(xué)活性物
5.根據(jù)權(quán)利要求1，由結(jié)構(gòu)式I4所代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物、結(jié)晶形態(tài)物、光學(xué)活性物
6.根據(jù)權(quán)利要求1，由結(jié)構(gòu)式I5所代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物、結(jié)晶形態(tài)物、光學(xué)活性物
7.根據(jù)權(quán)利要求1，由結(jié)構(gòu)式I6所代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物、結(jié)晶形態(tài)物、光學(xué)活性物
8.含權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物、結(jié)晶形態(tài)物、光學(xué)活性物的藥物組合物。
9.權(quán)利要求8的組合物，還含有藥物可接受的載體。
10.權(quán)利要求8的組合物，含權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物、結(jié)晶形態(tài)物、光學(xué)活性物0.1-1000mg。
11.權(quán)利要求8的組合物是口服劑型。
12.權(quán)利要求8的組合物是片劑、膠囊劑。
13.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物、結(jié)晶形態(tài)物、光學(xué)活性物在制備治療和/或預(yù)防乙肝病毒感染藥物中的應(yīng)用。
14.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物、結(jié)晶形態(tài)物、光學(xué)活性物的制備方法，其特征在于，經(jīng)過以下反應(yīng) 其中，R1代表H或C1-C3的烷基，R2代表H、CH2CF3、OCH2OCOR3或CH2OCOOR3；R3代表iPr，、tBu；X代表O、CH2；n＝1-3
15.權(quán)利要求14的制備方法，其中式I化合物是2-氨基-6-[(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-硫基]-9-[2-[雙(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤(I1)、2-氨基-6-[(苯并-1，3-二噁環(huán)戊烯-5-基)-硫基]-9-[2-[雙(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]乙基]-嘌呤(I2)、2-氨基-6-[(苯并-1，4-二噁環(huán)己烯-6-基)-硫基]-9-[2-[雙(2，2，2-三氟乙基)膦?；籽趸鵠乙基]-嘌呤(I3)、2-氨基-6-[(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-硫基]-9-[2-[雙(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]丙基]-嘌呤(I4)、2-氨基-6-[(苯并-1，3-二噁環(huán)戊烯-5-基)-硫基]-9-[2-[雙(2，2，2-三氟乙基)膦?；籽趸鵠丙基]-嘌呤(I5)、2-氨基-6-[(苯并-1，4-二噁環(huán)己烯-6-基)-硫基]-9-[2-[雙(2，2，2-三氟乙基)膦?；籽趸鵠丙基]-嘌呤(I6)。
全文摘要
本發(fā)明提供式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，這些化合物可以作為抗病毒藥物，特別是可以作為抗乙肝病毒藥物其中，R
文檔編號(hào)C07F9/48GK1935817SQ200510103528
公開日2007年3月28日 申請(qǐng)日期2005年9月19日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月19日
發(fā)明者王進(jìn)京 申請(qǐng)人:北京阜康仁生物制藥科技有限公司