專利名稱：制備氮雜環(huán)烷?；被邕虻姆椒?br> 技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備5-(2-噁唑基烷硫基)-2-氮雜環(huán)烷?；被邕蚝皖愃莆?，依賴細(xì)胞周期蛋白的激酶抑制劑的新方法。
式I的5-(2-噁唑基烷硫基)-2-氮雜環(huán)烷?；被邕蚧衔锘蚱渌帉W(xué)上可接受的鹽為新的、有效的依賴細(xì)胞周期蛋白的激酶(cdks)抑制劑， 其中R為烷基、芳基或雜芳基；R1、R2、R3、R4和R5每個(gè)獨(dú)立為氫、烷基、芳基或雜芳基；R6和R7每個(gè)獨(dú)立為氫、烷基、芳基、雜芳基、鹵素、羥基或烷氧基；R8為氫、烷基、芳基、雜芳基、CONR9R10、COR11或COOR12。
R9、R10、R11和R12每個(gè)獨(dú)立為氫、烷基或芳基；m為0到5；和n為0到5。它們?cè)谥委熢錾约膊?，例如癌癥、炎癥、自體免疫性疾病如關(guān)節(jié)炎、病毒性疾病、真菌性疾病、化療導(dǎo)致的禿頭癥、神經(jīng)退化性疾病如早老性癡呆和心血管疾病中是有用的。更具體地說，式I化合物用于治療各種癌癥如膀胱、乳腺、結(jié)腸、腎臟、肝臟和肺的癌癥。
背景技術(shù)：
WO 9924416和相應(yīng)的美國專利號(hào)6,040,321描述了通過5-乙?；虼?2-乙酰氨基噻唑與一種堿反應(yīng)，隨后截留具有2-噁唑基烷基鹵的硫醇酯來制備5-(2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑的方法，它為合成式I的5-(2-噁唑基烷硫基)-2-氮雜環(huán)烷?；被邕虻年P(guān)鍵中間體。水解產(chǎn)生的5-(2-噁唑基烷硫基)-2-乙酰氨基噻唑化合物得到5-(2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑關(guān)鍵中間體。通過(i)β-羥基胺與α-氯?；鹊姆磻?yīng)，隨后氧化產(chǎn)生的β-羥基-α-氯酰胺并接著形成噁唑環(huán)(K.S.Kim等，WO9924416，5月20，1999)或(ii)α-重氮基酮與α-氯腈反應(yīng)(K.S.Kim等，WO 9924416，5月20，1999；T.Ibata等，Bull.Chem.Soc.Japan 1979，52，3597)制備必需的2-噁唑基烷基鹵化物。雖然可通過該方法制備各種5-(2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑，但是由于起始原料5-乙酰硫代基-2-乙?；被邕虻墓I(yè)效用、有害的α-重氮基酮的使用和產(chǎn)品的昂貴層析分離，該方法不適用于大規(guī)模的合成。
先前在文獻(xiàn)(A.Hassner等，Angew Chem.Int.Ed.Engl.1986，25，478；M.G.Nair等，J Med.Chem.1980，23，899；H.-J.Ha等，Synth.Commun.1994，24，2557)中報(bào)道α-鹵代酮與疊氮化物反應(yīng)得到α-疊氮基酮。先前也報(bào)道α-磺酰氧基酮與疊氮化物反應(yīng)得到α-疊氮基酮(T.Patonay等，J.Org.Chem.1994，59，2902；G.A.Revelli等，SynthCommun.1993，23，1111)。
在文獻(xiàn)(H.-J.Ha等，Synth.Commun.1994，24，2557；J.P.Sanchez等，J Heterocycl.Chem.1988，25，469；S.K.Boyer等，J.Org.Chem.1985，50，3408)中描述了α-疊氮基酮還原為α-氨基酮。還描述了α-氨基酮與α-鹵代酰基鹵反應(yīng)得到對(duì)應(yīng)的酰胺(G.T.Newbold等，J.Chem.Soc.1948，1855；G.T.Newbold等，J.Chem.Soc.1950，909)。
先前已經(jīng)報(bào)道鹽與烷基鹵化物反應(yīng)得到硫化物(H.Chen等，Synth.Commun.1990，20，3313)烷基硫脲鎓(alkylthiouronium)。已經(jīng)報(bào)道烷基硫醇與5-溴-2-氨基噻唑反應(yīng)得到5-烷硫基-2-氨基噻唑(J.B.Dickey等，J.Org.Chem.1959，24，187)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及制備5-(2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑的新的有效方法。該方法包括制備2-噁唑基烷基鹵化物和5-(2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑的新策略，包括制備新的關(guān)鍵中間體季銨鹽和2-噁唑基烷基硫化物衍生物的方法。本發(fā)明還涉及制備5-(2-噁唑基烷硫基)-2-氮雜環(huán)烷酰基氨基噻唑和類似物，依賴細(xì)胞周期蛋白的激酶抑制劑的方法。
本發(fā)明涉及新的、更有效的制備5-(2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑的方法，所述5-(2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑用于合成5-(2-噁唑基烷硫基)-2-氮雜環(huán)烷?；被邕蚝皖愃莆铮蕾嚰?xì)胞周期蛋白的激酶抑制劑。本方法通常使包括α-鹵代酮II與疊氮化物反應(yīng)得到α-疊氮基酮III。用還原試劑還原III得到α-氨基酮IV。從實(shí)踐的立場(chǎng)出發(fā)，安全考慮使通過疊氮化物的該反應(yīng)在經(jīng)濟(jì)上難以實(shí)施。
具體實(shí)施例方式
作為選擇并且更優(yōu)選地，通過α-鹵代酮II與一種環(huán)狀亞烷基四胺如六亞甲基四胺等反應(yīng)，隨后水解產(chǎn)生的新的季銨鹽III′制備所述α-氨基酮IV。然而以更安全的方式，該反應(yīng)提供所需中間體化合物IV的極佳產(chǎn)率，在90％以上。
此后，在堿的存在下，α-氨基酮IV與α-鹵代酰基鹵V反應(yīng)，或選擇性地，使α-氨基酮IV與α-鹵代酸偶合，產(chǎn)生相應(yīng)的酰胺VI。然后，用脫水試劑使VI閉環(huán)得到2-噁唑基烷基鹵化物VII。當(dāng)使用一種常規(guī)的脫水試劑如三鹵代氧化磷如POCl3時(shí)，產(chǎn)物的分離是困難的，因?yàn)橛写罅葵}酸和磷酸的形成。因此，本發(fā)明的方法優(yōu)選使用Burgess’試劑，它產(chǎn)生極好的產(chǎn)率并容易，安全地從水中分離產(chǎn)物。
隨后用含硫的試劑VIII或VIII′處理2-噁唑基烷基鹵化物VII，得到新的關(guān)鍵中間體化合物，2-噁唑基烷基硫化物IX。IX與5-鹵代-2-氨基噻唑X偶合得到5-(2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑XI。XI與氮雜環(huán)烷酸衍生物XII偶合得到噻唑基酰胺XIII，它可以去保護(hù)(在P為保護(hù)基團(tuán)如Boc的情況下)得到其中R7為氫的5-(2-噁唑基烷硫基)-2-氮雜環(huán)烷?；被邕騃，依賴細(xì)胞周期蛋白的激酶抑制劑。
在下面流程1中闡述上述反應(yīng)。
流程1
在流程1的式I-XIII中，采用以下術(shù)語R為烷基、芳基或雜芳基；R1、R2、R3、R4和R5每個(gè)獨(dú)立為氫、烷基、芳基或雜芳基；R6和R7每個(gè)獨(dú)立為氫、烷基、芳基、雜芳基、鹵素、羥基或烷氧基；R8為氫、烷基、芳基、雜芳基、CONR9R10、COR11或COOR12。
R9、R10、R11和R12每個(gè)獨(dú)立為氫、烷基或芳基；L為鹵素或磺酸酯(RSO2O-，CF3SO2O-等)；M為氫、Li、Na、K、Cs或季銨(R4N)；X為羥基、鹵素或酰氧基(RCOO-，ROCOO-等)；Y為O、S、NH、N-烷基、N-芳基或N-?；籞為氫、烷基、芳基、O-烷基、O-芳基、S-烷基、S-芳基、NH2、N-烷基、N-芳基或N-?；?；P為氮-保護(hù)基團(tuán)(Boc，Cbz，R3Si等)；m為0到5；和n為0到5。
以下列出用于描述包括在本發(fā)明方法中的化合物的各種術(shù)語的定義。當(dāng)它們個(gè)別地或作為較大基團(tuán)的部分用于整篇說明書時(shí)，這些定義適用于所述術(shù)語(除非另外特別說明)。應(yīng)該注意，任何具有不飽和價(jià)的雜原子都假定具有氫原子以飽和化合價(jià)。
術(shù)語“烷基”或“烷”(即烷基的派生詞)指含有1到12個(gè)碳原子的基團(tuán)衍生的任選取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀的單價(jià)烷烴(飽和烴)，該基團(tuán)當(dāng)取代時(shí)，可用多至四個(gè)取代基組在任何可以利用的連接位置上取代烷基基團(tuán)。烷基基團(tuán)的實(shí)例包括，但不限于，甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、異己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。所述烷基可任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素或如三氟甲基、4，4-二甲基戊基、2，2，4-三甲基戊基等的烷基基團(tuán)取代。
術(shù)語“芳基”或由此派生的術(shù)語指含有6到30個(gè)碳原子單環(huán)或雙環(huán)的芳香環(huán)，如苯基、取代的苯基等，以及稠合的基團(tuán)如萘基、菲基等。因此一個(gè)芳基基團(tuán)至少含有一個(gè)具有6個(gè)原子的環(huán)，此類環(huán)最多存在5個(gè)，其中含有最多22個(gè)或30個(gè)原子，取決于在碳原子或適宜的雜原子之間的任意更迭(共振)雙鍵。芳基基團(tuán)的實(shí)例包括，但不限于，苯基、萘基、蒽基、聯(lián)苯基等。
術(shù)語“酰基”指基團(tuán)RCO-，單獨(dú)或與如氧、氮、硫等聯(lián)合存在。術(shù)語“鹵素”或“鹵代”指氯、溴、氟或碘，溴為優(yōu)選的鹵素。
術(shù)語“雜芳基”指具有5或6個(gè)環(huán)原子的單環(huán)芳香烴基團(tuán)，或具有8到10個(gè)原子，含有至少一個(gè)雜原子，O、S或N的雙環(huán)芳香基團(tuán)，其中碳或氮原子是連接點(diǎn)，并且其中一個(gè)或兩個(gè)另外的碳原子任選被選自O(shè)或S的雜原子所代替，并且其中1到3個(gè)另外的碳原子任選被氮雜原子所代替，如此中所述，所述雜芳基基團(tuán)被任選取代。示例性雜芳基基團(tuán)包括，但不限于，噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、噻唑基、噁唑基、三唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、三嗪基氮雜基、吲哚基、異吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噁二唑基、苯并呋咱基等。所述的雜芳基可任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)包括，但不限于，鹵素、烷基、烷氧基、羥基、羧基、氨基甲?；?、烷氧基羰基、三氟甲基、環(huán)烷基、硝基、氰基、氨基、烷基S(O)m(其中m＝0、1或2)、硫羥基等。
當(dāng)稱一個(gè)官能團(tuán)為“被保護(hù)的”時(shí)，意指該基團(tuán)為修飾的形式以便排除在保護(hù)位置的不需要的副反應(yīng)。考慮到本領(lǐng)域技術(shù)人員的水平，本方法中涉及的化合物的適宜保護(hù)基團(tuán)將從本說明書，并參閱標(biāo)準(zhǔn)教科書如T.W.Greene等，在有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)(ProtectiveGroups in Organic Synthesis)，Wiley，N.Y.(1991)中得知。
術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”指那些不顯著地或相反地影響所述化合物藥學(xué)性質(zhì)，如毒性、功效等的生物活性化合物的鹽，并包括那些常規(guī)上用于制藥工業(yè)的鹽。鹽的適宜例子包括，但不限于，那些與無機(jī)或有機(jī)酸形成的鹽如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等。特別是對(duì)于本發(fā)明的中間體化合物，所述鹽也包括不適于藥學(xué)用途，但可以用于其它方面的鹽，例如游離的活性化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的分離與純化。
本發(fā)明化合物的所有立體異構(gòu)體預(yù)期以混合物或以純的或基本純的形式存在。用于本發(fā)明方法的化合物的定義包括所有可能的立體異構(gòu)體及它們的混合物。該定義還包括外消旋形式和具有特殊活性的分離的光學(xué)異構(gòu)體。所述外消旋形式可通過物理方法如非對(duì)映衍生物的分級(jí)結(jié)晶、分離或結(jié)晶拆分或通過手性柱層析拆分。通過常規(guī)的方法如與一種光學(xué)活性酸形成鹽隨后結(jié)晶可由所述外消旋體獲得單一的光學(xué)異構(gòu)體。
應(yīng)該理解式I化合物和所述中間體化合物的溶劑合物(如水合物)也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。溶劑合物的方法通常是本領(lǐng)域已知的。因此，本發(fā)明方法中使用的所述化合物可以為游離的形式或水合物的形式。
如流程l中所述，制備5-(2-噁唑基烷硫基)-2-氮雜環(huán)烷?；被邕蚝皖愃莆锏姆椒òㄒ韵罗D(zhuǎn)化(a)使α-取代的酮II如α-鹵代酮與疊氮化物在適宜的溶劑或溶劑混合物中反應(yīng)，得到α-疊氮基酮III；或更理想地，(a′)使α-取代的酮II如α-鹵代酮與環(huán)亞烷基四胺如六亞甲基四胺在適宜的溶劑或溶劑混合物中反應(yīng)，得到一種新的季銨鹽III′。
所述α-鹵代酮包括α-鹵代脂族和α-鹵代芳族酮。優(yōu)選的α-鹵代酮為α-鹵代頻哪酮，最優(yōu)選α-溴代頻哪酮。一種磺酸酯，例如RSO2O-(其中R為烷基、芳基或雜芳基)、CF3SO2O-等，可以在α位取代鹵素。所述疊氮化物包括金屬疊氮化物和季銨疊氮化物兩種。優(yōu)選金屬疊氮化物，最優(yōu)選疊氮化鈉。適宜的溶劑包括如烴、醚、酰胺例如二甲基甲酰胺、酮等或它們的混合物，對(duì)于(a)和(a′)兩個(gè)反應(yīng)優(yōu)選酮如丙酮。
(b)在步驟(a)中獲得的α-疊氮基酮III與還原試劑在適宜的溶劑或溶劑混合物中反應(yīng)，得到一種α-氨基酮IV，或更理想地，(b′)在步驟(a′)中獲得的季銨鹽III′與一種酸在適宜的溶劑或溶劑混合物中反應(yīng)，得到α-氨基酮IV。
在反應(yīng)(b)中的還原試劑包括在一種過渡金屬催化劑如鈀、三烷基或三芳基膦如三苯基膦的存在下的氫。優(yōu)選在過渡金屬催化劑的存在下的氫，最優(yōu)選氫和載于活性碳上的鈀。在反應(yīng)(b)中的適宜溶劑包括諸如烴、醚、醇等的溶劑，或它們的混合物，優(yōu)選醇如甲醇。作為選擇，該還原反應(yīng)可在一種酸性媒介如鹽酸的乙醇溶液中進(jìn)行以便獲得α-氨基酮酸鹽，它可以作為所述酸的鹽或游離胺的形式分離。
在反應(yīng)(b′)中的酸包括，但不限于，質(zhì)子傳遞酸(protic acid)如HCl、HBr、HI、H2SO4、H3PO4等，優(yōu)選HCl。在反應(yīng)(b′)中的適宜溶劑包括諸如烴、醚、醇等的溶劑，或它們的混合物，優(yōu)選醇如乙醇?？梢砸喳}或游離堿的形式分離所述的α-氨基酮產(chǎn)物(c)在堿的存在下并在適宜的溶劑或溶劑混合物中，使所述α-氨基酮IV或它在步驟(b)或(b′)中獲得的酸式鹽與一種α-取代的酰基衍生物V如α-鹵代?；u反應(yīng)(?；?得到酰胺VI。
所述α-鹵代?；uV包括α-烷基或芳基取代的或未取代的α-鹵代酰基鹵，優(yōu)選后者。最優(yōu)選的α-鹵代?；u為α-氯乙酰氯。用于該反應(yīng)的堿包括，但不限于，芳族和脂族的有機(jī)胺，優(yōu)選后者。最優(yōu)選的堿為三乙胺。適宜的溶劑包括非質(zhì)子傳遞溶劑如烴、鹵代烴、醚、酯等，或它們的混合物，優(yōu)選鹵代烴如二氯甲烷。作為選擇，可用一種α-取代的酸代替α-取代的酰基衍生物，然后用一種偶合試劑如一種水溶性的二亞胺如碳化二亞胺、鹵代甲酸酯、亞硫酰鹵等進(jìn)行該反應(yīng)。在其中任何一個(gè)反應(yīng)中，一種磺酸酯，如RSO2O-(其中R為烷基、芳基或雜芳基)、CF3SO2O-等可以在所闡述的α-鹵代酰基鹵或α-鹵代酸反應(yīng)物的α位取代鹵素。
(d)使在步驟(c)中獲得的酰胺VI與一種脫水試劑在適宜的溶劑或溶劑混合物中反應(yīng)，得到環(huán)狀2-噁唑基烷基衍生物VII如2-噁唑基烷基鹵化物。
方便地，用氫氧化(甲氧基羰基氨磺?；?-三乙基銨(Burgess’試劑)作為脫水試劑進(jìn)行該反應(yīng)。適宜的溶劑包括烴、鹵代烴、醚等，或它們的混合物。最優(yōu)選在四氫呋喃中使用Burgess’試劑。適宜的脫水試劑也包括，但不限于，其它堿、酸、酸酐等，如濃硫酸、多磷酸等。例如，雖然不方便，所述脫水試劑可以為單獨(dú)或與溶劑如甲苯一起的三鹵代氧化磷如三溴氧化磷或三氯氧化磷。
(e)使在步驟(d)中獲得的2-噁唑基烷基衍生物VII與一種含硫試劑VIII或VIII′在適宜的溶劑或溶劑混合物中反應(yīng)，得到2-噁唑基烷基硫化物IX，一種新的關(guān)鍵中間體化合物。
所述含硫試劑包括N-取代的或未取代的硫脲、硫代酸或鹽如硫代乙酸或它的鹽、黃原酸或鹽如乙基黃原酸鉀鹽。優(yōu)選未取代的硫脲。適宜的溶劑包括烴、鹵代烴、醚、酯、酰胺、醇等，或它們的混合物，優(yōu)選醇如甲醇或乙醇。
(f)在一種堿的存在下并在適宜的溶劑或溶劑混合物中，使在步驟(e)中獲得的2-噁唑基烷基硫化物IX與一種5-鹵代-2-氨基噻唑X反應(yīng)，得到5-(2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑XI。
所述5-鹵代-2-氨基噻唑包括4，N-取代的或未取代的5-鹵代-2-氨基噻唑，優(yōu)選5-溴-2-氨基噻唑。適宜的堿包括，但不限于，金屬氫氧化物、金屬醇鹽、金屬碳酸鹽和水溶性胺如氫氧化銨。優(yōu)選氫氧化鈉。適宜的溶劑包括諸如烴、鹵代烴、醚、酯、酰胺、醇等溶劑，或它們的混合物，優(yōu)選鹵化烴如二氯甲烷。
(g)在一種偶合試劑的存在下、在適宜的溶劑或溶劑混合物中，使在步驟(f)獲得的5-(2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑XI與一種氮雜環(huán)烷酸衍生物XII反應(yīng)，得到噻唑基酰胺XIII。
所述氮雜環(huán)烷酸衍生物包括N-保護(hù)的衍生物，例如N-保護(hù)的異哌啶甲酸或N-保護(hù)的3-哌啶甲酸。優(yōu)選的氮-保護(hù)基團(tuán)為Boc、Cbz、硅衍生物等，最優(yōu)選Boc。所述偶合試劑包括，但不限于，水溶性的碳化二亞胺、鹵代甲酸酯等，優(yōu)選碳化二亞胺如烷基碳化二亞胺。適宜的溶劑包括如諸烴、鹵化烴、醚、酯、酰胺等溶劑，或它們的混合物，優(yōu)選鹵化烴如二氯甲烷。
(h)使在步驟(g)中獲得的噻唑基酰胺XIII與一種去保護(hù)試劑在適宜的溶劑或溶劑混合物中反應(yīng)，得到所需的5-(2-噁唑基烷硫基)-2-氮雜環(huán)烷?；被邕騃(其中R7為氫)。
所述去保護(hù)試劑的選擇是以保護(hù)基團(tuán)(P)的性質(zhì)為基礎(chǔ)的，對(duì)于Boc保護(hù)基團(tuán)而言，優(yōu)選的去保護(hù)試劑為酸如鹽酸或三氟乙酸，而用于此類去保護(hù)反應(yīng)的適宜溶劑包括諸如烴、鹵化烴、醚、酯、酰胺等溶劑，或它們的混合物，優(yōu)選鹵化烴如二氯甲烷。
流程1的起始化合物為商業(yè)上可以獲得的或可通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法制備。
為了進(jìn)一步闡述流程1，一種制備5-(5-叔丁基-2-噁唑基甲基硫代基)-2-氮雜環(huán)烷酰基氨基噻唑和其類似物的方法，例如，由α-溴代頻哪酮II(R＝叔丁基，R1＝H，L＝Br)與疊氮化鈉反應(yīng)開始得到α-疊氮基頻哪酮III(R＝叔丁基，R1＝H)。用一種還原試劑還原α-疊氮基頻哪酮III(R＝叔丁基，R1＝H)得到α-氨基頻哪酮IV(R＝叔丁基，R1＝H)。作為選擇并且更理想的是，通過α-溴代頻哪酮II(R＝叔丁基，R1＝H，L＝Br)與六亞甲基四胺反應(yīng)，隨后水解產(chǎn)生的季銨鹽III′(R＝叔丁基，R1＝H，L＝Br)制備所述α-氨基頻哪酮IV(R＝叔丁基，R1＝H)。使α-氨基頻哪酮IV(R＝叔丁基，R1＝H)與一種α-氯乙酰氯V(R2＝R3＝H，L＝X＝Cl)偶合產(chǎn)生酰胺VI(R＝叔丁基，R1＝R2＝R3＝H，L＝Cl)。用一種脫水試劑使VI閉環(huán)得到5-叔丁基-2-噁唑基甲基氯VII(R＝叔丁基，R1＝R2＝R3＝H，L＝Cl)。用含硫的試劑VIII或VIII′如硫脲處理VII得到5-叔丁基-2-噁唑基烷基硫化物IX(R＝叔丁基，R1＝R2＝R3＝H，Y＝NH，Z＝NH2)。IX與5-溴-2-氨基噻唑X(R4＝R5＝H，L＝Br)偶合得到5-(5-叔丁基-2-噁唑基甲基硫代基)-2-氨基噻唑XI(R＝叔丁基，R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝H)。XI與N-Boc氮雜環(huán)烷酸XII(X＝OH，R6＝R7＝H，m＝0，n＝2，P＝Boc)偶合，得到噻唑酰胺XIII(R＝叔丁基，R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝R6＝R7＝H，m＝0，n＝2，P＝Boc)，在去保護(hù)后獲得所需的5-(5-叔丁基-2-噁唑基甲基硫代基)-2-氮雜環(huán)烷?；被邕騃(R＝叔丁基，R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝R6＝R7＝R8＝H，m＝0，n＝2)，或其類似物。
為了合成式I的5-(2-噁唑基烷硫基)-2-氮雜環(huán)烷?；被邕颍景l(fā)明還包括兩種新的關(guān)鍵中間體化合物式III′和IX，通過所述新方法制備這兩種中間體化合物。
以下實(shí)施顯示證本發(fā)明的某些方面?？墒?，應(yīng)該理解，這些實(shí)施例僅僅是舉例說明，而不意味著完全限制于本發(fā)明的條件和范圍。應(yīng)該理解，當(dāng)給出了典型的反應(yīng)條件(如溫度、反應(yīng)時(shí)間等)時(shí)，也可使用規(guī)定范圍以上或以下的條件，盡管一般較不方便。所述實(shí)施例在室溫(大約23℃到28℃)和大氣壓下進(jìn)行。所有部分和百分比在此以重量為基礎(chǔ)并且所有的溫度用攝氏溫度表達(dá)，除非另外說明。
從以下非限制性的實(shí)施例可以獲得對(duì)本發(fā)明的進(jìn)一步理解。
實(shí)施例1A.制備α-疊氮基頻哪酮 將α-溴代-頻哪酮(199.07g，1.1115mol，1eq)合并到1.785L丙酮與疊氮化鈉(93.9g，1.4444mol，1.3eq)中。在室溫下攪拌該反應(yīng)物27.5小時(shí)。過濾所產(chǎn)生的漿狀物并用丙酮(3×150ml)洗滌，在真空下濃縮該濾液，得到154.3g(98.4％)標(biāo)題化合物。HPLC83.85％，2.57分鐘(Phenomenex Inc.，Torrance，CA，5μm C18柱4.6×50mm，含有0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液4分鐘，4ml/分鐘，在220nm處監(jiān)測(cè))。
實(shí)施例2
A’.制備α-六亞甲基四氨基-頻哪酮溴化物 將α-溴代-頻哪酮(179g，1mol，1eq)并入2L含有六亞甲基四胺(154.21g，1.1mol，1.1eq)的丙酮中并在N2、室溫下攪拌該反應(yīng)物26小時(shí)。過濾所產(chǎn)生的漿狀物，用乙醚(3×50ml)洗滌該濾餅并在真空下、50℃干燥過夜，得到330g(100％)含有7％六亞甲基四胺的標(biāo)題化合物。HPLCR.T.＝0.17分鐘(Phenomenex Inc.，Torrance，5μm C18柱4.6×50mm，含有0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液4分鐘，4ml/分鐘，在220nm處監(jiān)測(cè))。
實(shí)施例3B.制備α-氨基-頻哪酮鹽酸鹽 將α-疊氮基-頻哪酮(128.5g，0.911mol)合并到含有77.1ml濃HCl和15.42g的10％Pd/C的4.2L甲醇中。在氫下攪拌該反應(yīng)混合物1.5小時(shí)。通過過濾脫除該催化劑。蒸餾溶劑得到濕的固體。與異丙醇(2×500ml)共沸脫除殘余的水。加入叔丁基甲基醚(300ml)并攪拌產(chǎn)生的漿狀物，過濾，用叔丁基甲基醚(3×100ml)洗滌并干燥得到131.0g(95.5％)的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例4B’.制備α-氨基-頻哪酮鹽酸鹽
將α-六亞甲基四氨基-頻哪酮溴化物(400g，1.254mol，1eq)并入2L乙醇與12N HCl水溶液(439ml，5.26mol，4.2eq)中。在75℃下攪拌該反應(yīng)物1小時(shí)，然后讓其冷卻至室溫，過濾產(chǎn)生的漿狀物，在真空下濃縮濾液并加入異丙醇。再過濾該溶液。加入1.2L乙醚，使所需的物質(zhì)從溶液中沉淀。過濾該物質(zhì)，用乙醚(2×300ml)洗滌，并于50℃在真空中干燥過夜，得到184.1g(97％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例5C.制備α-N-(2-氯乙酰氨基)-頻哪酮 在-5℃、N2下，將實(shí)施例4的標(biāo)題化合物(130.96g，0.8637mol，1eq)溶解于3.025L二氯甲烷中。加入三乙胺(301ml，2.16mol，2.5eq)，隨后加入在175ml二氯甲烷中的氯乙酰氯(75.7ml，0.450mol，1.1eq)。在-5到-10℃攪拌產(chǎn)生的漿狀物2小時(shí)。加入水(1.575L)，隨后加入175ml濃HCl。用1.75L 10％的HCl水溶液再次洗滌有機(jī)相，然后用500ml水洗滌。該有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并在真空下濃縮，得到155.26g(93.8％)標(biāo)題化合物。HPLCR.T.＝2.27分鐘(Phenomenex Inc.，5μm C18柱4.6×50mm，含有0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液4分鐘，4ml/分鐘，在220nm處監(jiān)測(cè))。
實(shí)施例6D.制備5-(叔丁基)-2-噁唑基甲基氯
在N2下，將實(shí)施例5的標(biāo)題化合物(180.13g，0.9398mol，1eq)與磷酰氯(262ml，2.8109mol，3eq)合并。在105℃加熱該反應(yīng)物1小時(shí)，冷卻該混合物至室溫并用1.3kg冰淬滅。用乙酸乙酯(1L，然后2×500ml)提取該水相。用飽和的碳酸氫鈉水溶液(4×1L)洗滌該有機(jī)提取液，該飽和的碳酸氫鈉水溶液用乙酸乙酯回提幾次。合并有機(jī)相，用飽和的碳酸氫鈉水溶液(500ml)洗滌，隨后用飽和的氯化鈉(300ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并在真空下濃縮，得到一種棕色油。在100℃、高真空下蒸餾該粗品物質(zhì)，得到155.92g(96％)的標(biāo)題化合物。HPLCR.T.＝3.62分鐘(Phenomenex Inc.，5μm C18柱4.6×50mm，含有0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液4分鐘，4ml/分鐘，在220nm處監(jiān)測(cè))。
作為選擇，將在50ml四氫呋喃(THF)中的實(shí)施例5的標(biāo)題化合物(10.0g，52.17mmol，1eq)與氫氧化(甲氧基羰基氨磺?；?-三乙基銨(Burgess’試劑，105.70mmol，2.03eq.，從在100ml THF中的9.2ml氯磺?；惽杷狨?、4.4ml甲醇和14.8ml三乙胺中原位產(chǎn)生)合并。加熱該反應(yīng)物到45℃1.5小時(shí)。在冷卻到室溫后，用水(50ml)淬滅該反應(yīng)。分離該有機(jī)層并用飽和的碳酸氫鈉(2×50ml)和水(50ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并通過一個(gè)小的硅膠塞。脫除溶劑得到一種油狀物，將其溶解于15ml庚烷和90ml叔丁基甲基醚的混合物中，然后用0.2N HCl(2×25ml)、飽和的鹽水(25ml)洗滌并干燥(硫酸鎂)。過濾并脫除溶劑，得到10.9g標(biāo)題化合物。
實(shí)施例7E.制備5-(叔丁基)-2-噁唑基甲基硫脲鎓鹽酸鹽
在N2下，將實(shí)施例6的標(biāo)題化合物(1.77g，10.2mmol，1.02eq)與硫脲(0.76g，9.98mmol，1eq)在10ml無水乙醇中合并。在回流下加熱該反應(yīng)物.5小時(shí)。冷卻該混合物至室溫并在真空下濃縮。用叔丁基甲基醚研磨產(chǎn)生的粗制品，得到2.32g(93％)的標(biāo)題化合物。HPLCR.T.＝2.05分鐘(Phenomenex Inc.，5μm C18柱4.6×50mm，含有0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液4分鐘，4ml/分鐘，在220nm處監(jiān)測(cè))；1HNMR(d6-DMSO)δ9.48(s，3H)，6.85(s，1H)，4.73(s，2H)，1.24(s，9H)。
實(shí)施例8F.制備5-[5-(叔丁基)-2-噁唑基甲硫基]-2-氨基噻唑 將實(shí)施例7的標(biāo)題化合物(1.25g，5mmol，1eq)加入到NaOH(3.0g，75mmol，15eq)、水(10ml)、甲苯(10ml)和硫酸四丁基銨(50mg，0.086mmol，0.017eq)的混合物中。加入5-溴-2-氨基噻唑氫溴酸鹽(1.70g，5mmol，1eq)并在室溫下攪拌該反應(yīng)物14.5小時(shí)。用水稀釋該混合物并用乙酸乙酯提取兩次，用水(4×10ml)洗滌該有機(jī)提取液，經(jīng)硫酸鎂干燥并在真空下濃縮，得到1.1g(82％)的標(biāo)題化合物。HPLC86.3％2.75分鐘(Phenomenex Inc.，5μm C18柱4.6×50mm，含有0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液4分鐘，4ml/分鐘，在220nm處監(jiān)測(cè))；1H NMR(CDCl3-DMSO)δ6.97(s，1H)，6.59(s，1H)，5.40(br s，2H)，3.89(s，2H)，1.27(s，9H)。
實(shí)施例9G.制備5-[5-(叔丁基)-2-噁唑基甲硫基]-2-[(N-叔丁氧基羰基)氮雜環(huán)烷酰基]氨基噻唑 將實(shí)施例8的標(biāo)題化合物(9.6g，35.6mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(36ml)和二氯甲烷(100ml)中，向其中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(13.8g，72mmol，2eq)、N-叔丁氧基羰基-氮雜環(huán)烷酸(12.6g，55mmol，1.5eq)和4-(二甲基氨基)吡啶(2g，16mmol，0.45eq)。當(dāng)在室溫下攪拌3.5小時(shí)時(shí)，該清澈的反應(yīng)混合物變得渾濁。加入水(300ml)和乙酸乙酯(200ml)并通過過濾脫除產(chǎn)生的沉淀。用乙酸乙酯提取該濾液，有機(jī)提取液經(jīng)硫酸鎂干燥并在真空下濃縮，得到黃色的固體，將該固體與過濾獲得的沉淀合并。在乙醇、丙酮和水的混合物中煮沸該固體20分鐘，過濾、用乙醇/水混合物洗滌并干燥，得到16.6g(97％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例10制備5-[5-(叔丁基)-2-噁唑基甲硫基]-2-(氮雜環(huán)烷?；?氨基噻唑鹽酸鹽 將實(shí)施例9的標(biāo)題化合物(16.6g)溶解于150ml二氯甲烷中，滴加三氟乙酸(30ml)，在室溫下攪拌該混合物2小時(shí)。在真空下濃縮該反應(yīng)物，用水(300ml)稀釋，在冰中冷卻，用氫氧化鈉堿化，過濾產(chǎn)生的固體并在乙醇、水和甲醇中重結(jié)晶，得到11.2g(83％)標(biāo)題化合物，一種黃色固體。通過將18ml 1N HCl水溶液加入到在甲醇中的7g該物質(zhì)中獲得白色固體鹽酸鹽。MS381[M+H]+；HPLC100％3.12分鐘(YMC S5ODS柱4.6×50mm，含有0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液4分鐘，4ml/分鐘，在220nm處監(jiān)測(cè))。
為了闡述而不是限制的目的，在前述中已經(jīng)提供了本發(fā)明具體實(shí)施方案的詳細(xì)說明。應(yīng)該理解，在本公開的基礎(chǔ)上，對(duì)本領(lǐng)域的那些技術(shù)人員而言顯而易見的所有其它的修飾、分支和等價(jià)物都打算包括在如要求保護(hù)的本發(fā)明的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種制備具有式III′的化合物或其鹽的方法 其中R為烷基；R1為氫、烷基、芳基或雜芳基；和L為鹵素或磺酸酯；該方法包括在適宜的溶劑或溶劑混合物中，使具有式II的α-取代的酮與環(huán)亞烷基四胺反應(yīng)形成式III′化合物； 在式II中R、R1和L如上所述。
2.按照權(quán)利要求1所述的方法，其中R為叔丁基。
3.按照權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的環(huán)亞烷基四胺為六亞甲基四胺。
4.一種具有式III′的化合物或其鹽 其中R為烷基；R1為氫、烷基、芳基或雜芳基；和L為鹵素或磺酸酯。
5.按照權(quán)利要求4所述的化合物，其中R為叔丁基。
6.按照權(quán)利要求5所述的化合物，其中R1為氫。
7.按照權(quán)利要求6所述的化合物，其中L為鹵素。
8.按照權(quán)利要求7所述的化合物，它為α-六亞甲基四氨基-頻哪酮溴化物。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備式(I)的5－(2－噁唑基烷硫基)－2－氮雜環(huán)烷?；被邕蚧衔锘蚱渌帉W(xué)上可接受的鹽的新的、有效的方法，其中R、R
文檔編號(hào)C07D251/00GK1743331SQ20051010414
公開日2006年3月8日 申請(qǐng)日期2001年5月2日 優(yōu)先權(quán)日2000年7月26日
發(fā)明者B·-C·陳, K·S·金, S·D·金巴爾, R·N·米斯拉, M·E·薩爾瓦蒂, J·E·松德恩, H·-Y·肖, R·趙 申請(qǐng)人:布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司