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莽草酸的分離純化方法

文檔序號(hào):3575851閱讀:2515來(lái)源:國(guó)知局
專(zhuān)利名稱(chēng):莽草酸的分離純化方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及天然產(chǎn)物化學(xué),更具體地指八角葉中提取精油后,從殘?jiān)刑崛?、分離、純化莽草酸的方法。
背景技術(shù)
莽草酸(shikimic acid),化學(xué)名為3,4,5-三羥基-1-環(huán)己烷基-1-羧酸,分子式為C7H10O5;分子量為174.16。易溶于水,難溶于氯仿、苯和石油醚。熔點(diǎn)185℃~187℃。是從八角科植物八角的果實(shí)八角茴香中提取的一種單體化合物,有抗炎、鎮(zhèn)痛作用,是抗癌藥物中間體。目前世界衛(wèi)生組織確認(rèn)的唯一對(duì)H5N1禽流感病毒有效的治療藥物達(dá)菲就是以莽草酸為原料合成的;北京中醫(yī)藥大學(xué)藥理研究室前期研究首次發(fā)現(xiàn)莽草酸有明顯抗血栓形成作用,可抑制動(dòng)、靜脈血栓及腦血栓形成。莽草酸屬于高附加值產(chǎn)品,目前其市價(jià)為400美元/公斤,而且其價(jià)格還在上升中。
一直以來(lái),莽草酸都用合成法制得,高純的莽草酸精制方法報(bào)道也很少。將莽草酸與結(jié)構(gòu)類(lèi)似的物質(zhì)分離一直也是比較困難的事情。
1960年Simonart和Wiaux曾報(bào)道了用陰離子交換樹(shù)脂處理莽草酸發(fā)酵液的方法(Nature,186,78-79,1960)。但他們并沒(méi)有將莽草酸與去氫莽草酸等副產(chǎn)物進(jìn)行很好的分離。最近日本人一直在研究莽草酸的分離方法,并且申請(qǐng)了一些專(zhuān)利,其中包括兩篇世界專(zhuān)利(國(guó)際公開(kāi)專(zhuān)利號(hào)PCT/IB03/00131和PCT/JP01/02086),但是這些方法均是從莽草酸發(fā)酵液或者八角果實(shí)八角茴香中進(jìn)行提取的方法。
八角茴香屬于藥食同源,既可以用于家庭食用,也用在中醫(yī)配方中,在民間的用量很大,而目前世界上幾乎全部的莽草酸都是從八角茴香中提取得到的,雖然提取方法已經(jīng)很成熟,但是八角茴香的資源有限,根本不能滿足目前整個(gè)世界對(duì)于莽草酸的需求;而八角葉的資源非常充足,經(jīng)檢測(cè)其中的莽草酸含量大概在5%左右,但是目前八角葉主要是用于工業(yè)化提取其精油,而剩余的廢渣(下腳料)被廢棄掉,沒(méi)有得到很好的利用,甚為可惜,經(jīng)檢測(cè),下腳料中莽草酸的含量在10~20%左右。
本方法可以高效的將莽草酸從八角葉精油提取后廢渣中(下腳料)提取出來(lái),大大的降低了莽草酸的生產(chǎn)成本,。是一種很好的莽草酸精制方法,而且也能將廢液廢物利用,做到資源的最大優(yōu)化配置,因而為莽草酸的提取分離提供了一條經(jīng)濟(jì)實(shí)用的工業(yè)化生產(chǎn)工藝。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種從八角葉中提取精油后,從該殘?jiān)刑崛∶Р菟岬姆椒ā?br> 本發(fā)明采用陰離子和陽(yáng)離子交換樹(shù)脂吸附交替洗脫,除去雜質(zhì),提取莽草酸的方法。
本發(fā)明是指八角葉經(jīng)脂溶性溶劑,如正己烷等萃取八角葉中的精油后得到的殘?jiān)?,將該殘?jiān)盟芙夂?,采用陰離子交換樹(shù)脂,陰離子交換樹(shù)脂以強(qiáng)堿性樹(shù)脂為宜,洗脫劑以強(qiáng)堿性溶液為宜,尤以NaOH和KOH液最好。
該方法通過(guò)利用OH型樹(shù)脂,使含莽草酸溶液的堿化處理過(guò)程和陰離子交換樹(shù)脂吸附過(guò)程合并為一步完成。
本方法所用的陰離子交換樹(shù)脂,以717強(qiáng)堿性苯乙烯系(上海匯脂)這類(lèi)強(qiáng)堿性樹(shù)脂為最佳。樹(shù)脂用量要根據(jù)莽草酸原料液中總離子量進(jìn)行當(dāng)量換算,也就是說(shuō)樹(shù)脂的離子交換容量要超過(guò)原料液中的全部離子(包括氨基酸,有機(jī)酸,氯化物離子)的摩爾量。
堿化處理后的各種原料液,用以下方法利用樹(shù)脂處理。
吸附將原料液流過(guò)陰離子交換樹(shù)脂使莽草酸吸附于樹(shù)脂上,過(guò)柱時(shí)溫度控制在90℃以下,過(guò)柱液PH控制在中性或堿性,流速SV=1~5(以SV=1~3為宜)。吸附后,用1~5倍柱床體積(以3倍量為宜)的純水沖洗樹(shù)脂,去除糖類(lèi)等雜質(zhì)。
洗脫將莽草酸從樹(shù)脂上洗脫下來(lái),可利用強(qiáng)堿性水溶液。溶液用3~5倍量柱床體積以流速SV=1~5(以SV=1~3為宜)通過(guò)樹(shù)脂,即可將莽草酸洗脫下來(lái)。需要注意的是,為去除去氫莽草酸以外的一些雜質(zhì)或類(lèi)緣物時(shí),洗脫劑以強(qiáng)堿液為佳,濃度為1%~10%NaOH或KOH,最佳是1%~5%NaOH或KOH水溶液。可參看圖2的HPLC分析圖。
除鈉離子在用NaOH水溶液或KOH水溶液洗脫的時(shí)候,洗脫液可以用強(qiáng)酸性陽(yáng)離子樹(shù)脂去除鈉離子。本方法所用的陽(yáng)離子交換樹(shù)脂,以732強(qiáng)酸性苯乙烯系(上海匯脂)這類(lèi)強(qiáng)酸性樹(shù)脂為最佳。
所得的莽草酸溶液可利用減壓濃縮冷卻析晶的方法得到莽草酸的結(jié)晶,重結(jié)晶溶劑為水或C1-C4的醇或稀醇,重結(jié)晶在-15~15℃進(jìn)行。
有益效果發(fā)明利用八角葉生產(chǎn)揮發(fā)油后的剩余殘?jiān)a(chǎn)莽草酸,工藝簡(jiǎn)單,其工藝過(guò)程不需要特殊設(shè)備,即可生產(chǎn)高純度莽草酸,具高回收率,可達(dá)80%以上,高純度,可達(dá)98%以上,大大的降低了莽草酸的生產(chǎn)成本,而且節(jié)省能源,生產(chǎn)周期短,消耗溶劑少,基本不使用有機(jī)溶媒對(duì)環(huán)境污染小等優(yōu)點(diǎn)。適于一般藥廠生產(chǎn)。


圖1是從八角葉精油提取后殘中提取分離莽草酸的工藝路線。
圖2是莽草酸分離的HPLC的分析圖。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1八角葉精油提取后殘?jiān)?00g(經(jīng)檢測(cè)莽草酸含量為12%),用200ml純水溶解,加入5g的活性炭(青島海洋化工廠),室溫~45℃攪拌30min,過(guò)濾得到脫色液。用717強(qiáng)堿性苯乙烯系(上海匯脂)500ml裝柱,用3%的NaOH溶液將其處理為OH型樹(shù)脂柱。上述脫色液過(guò)處理過(guò)的OH型陰離子交換樹(shù)脂柱,吸附莽草酸。1000ml純水清洗,之后用1500ml 3%的NaOH洗脫,得到含有莽草酸的部位。該部位通過(guò)H型強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹(shù)脂(732強(qiáng)酸性苯乙烯系,上海匯脂)500ml,去除鈉離子。所得的溶液濃縮。0~4℃時(shí)靜置析晶,得莽草酸(9.7g,98.5%)。
純度分析色譜條件儀器高效液相色譜儀為美國(guó)Waters公司產(chǎn)Waters2690,2487紫外檢測(cè)器;色譜柱為diol柱(4.6×250mm,5μm);檢測(cè)波長(zhǎng)210nm;柱溫25℃;流動(dòng)相98%乙腈2%0.1%磷酸水溶液;流速0.8ml/min;莽草酸的保留時(shí)間為11min。
實(shí)施例2八角葉精油提取后殘?jiān)?000g(經(jīng)檢測(cè)莽草酸含量為10%),用2000ml純水溶解,加入50g的活性炭(和光純藥),室溫~45℃攪拌30min,過(guò)濾得到脫色液。用717強(qiáng)堿性苯乙烯系(上海匯脂)5000ml裝柱,用5%的NaOH溶液將其處理為OH型樹(shù)脂柱。上述脫色液過(guò)處理過(guò)的OH型陰離子交換樹(shù)脂柱,吸附莽草酸。10000ml純水清洗,之后用15000ml 5%的NaOH洗脫,得到含有莽草酸的部位。該部位通過(guò)H型強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹(shù)脂(732強(qiáng)酸性苯乙烯系,上海匯脂)5000ml,去除鈉離子。所得的溶液濃縮。0~4℃時(shí)靜置析晶,得莽草酸(88.5g,98.2%)。
實(shí)施例3八角葉精油提取后殘?jiān)?000g(經(jīng)檢測(cè)莽草酸含量為10%),用2000ml純水溶解,加入50g的活性炭(和光純藥),室溫~45℃攪拌30min,過(guò)濾得到脫色液。用717強(qiáng)堿性苯乙烯系(上海匯脂)5000ml裝柱,用10%的NaOH溶液將其處理為OH型樹(shù)脂柱。上述脫色液過(guò)處理過(guò)的OH型陰離子交換樹(shù)脂柱,吸附莽草酸。10000ml純水清洗,之后用15000ml 10%的NaOH洗脫,得到含有莽草酸的部位。該部位通過(guò)H型強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹(shù)脂(732強(qiáng)酸性苯乙烯系,上海匯脂)5000ml,去除鈉離子。所得的溶液濃縮。0~4℃時(shí)靜置析晶,得莽草酸。
實(shí)施例4八角葉精油提取后殘?jiān)?000g(經(jīng)檢測(cè)莽草酸含量為10%),用2000ml純水溶解,加入50g的活性炭(和光純藥),室溫~45℃攪拌30min,過(guò)濾得到脫色液。用717強(qiáng)堿性苯乙烯系(上海匯脂)5000ml裝柱,用1%的NaOH溶液將其處理為OH型樹(shù)脂柱。上述脫色液過(guò)處理過(guò)的OH型陰離子交換樹(shù)脂柱,吸附莽草酸。10000ml純水清洗,之后用15000ml 1%的NaOH洗脫,得到含有莽草酸的部位。該部位通過(guò)H型強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹(shù)脂(732強(qiáng)酸性苯乙烯系,上海匯脂)5000ml,去除鈉離子。所得的溶液濃縮。0~4℃時(shí)靜置析晶,得莽草酸。
權(quán)利要求
1.一種從八角葉中提取精油后,殘?jiān)蟹蛛x莽草酸的方法,包括如下步驟a.八角葉中除去精油后的殘?jiān)苡谒?,活性炭脫色,過(guò)濾得脫色液待用;b.用強(qiáng)堿性陰離子交換樹(shù)脂裝柱,用1-10%強(qiáng)堿溶液處理得OH型樹(shù)脂柱;c.將上述待用殘?jiān)撋荷仙鲜鯫H型樹(shù)脂柱吸附莽草酸,純水洗1-10%強(qiáng)堿液洗得含莽草酸的冼脫液;d.該莽草酸冼脫液通過(guò)H型強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹(shù)脂,除去鉀、鈉離子濃縮得莽草酸,重結(jié)晶得純莽草酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的八角葉中提取精油后,殘?jiān)蟹蛛x莽草酸的方法,其特征在于所述強(qiáng)堿性陰離子樹(shù)脂為717強(qiáng)堿性莽乙烯系。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的八角葉中提取精油后,殘?jiān)蟹蛛x莽草酸的方法,其特征在于強(qiáng)堿冼脫液為1-10%NaOH或KOH溶液。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的八角葉中提取精油后,殘?jiān)蟹蛛x莽草酸的方法,其特征在于強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹(shù)脂為732強(qiáng)酸性苯乙烯系。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的八角葉中提取精油后,殘?jiān)蟹蛛x莽草酸的方法,其特征在于莽草酸重結(jié)晶溶劑為水或C1-C4醇或稀醇,重結(jié)晶時(shí)溫度為-15~15℃。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種八角葉精油提取后殘?jiān)脑倮?。含有莽草酸的八角葉精油提取后殘?jiān)盟芙夂蠼?jīng)強(qiáng)堿性陰離子交換樹(shù)脂和強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹(shù)脂處理后得到的洗脫液濃縮后在低溫下結(jié)晶得到高純度的莽草酸。本發(fā)明利用八角葉生產(chǎn)揮發(fā)油后的剩余殘?jiān)a(chǎn)莽草酸,工藝簡(jiǎn)單,其工藝過(guò)程不需要特殊設(shè)備,即可生產(chǎn)高純度莽草酸,具高回收率,可達(dá)80%以上,高純度,可達(dá)98%以上,大大的降低了莽草酸的生產(chǎn)成本,而且節(jié)省能源,生產(chǎn)周期短,消耗溶劑少,基本不使用有機(jī)溶媒對(duì)環(huán)境污染小等優(yōu)點(diǎn)。適于一般藥廠生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07C62/00GK1978422SQ20051011130
公開(kāi)日2007年6月13日 申請(qǐng)日期2005年12月8日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月8日
發(fā)明者葉陽(yáng), 司馬駿一, 唐春萍, 杉本規(guī)矩夫, 柯昌強(qiáng), 李希強(qiáng), 譚敏佳, 葛凡, 楊新洲, 丁健 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所, 日本植物藥業(yè)株式會(huì)社
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