專利名稱：(rs)－苯并二噁烷－2－甲酸的拆分方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種三(4-乙氧基苯基)鉍的制備方法的改進。
背景技術(shù)：
(RS)-苯并二噁烷-2-甲酸是一種重要的醫(yī)藥中間體，尤其可作為制備甲磺酸多沙唑嗪，鹽酸多沙唑嗪的中間體，在手性化合物的拆分領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用前景，其結(jié)構(gòu)式如下 隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，手性藥物在藥物中所占的比例越來越大，以單一對映體藥物替代傳統(tǒng)消旋體藥物是現(xiàn)代藥物發(fā)展的必然趨勢。拆分苯并二噁烷-2-甲酸可得到兩種單一對映體，通過衍生還可以得到2-羥甲基苯并二噁烷、2-N-取代胺甲基苯并二噁烷等手性中間體，有關(guān)(RS)-苯并二噁烷-2-甲酸拆分的報道尚不多見。
現(xiàn)有的方法是用(+)-脫氫樅胺作為拆分試劑，但拆分效果不佳，(R)-構(gòu)型的產(chǎn)率不到25％，(S)-構(gòu)型的產(chǎn)率僅有1％，而且(+)-脫氫樅胺的純度不高，需要多次重結(jié)晶進行純化，價格昂貴，沒有推廣應(yīng)用的價值。
J.Med.Chem.，1987，30(1)，P49-57報道的方法是以(+)-脫氫樅胺作為拆分試劑，將苯并二噁烷-2-甲酸和(+)-脫氫樅胺用95％的熱乙醇混合，然后冷卻到室溫保持24小時，過濾；濾液濃縮到一定體積，繼續(xù)室溫保持48小時又可得到部分固體，合并固體用乙醇-甲醇的混合溶劑反復(fù)重結(jié)晶到熔點恒定為止，固體用堿分解得到游離酸(R)-苯并二噁烷-2-甲酸，[α]D20+62.10(c1，CHCl3)，收率僅為21.2％，母液濃縮至干得到的油狀物用丙酮結(jié)晶，固體用丙酮重結(jié)晶，再用堿分解得到游離酸，通過硅膠柱層析，用氯仿作為洗脫液，得到的粗品用甲苯重結(jié)晶得到(S)-苯并二噁烷-2-甲酸，[α]D20+66.10(c1，CHCl3)，收率低于1％，拆分成本過高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明解決的技術(shù)問題是提供一種(RS)-苯并二噁烷-2-甲酸的拆分方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)中拆分試劑價格昂貴，拆分成本高，收率低的不足。
本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思是這樣的以(R，S)-苯并二噁烷-2-甲酸為原料，(+)-2-N，N-二烷基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇為拆分試劑，在混合溶劑中成鹽，經(jīng)NaOH溶液分解，HCl溶液酸化，收集(S)-苯并二噁烷-2-甲酸；母液濃縮析出的晶體，經(jīng)NaOH溶液分解，HCl溶液酸化，收集(R)-苯并二噁烷-2-甲酸。
本發(fā)明的方法包括如下步驟反應(yīng)通式為 (1)拆分試劑加到混合溶劑中，在40-80℃下滴加(RS)-苯并二噁烷-2-甲酸的混合溶劑，反應(yīng)0.5-1.0小時，靜置，析出晶體，過濾得到的(+)-N，N-二烷基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇·(S)-苯并二噁烷-2-甲酸溶于水和乙酸乙酯中，用20-30％NaOH調(diào)節(jié)PH至9-10，分出有機層，從水相中回收拆分試劑后，用10-30％HCl調(diào)節(jié)PH至1-2，收集(S)-苯并二噁烷-2-甲酸；(2)將步驟(1)的母液濃縮，析出的(+)-N，N-二烷基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇·(R)-苯并二噁烷-2-甲酸晶體溶于水和乙酸乙酯中，用20-30％NaOH調(diào)節(jié)PH至9-10，分出有機層，從水相中回收拆分試劑后，用10-30％HCl調(diào)節(jié)PH至1-2，收集(R)-苯并二噁烷-2-甲酸。
本發(fā)明的拆分試劑為(+)-2-N，N-二烷基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇，烷基是甲基、乙基、異丙基任一基團中的一種，優(yōu)選(+)-2-N，N-二甲基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇；利用(+)-2-N，N-二烷基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇與(S)-苯并二噁烷-2-甲酸生成的鹽[(+)-N，N-二甲基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇·(S)-苯并二噁烷-2-甲酸]的溶解度遠小于(+)-N，N-二甲基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇·(R)-苯并二噁烷-2-甲酸的溶解度的特點，使(+)-N，N-二甲基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇·(S)-苯并二噁烷-2-甲酸優(yōu)先從溶劑中析出。
本發(fā)明的混合溶劑為C1-C3單元醇與乙酸乙酯混合組成中的一種，優(yōu)選甲醇與乙酸乙酯組成的混合溶劑，混合溶劑C1-C3醇與乙酸乙酯的體積比為1∶9-9∶1。
按照本發(fā)明，被拆分物(RS)-苯并二噁烷-2-甲酸與拆分試劑的摩爾比為1∶1-1.05，被拆分物(RS)-苯并二噁烷-2-甲酸與混合溶劑的重量體積比為1∶5-10；本發(fā)明收集(S)-苯并二噁烷-2-甲酸包括如下步驟從酸化液中過濾出晶體，水相用乙酸乙酯萃取，有機層干燥，濃縮得到晶體，合并晶體，用甲苯重結(jié)晶得到(S)-苯并二噁烷-2-甲酸白色晶體；收集(R)-苯并二噁烷-2-甲酸包括如下步驟從酸化液中過濾出晶體，水相用乙酸乙酯萃取，有機層干燥，濃縮得到晶體，合并晶體，用甲苯重結(jié)晶得到(R)-苯并二噁烷-2-甲酸白色晶體。
本發(fā)明被拆分的外消旋體(RS)-苯并二噁烷-2-甲酸可按照J.Am.Chem.Soc.，1955，77，5373報道的方法制備得到。
用本發(fā)明拆分方法得到的(S)-苯并二噁烷-2-甲酸，收率達到80-85％，[α]D20-65.80(c1，CHCl3)，用本發(fā)明拆分方法得到的(R)-苯并二噁烷-2-甲酸收率為3 0-40％，[α]D20+62.60(c1，CHCl3)。
本發(fā)明的拆分方法利用(+)-N，N-二烷基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇為拆分試劑，拆分(RS)-苯并二噁烷-2-甲酸，來源廣泛，價格低廉，所得產(chǎn)品(S)-苯并二噁烷-2-甲酸和(R)-苯并二噁烷-2-甲酸的收率高，成本低，采用本發(fā)明的混合溶劑，避免了多次重結(jié)晶的繁瑣，有利于環(huán)境保護，適合規(guī)?；墓I(yè)生產(chǎn)。
具體實施方法下面通過實施例對本發(fā)明作進一步說明，但實施例并不限制本發(fā)明的保護范圍。
實施例1.(S)-苯并二噁烷-2-甲酸的制備在帶有加熱、攪拌、溫度計的反應(yīng)器中分別加入拆分試劑24g(0.1mol)(+)-N，N-二甲基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇，120ml甲醇-乙酸乙酯(體積比為1∶3)，攪拌升溫，60-70℃，20-30分鐘內(nèi)滴入溶有18g(0.1mol)(RS)-苯并二噁烷-2-甲酸的40ml的甲醇-乙酸乙酯混合溶劑(體積比為1∶3)，維持溫度反應(yīng)0.5小時，靜置過夜，析出晶體15g，母液蒸出40ml溶劑，靜置后得到晶體2g，共得到(+)-N，N-二甲基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇·(S)-苯并二噁烷-2-甲酸晶體共17g，[α]D25+430，(c1，CH30H)，收率81％。(母液用于制備(R)-苯并二噁烷-2-甲酸)。
將晶體17g溶解在50ml水和20ml乙酸乙酯中，攪拌下用25％NaOH溶液調(diào)整PH9-10，分出有機層，用15ml乙酸乙酯萃取水相，合并有機層，干燥，減壓蒸除乙酸乙酯，濃縮液用苯重結(jié)晶，回收(+)-2-N，N-二甲基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇8.3g，回收率85.5％。
水相用20％HCl調(diào)節(jié)PH1-2，從酸化液中過濾出晶體，水相用乙酸乙酯萃取，有機層干燥，濃縮得到晶體。合并晶體，用甲苯重結(jié)晶，得到(S)-苯并二噁烷-2-甲酸白色晶體5.9g，收率81％，熔點97-98℃，[α]D20-65.60(c1，CHCl3)。2.(R)-苯并二噁烷-2-甲酸的制備將過程1的母液濃縮，冷卻，過濾得到的(+)-N，N-二甲基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇·(R)-苯并二噁烷-2-甲酸晶體晶體溶解在50ml水和20ml乙酸乙酯中，攪拌下用25％NaOH溶液調(diào)整PH9-10，分出有機層，用15ml乙酸乙酯萃取水相，合并有機相，干燥，減壓蒸除乙酸乙酯，濃縮液用苯重結(jié)晶，回收(+)-2-N，N-二甲基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇6.9g，回收率71.1％。
水相用20％HCl調(diào)節(jié)PH1-2，從酸化液中過濾出晶體，水相用乙酸乙酯萃取，有機層干燥，濃縮得到晶體。合并晶體，用甲苯重結(jié)晶，得到(R)-苯并二噁烷-2-甲酸白色晶體3.2g，收率35.6％，熔點97-98℃，[α]D20+61.20(c1，CHCl3)。
權(quán)利要求
1.一種(RS)-苯并二噁烷-2-甲酸的拆分方法，包括如下步驟反應(yīng)通式為 (1)拆分試劑加入混合溶劑中，40℃-80℃滴加(RS)-苯并二噁烷-2-甲酸的混合溶劑，反應(yīng)0.5-1.0小時，靜置，析出晶體，過濾得到的(+)-N，N-二烷基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇·(S)-苯并二噁烷-2-甲酸溶于水和乙酸乙酯中，用20-30％NaOH調(diào)節(jié)PH至9-10，分出有機層，從水相中回收拆分試劑后，用10-30％HCl調(diào)節(jié)PH至1-2，收集(S)-苯并二噁烷-2-甲酸；(2)將步驟(1)的母液濃縮，析出的(+)-N，N-二烷基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇·(R)-苯并二噁烷-2-甲酸晶體溶于水和乙酸乙酯中，用20-30％NaOH調(diào)節(jié)PH至9-10，分出有機層，從水相中回收拆分試劑后，用10-30％HCl調(diào)節(jié)PH至1-2，收集(R)-苯并二噁烷-2-甲酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所說的拆分試劑為(+)-2-N，N-二烷基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇，其中烷基是甲基、乙基、異丙基任一基團中的一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所說的拆分試劑為(+)-2-N，N-二甲基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所說的混合溶劑為C1-C3的單元醇與乙酸乙酯混合組成中的一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，所說的混合溶劑為甲醇與乙酸乙酯混合組成。
6.根據(jù)權(quán)利要求4任一項所述的方法，其特征在于，混合溶劑C1-C3醇與乙酸乙酯的體積比為1∶9-9∶1。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項所述的方法，其特征在于，(RS)-苯并二噁烷-2-甲酸與拆分試劑的摩爾比為1∶1-1.05。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項所述的方法，其特征在于，(RS)-苯并二噁烷-2-甲酸與混合溶劑的重量體積比為1∶5-10。
9.根據(jù)權(quán)利要求1任一項所述的方法，其特征在于，收集(S)-苯并二噁烷-2-甲酸包括如下步驟從酸化液中過濾出晶體，水相用乙酸乙酯萃取，有機層干燥，濃縮得到晶體，合并晶體，用甲苯重結(jié)晶得到(S)-苯并二噁烷-2-甲酸白色晶體。
10.根據(jù)權(quán)利要求1任一項所述的方法，其特征在于，收集(R)-苯并二噁烷-2-甲酸包括如下步驟從酸化液中過濾出晶體，水相用乙酸乙酯萃取，有機層干燥，濃縮得到晶體，合并晶體，用甲苯重結(jié)晶得到(R)-苯并二噁烷-2-甲酸白色晶體。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種(RS)－苯并二噁烷－2－甲酸的拆分方法。本發(fā)明以(R，S)－苯并二噁烷－2－甲酸為原料，(+)－2－N，N－二烷基－1－(4－硝基苯基)－1，3－丙二醇為拆分試劑，在混合溶劑中成鹽，經(jīng)NaOH溶液分解，HCl溶液酸化，收集(S)－苯并二噁烷－2－甲酸；母液濃縮析出的晶體，經(jīng)NaOH溶液分解，HCl溶液酸化，收集(R)－苯并二噁烷－2－甲酸。用本發(fā)明拆分方法得到的(S)－苯并二噁烷－2－甲酸，收率達到80－85％，[α]
文檔編號C07C205/00GK1986541SQ20051011169
公開日2007年6月27日 申請日期2005年12月20日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月20日
發(fā)明者廖本仁, 何扣寶, 詹家榮 申請人:上?；瘜W(xué)試劑研究所