專(zhuān)利名稱(chēng)：糠酸莫美他松中間體21－酯及制法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物糠酸莫美他松的中間體，尤其涉及9β，11β-環(huán)氧-17α，21-二羥基-16α-甲基-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮，21-酯及其制備方法。
背景技術(shù)：
糠酸莫美他松(Mometasone Furoate，Sch 32088)，學(xué)名9α，21-二氯-17α-(2-糠?；?-11β-羥基-16α-甲基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮，是二十世紀(jì)八十年代發(fā)展起來(lái)的一種新藥，由美國(guó)Schering公司生產(chǎn)。1987年首先在美國(guó)上市，加拿大Schering-Plough公司1995年獲得該藥進(jìn)入我國(guó)市場(chǎng)許可。1997年上海Schering-Plough公司獲我國(guó)衛(wèi)生部批準(zhǔn)開(kāi)始生產(chǎn)軟膏制劑，所需原料全部進(jìn)口。該藥品的最大特點(diǎn)是一強(qiáng)效的外用皮質(zhì)激素制劑，美國(guó)銀屑病基金會(huì)推薦該產(chǎn)品為治療銀屑病的首選藥物。該藥很少發(fā)生皮質(zhì)激素引起的毛細(xì)管擴(kuò)張和皮膚萎縮副作用，因而Schering-Plough公司在我國(guó)推薦用于兒童。
1982年，Shapiro首先報(bào)道了糠酸莫美他松的兩種合成方法。
方法一以9β，11β-環(huán)氧-17α，21-二羥基-16α-甲基-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮(簡(jiǎn)稱(chēng)化合物4)為原料，第一步使用甲基磺酰氯、吡啶、二氯甲烷、氯化鋰等試劑進(jìn)行21-位羥基氯代；第二步在4-二甲基氨基吡啶、二氯甲烷存在下，以糠酰氯為?；噭┻M(jìn)行17-位?；?；第三步在冰醋酸、濃鹽酸存在下進(jìn)行9，11-位開(kāi)環(huán)，所得終產(chǎn)物收率為83％。此法缺點(diǎn)是溶劑量大，各步收率較低，難分離。
方法二則是以16α-甲基-1，4，9(11)-孕甾三烯-17α，21-二醇-3，20-二酮21-醋酸酯為原料。經(jīng)過(guò)第一步，在4-二甲基氨基吡啶、二氯甲烷存在下的17-位糠?；?，得到中間產(chǎn)物16α-甲基-1，4，9(11)-孕甾三烯-17α，21-二醇-3，20-二酮17-糠酸酯21-醋酸酯。第二步21-位氯化。17-酯溶在甲醇中，滴加70％高氯酸得到16α-甲基-1，4，9-孕甾三烯-17α，21-二醇-3，20-二酮17酯，隨后在吡啶中滴加甲基磺酰氯得到16α-甲基-1，4，9(11)-孕甾三烯-17α，21-二醇-3，20-二酮-17-糠酯21-甲基磺酸酯。此化合物以DMF為溶劑，進(jìn)行氯化鋰21-位氯代，得到21-氯-16α-甲基-1，4，9(11)-孕甾三烯-17α，21-二醇-3，20-二酮17-糠酸酯。
第三步得到的化合物溶在THF中，滴加70％高氯酸和水，快速加入DDH，反應(yīng)得到終產(chǎn)物。
1999年，Draper提出了一條新的合成的路線，兩步法。第一步9β，11β-環(huán)氧-17α，21-二羥基-16α-甲基-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮(化合物4)在二氯甲烷中與甲基磺酰氯，4-DMAP反應(yīng)，處理得到21-位氯化物。第二步21-位氯化物在二氯甲烷中，在三乙胺、4-DMAP、糠酰氯存在下，完成17-位糠?；笾苯蛹尤際Cl-HAc進(jìn)行9，11-位開(kāi)環(huán)得到糠酸莫美他松。其優(yōu)點(diǎn)是降低了21-位氯化時(shí)副產(chǎn)物含量，同時(shí)使17-位糠?；瘯r(shí)副產(chǎn)物在開(kāi)環(huán)時(shí)亦轉(zhuǎn)變?yōu)楫a(chǎn)物，大大提高了產(chǎn)品收率。
1998和1999年，Kwok報(bào)道了其對(duì)糠酸莫美他松的最新研究成果，他提出了迄今為止對(duì)原糠酸莫美他松合成方法的最大改進(jìn)，不僅大大提高了其產(chǎn)品收率，而且減少了副產(chǎn)物的種類(lèi)及含量。他亦以9β，11β-環(huán)氧-17α，21-二羥基-16α-甲基-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮(化合物4)為初始原料，首先在TsCl、TBA、CH2Cl2/CH3OH存在下進(jìn)行21-位氯化，其次是在TEA、2-Fu-Cl存在下的17-位糠酰化，最后用HCl-HAc進(jìn)行開(kāi)環(huán)，終產(chǎn)品收率可高達(dá)95％。
由以上可見(jiàn)，目前國(guó)外對(duì)糠酸莫美他松的合成方法大多是以化合物4為原料，而該化合物的具體結(jié)構(gòu)及理化特性均未見(jiàn)報(bào)道，因此國(guó)內(nèi)生產(chǎn)糠酸莫美他松的原料藥只能依靠進(jìn)口。如何找到化合物4的生產(chǎn)方法或化合物4的生產(chǎn)原料已成為生產(chǎn)糠酸莫美他松國(guó)產(chǎn)化的關(guān)鍵。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是尋找合成糠酸莫美他松藥物的中間體及其生產(chǎn)方法，提供一種9β，11β-環(huán)氧-17α，21-二羥基-16α-甲基-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮，21-酯及制法，實(shí)現(xiàn)糠酸莫美他松藥物生產(chǎn)的國(guó)產(chǎn)化。
本發(fā)明提供的化合物9β，11β-環(huán)氧-17α，21-二羥基-16α-甲基-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮，21-酯，其結(jié)構(gòu)式為 其中，R＝-CH3，-C2H5，-C3H7，-C4H9，-H2PO4，R優(yōu)選-CH3。
一種上述化合物的制備方法，該方法依次包括——9β，11β-環(huán)氧-17α-羥基-16α-甲基-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮(化合物1)的碘代其中加入4-8mL甲醇，0.5-2g氯化鈣，攪拌使之溶解，然后加入12-25mL氯仿，3.56g化合物1溶解，待溶清后降溫至6-10℃加入氧化鈣，繼續(xù)降至0℃(0℃±2℃)。滴加碘液，滴畢繼續(xù)保溫?cái)嚢?-1.5小時(shí)。再降至0℃以下，加入已預(yù)冷的氯化銨水溶液，加完靜止25-35分鐘，將氯仿層過(guò)濾，水層用10-20mL氯仿分四次提取，合并氯仿液，濃縮至近干，加入1-3mL甲醇，繼續(xù)濃縮，過(guò)濾得淺黃色固體。
——置換在室溫下將3.0g碘化物(化合物2)，3.0-9.0g醋酸鉀溶解在9-30mLDMF中，然后按梯度升溫1小時(shí)升溫至30℃→1小時(shí)升溫至40℃→1小時(shí)升溫至50℃，于50℃再反應(yīng)1小時(shí)降溫進(jìn)行后處理，即得化合物3的粗產(chǎn)品。
化合物3粗產(chǎn)品過(guò)色譜柱，流動(dòng)相為氯仿∶甲醇＝5∶1，即得最終精品產(chǎn)物化合物3。
化學(xué)反應(yīng)式為 化學(xué)反應(yīng)式為 本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)和積極效果本發(fā)明首次提供了合成糠酸莫美他松藥物的中間體及其生產(chǎn)方法，徹底改變了合成糠酸莫美他松藥物的原料完全依賴(lài)進(jìn)口的局面，實(shí)現(xiàn)了原料藥及糠酸莫美他松藥物的國(guó)產(chǎn)化。本發(fā)明提供的化合物的制備方法所需反應(yīng)時(shí)間短，溫度低，能耗小，易于推廣。

圖1是本發(fā)明化合物結(jié)構(gòu)式。
具體實(shí)施例實(shí)施例1如圖1所示，化合物9β，11β-環(huán)氧-17α，21-二羥基-16α-甲基-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮，21-酯的結(jié)構(gòu)式為
其中，R＝-CH3，-C2H5，-C3H7，-C4H9，-H2PO4，R優(yōu)選-CH3。
實(shí)施例2本發(fā)明化合物3的制備方法，依次包括——9β，11β-環(huán)氧-17α-羥基-16α-甲基-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮(化合物1)的碘代加入6mL甲醇，0.5g氯化鈣，攪拌使之溶解，然后加入氯仿使3.56g化合物1溶解，待溶清后降溫至10℃以下加入氧化鈣，繼續(xù)降至0℃(0℃±2℃)。滴加碘液2.55g，滴畢繼續(xù)保溫?cái)嚢?小時(shí)。再降至0℃以下，加入已預(yù)冷的氯化銨水溶液，加完靜止30分鐘，將氯仿層過(guò)濾，水層用12mL氯仿分四次提取，合并氯仿液，濃縮至近干，加入1.5mL甲醇，繼續(xù)濃縮，過(guò)濾得淺黃色固體化合物2。
化學(xué)反應(yīng)式為
化合物2的結(jié)構(gòu)表征元素分析C22H27I2O4實(shí)測(cè)值(％)C 43.19，H 4.16；計(jì)算值(％)C 43.42，H 4.27。
由化合物2的MS(FAB)可知M/Z為608.3的M+峰與其二碘代物分子量在數(shù)值上一致，由此，我們先推測(cè)化合物2為二碘代物。
由化合物2的IR(KBr，漫反射)可知3262.12cm-1為17α-OH伸縮振動(dòng)；1714.36cm-1，1657.67cm-1為C＝O伸縮振動(dòng)；1614.34cm-1說(shuō)明分子中有Δ1，43-酮結(jié)構(gòu)單元存在。
由化合物2的1HNMR(CDCl3)圖譜可以得出，δ(ppm)0.85(d)為16-位上甲基氫；0.90(s)為18-位上甲基氫；1.41(s)為19-位上甲基氫；3.20(2H)為17-位羥基氫和11-位氫；6.15-6.21(2H)為4-位和2-位氫；6.55-6.60(d，1H)為1-位氫；5.89(s，1H)在低場(chǎng)出現(xiàn)，說(shuō)明此位氫受強(qiáng)拉電子作用，支持了質(zhì)譜中二碘代分子離子峰的推論，因此為21-位氫。
由以上數(shù)據(jù)，我們可以看出，化合物2主要以二碘形式存在，因此我們初步推斷化合物2的存在形式如下 ——置換在室溫下將3.0g碘化物(化合物2)，4.0g醋酸鉀溶解在15mLDMF中，然后按梯度升溫1小時(shí)升溫至30℃→1小時(shí)升溫至40℃→1小時(shí)升溫至50℃，于50℃再反應(yīng)1小時(shí)降溫進(jìn)行后處理，即得化合物3的粗產(chǎn)品。
化合物3粗產(chǎn)品過(guò)色譜柱，流動(dòng)相為氯仿∶甲醇＝5∶1，即得最終精品產(chǎn)物化合物3。
化學(xué)反應(yīng)式為 化合物3的結(jié)構(gòu)表征元素分析C24H30O6實(shí)測(cè)值(％)C69.42，H7.14；計(jì)算值(％)C69.56，H7.24。
由化合物3的MS(FAB)可知M/Z為415.0的M+1峰與其分子量在數(shù)值上一致。
由化合物3的IR(KBr，漫反射)可知1749.9cm-1，1727.0cm-1，1661.69cm-1為C＝O伸縮振動(dòng)；1619.53cm-1說(shuō)明分子中有Δ1，43-酮結(jié)構(gòu)單元存在；1233.81cm-1說(shuō)明分子中有CH3-CO-OR酯型結(jié)構(gòu)單元存在，初步肯定了21-位乙酰酯的存在。
由化合物3的1HNMR(CDCl3)圖譜可得出，δ(ppm)0.85，0.88(d)為16-位上甲基氫；0.92(s)為18-位上甲基氫；1.43(s)為19-位上甲基氫；2.14(s，3H)為21-位乙酸甲基氫；3.19(2H)為17-位羥基氫和11-位氫；4.58，4.66(d，1H)和4.97，5.06(d，1H)為21-位2個(gè)氫；6.23-6.28(2H)為4-位和2-位氫；6.64，6.69(d，1H)為1-位氫。
由以上數(shù)據(jù)我們可以看出，化合物3結(jié)構(gòu)正確。
所用儀器SHIMADZU UV-250型紫外-可見(jiàn)分光光度計(jì)SHIMADZU SPD-10AVP高壓液相色譜儀X-4型數(shù)字顯示顯微熔點(diǎn)儀Bio-Rad FTS135傅立葉紅外光譜儀BRUKER AC-P200 NMR儀VGZAB-HS質(zhì)譜儀YANACO CHN CORDER MT-3型元素分析儀
權(quán)利要求
1.一種化合物9β，11β-環(huán)氧-17α，21-二羥基-16α-甲基-1，4-孕甾二烯-3，20二酮，21-酯，其結(jié)構(gòu)式為 其中，R＝-CH3，-C2H5，-C3H7，-C4H9，-H2PO4。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征是R優(yōu)選-CH3。
3.一種權(quán)利要求1所述化合物的制備方法，其特征是該方法依次包括——9β，11β-環(huán)氧-17α-羥基-16α-甲基-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮(化合物1)的碘代加入4-8mL甲醇，0.5-2g氯化鈣，攪拌使之溶解，然后加入12-25mL氯仿，3.56g化合物1溶解，待溶清后降溫至6-10℃加入氧化鈣，繼續(xù)降至0℃(0℃±2℃)；滴加碘液，滴畢繼續(xù)保溫?cái)嚢?-1.5小時(shí)；再降至0℃以下，加入已預(yù)冷的氯化銨水溶液，加完靜止25-35分鐘，將氯仿層過(guò)濾，水層用10-20mL氯仿分四次提取，合并氯仿液，濃縮至近干，加入1-3mL甲醇，繼續(xù)濃縮，過(guò)濾得淺黃色固體；——置換在室溫下將3.0g碘化物(化合物2)，3.0-9.0g醋酸鉀溶解在9-30mLDMF中，然后按梯度升溫1小時(shí)升溫至30℃→1小時(shí)升溫至40℃→1小時(shí)升溫至50℃，于50℃再反應(yīng)1小時(shí)降溫進(jìn)行后處理，即得化合物3的粗產(chǎn)品。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述化合物的制備方法，其特征是化合物3粗產(chǎn)品過(guò)色譜柱，流動(dòng)相為氯仿∶甲醇＝5∶1，即得最終精品產(chǎn)物化合物3。
全文摘要
一種化合物9β，11β－環(huán)氧－17α，21－二羥基－16α－甲基－1，4－孕甾二烯－3，20－二酮，21－酯及制法。目的是尋找合成糠酸莫美他松藥物的中間體及其生產(chǎn)方法，實(shí)現(xiàn)糠酸莫美他松藥物生產(chǎn)的國(guó)產(chǎn)化。本發(fā)明化合物的制備方法是由9β，11β－環(huán)氧－17α－羥基－16α－甲基－1，4－孕甾二烯－3，20－二酮經(jīng)碘代制得化合物2；再由化合物2經(jīng)置換得到本發(fā)明的粗產(chǎn)品后，過(guò)色譜柱，流動(dòng)相為氯仿∶甲醇＝5∶1，即得最終精品產(chǎn)物。本發(fā)明首次提供了合成糠酸莫美他松藥物的中間體及其生產(chǎn)方法，徹底改變了合成糠酸莫美他松藥物的原料完全依賴(lài)進(jìn)口的局面，實(shí)現(xiàn)了原料藥及糠酸莫美他松藥物的國(guó)產(chǎn)化。本發(fā)明提供的化合物的制備方法所需反應(yīng)時(shí)間短，溫度低，能耗小，易于推廣。
文檔編號(hào)C07J75/00GK1810824SQ200510122250
公開(kāi)日2006年8月2日 申請(qǐng)日期2005年12月9日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月9日
發(fā)明者李平, 盧俊瑞, 李霞, 郭建龍 申請(qǐng)人:天津理工大學(xué)