專利名稱：制備4－甲?；讲⑦浑s的新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及由4-甲基苯并呋雜制備4-甲酰基苯并呋雜的改進(jìn)方法，在該方法中，新的4-(二溴甲基)苯并呋喃化合物是中間體。
背景技術(shù)：
式I所示的4-甲酰基苯并呋雜 是其化學(xué)名稱為4-(4-苯并呋雜基)-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸甲基1-甲基乙酯的伊拉地平的關(guān)鍵中間體，正如在德國(guó)專利no.DE 2949491；(1980)、美國(guó)專利No.US 4466972(1984)中所述。伊拉地平常用于治療高血壓和咽峽痛。
在European Journal of Medicinal Chemistry(1996)，31(1)，3-10中公開(kāi)了4-甲?；庠奖讲⑦浑s及其制備方法，在此將其作為參考引入。該雜志公開(kāi)了使用甲基苯并呋雜的各種取代基三步制備苯并呋雜的方法。上述方法牽涉使用N-溴代琥珀酰亞胺和過(guò)氧化二苯甲酰，將4-甲基苯并呋雜轉(zhuǎn)化成4-(溴甲基)苯并呋雜。使用碳酸鈣，將該溴代衍生物水解成4-(羥甲基)苯并呋雜。使用二氧化鎂，將4-(羥甲基)苯并呋雜進(jìn)一步氧化成4-甲?；讲⑦浑s。
這一常規(guī)方法的主要缺點(diǎn)是，使用二氧化鎂將醇氧化成醛的步驟是費(fèi)力的工作且不適合于商業(yè)合成。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供低成本、高純度和高產(chǎn)率地生產(chǎn)4-甲?；讲⑦浑s的改進(jìn)方法。
本發(fā)明另一目的是由4-甲基苯并呋雜為起始生產(chǎn)4-甲?；讲⑦浑s。
本發(fā)明再一目的是提供新型的4-(二溴甲基)苯并呋雜化合物并將其轉(zhuǎn)化成4-甲酰基苯并呋雜的方法。
因此，本發(fā)明提供制備4-甲?；讲⑦浑s的方法，該方法包括下述步驟溴化4-甲基苯并呋雜(III)，獲得新型4-(二溴甲基)苯并呋雜(II)和4-(溴代甲基)苯并呋雜(IV)；并水解4-(二溴甲基)苯并呋雜(II)，得到4-甲?；讲⑦浑s(I)。
根據(jù)本發(fā)明，通過(guò)流程圖-1所示的兩步法，由4-甲基苯并呋雜(III)制備4-甲?；讲⑦浑s(I)。
流程圖-1可使用便宜且可商購(gòu)的化學(xué)品鄰-甲基苯胺制備起始材料4-甲基苯并呋雜。與在organicsynthesis collective，Vol.4，第52頁(yè)，organic synthesis collective，Vol.4，第74頁(yè)中所報(bào)道的那些相類似的五步法可用于該合成。該方法包括硝化鄰-甲基苯胺(V)，得到N-乙?；徍蛯?duì)硝基甲基苯胺的混合物，一旦將該混合物水解并純化，得到純3-硝基-2-氨基甲苯(VI)。使用亞硝酸鈉和濃鹽酸，將如此獲得的3-硝基-2-氨基甲苯(VI)轉(zhuǎn)化成氮化物(VII)。隨后在甲苯中，在回流條件下，環(huán)化該氮化物(VII)，得到4-甲基-N-氧化噁二唑(benzofuroxan)(VIII)，然后將其脫氧，得到4-甲基苯并呋雜(III)。流程圖2示出了這一常規(guī)方法。
aAC2O/H2NO3bKOH/IPA cNaNO2/NaN3/HCl；d甲苯，回流；eNH2OH.HCl，KOH，EtOH流程圖-24-甲基-N-氧化噁二唑也可低成本地商購(gòu)。因此，本發(fā)明的方法在制備4-甲?；讲⑦浑s方面實(shí)現(xiàn)了成本的下降并進(jìn)而降低伊拉地平的成本。
在本發(fā)明中，通過(guò)使用溴化劑，例如溴、N-溴代琥珀酰亞胺、1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲和類似物，溴化4-甲基苯并呋雜(III)，制備新型4-(二溴甲基)苯并呋雜(II)。
在選自鹵代烷烴，例如四氯化碳、氯仿、二氯乙烯，鹵代芳烴，例如溴苯、氯苯、鄰二氯苯等或其混合物中的氯化溶劑中進(jìn)行反應(yīng)。
最優(yōu)選的反應(yīng)溶劑是單氯苯。使用自由基引發(fā)劑進(jìn)行反應(yīng)。自由基引發(fā)劑可以選自過(guò)氧化烷基、過(guò)氧化芳基、偶氮雙烷基腈、偶氮雙環(huán)烷基腈和偶氮雙芳基腈。優(yōu)選的自由基引發(fā)劑是過(guò)氧化苯甲酰和偶氮二丁腈(AIBN)。
溴化反應(yīng)的溫度范圍為50-100℃。優(yōu)選的溫度是70-90℃。最優(yōu)選的溫度是80-90℃。根據(jù)本發(fā)明，在溴化反應(yīng)之后獲得的反應(yīng)混合物含有新型化合物4-(二溴甲基)苯并呋雜(II)和通過(guò)HPLC(高效液相色譜)分析含量小于5％的4-(溴代甲基)苯并呋雜(IV)?？赏ㄟ^(guò)光譜技術(shù)如NMR、IR和質(zhì)譜充分地表征本發(fā)明的新型化合物。
本發(fā)明的另一方面是提供在酸性條件下，將化合物4-(二溴甲基)苯并呋雜(II)水解成4-甲酰基苯并呋雜(I)的方法。
根據(jù)本發(fā)明，水解是在使用酸如乙酸、硫酸、甲酸、鹽酸、對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸或其混合物的酸性條件下，在使用或不使用選自甲苯、氯苯、二氯乙烯、氯仿、溴苯中的共溶劑的情況下，進(jìn)行反應(yīng)。
在溫度范圍為60-100℃下進(jìn)行水解反應(yīng)，其中優(yōu)選的溫度范圍為80-100℃，最優(yōu)選的溫度是90-100℃。
具體實(shí)施例方式
通過(guò)下述實(shí)施例以非限制性方式進(jìn)一步闡述本發(fā)明的范圍和優(yōu)選實(shí)施方案。
實(shí)施例1制備4-二溴甲基苯并呋雜(II)將4-甲基苯并呋雜(C7H6N2O)(100.0g，0.746mol)溶解在1.0升氯苯內(nèi)。添加N-溴琥珀酰亞胺(398.5g，2.24mol)、AIBN(36.1g，0.149mol)，和反應(yīng)混合物經(jīng)24小時(shí)加熱到80-82℃。在反應(yīng)完成之后，冷卻反應(yīng)混合物到室溫，過(guò)濾，并用水洗滌過(guò)濾的溶液2次。在硫酸鎂上干燥所得有機(jī)層，并在70-80℃下真空蒸餾。向如此獲得的殘?jiān)a(chǎn)品中添加二異丙醚(200mL)，并在25℃下攪拌30分鐘。過(guò)濾所得產(chǎn)物，并在50-60℃下真空干燥。于是所得4-(二溴甲基)苯并呋雜(II)為160克，通過(guò)HPLC分析，純度在97.0-99.0％之間變化，且4-(溴代甲基)苯并呋雜(IV)的含量小于5％。使用NMR光譜和質(zhì)譜技術(shù)進(jìn)一步表征4-(二溴甲基)苯并呋雜(II)。NMR光譜在CDCl3內(nèi)，C-10:1H(甲酰基)在δ7.2處單峰；C-4:1Hδ7.8雙峰；C-6:1Hδ7.4雙峰；δC-5:1Hδ7.5三峰。
實(shí)施例2制備4-甲酰基苯并呋雜(I)在800ml乙酸內(nèi)懸浮實(shí)施例1中獲得的4-(二溴甲基)苯并呋雜(II)(160.0g，0.342mol)，并加熱到90℃。將2升HCl在8小時(shí)的時(shí)間段內(nèi)緩慢加入到上述溶液中，同時(shí)維持該溫度。在90℃下進(jìn)一步維持該溫度。在反應(yīng)完成之后，冷卻反應(yīng)混合物到室溫。然后將反應(yīng)混合物冷卻到25℃，并用1.6升水稀釋。用2×500ml二氯甲烷萃取該產(chǎn)物。在硫酸鈉上干燥有機(jī)層，并在35-40℃下真空蒸餾，得到41克固體產(chǎn)物。HPLC純度為～99.0％。使用NMR和質(zhì)譜技術(shù)進(jìn)一步表征該產(chǎn)物。NMR在CDCl3內(nèi)，C-10:1H(甲酰基)在δ10.4處，單峰；C-4:1Hδ8.2雙峰；C-6:1Hδ8.0雙峰；δC-5:1Hδ7.6三峰。
權(quán)利要求
1.一種制備式(I)4-甲?；讲⑦浑s的方法 所述方法包括下述步驟a)在50-100℃的溫度范圍下，在選自烷基或芳基鹵化物的鹵代溶劑中，在選自過(guò)氧化烷基或過(guò)氧化芳基，或偶氮雙烷基腈、偶氮雙環(huán)烷基腈和偶氮雙芳基腈中的自由基引發(fā)劑存在下，使用選自溴、N-溴代琥珀酰亞胺、1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲等中的溴化劑，溴化式(III)的4-甲基苯并呋雜， 獲得式(II)的4-二溴甲基苯并呋雜； b)在使用酸如乙酸、硫酸、甲酸、鹽酸、對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸或其混合物的酸性條件下，在60-100℃的溫度范圍下，水解式(II)的化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，所述溴化劑是N-溴代琥珀酰亞胺和1，3-二溴-5，5-二甲基乙酰脲。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，所述溴化劑是1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，所述自由基引發(fā)劑是過(guò)氧化苯甲酰和偶氮二丁腈。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任何一項(xiàng)的方法，所述自由基引發(fā)劑是偶氮二丁腈。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，所述溴化所使用的溶劑是芳基鹵化物，優(yōu)選單氯苯。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，所述溴化的溫度為80-100℃，最優(yōu)選溫度范圍為80-90℃。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，所述水解的條件是使用二氯乙烯和鹽酸的混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，所述水解的條件是使用乙酸和鹽酸的混合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，所述水解的溫度是80-100℃，最優(yōu)選溫度是90-100℃。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中通過(guò)HPLC分析，4-(溴代甲基)苯并呋雜式(IV)的含量小于5％。
12.式(II)的4-二溴甲基苯并呋雜化合物
13.根據(jù)權(quán)利要求12的式(II)的化合物，它是通過(guò)權(quán)利要求1-11任何一項(xiàng)的方法獲得的。
全文摘要
由4－甲基苯并呋雜為起始制備4－甲?；讲⑦浑s的改進(jìn)的、成本低的、可按比例放大的方法，其中以中間體形式獲得新型4－二溴苯并呋喃。根據(jù)本發(fā)明的方法，使4－甲基苯并呋雜進(jìn)行溴化反應(yīng)，獲得新型4－二溴苯并呋喃，隨后將其水解獲得4－甲?；讲⑦浑s。4－甲?；讲⑦浑s是生產(chǎn)用于治療高血壓和咽峽痛的伊拉地平的關(guān)鍵中間體。
文檔編號(hào)C07D271/00GK1847233SQ20051012526
公開(kāi)日2006年10月18日 申請(qǐng)日期2005年11月21日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月12日
發(fā)明者拉哲拉姆·?？ɡに_布拉瑪尼安, 瓦森特·喬希·海門(mén)特, 沙姆加那森·拉瑪薩布拉瑪尼安, 那塔拉金·薩賽安那雷阿南, 阿朱那恩·圣卡, 庫(kù)瑪·薩什, 賈亞瑪尼·穆努薩米, 拉哲拉姆·巴派特·尤德, 薩拉瓦那·庫(kù)瑪·喬卡林閣姆 申請(qǐng)人:圣瑪精細(xì)化工有限責(zé)任公司