專利名稱：N－氨基哌啶鹽酸鹽的制備工藝的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種N-氨基哌啶鹽酸鹽的制備工藝背景技術N-氨基哌啶鹽酸鹽是化合物“利莫那班(Rimonabant)”合成中不可缺少的中間體。利莫那班是一種大麻酯受體拮抗劑(CannabinoidRECEPTOR Antagonists)。利莫那班阻斷CB1受體的作用，該受體是內大麻素(EC)系統的一部分。EC系統是在90年代初期對大麻中的神經活性物質四氫大麻酚進行研究時發(fā)現的。EC系統如果被過度激活，可以作用在中樞神經系統，繼而增加食欲、攝食及對尼古丁的依賴。另外，EC系統的過度激活還可以作用在周圍組織，使得脂肪在脂肪細胞中大量堆積，從而增加體重。利莫那班可抑制過度興奮的EC系統，在肥胖患者中起到減輕體重，減少腰圍，改善血脂和血糖代謝的作用。利莫那班還有助于戒煙，并且可以預防戒煙后的體重增加。這些有益的作用，可以改善心血管危險因素，尤其是有助于代謝綜合征的控制。利莫那班的結構式為
目前已有許多關于N-氨基哌啶鹽酸鹽合成方法的文獻和專利報道。歐洲專利Eur.Pat.Appl.Ep 850930和845438等均報道了該化合物的合成。其中，歐洲專利Eur.Pat.Appl.Ep 850930報道的方法是利用鹽酸肼與二醇反應得到1-氨基吡啶鹽酸鹽，再用鈀/碳還原。此發(fā)明操作步驟并不是很復雜，但是反應時間比較長，且需要長時間加熱。而歐洲專利Eur.Pat.Appl.Ep 845438需要較高的溫度和壓力，也需要很長的反應時間。
本發(fā)明提供一種操作簡便、經濟、實用的合成方法。本發(fā)明是由哌啶出發(fā)，只經歷了亞硝化和還原兩步操作，即得到了目標產物，每步反應時間較短，反應條件溫和(多數時間常溫常壓反應即可)，后處理非常容易，無需柱層析。

發(fā)明內容
本發(fā)明目的在于，提供一種N-氨基哌啶鹽酸鹽的制備工藝，該工藝由哌啶在酸性條件下與亞硝酸鈉得到“亞硝基哌啶”；以還原劑將亞硝基哌啶還原，并以鹽酸處理即得到目標化合物N-氨基呱啶鹽酸鹽。該工藝中每步反應時間較短，反應條件溫和(多數時間常溫常壓反應即可)，后處理非常容易，無需柱層析，是一種操作簡便、經濟、實用的合成方法。
本發(fā)明所述的N-氨基哌啶鹽酸鹽的制備工藝，該工藝是由哌啶在酸性條件下與亞硝酸鈉得到亞硝基哌啶，再以還原劑將亞硝基哌啶還原，并以鹽酸處理即得到目標化合物N-氨基哌啶鹽酸鹽，具體操作按下列步驟進行a、將原料哌啶溶于水中，在冰水浴冷卻條件下，滴濃鹽酸后，加入有機溶劑乙酸乙酯或氯仿或甲苯，將亞硝酸鈉溶于水中，滴入反應液中，冰水浴中繼續(xù)攪拌30分鐘，再補加亞硝酸鈉水溶液，滴入反應液中，自然升至室溫攪拌，反應2-3小時，反應顏色由綠色轉為黃色，中止反應；反應液靜置分層，水層用有機溶劑乙酸乙酯或氯仿或甲苯反萃2次，合并有機層，用飽和食鹽水洗1次，無水硫酸鈉干燥，濃縮至干得化合物亞硝基哌啶；方程式表示如下 b、將還原劑四氫鋁鋰和有機溶劑四氫呋喃或乙醚制成懸濁液，將亞硝基哌啶溶于無水四氫呋喃或乙醚中，緩慢滴加入反應液中，然后撤去冰浴，室溫攪拌，反應完畢慢慢滴加水中止反應，過濾，減壓蒸去有機溶劑得到水層，水層以鹽酸酸化后，濃縮蒸去水，用乙醇/乙酸乙酯重結晶，即得到N-氨基哌啶鹽酸鹽化合物。
或將還原劑鐵、鹽酸和水加熱煮沸活化后，加入亞硝基哌啶，回流4-5小時，水層加入稀鹽酸直至酸性，用有機溶劑萃取2次，將水層蒸干得固體，用乙醇/乙酸乙酯重結晶，即得到N-氨基哌啶鹽酸鹽化合物。以方程式表示如下具體實施方式
實施例1將哌啶39.6ml，溶于40ml水中，冰浴冷卻下，緩慢滴加濃鹽酸85ml后，加入250ml有機溶劑乙酸乙酯，將亞硝酸鈉27.6g溶于水中，滴入反應液中，滴加時間2小時，冰浴繼續(xù)攪拌30分鐘，再將13.8g亞硝酸鈉溶于水中，滴入反應液中；自然升至室溫攪拌，反應2小時后，反應顏色由綠色轉為黃色，中止反應，分層，水層用乙酸乙酯反萃2次，合并有機層，用飽和食鹽水洗1次，無水硫酸鈉干燥，濃縮至干得化合物亞硝基哌啶38.7g黃色油狀液體，收率84.8％；干燥的250ml單口瓶中，冰浴下加入無水四氫呋喃50ml和四氫鋁鋰1.14g，將化合物亞硝基哌啶2.28g溶于無水四氫呋喃50ml中，緩慢滴加入反應液中后，撤去冰浴，室溫攪拌過夜，反應完畢慢慢滴加水中止反應，至反應液中固體由灰色轉為白色為止，過濾(加硅藻土助濾)，減壓蒸去有機溶劑，水層加入5％稀鹽酸直至酸性，用乙酸乙酯萃取2次，將水層蒸干得固體，用乙醇/乙酸乙酯重結晶，即得N-氨基哌啶鹽酸鹽化合物1.5g，收率55.2％。
實施例2將哌啶120ml溶于120ml水中，冰浴冷卻下，緩慢滴加濃鹽酸260ml后，加入750ml有機溶劑氯仿，將亞硝酸鈉82.8g溶于水中，滴入反應液中，滴加時間1小時40分，冰浴繼續(xù)攪拌30分鐘，再將41.6g亞硝酸鈉溶于水中，滴入反應液中；自然升至室溫攪拌，反應2.5小時后，反應顏色由綠色轉為黃色，中止反應，分層，水層用氯仿反萃2次，合并有機層，用飽和食鹽水洗1次，無水硫酸鈉干燥，濃縮至干得化合物亞硝基哌啶115.8g黃色油狀液體，收率83.49％；干燥的1000ml單口瓶中，冰浴下加入乙醚150ml和四氫鋁鋰3.42g，將化合物亞硝基哌啶6.84g溶于乙醚150ml中，緩慢滴加入反應液中后，撤去冰浴，室溫攪拌過夜，反應完畢慢慢滴加水中止反應，至反應液中固體由灰色轉為白色為止，過濾(加硅藻土助濾)，減壓蒸去有機溶劑，水層加入5％稀鹽酸直至酸性，用氯仿萃取2次，將水層蒸干得固體，用乙醇/乙酸乙酯重結晶，即得N-氨基哌啶鹽酸鹽化合物4.4g，收率53.9％。
實施例3將哌啶39.6ml，溶于40ml水中，冰浴冷卻下，緩慢滴加濃鹽酸85ml后，加入250ml有機溶劑甲苯，將亞硝酸鈉27.6g溶于水中，滴入反應液中，滴加時間2小時，冰浴繼續(xù)攪拌30分鐘，再將13.8g亞硝酸鈉溶于水中，滴入反應液中；自然升至室溫攪拌，反應3小時后，反應顏色由綠色轉為黃色，中止反應，分層，水層用甲苯反萃2次，合并有機層，用飽和食鹽水洗1次；無水硫酸鈉干燥，濃縮至干得化合物亞硝基哌啶38.7g黃色油狀液體，收率84.8％；干燥的250ml單口瓶中，加入鐵屑1.68g、濃鹽酸0.5ml和水20ml，加熱煮沸活化15分鐘，將化合物亞硝基哌啶2.28g，0.02mol緩慢滴加入反應液中后，回流4-5小時，冷卻，過濾除去鐵泥，濾液中補加鹽酸至pH為2-3，用甲苯萃取2次，將水層蒸干得固體，用乙醇/乙酸乙酯重結晶，即得N-氨基哌啶鹽酸鹽化合物1.12g，收率41.2％。
權利要求
1.一種N-氨基哌啶鹽酸鹽的制備工藝，其特征是，哌啶在酸性條件下與亞硝酸鈉得到亞硝基哌啶，再以還原劑將亞硝基哌啶還原，并以鹽酸處理即得到目標化合物N-氨基哌啶鹽酸鹽，具體操作按下列步驟進行a、將原料哌啶溶于水中，在冰水浴冷卻條件下，滴濃鹽酸后，加入有機溶劑乙酸乙酯或氯仿或甲苯，將亞硝酸鈉溶于水中，滴入反應液中，冰水浴中繼續(xù)攪拌30分鐘，再補加亞硝酸鈉水溶液，滴入反應液中，自然升至室溫攪拌，反應2-3小時，反應顏色由綠色轉為黃色，中止反應；反應液靜置分層，水層用有機溶劑乙酸乙酯或氯仿或甲苯反萃2次，合并有機層，用飽和食鹽水洗1次，無水硫酸鈉干燥，濃縮至干得化合物亞硝基哌啶；b、將還原劑四氫鋁鋰和有機溶劑四氫呋喃或乙醚制成懸濁液，將亞硝基哌啶溶于無水四氫呋喃或乙醚中，緩慢滴加入反應液中，然后撤去冰浴，室溫攪拌，反應完畢慢慢滴加水中止反應，過濾，減壓蒸去有機溶劑得到水層，水層以鹽酸酸化后，濃縮蒸去水，用乙醇/乙酸乙酯重結晶，即得到N-氨基哌啶鹽酸鹽化合物?；驅⑦€原劑鐵、鹽酸和水加熱煮沸活化后，加入亞硝基哌啶，回流4-5小時，水層加入稀鹽酸直至酸性，用有機溶劑萃取2次，將水層蒸干得固體，用乙醇/乙酸乙酯重結晶，即得到N-氨基哌啶鹽酸鹽化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種N－氨基哌啶鹽酸鹽的制備工藝，該工藝由哌啶在酸性條件下與亞硝酸鈉得到亞硝基哌啶；以還原劑將亞硝基哌啶還原，并以鹽酸處理即得到目標化合物N－氨基哌啶鹽酸鹽。該工藝中每步反應時間較短，反應條件溫和，常溫常壓反應即可，后處理非常容易，無需柱層析，是一種操作簡便、經濟、實用的合成方法。
文檔編號C07D211/00GK1775756SQ20051012659
公開日2006年5月24日 申請日期2005年11月30日 優(yōu)先權日2005年11月30日
發(fā)明者高巍, 劉錦輪, 彭新湘, 廖立新 申請人:中國科學院新疆理化技術研究所