專(zhuān)利名稱(chēng)：羅沙替丁醋酸酯鹽酸鹽的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的是羅沙替丁醋酸酯鹽酸鹽的合成方法。
背景技術(shù)：
羅沙替丁醋酸酯鹽酸鹽是新一代組胺H2受體拮抗劑，主要用于預(yù)防和治療由于胃酸高分泌狀態(tài)引起的消化系統(tǒng)疾病。羅沙替丁醋酸酯鹽酸鹽，化學(xué)名稱(chēng)是2-乙酰氧基-N-[3-[3-(1-哌啶基甲基苯)氧基]丙基]乙酰胺鹽酸鹽，是新一代組胺H2受體拮抗劑，能有效的抑制胃酸分泌，明顯地抑制食物、組胺或五肽胃泌素等刺激引起的胃酸分泌，并使其酸度降低。國(guó)外已對(duì)該藥的藥理、毒理、藥代動(dòng)力學(xué)和臨床進(jìn)行了研究。該類(lèi)藥在國(guó)內(nèi)胃潰瘍用藥市場(chǎng)占據(jù)主導(dǎo)地位，市場(chǎng)占有率超過(guò)30％.
關(guān)于羅沙替丁醋酸酯鹽酸鹽的合成，一般是由間羥基苯甲醛為起始原料，經(jīng)線性延伸的方式一步步得到最終產(chǎn)品。例如，US 4293557(1981)中所公開(kāi)的合成過(guò)程，就是以間羥基苯甲醛為起始原料，經(jīng)氨解還原，加布里爾縮合，肼水解，酰胺化，酯化等過(guò)程實(shí)現(xiàn)目標(biāo)化合物的合成。該合成方法操作復(fù)雜，合成過(guò)程中使用了致癌物質(zhì)，原子利用率低，目標(biāo)化合物的純度低，實(shí)際難于應(yīng)用。
中國(guó)專(zhuān)利CN02133924中公開(kāi)的合成方法是，由3-哌啶甲基苯酚與N-(3-鹵代丙基)-2-(乙酰氧基)-乙酰胺在堿性條件下一步完成。但所需原料無(wú)來(lái)源，需自己制備3-哌啶甲基苯酚仍由間羥基苯甲醛與哌啶反應(yīng)制得；N-(3-鹵代丙基)-2-(乙酰氧基)-乙酰胺由3-鹵丙胺和2-乙酰氧基乙酰鹵合成，而乙酰氧基乙酰鹵還需由更小的分子合成。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種改進(jìn)的羅沙替丁醋酸酯鹽酸鹽合成方法，使合成過(guò)程簡(jiǎn)單而又安全，產(chǎn)品純度高，質(zhì)量更易控制，原子利用率高，從而更利于開(kāi)發(fā)應(yīng)用。
本發(fā)明提供的改進(jìn)的羅沙替丁醋酸酯鹽酸鹽的合成方法是直接以間羥基苯甲醛為起始原料，經(jīng)如下反應(yīng)路線制得目標(biāo)化合物(IV)
反應(yīng)式中X代表鹵族元素。
本發(fā)明以間羥基苯甲醛為起始原料，與哌啶還原氨解得到3-哌啶甲基苯酚(I)，(I)與3-鹵丙胺縮合得到3-哌啶甲基-苯氧基丙胺(II)。(II)與乙酰氧基乙酰氯進(jìn)行酰胺化反應(yīng)得到2-乙酰氧基-N-[3-[3-(1-哌啶基甲基苯)氧基]丙基]乙酰胺(III)，向(III)的無(wú)水乙醇-丙酮溶液中通干燥HCl氣體，得到最終目標(biāo)化合物2-乙酰氧基-N-[3-[3-(1-哌啶基甲基苯)氧基]丙基]乙酰胺鹽酸鹽(IV)。
一種羅沙替丁醋酸酯鹽酸鹽合成方法，其特征在于該方法依次包括如下步驟a、在還原劑KBH4或NaBH4作用下，間羥基苯甲醛與哌啶反應(yīng)制得3-哌啶甲基苯酚(I)；b、3-哌啶甲基苯酚(I)與3-氯丙胺在堿性條件下反應(yīng)，制得3-哌啶甲基-苯氧基丙胺(II)；c、3-哌啶甲基-苯氧基丙胺(II)與乙酰氧基乙酰氯在三乙胺介質(zhì)中反應(yīng)制得2-乙酰氧基-N-[3-[3-(1-哌啶基甲基苯)氧基]丙基]乙酰胺(III)；d、在產(chǎn)物2-乙酰氧基-N-[3-[3-(1-哌啶基甲基苯)氧基]丙基]乙酰胺(III)中加入無(wú)水乙醇和丙酮形成反應(yīng)溶液，然后通入HCl氣體，生成白色固體2-乙酰氧基-N-[3-[3-(1-哌啶基甲基苯)氧基]丙基]乙酰胺鹽酸鹽(IV)，即為最終目標(biāo)物羅沙替丁醋酸酯鹽酸鹽。
下面我們對(duì)上述各步驟進(jìn)行詳細(xì)敘述
a、3-哌啶甲基苯酚(I)的合成間羥基苯甲醛與哌啶的摩爾比按1∶1～3的比例溶于甲醇，在室溫和攪拌下加入與間羥基苯甲醛等摩爾數(shù)的KBH4或NaBH4，反應(yīng)40～80min。反應(yīng)液減壓濃縮后滴加3N鹽酸至完全溶解，用乙酸乙酯萃取，氨水堿化水層，析出白色固體，過(guò)濾得產(chǎn)物(I)。
b、3-哌啶甲基-苯氧基丙胺(II)的制備和純化(1)制備將產(chǎn)物(I)和NaOH按質(zhì)量比為1∶0.2～0.25溶于DMSO、甲苯溶液中，產(chǎn)物(I)DMSO甲苯的質(zhì)量比為1∶2.3～2.8∶0.9～1.2，于110℃回流并通過(guò)分水器分水；反應(yīng)完畢，加入1～2倍產(chǎn)物(I)摩爾數(shù)的3-氯丙胺，在110℃～120℃回流反應(yīng)3～5小時(shí)。
(2)純化反應(yīng)液經(jīng)濾除NaCl后減壓濃縮，加入乙醇-丙酮-乙酸乙酯(體積比＝4～6∶1～3∶2～4)的混合溶劑，向其中滴加2-甲基丁二酸-乙醇飽和液，析出有機(jī)鹽白色固體粉末，濾出并加水溶解，用0.8NNaOH溶液調(diào)有機(jī)鹽溶液PH值至6.0～8.0，用甲苯萃取雜質(zhì)，再用1.5NNaOH溶液調(diào)PH值至10～12，用甲苯提取產(chǎn)物，得符合純度要求的產(chǎn)物3-哌啶甲基-苯氧基丙胺(II)c、2-乙酰氧基-N-[3-[3-(1-哌啶基甲基苯)氧基]丙基]乙酰胺(III)的制備在0℃～10℃和攪拌下，向3-哌啶甲基-苯氧基丙胺∶三乙胺∶甲苯的質(zhì)量比為1∶1～1.2∶3.5～4.5的混合溶液中滴加乙酰氧基乙酰氯進(jìn)行反應(yīng)，乙酰氧基乙酰氯與產(chǎn)物(II)摩爾比為1∶1～2，反應(yīng)液經(jīng)過(guò)濾和減壓濃縮得油狀物(III)。
d、2-乙酰氧基-N-[3-[3-(1-哌啶基甲基苯)氧基]丙基]乙酰胺鹽酸鹽(IV)的制備在(III)中加入乙醇和丙酮作為溶劑，乙醇與丙酮的體積比為1～2∶8～12通HCl氣體至pH＝5.0～6.0，生成白色固體，濾出即得目標(biāo)物(IV)。
本發(fā)明合成過(guò)程簡(jiǎn)單，且能提高目標(biāo)化合物的純度，有利于工業(yè)開(kāi)發(fā)應(yīng)用。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例13-哌啶甲基苯酚的合成在三口瓶中加入20g間羥基苯甲醛，110ml甲醇，34g哌啶，室溫?cái)嚢?.5小時(shí)使溶解完全。于1小時(shí)內(nèi)加完8.8g KBH4，繼續(xù)在室溫下攪拌1小時(shí)，反應(yīng)所得物減壓濃縮，冷至室溫，加200ml 3N鹽酸溶解，用乙酸乙酯萃取，氨水堿化水層，析出白色固體，過(guò)濾，可得目標(biāo)物(I)27g。m.p.135℃～138℃.
實(shí)施例23-哌啶甲基-苯氧基丙胺的合成20g 3-氯丙胺溶于45ml 3N的NaOH溶液中(含10％NaCl)，用350ml甲苯萃取。
19g3-哌啶甲基苯酚，4.5g NaOH，45ml DMSO，25ml甲苯加入帶分水器的三口瓶中，110℃回流分水，待無(wú)水分出后，加入3-氯丙胺甲苯萃取液，加完后在間110℃～120℃回流4小時(shí)，完畢，濾除NaCl，濾液減壓濃縮。加入400ml乙醇-丙酮-乙酸乙酯(體積比＝5∶2∶3)的混合溶劑，向其中滴加2-甲基丁二酸-乙醇飽和液，析出白色粉末，濾出并加水溶解，用0.8NNaOH溶液調(diào)PH值在6.0～8.0之間，用甲苯萃取雜質(zhì)，再用1.5NNaOH溶液調(diào)PH值在10～12范圍內(nèi)，用甲苯提取產(chǎn)物，得符合純度要求的目標(biāo)物(II)20.3g.m.p.148℃～151℃.
實(shí)施例3乙酰氧基乙酰氯的合成35g乙醇酸溶于50ml DMF中，室溫?cái)嚢璧渭?6g乙酰氯，滴加完畢升溫至50℃反應(yīng)1.5小時(shí)，反應(yīng)液減壓濃縮，濃縮物中加入氯仿-SOCl2溶液，攪拌升溫至50℃，保持2小時(shí)，減壓蒸餾，收集67℃～77℃/1kPa餾分。
實(shí)施例42-乙酰氧基-N-[3-[3-(1-哌啶基甲基苯)氧基]丙基]乙酰胺鹽酸鹽的合成20g3-哌啶甲基-苯氧基丙胺，20g三乙胺，100ml甲苯加入三口瓶中，攪拌冷卻到0℃～10℃，滴加乙酰氧基乙酰氯甲苯液，反應(yīng)液經(jīng)過(guò)濾和減壓濃縮得油狀物。向油狀物中加入無(wú)水乙醇-丙酮(1～2∶8～12)溶劑，通入HCl氣體至PH＝5.0～6.0，生成白色固體，濾出即得目標(biāo)物(IV)。
權(quán)利要求
1.一種羅沙替丁醋酸酯鹽酸鹽合成方法，其特征在于該方法依次包括如下步驟a、在還原劑KBH4或NaBH4作用下，間羥基苯甲醛與哌啶反應(yīng)制得3-哌啶甲基苯酚(I)；b、3-哌啶甲基苯酚(I)與3-氯丙胺在堿性條件下反應(yīng)，制得3-哌啶甲基-苯氧基丙胺(II)；c、3-哌啶甲基-苯氧基丙胺(II)與乙酰氧基乙酰氯在三乙胺介質(zhì)中反應(yīng)制得2-乙酰氧基-N-[3-[3-(1-哌啶基甲基苯)氧基]丙基]乙酰胺(III)；d、在產(chǎn)物2-乙酰氧基-N-[3-[3-(1-哌啶基甲基苯)氧基]丙基]乙酰胺(III)中加入無(wú)水乙醇和丙酮形成反應(yīng)溶液，然后通入HCl氣體，生成白色固體2-乙酰氧基N-[3-[3-(1-哌啶基甲基苯)氧基]丙基]乙酰胺鹽酸鹽(IV)，即為最終目標(biāo)物羅沙替丁醋酸酯鹽酸鹽。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于a步驟中，間羥基苯甲醛與哌啶的摩爾比按1∶1～3的比例溶于甲醇，在室溫和攪拌下加入與間羥基苯甲醛等摩爾數(shù)的KBH4或NaBH4，反應(yīng)40～80min。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于b步驟中，將產(chǎn)物(I)和NaOH按質(zhì)量比為1∶0.2～0.25溶于DMSO、甲苯溶液中，產(chǎn)物(I)∶DMSO∶甲苯的質(zhì)量比為1∶2.3～2.8∶0.9～1.2，于110℃回流并通過(guò)分水器分水；反應(yīng)完畢，加入1～2倍產(chǎn)物(I)摩爾數(shù)的3-氯丙胺，在110℃～120℃回流反應(yīng)3～5小時(shí)。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于c步驟中，在0℃～10℃和攪拌下，向3-哌啶甲基-苯氧基丙胺∶三乙胺∶甲苯的質(zhì)量比為1∶1～1.2∶3.5～4.5的混合溶液中滴加乙酰氧基乙酰氯進(jìn)行反應(yīng)，乙酰氧基乙酰氯與產(chǎn)物(II)摩爾比為1∶1～2，反應(yīng)液經(jīng)過(guò)濾和減壓濃縮得油狀物(III)。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于d步驟中，在(III)中加入乙醇和丙酮作為溶劑，乙醇與丙酮的體積比為1～2∶8～12通HCl氣體至pH＝5.0～6.0，生成白色固體，濾出即得目標(biāo)物(IV)。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種羅沙替丁醋酸酯鹽酸鹽的合成方法。本發(fā)明以間羥基苯甲醛為起始原料，與哌啶還原氨解得到3－哌啶甲基苯酚(I)，(I)與3－鹵丙胺縮合得到3－哌啶甲基－苯氧基丙胺(II)。(II)與乙酰氧基乙酰氯進(jìn)行酰胺化反應(yīng)得到2－乙酰氧基－N－[3－[3－(1－哌啶基甲基苯)氧基]丙基]乙酰胺(III)，向(III)的無(wú)水乙醇－丙酮溶液中通干燥HCl氣體，得到最終目標(biāo)化合物2－乙酰氧基－N－[3－[3－(1－哌啶基甲基苯)氧基]丙基]乙酰胺鹽酸鹽(IV)。該合成過(guò)程簡(jiǎn)單，且能提高目標(biāo)化合物的純度，有利于工業(yè)開(kāi)發(fā)應(yīng)用。
文檔編號(hào)C07D295/096GK1986535SQ200510133958
公開(kāi)日2007年6月27日 申請(qǐng)日期2005年12月20日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月20日
發(fā)明者劉樹(shù)法, 王健康, 陳方, 孫克仁 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院蘭州化學(xué)物理研究所