專利名稱：一種碘昔蘭的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
一種碘昔蘭的制備方法，屬于非離子型X線造影劑制備技術(shù)。碘昔蘭的化學(xué)名為5-[乙?；?2，3-二羥基丙基)胺基]-N-(2，3-二羥基丙基)-N’-(2-羥基乙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，該化合物通常稱為Ioxilan，是一種顯示優(yōu)異安全性和造影效果的新一代非離子型X線造影劑。
背景技術(shù)：
碘昔蘭化學(xué)名5-[乙?；?2，3-二羥基丙基)胺基]-N-(2，3-二羥基丙基)-N’-(2-羥基乙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，該化合物通常稱為Ioxilan，其制劑的商品名為Oxilan，結(jié)構(gòu)式(I) Ioxilan是由美國Cooking造影劑公司和日本中外制藥進行制劑研究和臨床開發(fā)的一種非離子型X線造影劑，1995年9月29日獲美國FDA批準。Ioxilan與其它非離子型造影劑相比具有以下三大優(yōu)勢一、滲透壓高是造影劑產(chǎn)生不良反應(yīng)的主要原因，因此降低造影劑的滲透壓是非離子型造影劑的重要研究方向。而1995年在美國上市的Ioxilan與以往非離子型造影劑相比具有更低的滲透壓。
二、從化學(xué)結(jié)構(gòu)上看Ioxilan比碘海醇和碘佛醇等少一個羥基，另外其苯環(huán)3，5位的側(cè)鏈是不對稱的，所以Ioxilan的黏度也是最低的。
三、Ioxilan與以往非離子型造影劑相比具有更好的全身生物耐受性，在注射后的副反應(yīng)之一心室纖維性顫動是造影劑中最低的。
因此，Ioxilan是近年開發(fā)的具有更低黏度、更低滲透壓的非離子型X線造影劑。由于Ioxilan水溶性很好，滲透壓也低，化學(xué)性質(zhì)也較穩(wěn)定，能耐受高溫滅菌，可制成注射液供應(yīng)市場，可廣泛地在血管內(nèi)應(yīng)用(適用于血管造影、尿路造影、靜脈造影及造影增強電腦掃描)、蛛網(wǎng)膜下應(yīng)用(適用于成人及兒童的腰、胸及頸脊髓造影，以及應(yīng)用于蛛網(wǎng)膜下注射后進行底池電腦掃描)和體腔內(nèi)應(yīng)用(關(guān)節(jié)造影、內(nèi)窺鏡逆行胰管造影(ERP)、內(nèi)窺鏡逆行膽管造影及胰管吻合造影(ERLP)，疝造影、子宮輸卵管造影、涎管造影)以及胃腸道檢查等。
關(guān)于碘昔蘭的合成，美國專利US4954348公開了其合成方法，以5-乙酰胺基-N-(2-羥基乙基)-2，4，6-三碘間甲酰胺苯甲酸為原料，在氫氧化鈉存在下與3-氯-1，2-丙二醇進行烷基化反應(yīng)，再用乙酸酐將羥基保護后，與氯化亞砜反應(yīng)得酰氯，然后與3-氨基-1，2-丙二醇進行酰胺化反應(yīng)，用強堿甲醇鈉進行水解反應(yīng)，最后用95％的乙醇水溶液重結(jié)晶制得。合成路線如下 上述合成方法中第一步是烷基化反應(yīng)，而該烷基化反應(yīng)存在N-烷基化和O-烷基化兩種反應(yīng)。由于這兩種烷基化反應(yīng)存在競爭，所以該反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率不高，從實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)反應(yīng)轉(zhuǎn)化率為88％。而且產(chǎn)生的雜質(zhì)氧烷基化合物因化學(xué)結(jié)構(gòu)類似，不易分離除去。該專利中提供的方法是烷基化反應(yīng)結(jié)束，將溶劑蒸干，殘留物無需分離直接進行下一步反應(yīng)，所以該反應(yīng)產(chǎn)生的雜質(zhì)一直帶入最后一步反應(yīng)，不利于最終產(chǎn)物的精制，影響了最終產(chǎn)品的純度。第二步反應(yīng)是將羥基進行保護，專利中提供的方法是反應(yīng)結(jié)束時，先蒸除乙酸酐和乙酸，然后用甲苯共沸蒸餾兩次，殘留物溶于飽和碳酸鈉水溶液和乙酸乙酯中，分離出的水層用乙酸乙酯萃取2次，水層經(jīng)酸化后析出的固體用乙酸乙酯萃取3次，合并有機層，經(jīng)洗滌、干燥后，再除去溶劑等一系列操作，所以該步反應(yīng)的后處理過于復(fù)雜，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。第三步反應(yīng)是酰氯化反應(yīng)，專利中將氯化亞砜既作為反應(yīng)物，又作為溶劑使用，因此氯化亞砜的用量過大，反應(yīng)結(jié)束時需減壓蒸除大量氯化亞砜，而氯化亞砜對人體易造成危害，且對環(huán)境易產(chǎn)生污染，所以應(yīng)盡量降低氯化亞砜的使用量。因此該專利提供的合成方法需要改進，應(yīng)設(shè)計一條更合理，成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)的合成路線。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種5-[乙?；?2，3-二羥基丙基)胺基]-N-(2，3-二羥基丙基)-N’-(2-羥基乙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺的制備方法，采用一條設(shè)計更合理，成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)的合成路線。
本發(fā)明的技術(shù)方案以5-氨基-N-(2-羥基乙基)-2，4，6-三碘間甲酰胺苯甲酸為起始原料，依次進行?；磻?yīng)、酰氯化反應(yīng)、酰胺化反應(yīng)和烷基化反應(yīng)制得，反應(yīng)路線如下 a)?；磻?yīng)5-氨基-N-(2-羥基乙基)-2，4，6-三碘間甲酰胺苯甲酸(化合物V)與乙酸酐進行?；磻?yīng)，并用高氯酸催化，化合物(V)∶乙酸酐∶高氯酸的摩爾比控制為1∶24∶0.03左右，在裝有攪拌器和回流冷凝管的三口燒瓶中，室溫下加入5-氨基-N-(2-羥基乙基)-2，4，6-三碘間甲酰胺苯甲酸和乙酸酐，待攪拌均勻后再滴加入高氯酸，然后升溫至50～90℃，攪拌10～25小時結(jié)束反應(yīng)，用乙酸鈉中和高氯酸，減壓下蒸去乙酸酐和乙酸后，即得?；a(chǎn)物5-乙酰胺基-N-(2-乙酰氧基乙基)-2，4，6-三碘間甲酰胺苯甲酸，無需純化直接供下一步酰氯化反應(yīng)；b)酰氯化反應(yīng)用過量的氯化亞砜與5-乙酰胺基-N-(2-乙酰氧基乙基)-2，4，6-三碘間甲酰胺苯甲酸(化合物IV)進行酰氯化反應(yīng)，以乙酸乙酯作溶劑，化合物(IV)∶氯化亞砜∶乙酸乙酯的摩爾比控制為1∶3∶19左右，室溫下將5-乙酰胺基-N-(2-乙酰氧基乙基)-2，4，6-三碘間甲酰胺苯甲酸溶于乙酸乙酯中，待攪拌均勻后，加入氯化亞砜，然后升溫至50～90℃，攪拌1～6小時結(jié)束反應(yīng)。減壓下蒸去乙酸乙酯和氯化亞砜后，殘留物加入乙酸乙酯后，再次蒸去溶劑，得5-乙酰胺基-N-(2-乙酰氧基乙基)-2，4，6-三碘間甲酰胺苯甲酰氯，無需純化直接供下一步酰胺化反應(yīng)；c)酰胺化反應(yīng)用3-氨基-1，2-丙二醇與5-乙酰胺基-N-(2-乙酰氧基乙基)-2，4，6-三碘間甲酰胺苯甲酰氯(化合物III)進行酰胺化反應(yīng)，以三乙胺為催化劑，化合物(III)∶3-氨基-1，2-丙二醇∶三乙胺的摩爾比控制為1∶1～1.5∶1～1.5左右，室溫下將5-乙酰胺基-N-(2-乙酰氧基乙基)-2，4，6-三碘間甲酰胺苯甲酰氯溶于N，N-二甲基乙酰胺，在冷至10℃以下后，加入三乙胺和3-氨基-1，2-丙二醇，然后加熱至10～50℃，攪拌8～17小時結(jié)束反應(yīng)，冷至10℃以下后過濾。將濾液在減壓蒸發(fā)后，殘留物溶于甲醇中，再冷至20℃以下后，滴加氫氧化鈉水溶液，室溫下攪拌30分鐘，用稀鹽酸調(diào)pH值至3，將析出的固體過濾，水洗，烘干得5-乙酰胺基-N-(2，3-二羥基丙基)-N’-(2-羥基乙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺；d)烷基化反應(yīng)在甲醇鈉存在下，用3-氯-1，2-丙二醇與5-乙酰胺基-N-(2，3-二羥基丙基)-N’-(2-羥基乙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(化合物II)在乙二醇甲醚溶液中進行烷基化，化合物(II)∶3-氯-1，2-丙二醇∶甲醇鈉的摩爾比控制為1∶1～4∶2～3左右，在燒瓶中加入5-乙酰胺基-N-(2，3-二羥基丙基)-N’-(2-羥基乙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，溶于乙二醇甲醚中，攪拌下加入甲醇鈉，溶解后，加入3-氯-1，2-丙二醇，加熱至20～50℃，反應(yīng)10～24小時后，減壓蒸去溶劑，殘留物用甲醇溶解，過濾，濾液蒸去甲醇，真空干燥得固體，溶于水中，加活性炭脫色，過濾，濾液分別通過732陽離子交換樹脂和717陰離子交換樹脂，再減壓蒸去溶劑，殘余物真空干燥后，經(jīng)乙醇水溶液重結(jié)晶，得5-[乙?；?2，3-二羥基丙基)胺基]-N-(2，3-二羥基丙基)-N’-(2-羥基乙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺。
本發(fā)明的有益效果本發(fā)明所用的起始原料是5-氨基-N-(2-羥基乙基)-2，4，6-三碘間甲酰胺苯甲酸，美國專利提供的方法是采用5-乙酰胺基-N-(2-羥基乙基)-2，4，6-三碘間甲酰胺苯甲酸為原料，而實際上5-乙酰胺基-N-(2-羥基乙基)-2，4，6-三碘間甲酰胺苯甲酸是由5-氨基-N-(2-羥基乙基)-2，4，6-三碘間甲酰胺苯甲酸與乙酸酐進行乙酰化反應(yīng)，再經(jīng)水解反應(yīng)制得。直接采用5-氨基-N-(2-羥基乙基)-2，4，6-三碘間甲酰胺苯甲酸為起始原料來制備Ioxilan(I)，縮短了反應(yīng)步驟，降低了成本。
本發(fā)明中的反應(yīng)步驟a)和步驟b)的反應(yīng)轉(zhuǎn)化率幾乎達100％，并且這兩步反應(yīng)的后處理都很簡單，只需將溶劑減壓蒸去，就可直接進入下一步反應(yīng)，因此簡化了操作，適合工業(yè)化生產(chǎn)。特別是步驟b)的酰氯化反應(yīng)，由于使用乙酸乙酯作為溶劑，大大減少了氯化亞砜的用量，所以減少了對環(huán)境的污染，降低了對人體造成傷害的可能性。
另外，本發(fā)明的合成工藝中最后進行N-烷基化反應(yīng)，通過高效液相檢測，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率達到95％，產(chǎn)生的雜質(zhì)氧烷基化合物小于1％，所以避免了美國專利中N-烷基化反應(yīng)產(chǎn)生的雜質(zhì)一直傳遞到后面的一系列反應(yīng)中，并且在后面的反應(yīng)中產(chǎn)生一些新雜質(zhì)，影響最終產(chǎn)物Ioxilan的純度。
因此，本發(fā)明設(shè)計的合成路線反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)步驟縮短，質(zhì)量穩(wěn)定，收率高，成本低，適合于工業(yè)化大生產(chǎn)。
具體實施例方式
實施例15-乙酰胺基-N-(2-乙酰氧基乙基)-2，4，6-三碘間甲酰胺苯甲酸的合成在裝有攪拌器和回流冷凝管的三口燒瓶中，室溫下加入80g(0.133mol)5-氨基-N-(2-羥基乙基)-2，4，6-三碘間甲酰胺苯甲酸和300mL(3.18mol)乙酸酐，待攪拌均勻后再滴加入0.36mL(0.004mol)高氯酸，然后升溫至?；磻?yīng)溫度50℃，攪拌25小時后結(jié)束反應(yīng)，用0.33g(0.004mol)乙酸鈉去中和高氯酸。減壓下待乙酸酐和乙酸蒸去后，殘留物無需純化可直接做下一步(實施例3或4)反應(yīng)。
實施例2?；磻?yīng)溫度為90℃，反應(yīng)時間10小時，其余操作同實施例1。
實施例35-乙酰胺基-N-(2-乙酰氧基乙基)-2，4，6-三碘間甲酰胺苯甲酰氯的合成室溫下將前步(實施例1)得到的5-乙酰胺基-N-(2-乙酰氧基乙基)-2，4，6-三碘間甲酰胺苯甲酸溶于250mL(2.53mol)乙酸乙酯中，待攪拌均勻后，加入29mL(0.4mol)氯化亞砜，然后升溫至酰氯化反應(yīng)溫度50℃，攪拌6小時結(jié)束反應(yīng)。減壓下待乙酸乙酯和氯化亞砜蒸去后，殘留物加入100mL乙酸乙酯后，再次蒸去溶劑，所得殘留物無需純化可直接做下一步(實施例5或6)反應(yīng)。
實施例4酰氯化反應(yīng)溫度為90℃，反應(yīng)時間1小時，其余操作同實施例3。
實施例5
5-乙酰胺基-N-(2，3-二羥基丙基)-N’-(2-羥基乙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺的合成室溫下將前步(實施例3或4)得到的5-乙酰胺基-N-(2-乙酰氧基乙基)-2，4，6-三碘間甲酰胺苯甲酰氯溶于N，N-二甲基乙酰胺，在冷至10℃以下后，加入16g(0.16mol)三乙胺和14.6g(0.16mol)3-氨基-1，2-丙二醇，然后加熱至酰胺化反應(yīng)溫度20℃，攪拌15小時結(jié)束反應(yīng)，冷至10℃以下后過濾。將濾液在減壓蒸發(fā)后，殘留物溶于100mL甲醇中，在冷至20℃以下后，滴加30mL(5mol/L)氫氧化鈉水溶液，室溫下攪拌30分鐘，用稀鹽酸調(diào)pH值至3，將析出的固體過濾，水洗，烘干得產(chǎn)物82g，收率為86％。
實施例6酰胺化反應(yīng)溫度為50℃，反應(yīng)時間8小時，其余操作同實施例5。
實施例75-[乙?；?2，3-二羥基丙基)胺基]-N-(2，3-二羥基丙基)-N’-(2-羥基乙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺的合成在燒瓶中加入55g(0.077mol)5-乙酰胺基-N-(2，3-二羥基丙基)-N’-(2-羥基乙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，200mL乙二醇甲醚，攪拌下加入10.8g(0.2mol)甲醇鈉，溶解后，加入14.6g(0.132mol)3-氯-1，2-丙二醇，加熱至烷基化反應(yīng)溫度20℃，反應(yīng)24小時后，減壓蒸去溶劑。殘留物用甲醇溶解，過濾，濾液蒸去甲醇，真空干燥得固體，溶于200mL水中，加活性炭2g，加熱回流1h，過濾。濾液分別通過732陽離子交換樹脂和717陰離子交換樹脂，再減壓蒸去溶劑，殘余物真空干燥后，加入280mL(95％)乙醇水溶液重結(jié)晶，得白色固體51.8g，HPLC檢測純度大于99.0％，產(chǎn)率為85％。
實施例8烷基化反應(yīng)溫度為50℃，反應(yīng)時間10小時，其余操作同實施例7。
權(quán)利要求
1.一種5-[乙?；?2，3-二羥基丙基)胺基]-N-(2，3-二羥基丙基)-N’-(2-羥基乙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺的制備方法，其特征是以5-氨基-N-(2-羥基乙基)-2，4，6-三碘間甲酰胺苯甲酸為起始原料，依次進行酰化反應(yīng)、酰氯化反應(yīng)、酰胺化反應(yīng)和烷基化反應(yīng)制得，反應(yīng)路線如下 a)?；磻?yīng)5-氨基-N-(2-羥基乙基)-2，4，6-三碘間甲酰胺苯甲酸(化合物V)與乙酸酐進行?；磻?yīng)，并用高氯酸催化，化合物(V)∶乙酸酐∶高氯酸的摩爾比控制為1∶24∶0.03，在裝有攪拌器和回流冷凝管的三口燒瓶中，室溫下加入5-氨基-N-(2-羥基乙基)-2，4，6-三碘間甲酰胺苯甲酸和乙酸酐，待攪拌均勻后再滴加入高氯酸，然后升溫至50～90℃，攪拌10～25小時結(jié)束反應(yīng)，用乙酸鈉中和高氯酸，減壓下蒸去乙酸酐和乙酸后，即得酰化產(chǎn)物5-乙酰胺基-N-(2-乙酰氧基乙基)-2，4，6-三碘間甲酰胺苯甲酸，無需純化直接供下一步酰氯化反應(yīng)；b)酰氯化反應(yīng)用過量的氯化亞砜與5-乙酰胺基-N-(2-乙酰氧基乙基)-2，4，6-三碘間甲酰胺苯甲酸(化合物IV)進行酰氯化反應(yīng)，以乙酸乙酯作溶劑，化合物(IV)∶氯化亞砜∶乙酸乙酯的摩爾比控制為1∶3∶19，室溫下將5-乙酰胺基-N-(2-乙酰氧基乙基)-2，4，6-三碘間甲酰胺苯甲酸溶于乙酸乙酯中，待攪拌均勻后，加入氯化亞砜，然后升溫至50～90℃，攪拌1～6小時結(jié)束反應(yīng)，減壓下蒸去乙酸乙酯和氯化亞砜后，殘留物加入乙酸乙酯后，再次蒸去溶劑，得5-乙酰胺基-N-(2-乙酰氧基乙基)-2，4，6-三碘間甲酰胺苯甲酰氯，無需純化直接供下一步酰胺化反應(yīng)；c)酰胺化反應(yīng)用3-氨基-1，2-丙二醇與5-乙酰胺基-N-(2-乙酰氧基乙基)-2，4，6-三碘間甲酰胺苯甲酰氯(化合物III)進行酰胺化反應(yīng)，以三乙胺為催化劑，化合物(III)∶3-氨基-1，2-丙二醇∶三乙胺的摩爾比控制為1∶1～1.5∶1～1.5，室溫下將5-乙酰胺基-N-(2-乙酰氧基乙基)-2，4，6-三碘間甲酰胺苯甲酰氯溶于N，N-二甲基乙酰胺，在冷至10℃以下后，加入三乙胺和3-氨基-1，2-丙二醇，然后加熱至10～50℃，攪拌8～17小時結(jié)束反應(yīng)，冷至10℃以下后過濾，將濾液在減壓蒸發(fā)后，殘留物溶于甲醇中，再冷至20℃以下后，滴加氫氧化鈉水溶液，室溫下攪拌30分鐘，用稀鹽酸調(diào)pH值至3，將析出的固體過濾，水洗，烘干得5-乙酰胺基-N-(2，3-二羥基丙基)-N’-(2-羥基乙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺；d)烷基化反應(yīng)在甲醇鈉存在下，用3-氯-1，2-丙二醇與5-乙酰胺基-N-(2，3-二羥基丙基)-N’-(2-羥基乙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(化合物II)在乙二醇甲醚溶液中進行烷基化，化合物(II)∶3-氯-1，2-丙二醇∶甲醇鈉的摩爾比控制為1∶1～4∶2～3，在燒瓶中加入5-乙酰胺基-N-(2，3-二羥基丙基)-N’-(2-羥基乙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，溶于乙二醇甲醚中，攪拌下加入甲醇鈉，溶解后，加入3-氯-1，2-丙二醇，加熱至20～50℃，反應(yīng)10～24小時后，減壓蒸去溶劑，殘留物用甲醇溶解，過濾，濾液蒸去甲醇，真空干燥得固體，溶于水中，加活性炭脫色，過濾，濾液分別通過732陽離子交換樹脂和717陰離子交換樹脂，再減壓蒸去溶劑，殘余物真空干燥后，經(jīng)乙醇水溶液重結(jié)晶，得5-[乙?；?2，3-二羥基丙基)胺基]-N-(2，3-二羥基丙基)-N’-(2-羥基乙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺。
全文摘要
一種碘昔蘭的制備方法，屬于非離子型X線造影劑制備技術(shù)。碘昔蘭的化學(xué)名為5－[乙?；?2，3－二羥基丙基)胺基]－N－(2，3－二羥基丙基)－N'－(2－羥基乙基)－2，4，6－三碘－1，3－苯二甲酰胺，本發(fā)明以5－氨基－N－(2－羥基乙基)－2，4，6－三碘間甲酰胺苯甲酸為起始原料，依次進行酰化反應(yīng)、酰氯化反應(yīng)、酰胺化反應(yīng)和烷基化反應(yīng)制得碘昔蘭產(chǎn)品，該藥物是一種顯示優(yōu)異安全性和造影效果的新一代非離子型X線造影劑。本發(fā)明制備方法，反應(yīng)條件溫和，操作步驟短，易于實現(xiàn)大工業(yè)生產(chǎn)。
文檔編號C07C237/46GK1800149SQ20051013498
公開日2006年7月12日 申請日期2005年12月28日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月28日
發(fā)明者鄒霈, 劉婭靈, 謝敏浩, 羅世能, 何擁軍, 吳軍, 王洪勇 申請人:江蘇省原子醫(yī)學(xué)研究所