專利名稱：具有5α－還原酶抑制活性的甾體化合物及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種具有5α-還原酶抑制活性的甾體化合物的結(jié)構及其制備方法，該技術屬于藥物化學領域。
背景技術：
類固醇5α還原酶是定位于靶細胞微粒體上的膜蛋白，依賴還原輔酶II(NADPH)作為供氫體，催化還原一系列類固醇底物如睪酮、17α-羥基黃體酮、雄甾烯二酮等。在催化還原雄激素睪酮[Testosterone(T)]轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚愿鼜姷男奂に囟洳G酮[dihydrotestos-terone(DHT)]的過程中，5α-還原酶起著關鍵作用。它可將睪酮的4，5位不飽和雙鍵還原，并使C-5位上的氫保持α構型。
T及其還原代謝物DHT是維持男性顯性特征和性成熟的本質(zhì)男性激素，占男性體內(nèi)激素的80％左右，其中DHT被認為是體內(nèi)作用最強的雄激素。T進入靶細胞后，經(jīng)5α還原酶還原為DHT，DHT進入細胞核后，與核雄激素受體蛋白結(jié)合，激發(fā)DNA序列的轉(zhuǎn)錄，產(chǎn)生mRNA，隨著mRNA水平的升高，導致蛋白質(zhì)的合成，這些蛋白質(zhì)包括酶受體和分泌因子，它們接著引發(fā)性激素效應，繼而調(diào)節(jié)細胞的功能、生長與分化。如果體內(nèi)DHT含量過高將會導致機體紊亂，內(nèi)分泌失調(diào)，是許多內(nèi)分泌疾病的病因，會產(chǎn)生諸如前列腺癌PC(prostatic cancer)、良性前列腺增生BPH(benign prostatic hyperplasia)、粉刺、女性多毛癥、男性禿頂?shù)瘸Ｒ姴　?br> 隨著老年化社會的來臨，良性前列腺增生BPH等雄激素依賴性疾病越來越受到人們的普遍重視。由于這些疾病是由體內(nèi)過量DHT引起的，因此，近年來治療這類疾病的方法通常采用5α還原酶抑制劑，抑制T→DHT過程的發(fā)生。T與5α-還原酶和它的輔酶NADPH形成的復合物(E-NADPH)結(jié)合，在5α-還原酶催化還原作用下，依賴還原輔酶II(NADPH)作為供氫體，T被還原為DHT。如果有某種抑制劑(Inhibitor)存在，由于抑制劑的結(jié)構和T類似，抑制劑同樣也可以與復合物機結(jié)合，這樣抑制劑就與T相互競爭與復合物結(jié)合，從而減少了T向DHT的轉(zhuǎn)化，因而降低了體內(nèi)DHT的含量，這就緩解了體內(nèi)由于DHT含量過高引起的種種疾病。
最早發(fā)現(xiàn)具有5α-還原酶抑制活性的化合物是Brooks等于1981年合成的4-MA，然而它也能抑制3-β羥基甾體脫氫酶并對肝臟具有毒性而未被臨床采用。隨后，人們通過結(jié)構設計與高通量篩選，獲得了多種具有5α-還原酶抑制活性的甾體或非甾體化合物，其中非那雄胺于1988年獲FDA批準，是最早合成的5α-還原酶抑制劑并應用于臨床治療良性前列腺增生。目前為止，已經(jīng)有幾個甾體藥物進入I期和II期臨床，包括非那雄胺、度他雄胺和愛普列特。其中，非那雄胺(Finasteride)能抑制血漿70％雙氫睪酮的產(chǎn)生，能抑制前列腺組織中85-95％的雙氫睪酮，對于前列腺體積大于30mL的患者治療效果較明顯，并可用于治療男性型脫發(fā)等疾病。然而其IC50僅為52nM，臨床應用還表現(xiàn)出性欲減退、性功能障礙、精液量減少等不良反應。
度他雄胺(Dutasteride)被認為是一個更為有效的5α-還原酶雙重抑制劑，比非那甾胺更能有效地減少患者血漿中的DHT濃度，目前治療BPH研究已進入III期臨床，治療男性禿發(fā)的研究已進入II期臨床。愛普列特(Epristeride)是一種新型非競爭性5α-還原酶抑制劑，可使前列腺腺體內(nèi)及血清中DHT水平降低，而不影響血清中睪酮水平，并使前列腺體積明顯縮小，抑制睪酮向雙氫睪酮轉(zhuǎn)化，降低前列腺組織內(nèi)雙氫睪酮含量，從而縮小前列腺體積，降低排尿阻力，達到改善良性前列腺增生(BPH)患者排尿困難癥狀的目的，目前已經(jīng)進入IV期臨床實驗。但是，這些藥物起效都價較慢，而且都產(chǎn)生對生殖系統(tǒng)的毒副作用，因此一種新的5α-還原酶抑制劑仍是人們尋求的方向。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種具有5α-還原酶抑制活性的甾體化合物的結(jié)構及其制備方法，該類化合物具有5α還原酶抑制活性，可用于制備5α還原酶抑制劑。
本發(fā)明是通過下述技術方案加以實現(xiàn)的，一種具有5α-還原酶抑制活性的甾體化合物，其特征在于結(jié)構式如下 其中R1為氫，C1-C5的烷基和芐基中的一種；R2為C1-C8的烷基，C1-C8的烷?；?，芐基，取代芐基，苯甲?；?，苯乙?；腿〈谋郊柞；械囊环N。
上述具有5α-還原酶抑制活性的甾體化合物包括以下化合物3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟N-O-甲基醚；3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-甲基醚；3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-丙基醚；3-羰基-4-丙基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-丙基醚；3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-丁基醚；3-羰基-4-丁基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-丁基醚；3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-異戊基醚；3-羰基-4-異戊基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-異戊基醚；3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-對甲氧基芐基醚；3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-對硝基芐基醚；3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-對溴芐基醚；3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-對氯芐基醚；3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-鄰溴芐基醚；3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-苯乙基醚；3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-苯丙基醚；3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-甲酸酯；3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-乙酸酯；3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-丙酸酯；3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-異戊酸酯；3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-己酸酯；3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-苯甲酸酯；3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-苯乙酸酯；3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟N-O-對甲基苯甲酸酯；3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-對甲氧基苯甲酸酯；3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-對硝基苯甲酸酯；3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-對溴苯甲酸酯；3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-鄰溴苯甲酸酯；3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-對三氟甲基苯甲酸酯；3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-甲酸酯；3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-乙酸酯；3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-丙酸酯；3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-異戊酸酯；3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-己酸酯；3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-苯甲酸酯；3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-苯乙酸酯；3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-對甲基苯甲酸酯；3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-對甲氧基苯甲酸酯；3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-對硝基苯甲酸酯；3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-對甲氧基苯乙酸酯；3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-對溴苯甲酸酯；3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-鄰溴苯甲酸酯；3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-對三氟甲基苯甲酸酯；3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-甲基醚；3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-乙基醚；3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-丙基醚；3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-異丙基醚；3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-丁基醚；3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-異丁基醚；3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-異戊基醚；3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-芐基醚；3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-對甲氧基芐基醚；3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-對硝基芐基醚；3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟N-O-苯乙基醚；3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-苯丙基醚；3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-對溴芐基醚；3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟N-O-鄰溴芐基醚。
上述具有5α-還原酶抑制活性的甾體化合物的制備方法，其制備通式為
a)NalO4/KMnO4，Na2CO3，t-BuOH，reflux；b)NH3，HOCH2CH2OH，180℃；c)NaH，Mel，DMF，r.t.；d)MeNH2，EtOH，HOCH2CH2OH，180℃；e)NH2OH·HCl，AcOK，EtOH，H2O，r.t.；f)R1I，KOH，DMF，r.t.；g)R2COCl，DMAP，CH2Cl2，r.t.
方法之一，其特征在于包括以下過程以叔丁醇為溶劑，將1摩爾的雄甾-4-烯-3，17-二酮用5-8摩爾的高碘酸鈉和0.05-0.2摩爾的高錳酸鉀以及1～3摩爾的碳酸鉀或碳酸鈉作用于80-100℃下氧化生成5，17-羰基-A-失碳-3，5-開裂-雄甾烷-3-羧酸；以1摩爾的5，17-羰基-A-失碳-3，5-開裂-雄甾烷-3-羧酸用10-20摩爾的氨氣于150-180℃環(huán)合為3，17-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯；以1摩爾的3，17-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯用5-10摩爾的鹽酸羥胺以及5-10摩爾的醋酸鉀于60-80℃下反應得3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟；將1摩爾的3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟在2-4摩爾的氫氧化鉀作用下與鹵代烴于30-80℃反應生成3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-烷(芳)基醚和3-羰基-4-烷(芳)基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-烷(芳)基醚。
方法之二，其特征在于包括以下過程以叔丁醇為溶劑，將1摩爾的雄甾-4-烯-3，17-二酮用5-8摩爾的高碘酸鈉和0.05-0.2摩爾的高錳酸鉀以及1～3摩爾的碳酸鉀或碳酸鈉作用于80-100℃下氧化生成5，17-羰基-A-失碳-3，5-開裂-雄甾烷-3-羧酸；以1摩爾的5，17-羰基-A-失碳-3，5-開裂-雄甾烷-3-羧酸用10-20摩爾的氨氣于150-180℃環(huán)合為3，17-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯；以1摩爾的3，17-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯用5-10摩爾的鹽酸羥胺以及5-10摩爾的醋酸鉀于60-80℃下反應得3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟；將1摩爾的3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟在1摩爾的4-二甲氨基吡啶作用下與1-3摩爾的酰氯于15-60℃下縮合得到3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟酯。
方法之三，其特征在于包括以下過程以叔丁醇為溶劑，將1摩爾的雄甾-4-烯-3，17-二酮用5-8摩爾的高碘酸鈉和0.05-0.2摩爾的高錳酸鉀以及1～3摩爾的碳酸鉀或碳酸鈉作用于80-100℃下氧化生成5，17-羰基-A-失碳-3，5-開裂-雄甾烷-3-羧酸；以1摩爾的5，17-羰基-A-失碳-3，5-開裂-雄甾烷-3-羧酸與10-20摩爾的甲胺于15-180℃下反應生成3，17-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯；以1摩爾的3，17-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯用5-10摩爾的鹽酸羥胺以及5-10摩爾的醋酸鉀于30-80℃下反應得3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟；將1摩爾的3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟在3-4摩爾的氫氧化鉀存在下與鹵代烴于30-80℃反應生成3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟N-O-烷(芳)基醚。
方法之四，其特征在于包括以下過程以叔丁醇為溶劑，將1摩爾的雄甾-4-烯-3，17-二酮用5-8摩爾的高碘酸鈉和0.05-0.2摩爾的高錳酸鉀以及1～3摩爾的碳酸鉀或碳酸鈉作用于80-100℃下氧化生成5，17-羰基-A-失碳-3，5-開裂-雄甾烷-3-羧酸；以1摩爾的5，17-羰基-A-失碳-3，5-開裂-雄甾烷-3-羧酸與10-20摩爾的甲胺于15-180℃下反應生成3，17-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯；以1摩爾的3，17-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯用5-10摩爾的鹽酸羥胺以及5-10摩爾的醋酸鉀于30-80℃下反應得3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟；將1摩爾的3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟在1摩爾的4-二甲氨基吡啶作用下與1-3摩爾的酰氯于15-60℃下縮合得到3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟酯或3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟酯。
方法之五，其特征在于包括以下過程以叔丁醇為溶劑，將1摩爾的雄甾-4-烯-3，17-二酮用5-8摩爾的高碘酸鈉和0.05-0.2摩爾的高錳酸鉀以及1～3摩爾的碳酸鉀或碳酸鈉作用于80-100℃下氧化生成5，17-羰基-A-失碳-3，5-開裂-雄甾烷-3-羧酸；以1摩爾的5，17-羰基-A-失碳-3，5-開裂-雄甾烷-3-羧酸用10-20摩爾的氨氣于150-180℃環(huán)合為3，17-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯；以1摩爾的3，17-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯在1.0-1.1摩爾的氫化鈉存在下與4-6摩爾的碘甲烷于20-50℃反應即可得到3，17-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯；以1摩爾的3，17-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯用5-10摩爾的鹽酸羥胺以及5-10摩爾的醋酸鉀于30-80℃下反應得3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟；將1摩爾的3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟在3-4摩爾的氫氧化鉀存在下與鹵代烴于30-80℃反應生成3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-烷(芳)基醚。
方法之六，其特征在于包括以下過程以叔丁醇為溶劑，將1摩爾的雄甾-4-烯-3，17-二酮用5-8摩爾的高碘酸鈉和0.05-0.2摩爾的高錳酸鉀以及1～3摩爾的碳酸鉀或碳酸鈉作用于80-100℃下氧化生成5，17-羰基-A-失碳-3，5-開裂-雄甾烷-3-羧酸；以1摩爾的5，17-羰基-A-失碳-3，5-開裂-雄甾烷-3-羧酸用10-20摩爾的氨氣于150-180℃環(huán)合為3，17-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯；以1摩爾的3，17-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯在1.0-1.1摩爾的氫化鈉存在下與4-6摩爾的碘甲烷于20-50℃反應即可得到3，17-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯；以1摩爾的3，17-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯用5-10摩爾的鹽酸羥胺以及5-10摩爾的醋酸鉀于30-80℃下反應得3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟；將1摩爾的3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟在1摩爾的4-二甲氨基吡啶作用下與1-3摩爾的酰氯于15-60℃下縮合得到3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟酯或3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟酯。
本發(fā)明的優(yōu)點在于以便宜易得的甾體藥物合成新型原料雄烯二酮(AD)為原料，工藝簡單，所制得的產(chǎn)物具有5α-還原酶抑制活性，可用于制備5α-還原酶抑制劑，用于緩解或治療由于DHT過量而引起的相關疾病。
具體實施例方式
一.甾體化合物的制備實施例13-羰基-4-乙基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-乙基醚步驟15，17-羰基-A-失碳-3，5-開裂-雄甾烷-3-羧酸的制備將雄甾-4-烯-3，17-二酮(10.0g，35.0mmol)溶于叔丁醇(350mL)中，攪拌下向其中加入無水碳酸鈉的水溶液(23g，20％)，并升溫至90℃，慢慢滴加高碘酸鈉(41.2g，0.2mol)和高錳酸鉀(0.33g，2.1mmol)溶于水(250mL)形成的溶液，約在1.5h內(nèi)滴完。滴加完畢后，回流5h。冷卻至室溫，過濾，用水(50mL×4)洗滌濾餅，濾液減壓蒸餾除去大部分叔丁醇，用稀鹽酸調(diào)pH≈1.5，二氯甲烷(100mL×3)萃取，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，得淺黃色膏狀物。柱色譜分離(乙酸乙酯/石油醚＝3/7)，得白色固體產(chǎn)物(8.75g，81.8％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.81(s，3H，18-CH3)，1.02(s，3H，19-CH3)，10.05(broad，1H，-COOH)。IR(KBr，v/cm-1)3351(broad)，2974，2932，1710，1472，1373，1198，1023，912，749。
步驟23，17-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯的制備將5，17-羰基-A-失碳-3，5-開裂-雄甾烷-3-羧酸(8.75g，28.6mmol)溶于60mL乙二醇，冰浴下通入氨氣(6.0g，0.35mol)，然后緩慢升溫至180℃，并在此溫度下反應約0.5h，冷卻至室溫。用水稀釋，攪拌1h。用稀鹽酸調(diào)pH≈1.5，靜置，過濾，充分洗滌濾餅，干燥，得到類白色固體粉末(6.7g，81.5％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.89(s，3H，18-CH3)，1.10(s，3H，19-CH3)，4.91(t，1H，6-H)，8.10(s，1H，4-H)。13C NMR(400MHz，CDCl3)δ13.62，18.72，20.26，21.78，28.14，28.64，31.17，31.30，31.34，34.32，35.72，47.57，48.13，51.53，103.31(6-C)，140.09(5-C)，169.95(3-C)，220.21(17-C)。EI-MS(m/z)287.1(M+)，137.1，44.0。
步驟33-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟的制備將3，17-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯(6.7g，23.3mmol)懸浮于乙醇水溶液(50％，80mL)中，然后將鹽酸羥胺(12.2g，0.18mol)和醋酸鉀(13.8g，0.14mol)溶于乙醇水溶液(50％，180mL)中并加入到上述懸浮液中，60℃反應10h。冷卻至室溫后過濾，用大量水洗滌濾餅至濾液為中性，得到類白色固體(6.75g，收率95.7％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.85(s，3H，18-CH3)，1.01(s，3H，19-CH3)，4.85(s，1H，6-H)，9.28(s，1H，4-NH)，10.05(s，1H，-OH)。13C NMR(400MHz，DMSO-d6)δ17.03，18.41，20.03，22.72，24.77，28.15，28.67，30.48，31.06，33.52，33.83，42.94，47.74，53.49，100.80(6-C)，140.75(5-C)，167.75(17-C)，167.80(3-C)。EI-MS(m/z)302.1(M+)，286.1，230.1，189.1，176.0，137.0，96.0，44.0，28.0。
步驟43-羰基-4-乙基-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-乙基醚的制備將3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟(1.0g，3.3mmol)與氫氧化鉀(0.56g，9.9mmol)加入到N，N-二甲基甲酰胺(70mL)中，攪拌溶解，滴加碘乙烷(1.7mL，21.1mmol)，50℃反應8h。反應液冷至室溫，加水(140mL)，二氯甲烷萃取(70ml×3)。有機相用蒸餾水洗滌(50ml×10)，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，柱色譜分離(甲醇/二氯甲烷＝1/99)，得到白色固體0.7g。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.83(s，3H，18-CH3)，0.85(s，3H，19-CH3)，2.48(m，2H，N-CH2CH3)，4.03(m，2H，-OCH2CH3)，4.95(t，1H，6-H)。EI-MS(m/z)358.0(M+)，315.1，259.0，165.0，122.0，57.0，41.0。同時獲得3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟N-O-乙基醚0.3g。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.95(s，3H，18-CH3)，1.02(s，3H，19-CH3)，3.53(m，2H，-OCH2CH3)，5.04(t，1H，6-H)，7.14(s，1H，4-NH)。EI-MS(m/z)330.3(M+)，287.3，272.2，176.1，137.1，55.1，43.0。
實施例23-羰基-4-芐基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-芐基醚的制備本實施例的步驟1、步驟2、步驟3同實施例1。
步驟43-羰基-4-芐基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-芐基醚的制備將3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟(0.5g，1.66mmol)與氫氧化鉀(0.38g，6.64mmol)加入到N，N-二甲基甲酰胺(60mL)中，攪拌溶解，滴加氯芐(1.2mL，9.93mmol)，70℃反應12h。反應液冷至室溫，加水(100mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)。有機相用蒸餾水洗滌(50mL×10)，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，柱色譜分離(甲醇/二氯甲烷＝1/99)，得到白色固體0.46g。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.93(s，3H，18-CH3)，1.08(s，3H，19-CH3)，4.698(m，2H，N-CH2C6H5)，5.07(m，2H，-OCH2C6H5)，5.22(t，1H，6-H)，7.15～7.35(m，10H，-CH2C6HH5)。EI-MS(m/z)482.1(M+)，377.1，279.0，166.9，149.0，91.0，43.0。同時獲得3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟N-O-芐基醚0.05g。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.99(s，3H，18-CH3)，1.15(s，3H，19-CH3)，4.43(m，2H，-OCH2C6H5)，5.09(t，1H，6-H)，7.06(s，1H，4-NH)，7.29～7.38(m，5H，-OCH2C6H5)。EI-MS(m/z)392.2(M+)，285.2，91.0，44.0。
實施例33-羰基-4-異丁基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟N-O-異丁基醚的制備本實施例的步驟1、步驟2、步驟3同實施例1。
步驟43-羰基-4-異丁基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟N-O-異丁基醚的制備將3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟(0.5g，1.66mmol)與氫氧化鉀(0.23g，4.1mmol)加入到N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中，攪拌溶解，滴加異碘丁烷(1.52mL，9.93mmol)，30℃反應20h。反應液冷至室溫，加水(100mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)。有機相用蒸餾水洗滌(50mL×10)，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，柱色譜分離(甲醇/二氯甲烷＝1/99)，得到白色固體0.04g。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.88(s，3H，18-CH3)，0.90(s，3H，19-CH3)，3.08(t，2H，N-CH2CH(CH3)2)，3.83(t，2H，-OCH2CH(CH3)2)，5.08(t，1H，6-H)。EI-MS(m/z)414.1(M+)，359.0，285.0，270.0，205.0，113.9，57.0，41.0同時獲得3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟N-O-異丁基醚0.18g。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.91(s，3H，18-CH3)，1.12(s，3H，19-CH3)，3.79(d，2H，-OCH2CH(CH3)2)，4.86(t，1H，6-H)，7.46(s，1H，4-NH)。EI-MS(m/z)358.1(M+)，287.1，176.1，137.1，43.0，28.0實施例43-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟N-O-異丙基醚的制備本實施例的步驟1、步驟2、步驟3同實施例1。
步驟43-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟N-O-異丙基醚的制備將3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟(0.5g，1.66mmol)與氫氧化鉀(0.37g，6.6mmol)加入到N，N-二甲基甲酰胺(60mL)中，攪拌溶解，滴加異碘丙烷(4.0mL，0.04mmol)，50℃反應30h。反應液冷至室溫，加水(100mL)，二氯甲烷萃取(50ml×3)。有機相用蒸餾水洗滌(50ml×10)，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，柱色譜分離(甲醇/二氯甲烷＝1/99)，得到白色固體0.24g。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.06(s，3H，18-CH3)，1.30(s，3H，19-CH3)，2.52(m，1H，-OCH(CH3)2)，4.88(t，1H，6-H)，7.45(s，1H，4-NH)。EI-MS(m/z)344.2(M+)，287.1，285.1，228.1，176.1，137.1，91.0，43.0，28.0。同時獲得3-羰基-4-4-異丙基-氮雜-5-雄甾烯-17-肟N-O-異丙基醚0.08g。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.91(s，3H，18-CH3)，0.92(s，3H，19-CH3)，3.41(m，1H，-OCH(CH3)2)，3.87(m，1H，N-CH(CH3)2)，4.98(t，1H，6-H)。EI-MS(m/z)386.1(M+)，358.1，285.0，179.9，148.9，57.0，43.0。
采用實施例1、實施例2、實施例3和實施例4的制備方法，將實施例中步驟4中的碘乙烷、氯芐、異碘丁烷或異碘丙烷改用其它碘代烷烴、溴代烷烴、溴芐、碘芐或者取代溴芐、取代氯芐、取代碘芐、鹵代苯乙烷和鹵代苯丙烷，可以合成下列化合物3-羰基-4-氮雜-3-雄甾烯-17-肟 N-O-甲基醚；3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-甲基醚；3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-丙基醚；3-羰基-4-丙基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-丙基醚；3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-丁基醚；3-羰基-4-丁基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-丁基醚；3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-異戊基醚；3-羰基-4-異戊基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-異戊基醚；3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-對甲氧基芐基醚；3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-對硝基芐基醚；3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-對溴芐基醚；3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-對氯芐基醚；3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-鄰溴芐基醚；3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-苯乙基醚；3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-苯丙基醚。
實施例53-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-苯甲酸酯的制備步驟15，17-羰基-A-失碳-3，5-開裂-雄甾烷-3-羧酸的制備將雄甾-4-烯-3，17-二酮(10.0g，35.0mmol)溶于叔丁醇(350mL)中，攪拌下向其中加入無水碳酸鈉的水溶液(18.6g，20％)，并升溫至100℃，慢慢滴加高碘酸鈉(37.4g，0.18mol)和高錳酸鉀(0.55g，3.5mmol)溶于水(250mL)形成的溶液，約在1.5h內(nèi)滴完。滴加完畢后，回流5h。冷卻至室溫，過濾，用水(50mL×4)洗滌濾餅，濾液減壓蒸餾除去大部分叔丁醇，用稀鹽酸調(diào)pH≈1.5，二氯甲烷(100mL×3)萃取，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，得淺黃色膏狀物。柱色譜分離(乙酸乙酯/石油醚＝3/7)，得白色固體產(chǎn)物(5.71g，53.4％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.81(s，3H，18-CH3)，1.02(s，3H，19-CH3)，10.05(broad，1H，-COOH)。IR(KBr，v/cm-1)3351(broad)，2974，2932，1710，1472，1373，1198，1023，912，749。
步驟23，17-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯的制備將5，17-羰基-A-失碳-3，5-開裂-雄甾烷-3-羧酸(8.75g，28.6mmol)溶于60mL乙二醇，冰浴下通入氨氣(8.3g，0.49mol)，然后緩慢升溫至150℃，并在此溫度下反應約0.5h，冷卻至室溫。用水稀釋，攪拌1h。用稀鹽酸調(diào)pH≈1.5，靜置，過濾，充分洗滌濾餅，干燥，得到類白色固體粉末(4.7g，57.2％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.89(s，3H，18-CH3)，1.10(s，3H，19-CH3)，4.91(t，1H，6-H)，8.10(s，1H，4-H)。13C NMR(400MHz，CDCl3)δ13.62，18.72，20.26，21.78，28.14，28.64，31.17，31.30，31.34，34.32，35.72，47.57，48.13，51.53，103.31(6-C)，140.09(5-C)，169.95(3-C)，220.21(17-C)。EI-MS(m/z)287.1(m+)，137.1，44.0。
步驟33-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟的制備將3，17-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯(6.7g，23.3mmol)懸浮于乙醇水溶液(50％，80mL)中，然后將鹽酸羥胺(10.5g，0.15mol)和醋酸鉀(17.1g，0.17mol)溶于乙醇水溶液(50％，180mL)中并加入到上述懸浮液中，80℃反應8h。冷卻至室溫后過濾，用大量水洗滌濾餅至濾液為中性，得到類白色固體(6.38g，收率90.5％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.85(s，3H，18-CH3)，1.01(s，3H，19-CH3)，4.85(s，1H，6-H)，9.28(s，1H，4-NH)，10.05(s，1H，-OH)。13C NMR(400MHz，DMSO-h6)δ17.03，18.41，20.03，22.72，24.77，28.15，28.67，30.48，31.06，33.52，33.83，42.94，47.74，53.49，100.80(6-C)，140.75(5-C)，167.75(17-C)，167.80(3-C)。EI-MS(m/z)302.1(M+)，286.1，230.1，189.1，176.0，137.0，96.0，44.0，28.0。
步驟43-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟N-O-對甲基苯甲酸酯的制備將3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟(100mg，0.33mmol)和4-二甲氨基吡啶(40.5mg，0.33mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，苯甲酰氯(93.1mg，0.66mmol)，室溫攪拌反應3h。然后減壓濃縮，柱色譜(MeOH/CH2Cl2＝2/98)分離，得到白色晶體(67.2mg，收率50.0％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.92(s，3H，18-CH3)，1.05(s，3H，19-CH3)，4.93(t，1H，6-H)，7.42～8.04(m，5H，-C6H5)，8.75(s，1H，4-NH)。13C NMR(400MHz，CDCl3)δ17.01，18.84，20.50，23.20，27.34，28.40，29.25，31.24，31.53，33.40，34.30，34.34，45.29，48.04，103.10(6-C)，140.19(5-C)，164.06(17-C)，170.05(3-C)，179.10(-OCO-)，128.50～133.15(6C，-C6H5)。EI-MS(m/z)406.1(M+)，368.2，286.1，228.0，174.0，137.1，96.0，41.0實施例63-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-對甲基苯甲酸酯的制備本實施例的步驟1、步驟2、步驟3同實施例5。
步驟43-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟N-O-對甲基苯甲酸酯的制備將3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟(100mg，0.33mmol)和4-二甲氨基吡啶(40.5mg，0.33mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，對甲基苯甲酰氯(54.4mg，0.35mmol)，50℃攪拌反應2h然后減壓濃縮，柱色譜(MeOH/CH2Cl2＝2/98)分離，得到白色晶體(86.3mg，收率62.3％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.92(s，3H，18-CH3)，1.08(s，3H，19-CH3)，2.48(s，3H，-C6H4CH3)，4.99(t，1H，6-H)，7.29(s，1H，4-NH)，7.93～8.01(m，4H，-C6H4CH3)。EI-MS(m/z)420.2(M+)，285.2，135.0，91.1，39.0采用實施例5和實施例6的制備方法，將實施例5中步驟4中的苯甲酰氯或?qū)嵤├?中步驟4中的對甲基苯甲酰氯改用對甲氧基苯甲酰氯、對硝基苯甲酰氯、其它取代苯甲酰氯、苯乙酰氯、甲酰氯、乙酰氯等脂肪酰氯和取代苯甲酸、取代苯乙酸、甲酸、乙酸脂肪酸，可合成下列化合物3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-甲酸酯；3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-乙酸酯；3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-丙酸酯；3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-異戊酸酯；3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-己酸酯；3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-苯甲酸酯；3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-苯乙酸酯；3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-對甲基苯甲酸酯；3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-對甲氧基苯甲酸酯；3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟N-O-對硝基苯甲酸酯；3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-對溴苯甲酸酯；3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-鄰溴苯甲酸酯；3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-對三氟甲基苯甲酸酯。
實施例73-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-對甲基苯甲酸酯的制備步驟15，17-羰基-A-失碳-3，5-開裂-雄甾烷-3-羧酸的制備將雄甾-4-烯-3，17-二酮(10.0g，35.0mmol)溶于叔丁醇(350mL)中，攪拌下向其中加入無水碳酸鉀的水溶液(72.4g，20％)，并升溫至80℃，慢慢滴加高碘酸鈉(56.2g，0.26mol)和高錳酸鉀(1.0g，6.3mmol)溶于水(250mL)形成的溶液，約在2.0h內(nèi)滴完。滴加完畢后，回流6h。冷卻至室溫，過濾，用水(50mL×4)洗滌濾餅，濾液減壓蒸餾除去大部分叔丁醇，用稀鹽酸調(diào)pH≈1.5，二氯甲烷(100mL×3)萃取，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，得淺黃色膏狀物。柱色譜分離(乙酸乙酯/石油醚＝3/7)，得白色固體產(chǎn)物(7.15g，66.8％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.81(s，3H，18-CH3)，1.02(s，3H，19-CH3)，10.05(broad，1H，-COOH)。IR(KBr，v/cm-1)3351(broad)，2974，2932，1710，1472，1373，1198，1023，912，749。
步驟23，17-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯的制備將5，17-羰基-A-失碳-3，5-開裂-雄甾烷-3-羧酸(8.75g，28.6mmol)溶于60mL乙二醇，加入甲胺醇溶液(33g，33％)，室溫攪拌一夜。然后緩慢升溫至180℃，在此溫度下反應0.5h，冷卻至室溫，加水稀釋，攪拌1h。用稀鹽酸酸化至pH≈1.5，過濾，充分洗滌濾餅，干燥，得黃色固體(6.0g，收率69.3％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.88(s，3H，18-CH3)，1.05(s，3H，19-CH3)，3.10(s，3H，N-CH3)，5.03(t，1H，6-H)。13C NMR(400MHz，CDCl3)δ13.57，18.85，20.24，21.77，28.83，29.56，30.63，31.17，31.20，31.68，35.49，35.76，47.49，48.96，51.49(N-CH3)，103.71(6-C)，144.42(5-C)，168.28(3-C)，220.36(17-C)。EI-MS(m/z)301.4(M+)，151.3，96.0，44.0步驟33-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟的制備
將3，17-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯(7.3g，24.3mmol)溶于乙醇水溶液(100mL，50％)中，然后將鹽酸羥胺(12.7g，0.18mol)、醋酸鉀(14.3g，0.15mol)溶于乙醇水溶液(100mL，50％)并加入到上述溶液中，60℃反應5h。反應結(jié)束將乙醇蒸出，過濾，得類白色固體(7.0g，收率91.4％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.85(s，3H，18-CH3)，0.99(s，3H，19-CH3)，2.99(s，1H，N-CH3)，5.04(s，1H，6-H)，10.06(s，1H，-OH)。13C NMR(400MHz，DMSO-d6)δ16.97，18.55，20.00，22.70，24.78，28.41，29.54，29.86，30.43，30.99，33.82，34.89，42.86，48.46，53.37(N-CH3)，103.09(6-C)，143.96(5-C)，166.96(17-C)，167.56(3-C)。EI-MS(m/z)316.3(M+)，244.2，151.2，108.1，55.0，41.0。
步驟43-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-苯甲酸酯的制備將3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟(100mg，0.32mmol)與4-二甲氨基吡啶(40.5mg，0.32mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，滴加對甲基苯甲酰氯(148.4mg，0.96mmol)，40℃攪拌反應3h。然后減壓濃縮，柱色譜(MeOH/CH2Cl2＝2/98)分離，得到白色晶體(115.8mg，收率83.4％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.09(s，3H，18-CH3)，1.12(s，3H，19-CH3)，2.42(s，3H，-C6H4CH3)，3.13(s，3H，N-CH3)，5.05(t，1H，6-H)，7.24～7.26(m，2H，-C6H4CH3)，7.92～7.94(m，2H，-C6H4CH3)實施例83-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-對硝基苯甲酸酯的制備步驟15，17-羰基-A-失碳-3，5-開裂-雄甾烷-3-羧酸的制備將雄甾-4-烯-3，17-二酮(10.0g，35.0mmol)溶于叔丁醇(350mL)中，攪拌下向其中加入無水碳酸鉀的水溶液(50.7g，20％)，并升溫至90℃，慢慢滴加高碘酸鈉(47.1g，0.22mol)和高錳酸鉀(0.91g，5.8mmol)溶于水(250mL)形成的溶液，約在1.5h內(nèi)滴完。滴加完畢后，回流5h。冷卻至室溫，過濾，用水(50mL×4)洗滌濾餅，濾液減壓蒸餾除去大部分叔丁醇，用稀鹽酸調(diào)pH≈1.5，二氯甲烷(100mL×3)萃取，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，得淺黃色膏狀物。柱色譜分離(乙酸乙酯/石油醚＝3/7)，得白色固體產(chǎn)物(8.78g，82.1％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.81(s，3H，18-CH3)，1.02(s，3H，19-CH3)，10.05(broad，1H，-COOH)。IR(KBr，v/cm-1)3351(broad)，2974，2932，1710，1472，1373，1198，1023，912，749。
步驟23，17-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯的制備將5，17-羰基-A-失碳-3，5-開裂-雄甾烷-3-羧酸(8.75g，28.6mmol)溶于60mL乙二醇，冰浴下通入氨氣(9.0g，0.53mol)，然后緩慢升溫至170℃，并在此溫度下反應約0.5h，冷卻至室溫。用水稀釋，攪拌1h。用稀鹽酸調(diào)pH≈1.5，靜置，過濾，充分洗滌濾餅，干燥，得到類白色固體粉末(6.4g，77.9％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.89(s，3H，18-CH3)，1.10(s，3H，19-CH3)，4.91(t，1H，6-H)，8.10(s，1H，4-H)。13C NMR(400MHz，CDCl3)δ13.62，18.72，20.26，21.78，28.14，28.64，31.17，31.30，31.34，34.32，35.72，47.57，48.13，51.53，103.31(6-C)，140.09(5-C)，169.95(3-C)，220.21(17-C)。EI-MS(m/z)287.1(M+)，137.1，44.0。
步驟33，17-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯的制備
將3，17-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯(0.8g，2.79mmol)和氫化鈉(0.14g，52％，3.0mmol)溶解在DMF(15mL)中，在24℃下攪拌15min；滴加碘甲烷(0.56mL，9.0mmol)，在24℃下攪拌30min后，再加碘甲烷(0.19mL，3.0mmol)，將反應溫度升至50℃，反應2h。冷卻，加入蒸餾水(75mL)稀釋，放入冰箱內(nèi)冷卻，靜置，過濾得黃色固體(0.3g，收率37.5％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.88(s，3H，18-CH3)，1.05(s，3H，19-CH3)，3.10(s，3H，N-CH3)，5.03(t，1H，6-H)。13C NMR(400MHz，CDCl3)δ13.57，18.85，20.24，21.77，28.83，29.56，30.63，31.17，31.20，31.68，35.49，35.76，47.49，48.96，51.49(N-CH3)，103.71(6-C)，144.42(5-C)，168.28(3-C)，220.36(17-C)。EI-MS(m/z)301.4(M+)，151.3，96.0，44.0。
步驟43-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟的制備將3，17-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯(7.3g，24.3mmol)溶于乙醇水溶液(100mL，50％)中，然后將鹽酸羥胺(17.1g，0.22mol)、醋酸鉀(23.2g，0.24mol)溶于乙醇水溶液(100mL，50％)并加入到上述溶液中，40℃反應8h。反應結(jié)束將乙醇蒸出，過濾，得類白色固體(6.8g，收率88.8％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.85(s，3H，18-CH3)，0.99(s，3H，19-CH3)，2.99(s，1H，N-CH3)，5.04(s，1H，6-H)，10.06(s，1H，-OH)。13C NMR(400MHz，DMSO-d6)δ16.97，18.55，20.00，22.70，24.78，28.41，29.54，29.86，30.43，30.99，33.82，34.89，42.86，48.46，53.37(N-CH3)，103.09(6-C)，143.96(5-C)，166.96(17-C)，167.56(3-C)。EI-MS(m/z)316.3(M+)，244.2，151.2，108.1，55.0，41.0。
步驟53-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟N-O-對硝基苯甲酸酯的制備將3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟(100mg，0.32mmol)與4-二甲氨基吡啶(40.5mg，0.32mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，滴加對硝基苯甲酰氯(118.8mg，0.64mmol)，室溫攪拌反應3h。然后減壓濃縮，柱色譜(MeOH/CH2Cl2＝2/98)分離，得到黃色晶體(110.6mg，收率74.3％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.10(s，3H，18-CH3)，1.11(s，3H，19-CH3)，3.13(s，3H，N-CH3)，5.04(t，1H，6-H)，8.20～8.32(m，4H，-C6H4NO2)實施例93-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-苯甲酸酯的制備本實施例的步驟1同實施例7。
步驟23，17-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯的制備將5，17-羰基-A-失碳-3，5-開裂-雄甾烷-3-羧酸(8.75g，28.6mmol)溶于60mL乙二醇，加入甲胺醇溶液(53.7g，33％)，室溫攪拌一夜。然后緩慢升溫至150℃，在此溫度下反應0.5h，冷卻至室溫，加水稀釋，攪拌1h。用稀鹽酸酸化至pH≈1.5，過濾，充分洗滌濾餅，干燥，得黃色固體(5.54g，收率63.9％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.88(s，3H，18-CH3)，1.05(s，3H，19-CH3)，3.10(s，3H，N-CH3)，5.03(t，1H，6-H)。13C NMR(400MHz，CDCl3)δ13.57，18.85，20.24，21.77，28.83，29.56，30.63，31.17，31.20，31.68，35.49，35.76，47.49，48.96，51.49(N-CH3)，103.71(6-C)，144.42(5-C)，168.28(3-C)，220.36(17-C)。EI-MS(m/z)301.4(M+)，151.3，96.0，44.0步驟33-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟的制備
本實施例的步驟3同實施例7。
步驟43-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-苯甲酸酯的制備將3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟(100mg，0.32mmol)與4-二甲氨基吡啶(40.5mg，0.33mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，滴加苯甲酰氯(88.8mg，0.64mmol)，室溫攪拌反應3h。然后減壓濃縮，柱色譜(MeOH/CH2Cl2＝2/98)分離，得到無色晶體(106.2mg，收率80.0％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.89(s，3H，18-CH3)，1.06(s，3H，19-CH3)，3.09(s，3H，N-CH3)，5.01(t，1H，6-H)，7.38～8.01(m，5H，-C6H5)。13C NMR(400MHz，CDCl3)δ16.69，18.68，20.22，22.92，27.11，28.63，29.90，30.29，31.01，31.46，33.18，35.27，44.96，48.59，53.58(N-CH3)，103.68(6-C)，144.19(5-C)，163.75(17-C)，168.25(3-C)，178.82(-OCO-)，128.20～132.89(6C，-C6H5)。EI-MS(m/z)420.2(M+)，300.2，244.1，190.1，122.0，77.0，51.0采用實施例7、實施例8和實施例9的制備方法，將實施例7中步驟4、實施例8中步驟5和實施例9中步驟4的苯甲酰氯、對硝基苯甲酰氯、對甲基苯甲酰氯改用對甲氧基苯甲酰氯、其它取代苯甲酰氯、苯乙酰氯、甲酰氯、乙酰氯等脂肪酰氯和取代苯甲酸、取代苯乙酸、甲酸、乙酸脂肪酸，可以合成下列化合物3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-甲酸酯；3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-乙酸酯；3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-丙酸酯；3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟N-O-異戊酸酯；3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-己酸酯；3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5--雄甾烯-17-肟 N-O-苯甲酸酯；3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-苯乙酸酯；3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-對甲基苯甲酸酯；3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-對甲氧基苯甲酸酯；3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟N-O-對硝基苯甲酸酯；3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-對甲氧基苯乙酸酯；3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-對溴苯甲酸酯；3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-鄰溴苯甲酸酯；3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-對三氟甲基苯甲酸酯。
實施例103-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-異丙基醚的制備本實施例的步驟1同實施例7。
步驟23，17-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯的制備將5，17-羰基-A-失碳-3，5-開裂-雄甾烷-3-羧酸(8.75g，28.6mmol)溶于60mL乙二醇，加入甲胺醇溶液(40.3g，33％)，室溫攪拌一夜。然后緩慢升溫至170℃，在此溫度下反應0.5h，冷卻至室溫，加水稀釋，攪拌1h。用稀鹽酸酸化至pH≈1.5，過濾，充分洗滌濾餅，干燥，得黃色固體(6.4g，收率73.9％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.88(s，3H，18-CH3)，1.05(s，3H，19-CH3)，3.10(s，3H，N-CH3)，5.03(t，1H，6-H)。13C NMR(400MHz，CDCl3)δ13.57，18.85，20.24，21.77，28.83，29.56，30.63，31.17，31.20，31.68，35.49，35.76，47.49，48.96，51.49(N-CH3)，103.71(6-C)，144.42(5-C)，168.28(3-C)，220.36(17-C)。EI-MS(m/z)301.4(M+)，151.3，96.0，44.0步驟33-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟的制備將3，17-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯(7.3g，24.3mmol)溶于乙醇水溶液(100mL，50％)中，然后將鹽酸羥胺(9.9g，0.14mol)、醋酸鉀(18.1g，0.19mol)溶于乙醇水溶液(100mL，50％)并加入到上述溶液中，80℃反應3h。反應結(jié)束將乙醇蒸出，過濾，得類白色固體(5.9g，收率77.1％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.85(s，3H，18-CH3)，0.99(s，3H，19-CH3)，2.99(s，1H，N-CH3)，5.04(s，1H，6-H)，10.06(s，1H，-OH)。13C NMR(400MHz，DMSO-d6)δ16.97，18.55，20.00，22.70，24.78，28.41，29.54，29.86，30.43，30.99，33.82，34.89，42.86，48.46，53.37(N-CH3)，103.09(6-C)，143.96(5-C)，166.96(17-C)，167.56(3-C)。EI-MS(m/z)316.3(M+)，244.2，151.2，108.1，55.0，41.0。
步驟43-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-異丙基醚的制備將3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟(1.0g，3.16mmol)和氫氧化鉀(0.54g，9.6mmol)溶解于DMF(60mL)中，滴加異碘丙烷(1.6mL，15.8mmol)，40℃反應8h。加水(100mL)稀釋，二氯甲烷(50mL×3)萃取。有機相用蒸餾水(50mL×10)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，柱色譜分離(甲醇/二氯甲烷＝2/98)，得類白色固體(0.33g，收率29.2％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.96(s，3H，18-CH3)，1.10(s，3H，19-CH3)，3.15(s，3H，N-CH3)，4.32(m，1H，-OCH(CH3)2)，5.08(t，1H，6-H)。EI-MS(m/z)358.1(M+)，299.1，242.0，179.9，151.0，91.0，43.0，29.0。
實施例113-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-芐基醚的制備本實施例的步驟1、步驟2同實施例8。
步驟33，17-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯的制備將3，17-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯(0.8g，2.79mmol)和氫化鈉(0.14g，52％)溶解在DMF(15mL)中，在20℃下攪拌15min；滴加碘甲烷(0.7mL，11.2mmol)，在24℃下攪拌30min后，再加碘甲烷(0.3mL，4.8mmol)，將反應溫度升至50℃，反應2h。冷卻，加入蒸餾水(75mL)稀釋，放入冰箱內(nèi)冷卻，靜置，過濾得黃色固體(0.27g，收率33.8％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.88(s，3H，18-CH3)，1.05(s，3H，19-CH3)，3.10(s，3H，N-CH3)，5.03(t，1H，6-H)。13C NMR(400MHz，CDCl3)δ13.57，18.85，20.24，21.77，28.83，29.56，30.63，31.17，31.20，31.68，35.49，35.76，47.49，48.96，51.49(N-CH3)，103.71(6-C)，144.42(5-C)，168.28(3-C)，220.36(17-C)。EI-MS(m/z)301.4(M+)，151.3，96.0，44.0。
步驟43-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟的制備本實施例的步驟4同實施例8。
步驟53-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-芐基醚的制備將3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟(1.0g，3.16mmol)和氫氧化鉀(0.54g，9.6mmol)溶解于DMF(60mL)中，滴加氯芐(2.12mL，18.96mmol)，50℃反應8h。加水(100mL)稀釋，二氯甲烷(50mL×3)萃取。有機相用蒸餾水(100mL×5)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，柱色譜分離(甲醇/二氯甲烷＝2/98)，得類白色固體(0.46g，收率35.9％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.92(s，3H，18-CH3)，1.07(s，3H，19-CH3)，3.12(s，3H，N-CH3)，4.25(s，2H，-CH2C6H5)，5.07(t，1H，6-H)，7.26～7.36(m，5H，-C6H5)。EI-MS(m/z)406.1(M+)，299.1，256.1，169.1，111.0，57.0，43.0。
采用實施例10和實施例11的制備方法，將實施例10中步驟4中的異碘丙烷或?qū)嵤├?1中步驟5中的氯芐改用碘甲烷、碘乙烷、異碘丁烷、溴甲烷、溴乙烷、碘代烷烴、溴代烷烴等鹵代烷烴或取代氯芐、溴芐、取代溴芐、溴代苯乙烷、溴代苯丙烷，可合成下列化合物3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-甲基醚；3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-乙基醚；3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-丙基醚；3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-異丙基醚；3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-丁基醚；3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-異丁基醚；3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-異戊基醚；3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟N-O-芐基醚；3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-對甲氧基芐基醚；3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-對硝基芐基醚；3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-苯乙基醚；3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-苯丙基醚；3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-對溴芐基醚；3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟 N-O-鄰溴芐基醚。
二.甾體化合物的5α-還原酶抑制活性步驟1甾體5α-還原酶的制備取3只雌性SD大鼠(體重300g左右)，禁食一夜后取肝臟，靜脈灌流并浸入PBS 7.2液中，洗凈后每份1g左右，在冰臺上剪碎(2mm大小)，加10倍體積的PBS 7.2液，冰浴中用ULTRA-TURRAX勻漿機以12000g/min勻漿三次，每次5秒，間隔30秒。操作過程中應保持低溫，所用試劑和用品也須低溫。將勻漿液用高速離心機12000g×25min離心，小心提取上清液，得線粒體后上清液。將線粒體后上清液用超速離心機100000g×1h離心，倒掉上清，將沉淀重懸于PBS(含30％甘油，1∶5(v/v))，得微粒體懸濁液。置于-70℃冰箱保存?zhèn)溆谩?br> 步驟2酶活性的測定5α-還原酶催化睪酮轉(zhuǎn)變?yōu)槎洳G酮過程中需要輔酶NADPH的參與。還原型NADPH在340nm處有特征吸收，隨著反應的進行NADPH將轉(zhuǎn)變?yōu)檠趸蚇ADP+，其340nm波長處的特征吸收消失。根據(jù)反應過程中NADPH在340nm波長處的特征吸收變化，可篩選5α-還原酶的抑制劑。
(I)空白對照的測定反應管中加入Buffer 2ml，睪酮100μl，PBS 200μl，輔酶NADPH15μl，最后加入15μl 5α-還原酶，混合后測定A340nm值，37℃孵育，反應10min后測定A340nm值?？鄢齆ADPH空白對照下降本底值，測出DMSO空白下降值(ΔA0)。在實驗開始和結(jié)束時各重復三次。
(II)化合物樣品的測定反應管中加入Buffer 2ml，睪酮100μl，抑制劑(初始濃度為10-5mol/L，如果抑制率＞50％，則向下稀釋)200μl，NADPH 15μl，最后加入15μl酶，混合后測定A340nm值，37℃孵育，反應10min后測定A340nm值?？鄢齆ADPH空白對照下降本底值，測出抑制劑下降值(ΔAn)。以愛普列特為陽性藥，計算酶的抑制率。實驗重復三次。
計算公式I(％)＝(ΔA0-ΔAn)/ΔA0×100％(III)結(jié)果判斷如果在10-5mol/L濃度下受試樣品的抑制率.＞50％，可認為受試樣品具有較強的5α-還原酶抑制活性，可進行下一步的篩選，則受試樣品濃度稀釋10倍，再次進行抑制活性的測定，依此類推。
步驟3化合物樣品對老鼠5α-還原酶的抑制活性各受試化合物對老鼠5α-還原酶的抑制活性試驗結(jié)果見下表。結(jié)果表明，各受試化合物均有不同程度的5α-還原酶抑制活性，其中樣品1、2、3和4在濃度為10-5mol/L時對5α-還原酶的抑制率均大于50％，說明有較好的5α-還原酶抑制活性。
本實驗選愛普列特為參照物。在本實驗條件下，與相同濃度的愛普列特比較，其中樣品1、2、3對5α-還原酶的抑制活性與愛普列特相當。
表1化合物樣品對老鼠5α-還原酶的抑制率

權利要求
1.一種具有5α-還原酶抑制活性的甾體化合物，其特征在于結(jié)構式如下 其中R1為氫，C1-C5的烷基和芐基中的一種；R2為C1-C8的烷基，C1-C8的烷?；?，芐基，取代芐基，苯甲酰基，苯乙?；腿〈谋郊柞；械囊环N。
2.按權利要求1所述的具有5α-還原酶抑制活性的甾體化合物，包括下列化合物3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟N-O-甲基醚；3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟N-O-甲基醚；3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟N-O-丙基醚；3-羰基-4-丙基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟N-O-丙基醚；3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟N-O-丁基醚；3-羰基-4-丁基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟N-O-丁基醚；3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟N-O-異戊基醚；3-羰基-4-異戊基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟N-O-異戊基醚；3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟N-O-對甲氧基芐基醚；3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟N-O-對硝基芐基醚；3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟N-O-對溴芐基醚；3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟N-O-對氯芐基醚；3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟N-O-鄰溴芐基醚；3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟N-O-苯乙基醚；3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟N-O-苯丙基醚；3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟N-O-甲酸酯；3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟N-O-乙酸酯；3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟N-O-丙酸酯；3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟N-O-異戊酸酯；3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟N-O-己酸酯；3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟N-O-苯甲酸酯，3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟N-O-苯乙酸酯；3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟N-O-對甲基苯甲酸酯；3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟N-O-對甲氧基苯甲酸酯；3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟N-O-對硝基苯甲酸酯；3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟N-O-對溴苯甲酸酯；3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟N-O-鄰溴苯甲酸酯；3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟N-O-對三氟甲基苯甲酸酯；3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟N-O-甲酸酯；3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟N-O-乙酸酯；3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟N-O-丙酸酯；3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟N-O-異戊酸酯；3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟N-O-己酸酯；3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟N-O-苯甲酸酯；3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟N-O-苯乙酸酯；3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟N-O-對甲基苯甲酸酯；3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟N-O-對甲氧基苯甲酸酯；3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟N-O-對硝基苯甲酸酯；3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟N-O-對甲氧基苯乙酸酯；3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟N-O-對溴苯甲酸酯；3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟N-O-鄰溴苯甲酸酯；3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟N-O-對三氟甲基苯甲酸酯；3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟N-O-甲基醚；3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟N-O-乙基醚；3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟N-O-丙基醚；3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟N-O-異丙基醚；3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟N-O-丁基醚；3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟N-O-異丁基醚；3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟N-O-異戊基醚；3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟N-O-芐基醚；3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟N-O-對甲氧基芐基醚；3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟N-O-對硝基芐基醚；3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟N-O-苯乙基醚；3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟N-O-苯丙基醚；3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟N-O-對溴芐基醚；3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟N-O-鄰溴芐基醚。
3.一種按權利要求1所述的具有5α-還原酶抑制活性的甾體化合物的制備方法，其特征在于包括以下過程以叔丁醇為溶劑，將1摩爾的雄甾-4-烯-3，17-二酮用5-8摩爾的高碘酸鈉和0.05-0.2摩爾的高錳酸鉀以及1～3摩爾的碳酸鉀或碳酸鈉作用于80-100℃下氧化生成5，17-羰基-A-失碳-3，5-開裂-雄甾烷-3-羧酸；以1摩爾的5，17-羰基-A-失碳-3，5-開裂-雄甾烷-3-羧酸用10-20摩爾的氨氣于150-180℃環(huán)合為3，17-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯；以1摩爾的3，17-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯用5-10摩爾的鹽酸羥胺以及5-10摩爾的醋酸鉀于60-80℃下反應得3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟；將1摩爾的3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟在2-4摩爾的氫氧化鉀作用下與鹵代烴于30-80℃反應生成3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟N-O-烷(芳)基醚和3-羰基-4-烷(芳)基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟N-O-烷(芳)基醚。
4.一種按權利要求1所述的具有5α-還原酶抑制活性的甾體化合物的制備方法，其特征在于包括以下過程以叔丁醇為溶劑，將1摩爾的雄甾-4-烯-3，17-二酮用5-8摩爾的高碘酸鈉和0.05-0.2摩爾的高錳酸鉀以及1～3摩爾的碳酸鉀或碳酸鈉作用于80-100℃下氧化生成5，17-羰基-A-失碳-3，5-開裂-雄甾烷-3-羧酸；以1摩爾的5，17-羰基-A-失碳-3，5-開裂-雄甾烷-3-羧酸用10-20摩爾的氨氣于150-180℃環(huán)合為3，17-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯；以1摩爾的3，17-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯用5-10摩爾的鹽酸羥胺以及5-10摩爾的醋酸鉀于60-80℃下反應得3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟；將1摩爾的3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟在1摩爾的4-二甲氨基吡啶作用下與1-3摩爾的酰氯于15-60℃下縮合得到3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟酯。
5.一種按權利要求1所述的具有5α-還原酶抑制活性的甾體化合物的制備方法，其特征在于包括以下過程以叔丁醇為溶劑，將1摩爾的雄甾-4-烯-3，17-二酮用5-8摩爾的高碘酸鈉和0.05-0.2摩爾的高錳酸鉀以及1～3摩爾的碳酸鉀或碳酸鈉作用于80-100℃下氧化生成5，17-羰基-A-失碳-3，5-開裂-雄甾烷-3-羧酸；以1摩爾的5，17-羰基-A-失碳-3，5-開裂-雄甾烷-3-羧酸與10-20摩爾的甲胺于15-180℃下反應生成3，17-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯；以1摩爾的3，17-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯用5-10摩爾的鹽酸羥胺以及5-10摩爾的醋酸鉀于30-80℃下反應得3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟；將1摩爾的3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟在3-4摩爾的氫氧化鉀存在下與鹵代烴于30-80℃反應生成3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟N-O-烷(芳)基醚。
6.一種按權利要求1所述的具有5α-還原酶抑制活性的甾體化合物的制備方法，其特征在于包括以下過程以叔丁醇為溶劑，將1摩爾的雄甾-4-烯-3，17-二酮用5-8摩爾的高碘酸鈉和0.05-0.2摩爾的高錳酸鉀以及1～3摩爾的碳酸鉀或碳酸鈉作用于80-100℃下氧化生成5，17-羰基-A-失碳-3，5-開裂-雄甾烷-3-羧酸；以1摩爾的5，17-羰基-A-失碳-3，5-開裂-雄甾烷-3-羧酸與10-20摩爾的甲胺于15-180℃下反應生成3，17-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯；以1摩爾的3，17-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯用5-10摩爾的鹽酸羥胺以及5-10摩爾的醋酸鉀于30-80℃下反應得3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟；將1摩爾的3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟在1摩爾的4-二甲氨基吡啶作用下與1-3摩爾的酰氯于15-60℃下縮合得到3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟酯或3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟酯。
7.一種按權利要求1所述的具有5α-還原酶抑制活性的甾體化合物的制備方法，其特征在于包括以下過程以叔丁醇為溶劑，將1摩爾的雄甾-4-烯-3，17-二酮用5-8摩爾的高碘酸鈉和0.05-0.2摩爾的高錳酸鉀以及1～3摩爾的碳酸鉀或碳酸鈉作用于80-100℃下氧化生成5，17-羰基-A-失碳-3，5-開裂-雄甾烷-3-羧酸；以1摩爾的5，17-羰基-A-失碳-3，5-開裂-雄甾烷-3-羧酸用10-20摩爾的氨氣于150-180℃環(huán)合為3，17-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯；以1摩爾的3，17-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯在1.0-1.1摩爾的氫化鈉存在下與4-6摩爾的碘甲烷于20-50℃反應即可得到3，17-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯；以1摩爾的3，17-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯用5-10摩爾的鹽酸羥胺以及5-10摩爾的醋酸鉀于30-80℃下反應得3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟；將1摩爾的3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟在3-4摩爾的氫氧化鉀存在下與鹵代烴于30-80℃反應生成3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟N-O-烷(芳)基醚。
8.一種按權利要求1所述的具有5α-還原酶抑制活性的甾體化合物的制備方法，其特征在于包括以下過程以叔丁醇為溶劑，將1摩爾的雄甾-4-烯-3，17-二酮用5-8摩爾的高碘酸鈉和0.05-0.2摩爾的高錳酸鉀以及1～3摩爾的碳酸鉀或碳酸鈉作用于80-100℃下氧化生成5，17-羰基-A-失碳-3，5-開裂-雄甾烷-3-羧酸；以1摩爾的5，17-羰基-A-失碳-3，5-開裂-雄甾烷-3-羧酸用10-20摩爾的氨氣于150-180℃環(huán)合為3，17-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯；以1摩爾的3，17-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯在1.0-1.1摩爾的氫化鈉存在下與4-6摩爾的碘甲烷于20-50℃反應即可得到3，17-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯；以1摩爾的3，17-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯用5-10摩爾的鹽酸羥胺以及5-10摩爾的醋酸鉀于30-80℃下反應得3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟；將1摩爾的3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟在1摩爾的4-二甲氨基吡啶作用下與1-3摩爾的酰氯于15-60℃下縮合得到3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟酯或3-羰基-4-甲基-4-氮雜-5-雄甾烯-17-肟酯。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種具有5α－還原酶抑制活性的甾體化合物的結(jié)構及其制備方法，屬于藥物化學領域。所述的甾體化合物具有右式結(jié)構，其中R
文檔編號C07J75/00GK1793164SQ200510136009
公開日2006年6月28日 申請日期2005年12月28日 優(yōu)先權日2005年12月28日
發(fā)明者劉東志, 楊雄文, 周雪琴, 李愛軍 申請人:天津大學