專利名稱：制備對映體富集的2－氟羧酸酯的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種制備對映體富集的2-氟羧酸酯的方法，特別是從(S)-2-磺酰氧基羧酸酯和氟化鉀制備(R)-2-氟丙酸甲酯的方法。
背景技術：
(R)-2-氟丙酸甲酯和其它旋光的2-氟羧酸衍生物是開發(fā)新穎活性成分的重要合成單元(如，JP-A 2000178259)和鐵電液晶相(例如，DE-A 38 36 855)。
該文獻描述了幾種制備對映體富集的2-氟羧酸酯，特別是2-氟丙酸甲酯的方法。DE-A 41 31 242描述例如由(S)-2-磺酰氧基羧酸酯和氟化鉀制備光活性的2-氟羧酸酯，特別是由(S)-2-甲磺酰氧基丙酸甲酯和氟化甲在甲酰胺中制備(R)-2-氟丙酸甲酯。為此目的，首先制備氟化鉀在甲酰胺中的溶液，然后在加熱的氟化鉀溶液中加入(S)-2-磺酰氧基羧酸酯。然而，此文獻所述的方法存在以下缺點1.為了獲得最佳結果，例如在制備(R)-2-氟丙酸甲酯時，必需使用以(S)-2-甲磺酰氧基丙酸甲酯為基準的4當量氟化鉀。這這種大量過量的氟化鉀從工業(yè)角度是缺點，因為該反應中有3當量未被利用，而且在反應結束后不能回收。
2.另外反應時間相對長，為4小時。從工業(yè)角度需要縮短。
3.當該反應中使用光純度為97％的(S)-2-甲磺酰氧基丙酸甲酯時，獲得的所需產(chǎn)物(R)-2-氟丙酸甲酯的光學純度只有96％。因此，在反應中產(chǎn)生1％的外消旋。
因此，仍需要一種沒有這些缺點的制備對映體富集的2-氟羧酸酯的方法，特別是制備(R)-2-氟丙酸甲酯的方法。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明目的是發(fā)現(xiàn)一種制備對映體富集的2-氟羧酸酯的方法，特別是制備(R)-2-氟丙酸甲酯的方法。該方法能夠在相對短的反應時間內(nèi)產(chǎn)生具有最小外消旋和氟化物過量小的所需產(chǎn)物。
驚奇地發(fā)現(xiàn)，在最初裝載的(S)-2-磺酰氧基羧酸酯中加入在合適溶劑中的至少一種堿金屬氟化物或氟化四烷基銨，可用小于4.0當量的氟化物，在小于4小時反應時間并以明顯低于1％的外消旋制備對映體富集的2-氟羧酸酯。
具體實施例方式
因此，本發(fā)明提供一種制備通式(I)的對映體富集的2-氟羧酸酯的方法， 式中，R1是任選取代的C1-C18烷基(較好是任選取代的C1-C6烷基)、任選取代的C4-C24芳基(較好是任選取代的C6-C24芳基)、或任選取代的C5-C18芳烷基，X是鹵素、-NR2R3或OR4，其中R2、R3和R4各自獨立地是任選取代的C1-C18烷基(較好是任選取代的C1-C6烷基)、任選取代的C4-C24芳基(較好是任選取代的C6-C24芳基)或任選取代的C5-C18芳烷基，或R2和R3一起是任選取代的C1-C18亞烷基(較好是任選取代C2-C6亞烷基)、任選取代的C4-C24亞芳基(較好是任選取代的C6-C24亞芳基)或任選取代的C5-C18芳基亞烷基，該方法是，使通式(II)的對映體富集的磺酸酯與至少一種堿金屬氟化物或氟化四烷基銨在包含至少一種甲酰胺的溶劑中反應，該方法的特點是最初裝載通式(II)的磺酸酯，隨后加入至少一種堿金屬氟化物或氟化四烷基銨和至少一種甲酰胺的混合物， 式中R5是任選取代的C1-C18烷基(較好是任選取代的C1-C6烷基)、任選取代的C4-C24芳基(較好是任選取代的C6-C24芳基)或任選取代的C5-C18芳烷基，R1和X各自如通式(I)的定義。
通式(II)的對映體富集的磺酸酯在下面也簡稱為通式(II)的磺酸酯，較好在小于1巴壓力下，更好小于500毫巴，最好小于50毫巴壓力下最初裝載該化合物。
此外，較好在至少50℃，更好在50-100℃，最好在70-85℃的溫度，最初加入通式(II)的磺酸酯。
在本發(fā)明方法的優(yōu)選實施方式中，通式(II)的磺酸酯最初在至少50℃和至少1巴壓力下裝載，較好在50-100℃和小于500毫巴的壓力，更好在70-85℃和小于50毫巴的壓力下裝載。
本發(fā)明方法部分過程或全過程在保護性氣氛例如氮氣或氬氣下進行更有利，但并不是絕對必需的。
烷基或亞烷基各自獨立地是直鏈、環(huán)、支鏈或無支鏈的烷基或亞烷基。同樣應用于芳烷基或芳基亞烷基的非芳族部分。
C1-C6烷基是，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、環(huán)己基、環(huán)戊基、正己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基或1-乙基-2-甲基丙基，C1-C18烷基還可以是，例如，正庚基和正辛基、頻哪基、金剛烷基、同質(zhì)異構的薄荷基、正壬基、正癸基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基、正十六烷基或正十八烷基。
C2-C6亞烷基是例如亞乙基、正亞丙基、異亞丙基、正亞丁基、正亞戊基、正亞己基，C1-C18亞烷基還可以是例如亞甲基、正亞庚基、正亞辛基、正亞壬基、正亞癸基、正亞十二烷基、正亞十三烷基、正亞十四烷基、正亞十六烷基或正亞十八烷基。
芳基在所有情況下獨立地是有4-24個骨架碳原子的芳族基團，其中，每個環(huán)上沒有、有1個、2個或3個骨架碳原子，但整個分子上至少1個骨架碳原子可以被選自氮、硫或氧的雜原子取代，但優(yōu)選碳環(huán)芳族基團有6-24個骨架碳原子。同樣也應用于芳烷基或芳基亞烷基的芳族部分。
C6-C24芳基的例子是苯基、鄰-、對-、間-甲苯基、萘基、菲基、蒽基或芴基；每個環(huán)上沒有、有1個、2個或3個骨架碳原子，但整個分子上至少1個骨架碳原子可以被選自氮、硫或氧的雜原子取代的雜芳族C4-C24芳基的例子是，例如，吡啶基、噁唑基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基或喹啉基。
芳烷基在所有情況下獨立地是如上面定義的直鏈、環(huán)、支鏈或未支化的烷基，它們可以被按上面定義的芳基單取代、多取代或全部取代。
C5-C18芳烷基是例如芐基或(R)-或(S)-1苯基乙基。
鹵素可以是氟、氯、溴或碘，較好是氟、氯或溴。
通式(I)或(II)中由*標出的碳原子是不對稱碳原子，可以具有(R)或(S)構型。在本發(fā)明方法中，在由*標出的碳原子上有構型轉(zhuǎn)換。
本

發(fā)明內(nèi)容
中，通式(I)或(II)的對映體富集的化合物指通式(I)或(II)以(R)或(S)構型的對映體純的化合物，或兩種特定對映體的混合物，其中一種以對映體與另一種對映體相比過量存在，下面也稱作ee。這種對映體過量較好是2-100％ee，更好至少60％ee，最好至少85％ee。在優(yōu)選的實施方式中，這種對映體過量至少為95％ee。在本申請的實施例中詳細說明ee值的定義。
R1至R5的可能取代基是在本發(fā)明方法中基本上很惰性的取代基。這些取代基是例如烷氧基、羧酸衍生物如羧酸酯、羧酰亞胺(carboximide)、碳酰氟、碳酰氯、碳酰溴和羧酸酯、腈基或氟基。
本

發(fā)明內(nèi)容
中，所有基團定義、參數(shù)以及上面所述以及下面列出的，一般的或在優(yōu)選范圍之內(nèi)的都可以相互結合，即具體范圍和優(yōu)選范圍之間可以任何所需方式組合。
本

發(fā)明內(nèi)容
中，R1更好是任選取代的C1-C6烷基，特別是甲基。
本

發(fā)明內(nèi)容
中，X更好是-OR4，其中R4是任選取代的C1-C6烷基，特別是甲基。
在本發(fā)明方法的優(yōu)選實施方式中，對映體富集的2-氟羧酸酯是(R)-2-氟丙酸甲酯。
本

發(fā)明內(nèi)容
中，R5更好是任選取代的C1-C6烷基或任選取代的C6-C24芳基，特別是甲基、三氟甲基或?qū)妆交?br> 在本發(fā)明方法的優(yōu)選實施方式中，通式(II)的磺酸酯是(S)-2-甲磺酰氧基丙酸甲酯。
通式(II)的對映體富集的磺酸酯本身可以按照已知方式，通過在稀酸中用亞硝酸鈉對相應的對映體富集的2-氨基羧酸進行脫氨基制備。脫氨基在例如M.Wimitz等；J.Am.Chem.Soc.1956，78，2423中描述。在優(yōu)選實施方式中用作起始材料的(S)-2-甲磺酰氧基丙酸甲酯可以按照文獻報道的方法(如，F(xiàn)ritz-Langhals，E.；Schutz，D；Tetrahedron letters，1993，34，293-296)，由市售的(S)-乳酸甲酯容易地制備，沒有外消旋。市售的(S)-乳酸甲酯的光學純度為97％。對在該方法中使用的(S)-2-甲烷磺酰氧基丙酸甲酯，這同樣產(chǎn)生97％的光學純度。
使用的溶劑較好是一種或多種羧酰胺。合適的羧酰胺例如是通式(III)的那些化合物R6-C(O)NR7R8(III)式中，R6、R7和R8各自獨立地是H、任選取代的C1-C18烷基(較好是任選取代的C1-C6烷基)、或任選取代的C4-C24芳基(較好是任選取代的C6-C24芳基)。
這種羧酰胺例子有甲酰胺、N-甲基甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、乙酰胺、N-甲基乙酰胺或N，N-二甲基乙酰胺。優(yōu)選的羧酰胺是甲酰胺、N-甲基甲酰胺、乙酰胺或N-甲基乙酰胺；特別優(yōu)選甲酰胺。
本

發(fā)明內(nèi)容
中，包含至少一種羧酰胺的溶劑也可以包含另外的溶劑組分，例如水，醇類如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇，醚類如二惡烷、四氫呋喃、二乙醚、二乙二醇二甲醚，氯化脂族烴如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯甲烷、三氯乙烯，脂族烴或芳族烴如正戊烷、正己烷、己烷異構體混合物、正庚烷、正辛烷、洗滌用苯、石油醚、苯、甲苯、二甲苯，酮類如丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、硝基苯，或它們的混合物。然而，溶劑更好含有至少20％，更好至少70％的至少一種羧酰胺。在優(yōu)選的實施方式中，在包含至少一種羧酰胺的溶劑中基本上沒有上面列出的另外的溶劑組分。
本發(fā)明方法在堿金屬氟化物或氟化四烷基銨存在下進行。本發(fā)明內(nèi)容中，使用的堿金屬氟化物或氟化四烷基銨也可以是兩種或更多種堿金屬氟化物或氟化四烷基銨的混合物。特別合適的堿金屬氟化物或氟化四烷基銨是例如氟化鉀、氟化銫或氟化四丁銨。
至少一種堿金屬氟化物或氟化四烷基銨和包含至少一種羧酰胺溶劑的混合物應較好地包含基于最初裝載的通式(II)的磺酸酯量的至少1.5當量的堿金屬氟化物或氟化四烷基銨。該混合物中用存在基于最初裝載的通式(II)的磺酸酯量的至少1.5當量但小于4.0當量的堿金屬氟化物或氟化四烷基銨。在優(yōu)選的實施方式中，混合物中存在基于最初裝載的通式(II)磺酸酯量的1.5-2.5當量的堿金屬氟化物或氟化四烷基銨，在更優(yōu)選的實施方式中，為1.8-2.5當量的堿金屬氟化物或氟化四烷基銨。
在至少一種堿金屬氟化物或氟化四烷基銨和包含至少一種羧酰胺的溶劑的混合物中，堿金屬氟化物和氟化四烷基銨的濃度應優(yōu)選至少1.5摩爾/升。
至少一種堿金屬氟化物或氟化四烷基銨和包含至少一種羧酰胺溶劑的混合物較好按照固體堿金屬氟化物或氟化四烷基銨完全或部分溶解在包含至少一種羧酰胺的溶劑的方式制備。
本

發(fā)明內(nèi)容
中，術語溶劑并不意味著所有反應組分都必須溶解于該溶劑中。反應也可以在一種或多種反應物的懸浮液或乳液進行。反應還可以在具有溶混性差距的溶劑混合物中進行，這種情況下至少一種反應物部分或完全溶解在該混合物的每一相中。
本發(fā)明方法的一個優(yōu)選實施方式中，至少一種堿金屬氟化物或氟化四烷基銨和包含至少一種羧酰胺溶劑的混合物預先加熱到至少50℃，隨后將加熱的混合物加入到最初裝載的通式(II)的磺酸酯。較好的是將該混合物在一次的完全添加時分批加入?？梢栽趲追昼姷綆仔r內(nèi)進行分批加入。在優(yōu)選的實施方式中，在30分鐘至4小時內(nèi)，將該混合物加入到最初裝載的通式(II)的磺酸酯中。此加入較好在至少50℃，更好50-100℃，最好70-85℃溫度下進行。
至少一種堿金屬氟化物或氟化四烷基銨和包含至少一種羧酰胺溶劑的混合物完全加入到最初裝載的通式(II)的磺酸酯后，在同樣溫度和同樣壓力下攪拌該反應混合物幾分鐘至數(shù)小時更有利。一般都優(yōu)選進行這樣的操作，直到最終最初裝載的通式(II)的磺酸酯完全轉(zhuǎn)化。在優(yōu)選實施方式中，在同樣溫度和同樣壓力下再攪拌該反應混合物至少30分鐘，較好1-5小時，更好1-2小時，以獲得最大產(chǎn)率。
至少一種堿金屬氟化物或氟化四烷基銨和包含至少一種羧酰胺溶劑的混合物在加入到最初裝載的通式(II)的磺酸酯之前應較好不含任何水?？梢酝ㄟ^在保護氣體下將適量無水氟化物溶解在無水溶劑中來實現(xiàn)。然而，在通過蒸餾出一部分溶劑制備混合物后，存在的水基本上都被夾帶走時，也可能使用水合氟化物和工業(yè)級質(zhì)量的溶劑。例如，在使用工業(yè)級甲酰胺作為溶劑和水合氟化鉀的情況下，通過蒸餾出約5-10％量的甲酰胺，可以從混合物中除去基本上存在的水。
此外，有利的是能從反應混合物非常迅速地除去形成的通式(I)的對映體富集的2-氟羧酸酯。這可以通過例如在反應期間連續(xù)蒸餾來進行。這可以提高產(chǎn)物的產(chǎn)率和純度。在本發(fā)明方法的優(yōu)選實施方式中，形成的通式(I)的對映體富集的2-氟羧酸酯在反應期間連續(xù)濃縮到一個壓力小于1巴的冷卻接受器中。關于這一點，特別有利的是反應器和冷卻接受器之間短程以及在此冷卻接受器中很低的溫度。冷卻的接受器應優(yōu)選適當排列，使產(chǎn)物濃縮后不返回到反應器。但是，形成的通式(I)的對映體富集的2-氟羧酸酯只能在反應結束后分離。這同樣可以通過蒸餾出或濃縮到冷卻的接受器中進行。
通過本發(fā)明方法制備的通式(I)的對映體富集的2-氟羧酸酯，特別是(R)-2-氟丙酸甲酯還可以任選通過用合適柱精餾來純化。盡管一般這并不是必需的，因為反應結束后從冷卻的接受器分離的產(chǎn)物的化學純度可達99％。
下面實施例以舉例方式說明本發(fā)明，但并不構成限制。
實施例在下面所有實施例中，有(R)或(S)構型的通式(I)或(II)的混合物的光學純度可以通過在手性柱材料上的層析方法(GC或HLPC)以及使用下面定義的ee(對映體過量)(S)或(R)值來確定。
通過下面的公式計算ee值ee(S)=m(S)-m(R)m(S+R)×100%]]>ee(R)=m(R)-m(S)m(S+R)×100%]]>式中，ee(S)和ee(R)分別是S和R對映體的光學純度，m(S)是S對映體量，m(R)是R對映體量。(例子對外消旋R＝S＝＞ee＝0；對純(S)形式ee(S)＝100％；對S∶R比例＝9∶1，ee(S)＝80％)實施例1在110℃和20毫巴，從18.59克(0.32摩爾；2.0當量)氟化鉀和200毫升甲酰胺的混合物中蒸餾出約50毫升甲酰胺。然后，在氬氣中將所得溶液冷卻到80℃并加入到加熱至80℃的夾套滴液漏斗。在氬氣中，在一個250毫升的三頸燒瓶中最初裝載30.49克(0.16摩爾，1.0當量；95.6％97％ee)(S)-2-甲磺酰氧基丙酸甲酯，并在20毫巴加熱到80℃。隨后，在1小時內(nèi)，將80℃的氟化鉀溶液滴加到(S)-2-甲磺酰氧基丙酸甲酯中。將形成的(R)-2-氟丙酸甲酯連續(xù)收集在冷卻到-78℃的冷阱中，冷阱連接到反應燒瓶。完成加入氟化溶液后，在80℃和20毫巴再攪拌混合物1小時。熔化后從該冷阱分離出12.5克(73％產(chǎn)率)的(R)-2-氟丙酸甲酯，化學純度為99％，光學純度為97％。
實施例2在110℃和20毫巴，從13.94克(0.24摩爾；1.5當量)氟化鉀和250毫升甲酰胺的混合物中蒸餾出約50毫升甲酰胺。然后，在氬氣中將所得溶液冷卻到80℃并裝入到加熱至80℃的夾套滴液漏斗。在氬氣中，在一個250毫升的三口燒瓶中最初裝載30.49克(0.16摩爾，1.0當量；95.6％；97％ee)(S)-2-甲磺酰氧基丙酸甲酯，并在20毫巴加熱到80℃。隨后，在1小時內(nèi)，在80℃將氟化鉀溶液滴加到(S)-2-甲磺酰氧基丙酸甲酯中。將形成的(R)-2-氟丙酸甲酯連續(xù)收集在冷卻到-78℃的冷阱中，冷阱連接到反應燒瓶。完成加入氟化鉀溶液后，在80℃和20毫巴再攪拌混合物1小時。熔化后從該冷阱分離出12.0克(64％產(chǎn)率)的(R)-2-氟丙酸甲酯，化學純度為90％，光學純度為97％。
實施例3在110℃和20毫巴，從13.94克(0.24摩爾；1.5當量)氟化鉀和200毫升甲酰胺的混合物中蒸餾出約50毫升甲酰胺。然后，在氬氣中將所得溶液冷卻到50℃并裝載到加熱至50℃的夾套滴液漏斗。在氬氣中，在一個250毫升的三頸燒瓶中最初裝載30.49克(0.16摩爾，1.0當量；95.6％；97％ee)(S)-甲磺酰氧基丙酸甲酯，并在20毫巴加熱到50℃。隨后，在1小時內(nèi)，在50℃將氟化鉀溶液滴加到(S)-2-甲磺酰氧基丙酸甲酯中。將形成的(R)-2-氟丙酸甲酯連續(xù)收集在冷卻到-78℃的冷阱中，冷阱連接到反應燒瓶。完成加入氟化鉀溶液后，在50℃和20毫巴再攪拌混合物1小時。熔化后從該冷阱分離出1.9克(9％產(chǎn)率)的(R)-2-氟丙酸甲酯，化學純度為78％，光學純度為97％。
權利要求
1.制備通式(I)的對映體富集的2-氟羧酸酯的方法， 式中，R1是任選取代的C1-C18烷基、任選取代的C4-C24芳基或任選取代的C5-C18芳烷基，X是鹵素、-NR2R3或OR4，其中R2、R3和R4各自獨立地是H或任選取代的C1-C18烷基、任選取代的C4-C24芳基或任選取代的C5-C18芳烷基，或R2和R3一起是任選取代的C1-C18亞烷基、任選取代的C4-C24亞芳基或任選取代的C5-C18芳基亞烷基，該方法是，使通式(II)的對映體富集的磺酸酯與至少一種堿金屬氟化物或氟化四烷基銨在包含至少一種甲酰胺的溶劑中反應，該方法的特點是最初裝載通式(II)的磺酸酯，隨后加入至少一種堿金屬氟化物或氟化四烷基銨和至少一種羧酰胺的混合物， 式中R5是任選取代的C1-C18烷基、任選取代的C4-C24芳基或任選取代的C5-C18芳烷基，R1和X各自如通式(I)的定義。
2.如權利要求1所述的方法，其特征在于，在小于1巴壓力下最初裝載通式(II)的磺酸酯。
3.如權利要求1或2所述的方法，其特征在于，在至少50℃溫度下，最初裝載通式(II)的磺酸酯。
4.如權利要求1-3中任一項所述的方法，其特征在于，R1是任選取代的C1-C6烷基。
5.如權利要求1-4中任一項所述的方法，其特征在于，X是OR4，其中R4是任選取代的C1-C6烷基。
6.如權利要求1-5中任一項所述的方法，其特征在于，通式(I)的對映體富集的2-氟羧酸酯是(R)-2-氟丙酸甲酯。
7.如權利要求1-6中任一項所述的方法，其特征在于，R5是任選取代的C1-C6烷基或任選取代的C1-C24芳基。
8.如權利要求1-7中任一項所述的方法，其特征在于，通式(II)的磺酸酯是(S)-2-甲烷磺酰氧基丙酸甲酯。
9.如權利要求1-8中任一項所述的方法，其特征在于，羧酰胺選自甲酰胺、N-甲基甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、乙酰胺、N-甲基乙酰胺、N，N-二甲基乙酰胺。
10.如權利要求1-9中任一項所述的方法，其特征在于，堿金屬氟化物或氟化四烷基銨是氟化鉀、氟化銫或氟化四丁銨。
11.如權利要求1-10中任一項所述的方法，其特征在于，至少一種堿金屬氟化物或氟化四烷基銨和包含至少一種羧酰胺的溶劑的混合物包含基于最初裝載的通式(II)的磺酸酯量的至少1.5當量的堿金屬氟化物或氟化四烷基銨。
12.如權利要求1-11中任一項所述的方法，其特征在于，至少一種堿金屬氟化物或氟化四烷基銨和包含至少一種羧酰胺溶劑的混合物的堿金屬氟化物或氟化四烷基銨濃度為至少1.5摩爾/升。
13.如權利要求1-12中任一項所述的方法，其特征在于，至少一種堿金屬氟化物或氟化四烷基銨和包含至少一種羧酰胺的溶劑的混合物加熱到至少50℃，然后作為加熱的混合物加入到最初裝載的通式(II)的磺酸酯中。
14.如權利要求1-13中任一項所述的方法，其特征在于，在小于1巴壓力下，反應期間形成的通式(I)的對映體富集的2-氟丙酸甲酯連續(xù)濃縮到冷卻的接受器中。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備對映體富集的2－氟羧酸酯的方法，特別是從(S)－2－磺酰氧基羧酸酯和氟化鉀制備(R)－2－氟丙酸甲酯的方法。
文檔編號C07C69/00GK1800140SQ20051013613
公開日2006年7月12日 申請日期2005年12月16日 優(yōu)先權日2004年12月16日
發(fā)明者A·格拉赫 申請人:蘭克賽斯德國有限公司