專利名稱：二氨基醇以及它們作為腎素抑制劑的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型氨基醇，制備本發(fā)明化合物的方法，包含它們的藥物制劑以及它們作為活性成分在藥物中的應(yīng)用，特別是用作腎素抑制劑。
例如根據(jù)EP 519433已知氨基-化合物表現(xiàn)了腎素抑制性質(zhì)。
首先，本發(fā)明提供了通式化合物 其中R1是a)氫，羥基或氨基；或b)C1-C8-烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C8-烷酰基、C1-C8-烷氧基羰基、芳基-C0-C4烷基或雜環(huán)基-C0-C4-烷基，其基團(tuán)可以被1-4個(gè)C1-C8-烷基、鹵素、氧代、羥基、三氟甲基、C1-C8-烷?；?、C1-C8-烷氧基羰基、芳基或雜環(huán)基取代；R2是a)C1-C8-烷基、C3-C8-環(huán)烷基、C1-C8-烷基磺酰基、C3-C8環(huán)烷基磺?；?、芳基-C0-C8-烷基磺?；㈦s環(huán)基磺?；3-C12-環(huán)烷基-C1-C8-烷?；⒎蓟?C1-C8-烷?；?、芳基-C3-C8-環(huán)烷?；?、C1-C8-烷酰基、C1-C8-烷氧羰基、任選N-單或N，N-二-C1-C8-烷基化的氨基甲?；?C0-C8-烷基、芳基-C0-C4烷基或雜環(huán)基-C0-C4-烷基，其基團(tuán)可以被1-4個(gè)C1-C8-烷基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷氧基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-6-烷基氨基、C1-C6-烷?；被?、C1-C8-烷氧基-羰基氨基、鹵原子、氧代、氰基、羥基、三氟甲基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基羰基、芳基或雜環(huán)基取代；或b)與R1以及它們所鍵聯(lián)的氮原子一起是飽和或部分不飽和的、4-8-元雜環(huán)系，其可包含其它的氮、氧或硫原子或-SO-或-SO2-基團(tuán)，其它的氮原子可任選被C1-C8-烷基、C1-C8-烷?；1-C8-烷氧基羰基、芳基或雜芳基取代，此時(shí)該雜環(huán)系可以是雙環(huán)或三環(huán)環(huán)系的部分，該環(huán)系具有至多16個(gè)成員且第二個(gè)環(huán)還可包含氮、氧或硫原子或-SO-或-SO2-基團(tuán)，第二個(gè)環(huán)的氮原子可任選被C1-C8-烷基、C1-C8-烷?；?、C1-C8-烷氧基-羰基、芳基或雜芳基取代，所述的所有環(huán)系可被1-4個(gè)C1-C8-烷基、鹵原子、羥基、氧代、三氟甲基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基羰基氨基、C1-C8-烷?；被1-C8-烷基氨基、N，N-二-C1-C8-烷基氨基、芳基-C0-C4-烷基、芳氧基-C0-C4-烷基、芳基-C0-C4-烷基C1-C8-烷氧基、芳氧基-C0-C4-烷基-C1-C8-烷氧基、雜環(huán)基-C0-C4-烷基、雜環(huán)基氧基-C0-C4-烷基、雜芳基-C0-C4-烷基-C1-C8-烷氧基或雜環(huán)基氧基-C0-C4-烷基-C1-C8-烷氧基取代；R3是氫、C1-C4-烷基、C1-C8-烷氧基羰基或C1-C8-烷?；籖4是氫、C1-C4-烷基、C1-C8-烷氧基羰基或C1-C8-烷?；?；各R5獨(dú)立是氫、C1-C8-烷基，或與它們所鍵聯(lián)的碳原子一起是C3-C8-環(huán)亞烷基；R6是氫或羥基；在各種情況下，R獨(dú)立是1-4個(gè)選自下列的基團(tuán)氫、鹵原子、C1-C8-烷基、3-至8-元環(huán)烷基、多鹵代-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、3-至8-元環(huán)烷氧基-C1-C4-烷基、羥基、C1-C8-烷?；趸?C1-C4-烷基、羥基-C2-C8-烷基、C1-C4-烷基硫基-C1-C4-烷基、C1-C8-烷基磺?；?C1-C4-烷基、噻唑基硫基-C1-C4-烷基、噻唑啉基硫基-C1-C4-烷基、咪唑基硫基-C1-C4-烷基、任選N-氧化的吡啶基硫基-C1-C4-烷基、嘧啶基硫基-C1-C4-烷基、任選部分氫化的吡啶基-或N-氧代吡啶基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基磺酰氨基-C1-C4-烷基、三氟-C1-C8烷基磺?；?氨基-C1-C4-烷基、吡咯烷-C1-C4-烷基、哌啶-C1-C4-烷基、哌嗪-C1-C4-烷基、N’-C1-C4烷基哌嗪-C1-C4-烷基、N’-C2-C8-烷?；哙?C1-C4-烷基、嗎啉-C1-C4-烷基、硫代嗎啉-C1-C4-烷基、S-氧代硫代嗎啉-C1-C4-烷基、S，S-二氧代硫代嗎啉-C1-C4-烷基、氰基-C1-C4-烷基、羧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基羰基-C1-C4-烷基、氨基甲?；?C1-C8-烷基、N-單-或N，N-二-C1-C4-烷基氨基甲酰基-C1-C4-烷基、未取代或單-、二-或三個(gè)-C1-C4-烷基、-C1-C4-烷氧基、-羥基-、-C1-C4-烷基氨基-、-二-C1-C4-烷基氨基-、-鹵素-或-三氟甲基-取代的苯基或萘基、羥基-C2-C8-烷氧基、鹵素-C2-C8-(羥基)烷氧基、C1-C8-烷基磺酰基-C1-C4-(羥基)-烷氧基、氨基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基、N，N-二-C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基、N-C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基、C1-C8-烷氧基羰基氨基-C1-C4-烷基、任選部分氫化的吡啶基或N-氧代吡啶基-C1-C4-烷基、哌嗪-C1-C4-烷基、N’-C1-C4-烷基哌嗪-C1-C4-烷基、N’-C2-C8-烷?；哙?C1-C4-烷基、嗎啉-C1-C4-烷基、硫代嗎啉-C1-C4-烷基、S-氧代硫代嗎啉-C1-C4-烷基、S，S-二氧代硫代嗎啉-C1-C4-烷基、氨基-C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷氧基、N，N-二-C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷?；被?C1-C4-烷氧基、C1-C8-烷氧基羰基氨基-C1-C4-烷氧基、在高于α-位置含有烷?；腃1-C8-烷酰基-C2-C4-烷氧基、C1-C8-烷氧基、3-至8-元環(huán)烷氧基、C2-C8-鏈烯基氧基、3-至8-元環(huán)烷氧基-C1-C4-烷氧基、C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C2-C4-鏈烯基、C2-C8-鏈烯基氧基-C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C2-C4-鏈烯基氧基、C2-C8-鏈烯基氧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基硫基-C1-C4-烷氧基、C1-C8-烷基磺酰基-C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基硫基-C1-C4-(羥基)烷氧基、未取代或單-、二-或三個(gè)-C1-C4-烷基-、-C1-C4-烷氧基-、-羥基-、-C1-C4-烷基氨基-、-二-C1-C4-烷基氨基-、-鹵素-和/或-三氟甲基-取代的苯基-或萘基-C1-C4-烷氧基、多鹵代-C1-C4-烷氧基、任選部分氫化的吡啶基-或N-氧代吡啶基-C1-C4-烷氧基、噻唑基-C1-C4-烷氧基、任選N-氧化的嗎啉-C1-C4-烷氧基、噻唑硫基-C1-C4-烷氧基、噻唑啉基硫基-C1-C4烷氧基、咪唑基硫基-C1-C4-烷氧基、任選N-氧化吡啶基硫基-C1-C4-烷氧基、嘧啶基硫基-C1-C4-烷氧基、氨基-C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷氧基、N，N-二-C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷氧基、C1-C8-烷?；被?C1-C4-烷氧基、C1-C8-烷基磺?；被?C1-C4-烷氧基、三氟-C1-C8-烷基磺?；?C1-C4-烷氧基、吡咯烷-C1-C4-烷氧基、哌啶-C1-C4-烷氧基、氰基-C1-C4-烷氧基、羧基-C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基羰基-C1-C4-烷氧基、氨基甲?；?C1-C4-烷氧基、N-C1-C8-烷基氨基甲?；?C1-C4-烷氧基或N-單-或N，N-二-C1-C4-烷基氨基甲?；?C1-C4烷氧基、羧基-C1-C4烷基、C1-C4-烷氧基羰基-C1-C4-烷基、氨基甲?；?C1-C8-烷基、N-單-或N，N-二-C1-C4-烷基氨基甲酰基-C1-C4-烷基、羧基-C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基羰基-C1-C4-烷氧基、氨基甲?；?C1-C8-烷氧基、N-單-或N，N-二-C1-C4-烷基氨基甲酰基-C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基或N，N-二-C1-C4-烷基氨基，及其鹽，優(yōu)選其藥學(xué)上適用的鹽。
芳基和例如芳基-C0-C4-烷基、芳氧基-C0-C4-烷基、芳基-C0-C4-烷基-C1-C8-烷氧基、芳氧基-C0-C4-烷基-C1-C8-烷氧基、芳基-C3-C8-環(huán)烷?；?、芳基-C1-C8-烷?；头蓟?C0-C8-烷基磺?；械姆蓟ǔ０?-14、優(yōu)選6-10個(gè)碳原子，并例如是苯基、茚基如2-或4-茚基或萘基如1-或2-萘基。優(yōu)選是具有6-10個(gè)碳原子的芳基，特別是苯基或1-或2-萘基。所述基團(tuán)可以未取代或單-或多取代，例如被C1-C8-烷基、C3-C8-環(huán)烷基、C3-C8-環(huán)烷氧基、氨基、C1-6-烷基氨基、二-C1-6-烷基氨基、C0-C6-烷基羰基氨基、鹵原子、氧代、氰基、羥基、三氟甲基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基羰基、芳基或雜環(huán)基單-或二取代，取代基可以在任何位置，例如在苯基的鄰、間或?qū)ξ?，或?-或2-萘基的3-或4-位，還可存在多個(gè)相同或不同的取代基。
芳基-C0-C4-烷基例如是苯基、萘基或芐基。
芳基-C0-C8-烷基磺?；墙?jīng)由磺酰基或經(jīng)由C1-C8-烷基磺?；c化合物其余部分鍵聯(lián)的上述芳基之一，例如苯基磺酰基、芐基磺?；虮交喖谆酋；s環(huán)基通常包含4-8個(gè)特別是5-7個(gè)環(huán)原子，并還可具有1或2個(gè)稠合的苯基或環(huán)烷基，或作為螺環(huán)化合物存在。實(shí)例包括吡咯烷、哌啶、吡啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、呋喃基、四氫呋喃基、吡喃基、四氫吡喃基、噻唑基、唑基、咪唑基、吲哚啉基、2，3-二氫苯并咪唑基、1，2，3，4-四氫喹啉基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、1，2，3，4-四氫-1，3-苯并二嗪基、1，2，3，4-四氫-1，4-苯并二嗪基、3，4-二氫-2H-1，4-苯并嗪基、3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪基、3，4-二氫-2H-1，3-苯并噻嗪基、3，4，5，6，7，8-六氫-2H-1，4-苯并嗪基、3，4，5，6，7，8-六氫-2H-1，4-苯并噻嗪基、9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-9-基、1-氮雜環(huán)戊烷(azepan)-1-基、2，8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基、八氫異吲哚-2-基、4-氮雜三環(huán)[5.2.1.02，6]癸-4-基、3-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基、3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基、3-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基、8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基、3-氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬-3-基、2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并[6，7-b]氮雜環(huán)丁烷基和5，6-二氫菲啶基。所述基團(tuán)可以未取代或N-取代和/或C-取代，此時(shí)特別可存在1、2或3個(gè)取代基。
在氮雜環(huán)的情況下，雜環(huán)基可通過(guò)氮或通過(guò)環(huán)碳鍵連。
雜環(huán)基磺酰基是通過(guò)磺?；c化合物其它部分鍵連的一種上述雜環(huán)基。
鹵原子例如是氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氟和氯。
氨基甲酰基-C0-C8-烷基例如是氨基甲?；?、氨基甲?；谆?、2-氨基甲?；一?、3-氨基甲?；?-(3-氨基甲?；?丙基、2-氨基甲?；?、3-(1-氨基甲?；?丙基、2-(2-氨基甲?；?丙基、2-氨基甲?；?2-甲基丙基、4-氨基甲?；』?-氨基甲?；』?-(1-氨基甲?；?2-甲基)丁基、3-(4-氨基甲?；?2-甲基)丁基。
3-至8-元環(huán)烷氧基優(yōu)選是3-、5-或6-元環(huán)烷氧基，比如環(huán)丙基氧基、環(huán)戊基氧基、環(huán)己基氧基。
3-至8-元環(huán)烷基優(yōu)選是3-、5-或6-元環(huán)烷基，比如環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基。
C3-C12-環(huán)烷基-C1-C8-烷酰基是通過(guò)C1-C8-烷?；c化合物其它部分鍵連的一種上述環(huán)烷基，例如金剛烷甲?；?、環(huán)丁基甲酰基、環(huán)戊基甲?；?、環(huán)己基甲?；?、環(huán)己基-乙酰基、2-環(huán)戊基-2-甲基丙?；?-環(huán)己基丙?；?、3-環(huán)己基丙酰基或2-環(huán)己基-2-甲基-丙?；?br> C3-C8-環(huán)烷基磺?；缡黔h(huán)戊基磺?；?、環(huán)己基磺?；颦h(huán)庚基磺?；?，以及環(huán)丙基磺酰基、環(huán)丁基磺?；颦h(huán)辛基-磺?；?。
N，N-二-C1-C6-烷基氨基例如是二甲基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-丙基氨基或N-丁基-N-甲基氨基。
N，N-二-C1-C8-烷基氨基甲酰基-C0-C8-烷基例如是氨基甲?；?、2-二甲基氨基甲酰基-乙基、3-二甲基氨基甲?；?-二甲基氨基甲?；?、2-(二甲基氨基甲?；?-2-甲基丙基或2-(1-二甲基氨基甲?；?-3-甲基丁基。
C1-C8-烷?；貏e是C2-C6-烷?；热缫阴；?、丙酰基、丁?；?、異丁?；蛭祯；?。
C1-C6-烷?；被缡羌柞０被?、乙酰氨基或戊酰氨基。
C1-C6-烷基氨基例如是C1-C4-烷基氨基，比如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、丁基氨基、異丁基氨基、仲-丁基氨基或叔-丁基氨基。
C1-C8-烷基氨基甲?；?C0-C8-烷基例如是N-C1-C8-烷基氨基甲酰基-C1-C4-烷基，比如甲基-或二甲基氨基甲?；?C1-C4-烷基，例如甲基氨基甲?；谆?、2-甲基-氨基甲?；一?、3-甲基氨基甲酰基丙基或特別是2-甲基氨基甲?；?2-甲基丙基。
C1-C8-烷氧基例如是C1-C5-烷氧基，比如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基或戊氧基，但也可是己氧基或庚氧基。
C1-C8-烷氧基羰基優(yōu)選是C2-C5-烷氧基羰基，比如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、仲-丁氧基羰基或叔-丁氧基羰基。
C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷氧基例如是2-甲氧基-、2-乙氧基-或2-丙氧基乙氧基、3-甲氧基-或3-乙氧基丙氧基或4-甲氧基丁氧基，特別是3-甲氧基丙氧基或4-甲氧基丁氧基。
C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基例如是C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基，比如2-甲氧基-、2-乙氧基-或2-丙氧基乙氧基甲基、2-(2-甲氧基-、2-乙氧基-或2-丙氧基乙氧基)乙基、3-(3-甲氧基-或3-乙氧基丙氧基)丙基或4-(2-甲氧基-丁氧基)丁基，特別是2-(3-甲氧基丙氧基)乙基或2-(4-甲氧基丁氧基)乙基。
C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷基例如是乙氧基甲基、丙氧基甲基、丁氧基甲基、2-甲氧基-、2-乙氧基-或2-丙氧基乙基、3-甲氧基-或3-乙氧基丙基或4-甲氧基丁基，特別是3-甲氧基丙基或4-甲氧基丁基。
C1-C8-烷基可以是直鏈或支鏈的，例如是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基或戊基、己基或庚基。
C1-C8-烷基磺?；缡羌谆酋；⒁一酋；?、丙基磺?；?、異丙基磺?；?、丁基磺?；?、異丁基磺?；?、仲-丁基磺?；⑹?丁基磺?；?、或戊基-、己基-、庚基-或辛基磺酰基。
取決于存在的不對(duì)稱碳原子，本發(fā)明化合物還可以以對(duì)映體混合物形式存在，特別是外消旋體，或以純對(duì)映體形式存在，特別是光學(xué)對(duì)映體。
具有成鹽基團(tuán)化合物的鹽特別是酸加成鹽、與堿形成的鹽或在存在多個(gè)成鹽基團(tuán)是，有時(shí)還是混合鹽或內(nèi)鹽。
鹽主要是式I化合物的藥學(xué)上可用的或無(wú)毒的鹽。
這些鹽例如由式I化合物與酸性基團(tuán)如羧基或磺基形成，以及例如是與適宜堿的鹽，比如衍生于元素周期表Ia、Ib、IIa和IIb族金屬的無(wú)毒金屬鹽，例如堿金屬特別是鋰、鈉或鉀鹽，堿土金屬如鎂或鈣鹽，以及鋅鹽或銨鹽，包括與有機(jī)胺形成的鹽比如任選羥基取代的單-、二-或三烷基胺特別是單-、二-或三(低級(jí)烷基)胺，或與四級(jí)銨堿例如甲基-、乙基-、二乙基-或三乙基胺，單-、二-或三(2-羥基(低級(jí)烷基))胺比如乙醇-、二乙醇-或三乙醇胺、三(羥甲基)甲胺或2-羥基-叔-丁胺、N，N-二(低級(jí)烷基)-N-(羥基(低級(jí)烷基))胺比如N，N-二-N-二甲基-N-(2-羥基-乙基)胺或N-甲基-D-葡糖胺或四級(jí)銨氫氧化物比如叔-丁基氫氧化銨。具有堿基例如氨基的式I化合物可形成酸加成鹽，例如與適宜的無(wú)機(jī)酸，即氫鹵酸比如氫氯酸、氫溴酸、被取代了一個(gè)或兩個(gè)質(zhì)子的硫酸、被取代了一個(gè)或多個(gè)質(zhì)子的磷酸(即原磷酸或偏磷酸)、或被取代了一個(gè)或多個(gè)質(zhì)子的焦磷酸，或與有機(jī)羧酸、磺酸或磷酸或N-取代的氨基甲磺酸，即乙酸、丙酸、羥基乙酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、羥基馬來(lái)酸、甲基馬來(lái)酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、葡糖酸、葡糖二酸、葡糖醛酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、水楊酸、4-氨基水楊酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、embonic acid、煙酸、異煙酸以及氨基酸例如上述氨基酸，以及甲磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、萘-2-磺酸、2-或3-磷酸甘油酸酯、葡萄糖6-膦酸酯、N-環(huán)己基氨基磺酸(具有cyclamates的結(jié)構(gòu))或與其它酸性有機(jī)化合物比如抗壞血酸。具有酸性或堿性基團(tuán)的式I化合物還可形成內(nèi)鹽。
藥學(xué)上不適合的鹽也可用于分離和純化。
本文所述化合物的前藥衍生物是其衍生物，當(dāng)體內(nèi)施用時(shí)，通過(guò)化學(xué)或生理過(guò)程釋放原化合物。例如，當(dāng)當(dāng)達(dá)到生理pH時(shí)或通過(guò)酶促轉(zhuǎn)化，前藥可轉(zhuǎn)化為原化合物。前藥衍生物例如可以是自由可得的羧酸的酯，硫醇/醇或酚的S-和O-酰基衍生物，以及上文定義的酰基。優(yōu)選的藥學(xué)上可用的酯衍生物，其可在生理介質(zhì)中經(jīng)溶劑分解轉(zhuǎn)化為原羧酸，例如低級(jí)烷基酯、環(huán)烷基酯、低級(jí)鏈烯基酯、芐酯、單-或二取代的低級(jí)烷基酯比如低級(jí)ω-(氨基、單-或二烷基氨基、羧基、低級(jí)烷氧基羰基)-烷基酯或比如低級(jí)α-(烷?；趸?、烷氧基羰基或二烷基氨基羰基)-烷基酯；如此，戊酰基氧基甲基酯和類似的酯以常規(guī)方式使用。
由于游離化合物、前藥衍生物和鹽化合物之間的關(guān)系密切，本發(fā)明的某一化合物還可包括其前藥衍生物和鹽形式，這是可能的且是適當(dāng)?shù)摹?br> 式(I)化合物還包括其中一個(gè)或多個(gè)原子被它們穩(wěn)定的、非放射活性同位素替代的那些化合物，例如，氫原子被氕替代。
式(I)化合物以及它們藥學(xué)上適用的鹽具有抑制天然腎素的作用。后者經(jīng)由腎進(jìn)入血液，致使血管緊張素原斷裂以生成十肽的血管緊張素I，其然后在肺、腎和其它器官內(nèi)斷裂成八肽的血管緊張素II。血管緊張素II直接通過(guò)動(dòng)脈收縮或間接通過(guò)醛固酮激素升高血壓，醛固酮激素抑制腎上腺釋放鈉離子，其與細(xì)胞內(nèi)液體容量升高相關(guān)。這一升高有助于血管緊張素II自身或由此生成的作為斷裂產(chǎn)物的七肽血管緊張素III的作用。腎素酶促活性抑制劑致使血管緊張素I的生成降低，因此生成較少量的血管緊張素II。該活性肽激素的濃度降低是腎素抑制劑降壓活性的直接原因。
一種檢測(cè)腎素抑制劑作用的試驗(yàn)方法是通過(guò)體內(nèi)試驗(yàn)，其中測(cè)量不同系統(tǒng)內(nèi)(人血漿、純的人腎素連同合成或天然腎素底物)血管緊張素I生成的降低。所用的一種體外試驗(yàn)根據(jù)后面的Nussberger et.al(1987)J.Cardiovascular Pharmacol.、Vol.9，p.39-44進(jìn)行。這一測(cè)試測(cè)量了人血漿中血管緊張素I的生成。生成血管緊張素I的量在隨后的放射免疫測(cè)定中確定。在該系統(tǒng)中通過(guò)加入不同濃度的抑制劑測(cè)試這些物質(zhì)對(duì)于血管緊張素I生成的作用。IC50是指具體抑制劑降低50％的血管緊張素I生成時(shí)的濃度。本發(fā)明化合物在體外系統(tǒng)中于約10-6至約10-10mol/l的最小濃度顯示了抑制作用。
在鹽-消耗動(dòng)物體內(nèi)，腎素抑制劑引起血壓降低。人腎素不同于其它物種的腎素。為了測(cè)試人腎素抑制劑，使用了靈長(zhǎng)目動(dòng)物(狨猴，Callithrixjacchus)，因?yàn)槿四I素和靈長(zhǎng)目動(dòng)物腎素在酶促激活區(qū)基本上是同源的。所用的體內(nèi)試驗(yàn)之一如下測(cè)試化合物針對(duì)正常血壓的狨猴進(jìn)行測(cè)試，既有雄性又有雌性狨猴，體重約350g，其是有意識(shí)的，能自由行走并置于它們的常規(guī)籠中。使用降主動(dòng)脈內(nèi)的導(dǎo)管測(cè)量血壓和心率并輻射測(cè)量記錄。通過(guò)1周低鹽飲食并聯(lián)合單次肌內(nèi)注射呋塞米(5-(氨基磺?；?-4-氯-2-[(2-呋喃甲基)氨基]苯甲酸)(5mg/kg)刺激腎素的內(nèi)源性釋放。注射呋塞米16小時(shí)后，或者通過(guò)注射插管的方式將測(cè)試物直接給予股動(dòng)脈內(nèi)或通過(guò)管飼法作為懸浮液或溶液給予胃內(nèi)，評(píng)價(jià)它們對(duì)于血壓的作用和心率。本發(fā)明化合物在所述的體內(nèi)測(cè)試中以約0.003-約0.3mg/kg i.v.的劑量和約0.3-約30mg/kg p.o.的劑量有效地降低血壓。
本發(fā)明化合物可用于治療高血壓，充血性心力衰竭，心臟肥大，心臟的纖維化，梗塞后心肌病(cardiomyopathy postinfarction)，糖尿病并發(fā)癥比如腎病、血管病變和神經(jīng)病，紊亂的該心臟的容器，血管成形術(shù)后再狹窄，增加的眼內(nèi)壓力，青光眼，異常的血管生長(zhǎng)，醛固酮過(guò)多癥，焦慮狀態(tài)和認(rèn)知紊亂。
下述化合物基團(tuán)不得被認(rèn)為是封閉的，而是這些化合物基團(tuán)的一部分，可相互交換或與上面給出或以合理方式省略的定義相交換，例如一般性定義被更具體的定義替代。
本發(fā)明有優(yōu)選涉及式I化合物，其中R1是a)氫，或b)C1-C8-烷基或C3-C8-環(huán)烷基；R2是a)C1-C8-烷基、C3-C8-環(huán)烷基、C1-C8-烷?；㈦s環(huán)基-C1-C8-烷?；?、C3-C12-環(huán)烷基-C1-C8-烷酰基或芳基-C1-C8-烷?；?，其中基團(tuán)可被1-4個(gè)C1-C8-烷基、C1-6-烷基氨基、氰基、鹵原子、羥基、C1-C6-烷?；被1-C8-烷氧基-羰基氨基、C1-C8-烷氧基、氧代、三氟甲基或芳基取代；或b)與R1和它們所鍵連的氮原子一起是飽和的或部分飽和的4-8-元雜環(huán)，其可包含其它的氮或氧原子，此時(shí)，其它的氮原子可任選被C1-C8-烷基或C1-C8-烷?；〈?，該雜環(huán)可以是雙環(huán)或三環(huán)環(huán)系的一部分，總共具有至多16個(gè)還原子且第二個(gè)環(huán)還可包含氮或氧原子，此時(shí)第二個(gè)環(huán)的氮原子任選被C1-C8-烷基或C1-C8-烷?；〈宜鏊协h(huán)系可被1-4個(gè)C1-C8-烷基、羥基、氧代、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷酰基氨基、C1-C8-烷氧基羰基氨基或芳氧基-C0-C4-烷基-C1-C8-烷氧基取代；R3是氫；R4是氫；R5各自獨(dú)立是氫或-C1-C8-烷基；R6是氫；R各自獨(dú)立是1-4個(gè)選自下列的取代基氫、C1-C8-烷基、鹵原子、三氟甲基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基，及其藥學(xué)上適用的鹽。
給出了各情況下特別優(yōu)選的式I化合物，其中主鏈上至少一個(gè)例如一個(gè)、兩個(gè)或優(yōu)選全部三個(gè)不對(duì)稱碳原子具有式Ia所示的立體化學(xué)(各情況下為“S”) 其中取代基各自如上定義，以及其藥學(xué)上適用的鹽。
式(I)化合物還可制備成光學(xué)純形式?？赏ㄟ^(guò)本身已知的方法得到分離的對(duì)映體，或優(yōu)選在合成的早期通過(guò)與光學(xué)活性的酸例如(+)-或(-)扁桃酸成鹽并通過(guò)分段結(jié)晶分離該非對(duì)映鹽，或優(yōu)選在相對(duì)后其通過(guò)與手性輔助構(gòu)建塊例如(+)-或(-)-樟腦酰氯(camphanoyl chloride)衍生并通過(guò)色譜法和/或結(jié)晶分離該非對(duì)映產(chǎn)物并隨后斷裂與手性助劑的鍵。為了確定本哌啶的絕對(duì)構(gòu)型，可使用通常的光譜法分析純凈的非對(duì)映鹽和衍生物，其中對(duì)于單晶使用X-射線波譜法構(gòu)成的特別適合的方法。
式(I)或(Ia)化合物以及它們藥學(xué)上使用的鹽可用作藥物，例如以藥物制劑的形式。藥物制劑可以經(jīng)腸給藥，比如口服，例如以片劑、包衣片、糖包衣片、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液的形式，經(jīng)鼻例如鼻噴霧劑的形式，經(jīng)直腸例如栓劑形式，或透皮例如軟膏劑或貼片。還可以經(jīng)胃腸外給藥，比如肌內(nèi)或靜脈內(nèi)，例如以注射液的形式。
為了制備片劑、包衣片、糖包衣片和硬明膠膠囊，式(I)或(Ia)化合物及其藥學(xué)上適用的鹽可以與藥學(xué)惰性、無(wú)機(jī)或有機(jī)賦形劑一起加工。例如用于片劑、包衣片和硬明膠膠囊的這些賦形劑可以是乳糖、玉米淀粉和其衍生物、滑石粉、硬脂酸和其鹽等。
適宜的軟明膠膠囊賦形劑例如是菜油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇等。
適用于制備溶液和糖漿的賦形劑例如是水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖等。
適用于注射液的賦形劑例如是水、醇、多元醇、甘油、植物油、膽汁酸、卵磷脂等。
適用于栓劑的賦形劑例如是天然的或硬化的油、蠟、脂肪、半固體或液體多元醇等。
該藥物制劑還可包含防腐劑、增溶劑、增粘劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調(diào)味劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖劑、涂層(Coatings)或抗氧化劑。它們還可包含其它有治療價(jià)值的物質(zhì)。
本發(fā)明還提供了式(I)或式(Ia)化合物及其藥學(xué)上適用的鹽在治療或預(yù)防高血壓和心力衰竭、以及青光眼、心臟梗塞、腎衰竭和再狹窄中的應(yīng)用。
式(I)或式(Ia)化合物及其藥學(xué)上適用的鹽，還可與一種或多種具有心血管作用的藥物聯(lián)合，例如α-和β-阻滯劑比如酚妥拉明、苯氧基-苯扎明、哌唑嗪、特拉唑嗪、tolazine、氨酰心安、美托洛爾、萘羥心安、心得安、噻嗎洛爾、卡替洛爾等；血管擴(kuò)張劑比如肼苯噠嗪、長(zhǎng)壓定、二氮嗪、硝普鹽、氟司喹南等；鈣拮抗劑比如氨利酮、芐環(huán)庚烷、地爾硫卓、苯乙二苯丙胺、氟桂嗪、硝吡胺甲酯、尼莫地平、perhexilene、異搏定、戈洛帕米、尼非地平等；ACE抑制劑比如西拉普利、甲巰丙脯酸、依那普利、賴諾普利等；鉀活化劑比如吡那地爾；抗血清素源性的比如酮色林；血栓素-合成酶抑制劑；中性肽鏈內(nèi)切酶抑制劑(NEP抑制劑)；血管緊張素II拮抗劑；以及利尿劑比如雙氫氯噻嗪、氯噻嗪、乙酰唑胺、氨氯吡脒、布美他尼、芐噻嗪、利尿酸、呋塞米、茚達(dá)立酮、美托拉宗、螺甾內(nèi)酯、氨苯蝶啶、氯噻酮等；交感神經(jīng)阻滯藥這些甲基多巴、可樂(lè)寧、胍那芐、利血平；以及適于治療人類和動(dòng)物體內(nèi)與糖尿病或腎紊亂比如急性或慢性腎衰竭相關(guān)的高血壓、心力衰竭或血管疾病的其它藥物。這些聯(lián)合可以單獨(dú)使用或在含有大量組分的制劑中使用。
可用于與式(I)和(Ia)化合物相聯(lián)合的其它物質(zhì)是WO 02/40007第1頁(yè)上(i)至(ix)類化合物(其中進(jìn)一步列出的參考文獻(xiàn)和實(shí)施例)以及WO 03/027091第20和21頁(yè)上的具體化合物。
劑量可以在廣泛限制內(nèi)變化，當(dāng)然在個(gè)例中必須適應(yīng)個(gè)體情形。盡管如果發(fā)現(xiàn)其是適當(dāng)?shù)?，可超過(guò)指定的上限，但通常，對(duì)于口服給藥，適當(dāng)?shù)娜談┝靠梢允敲咳?70kg)約3mg-約3g，優(yōu)選約10mg-約1g，例如約300mg，優(yōu)選分為1-3個(gè)單獨(dú)劑量，其例如可以是等劑量；通常，兒童根據(jù)其年齡和體重接受較低劑量。
式(I)和(Ia)化合物可以通過(guò)與文獻(xiàn)已知的制備方法相類似的方式制備。進(jìn)行制備法的起始原料例如描述于EP 0678503中。本發(fā)明的式I化合物以及具有至少一個(gè)成鹽基團(tuán)的此類化合物的鹽可通過(guò)本身已知的方法獲得，例如通過(guò)a)縮合式II化合物 其中R、R3、R4、R5和R6各自如上定義或其鹽與式R1R2NH(III)化合物，其中R1和R2各自如上定義，在此期間，反應(yīng)組分中除了參與反應(yīng)的基團(tuán)外，游離的官能團(tuán)以保護(hù)形式存在，并除去存在的保護(hù)基。當(dāng)R1和R2是飽和或部分不飽和的氧代-取代雜環(huán)(例如內(nèi)酰胺)時(shí)，適用強(qiáng)堿作為試劑，通過(guò)環(huán)氧化物開環(huán)生成的烷氧化物可與存在的保護(hù)基之一反應(yīng)(例如N-Boc)并生成唑烷酮，其可斷裂生成產(chǎn)物，例如與氫氧化鋰，或b)縮合式II化合物 其中R、R3、R4、R5和R6各自如上定義或其鹽與疊氮化物，將疊氮基還原為氨基，然后取決于R1和R2的定義，單-和雙烷基化、單-和雙酰基化以及任選磺?；被?，在此期間，反應(yīng)組分中除了參與反應(yīng)的基團(tuán)外，游離的官能團(tuán)以保護(hù)形式存在，并除去存在的保護(hù)基，或c)縮合式IV化合物
其中R、R3、R4、R5和R6各自如上定義或其鹽與氰化物或硝基甲烷，將腈基或硝基還原為氨基，然后然后取決于R1和R2的定義，單-和雙烷基化、單-和雙?；约叭芜x磺酰化氨基，在此期間，反應(yīng)組分中除了參與反應(yīng)的基團(tuán)外，游離的官能團(tuán)以保護(hù)形式存在，并除去存在的保護(hù)基。
式(II)化合物可以通過(guò)與文獻(xiàn)已知的制備方法相類似的方式制備，例如通過(guò)a)縮合式IV化合物 其中R、R3、R4、R5和R6各自如上定義或其鹽與methylide(例如參見Tet.Lett.30(40)、5425-5428，1989)，在此期間，反應(yīng)組分中除了參與反應(yīng)的基團(tuán)外，游離的官能團(tuán)以保護(hù)形式存在，并除去存在的保護(hù)基，或b)環(huán)氧化式IV化合物 其中R、R3、R4、R5和R6各自如上定義或其鹽(例如參見J.Med.Chem.35(10)1685-1701、1992和J.Org.Chem.59(3)、653-657，1994)，在此期間，反應(yīng)組分中除了參與反應(yīng)的基團(tuán)外，游離的官能團(tuán)以保護(hù)形式存在，并除去存在的保護(hù)基，或c)二羥基化式V化合物 其中R、R3、R4、R5和R6各自如上定義或其鹽，對(duì)甲苯磺?；疾㈦S后與堿如氫氧化鉀混合(例如參見WO 03050073)，在此期間，反應(yīng)組分中除了參與反應(yīng)的基團(tuán)外，游離的官能團(tuán)以保護(hù)形式存在，并除去存在的保護(hù)基，或d)由式VI化合物制備活性酯 其中R、R3、R4、R5和R6各自如上定義或其鹽，混合其與重氮甲烷，混合重氮甲烷與48％HBr，然后還原溴酮并隨后混合其與堿比如氫氧化鉀(例如參見WO 03050073)，在此期間，反應(yīng)組分中除了參與反應(yīng)的基團(tuán)外，游離的官能團(tuán)以保護(hù)形式存在，并除去存在的保護(hù)基。
根據(jù)實(shí)施例可得出具體制備變量的詳細(xì)信息。
下面的實(shí)施例舉例說(shuō)明了本發(fā)明。所有報(bào)道的溫度均為攝氏度，壓力為mbar。除非另有說(shuō)明，反應(yīng)于室溫發(fā)生。縮寫“Rf＝xx(A)”例如意指在溶劑系統(tǒng)A中測(cè)定的Rf值xx。溶劑相互之間的比例總是以體積比報(bào)道。終產(chǎn)物和中間體的化學(xué)名稱借助AutoNom 2000(自動(dòng)命名)程序產(chǎn)生。
薄層色譜法的洗脫系統(tǒng)A 二氯甲烷-甲醇-25％ 濃氨水＝200∶20∶1B 二氯甲烷-甲醇-25％ 濃氨水＝40∶10∶1C 二氯甲烷-甲醇-25％ 濃氨水＝200∶10∶1
D 二氯甲烷-甲醇-25％ 濃氨水＝E 二氯甲烷-甲醇-水-濃乙酸＝150∶54∶10∶1HPLC梯度，在Hypersil BDS C-18(5um)上；柱4×125mmI 90％水/*10％乙腈*至0％水*/100％乙腈*在5分鐘+2.5分鐘內(nèi)(1.5ml/min)II 95％*/5％乙腈*至0％水*/100％乙腈*在40分鐘內(nèi)(0.8ml/min)*包含0.1％三氟乙酸。
使用了下面的縮寫Rf 在薄層色譜法中，物質(zhì)穿行距離與洗脫劑前沿距起點(diǎn)距離的比值Rt 在HPLC中，物質(zhì)的保留時(shí)間(分鐘)m.p.熔點(diǎn)(溫度)通用方法A(N-BOC脫保護(hù))于0℃攪拌0.2mmol“N-BOC衍生物”的2ml 4NHCl/二氧六環(huán)溶液2-6小時(shí)。反應(yīng)混合物與二氧六環(huán)混合，在液氮中冷凍并高真空凍干過(guò)夜。從殘留物中得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1 3(S)-氨基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基-1-哌啶-1-基-庚-2(S)-醇二氫氯酸鹽類似于方法A，0.255g{1(S)-(1(S)-羥基-2-哌啶-1-基乙基)-3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯用于制備標(biāo)題化合物。
起始原料如下制備a){1(S)-羥基-2-哌啶-1-基乙基)-3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯于70℃攪拌0.25g{3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-4-甲基-1(S)-(R)-環(huán)氧乙烷基戊基}氨基甲酸叔丁酯的4ml異丙醇溶液和0.99ml哌啶1小時(shí)。蒸發(fā)濃縮反應(yīng)混合物，殘留物與水混合并用叔丁基甲基醚萃取(2X)。合并的有機(jī)相經(jīng)水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，蒸發(fā)濃縮。通過(guò)快速色譜法(SiO260F)從殘留物得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物。Rf＝0.24(9∶1二氯甲烷-甲醇)；Rt＝17.40(梯度II)。
b){3(S)-4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基-4-甲基-1(S)-(R)-環(huán)氧乙烷基戊基}氨基甲酸叔丁酯3.87g三甲基亞硫酰鎓(sulphoxonium)碘化物和1.98g叔丁醇鉀叔于高真空攪拌過(guò)夜，與24ml四氫呋喃混合后冷卻至0℃。逐滴加入4.00g{1(S)-甲?；?3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯[CAS172900-83-3]的24ml二甲基亞砜溶液。2小時(shí)后，反應(yīng)混合物在水和叔丁基甲基醚之間分配并再次使用叔丁基甲基醚(2X)萃取水相。合并的有機(jī)相相繼經(jīng)水(3X)和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，蒸發(fā)濃縮。首先通過(guò)快速色譜法(SiO260F)然后通過(guò)結(jié)晶(己烷)從殘留物得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色結(jié)晶。Rf＝0.43(1∶1EtOAc-庚烷)；Rt＝21.90(梯度II)；m.p.59-65℃。
實(shí)施例2 1-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚基}哌啶-2-酮?dú)渎人猁}于100℃攪拌0.050g 1-(4(S)-{2(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-3-甲基丁基}-2-氧代唑烷-5(S)-基甲基)哌啶-2-酮和0.050g氫氧化鋰水合物的1.5ml乙醇和1.5ml水溶液2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷至室溫，傾至冰水上并使用乙酸乙酯(3X)萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)濃縮。通過(guò)快速色譜法(SiO260F)從殘留物得到標(biāo)題化合物，為游離堿。將其溶解于0.5ml二氧六環(huán)中，與20μl 4N HCI/二氧六環(huán)混合，在液氮中冷凍并高真空凍干過(guò)夜。從殘留物中得到標(biāo)題化合物。
起始原料如下制備a)1-(4(S)-{2(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-3-甲基丁基}-2-氧代唑烷-5(S)-基甲基)哌啶-2-酮室溫?cái)嚢?.115g哌啶-2-酮和0.136g叔丁醇鉀在3ml二甲基亞砜中的混合物30分鐘，與0.25g{3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-4-甲基-1(S)-(R)-環(huán)氧乙烷基戊基}氨基甲酸叔丁酯(字體大小由Arial 10變化為11)(實(shí)施例1b)并隨后室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將反應(yīng)混合物傾至冰水上并使用叔丁基甲基醚(2X)萃取。合并的有機(jī)相相繼經(jīng)水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并蒸發(fā)濃縮。通過(guò)快速色譜法(SiO260F)從殘留物得到標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。Rf＝0.33(95∶5二氯甲烷-甲醇)；Rt＝3.94(梯度1)。
根據(jù)實(shí)施例1和2描述的方法，以類似方式制備下面的化合物實(shí)施例3 3(S)-氨基-1-(順式-2，6-二甲基哌啶-1-基)-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚-2(S)-醇 二氫氯酸鹽4 1-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚基}吡咯烷-3(S)-醇 二氫氯酸鹽5 1-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚基}吡咯烷-3(R)-醇 二氫氯酸鹽6 N-(1-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚基}吡咯烷-3(S)-基)乙酰胺 氫氯酸鹽7 N-(1-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚基}吡咯烷-3(R)-基)乙酰胺 氫氯酸鹽8 3(S)-氨基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基-1-嗎啉-4-基庚-2(S)-醇 二氫氯酸鹽9 3(S)-氨基-1-氮雜環(huán)戊烷-1-基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚-2(S)-醇 二氫氯酸鹽10 1-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚基}氮雜環(huán)戊烷-2-酮 氫氯酸鹽
11 3(S)-氨基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基-1-(2-(S)-甲基哌啶-1-基)庚-2(S)-醇二氫氯酸鹽12 3(S)-氨基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基-1-(2(R)-甲基哌啶-1-基)庚-2(S)-醇 二氫氯酸鹽13 3(S)-氨基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基-1-(3(R，S)-甲基哌啶-1-基)庚-2(S)-醇 二氫氯酸鹽14 3(S)-氨基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基-1-(4-甲基哌啶-1-基)庚-2(S)-醇 二氫氯酸鹽15 3(S)-氨基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-1-(3(S)-甲氧基吡咯烷-1-基)-6-甲基庚-2(S)-醇 二氫氯酸鹽16 3(S)-氨基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-1-(3(R)-甲氧基吡咯烷-1-基)-6-甲基庚-2(S)-醇 二氫氯酸鹽17 3(S)-氨基-1-二甲基氨基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚-2(S)-醇 二氫氯酸鹽18 3(S)-氨基-1-異丁基氨基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚-2(S)-醇 二氫氯酸鹽19 3(S)-氨基-1-氮雜環(huán)丁烷-1-基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚-2(S)-醇 二氫氯酸鹽20 3(S)-氨基-1-芐基氨基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚-2(S)-醇 二氫氯酸鹽21 3(S)-氨基-1-(芐基甲基氨基)-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚-2(S)-醇 二氫氯酸鹽22 3(S)-氨基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基-1-吡咯烷-1-基庚-2(S)-醇 二氫氯酸鹽23 3(S)-氨基-1-異丙基氨基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚-2(S)-醇 二氫氯酸鹽24 3(S)-氨基-1-環(huán)丙基氨基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚-2(S)-醇 二氫氯酸鹽25 3(S)-氨基-1-乙基氨基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚-2(S)-醇 二氫氯酸鹽26 3(S)-氨基-1-二乙基氨基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚-2(S)-醇 二氫氯酸鹽
27 3(S)-氨基-1-叔-丁基氨基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚-2(S)-醇 二氫氯酸鹽28 3(S)-氨基-1-環(huán)戊基氨基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚-2(S)-醇 二氫氯酸鹽29 3(S)-氨基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基-1-丙基氨基庚-2(S)-醇 二氫氯酸鹽30 3(S)-氨基-1-(異丙基甲基氨基)-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚-2(S)-醇 二氫氯酸鹽31 3(S)-氨基-1-(1-乙基丙基氨基)-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚-2(S)-醇 二氫氯酸鹽32 3(S)-氨基-1-(芐基異丙基氨基)-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚-2(S)-醇 二氫氯酸鹽33 3(S)-氨基-1-(環(huán)丙基甲基氨基)-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚-2(S)-醇 二氫氯酸鹽35 3(S)-氨基-1-[異丙基-(2-甲氧基乙基)氨基]-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚-2(S)-醇 二氫氯酸鹽37 3(S)-氨基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基-1-(2(S)-三氟甲基吡咯烷-1-基)庚-2(S)-醇 二氫氯酸鹽40 3(S)-氨基-1-(2(R)-乙基吡咯烷-1-基)-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚-2(S)-醇 二氫氯酸鹽41 3(S)-氨基-1-((S)-仲-丁基氨基)-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚-2(S)-醇 二氫氯酸鹽42 3(S)-氨基-1((R)-仲-丁基氨基)-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚-2(S)-醇 二氫氯酸鹽43 3(S)-氨基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基-1-(1(R)-甲基戊基氨基)庚-2(S)-醇 二氫氯酸鹽44 3(S)-氨基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基-1-(1(S)-甲基戊基氨基)庚-2(S)-醇 二氫氯酸鹽45 3(S)-氨基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基-1-(1(S)-甲基己基氨基)庚-2(S)-醇 二氫氯酸鹽46 3(S)-氨基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-1-(2S)-甲氧基甲基吡咯烷-1-基)-6-甲基庚-2(S)-醇 二氫氯酸鹽
47 3(S)-氨基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-1-(2R)-甲氧基甲基吡咯烷-1-基)庚-2(S)-醇 二氫氯酸鹽48 3(S)-氨基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基-1-(1(R)-甲基己基氨基)庚-2(S)-醇 二氫氯酸鹽49 3(S)-氨基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基-1-(2(R)-丙基吡咯烷-1-基)庚-2(S)-醇 二氫氯酸鹽55 3(S)-氨基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基-1-(噻唑-2-基氨基)庚-2(S)-醇 氫氯酸鹽57 2(S)-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚基氨基}丙酰胺 氫氯酸鹽58 2-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚基氨基}乙酰胺 氫氯酸鹽77 3(S)-氨基-1-(1，1-二甲基丙基氨基)-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚-2(S)-醇 二氫氯酸鹽78 3(S)-氨基-1-(1-乙基-甲基丙基氨基)-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚-2(S)-醇 二氫氯酸鹽實(shí)施例34 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚基}-N-甲基乙酰胺 氫氯酸鹽類似于方法A，使用0.050g{1(S)-[2-(乙酰基甲基氨基)-1(S)-羥乙基]-3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-4-甲基戊基}甲酸叔丁酯制備標(biāo)題化合物。
起始化合物如下制備a){1(S)-[2-(乙?；谆被?-1(S)-羥乙基]-3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-4-甲基戊基}甲酸叔丁酯于60℃攪拌0.050g{3(S)-4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基-4-甲基-1(S)-(R)-環(huán)氧乙烷基戊基}氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例1b)的1.0ml異丙醇溶液和0.10ml甲胺2小時(shí)。蒸發(fā)濃縮該反應(yīng)混合物至干。將殘留物溶解于2ml二氯甲烷中，相繼與0.017ml吡啶和0.026ml乙酸酐混合并于室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)溶液與水混合并經(jīng)叔丁基甲基醚(2X)萃取。合并的有機(jī)相相繼經(jīng)1M HCl、水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)濃縮。通過(guò)快速色譜法(SiO260F)從殘留物得到標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀物。Rf＝0.13(95∶5二氯甲烷-甲醇)；Rt＝4.47(梯度I)。
實(shí)施例36 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6甲基庚基}乙酰胺 氫氯酸鹽類似于方法A，0.026g{1(S)-(2-乙?；被?1(S)-羥基乙基)-3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯用于制備標(biāo)題化合物。
起始原料如下制備a){1(S)-(2-乙?；被?1(S)-羥基乙基)-3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯0.040g{1(S)-(2-氨基-1(S)-羥基乙基)-3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯的2ml二氯甲烷溶液與0.007ml吡啶和0.011ml乙酸酐相繼混合并室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)溶液與水混合并經(jīng)叔丁基甲基醚(2X)萃取。合并的有機(jī)相相繼經(jīng)1M HCl、水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)濃縮。通過(guò)快速色譜法(SiO260F)從殘留物得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物。Rf＝0.37(200∶20∶1二氯甲烷-甲醇-25％濃氨水)；Rt＝17.25(梯度II)。
b){1(S)-(2-氨基-1(S)-羥基乙基)-3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯0.185g{1(S)-(2-疊氮-1(S)-羥基乙基)-3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯的6ml甲醇溶液在0.037g10％Pd/C存在下氫化2小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)過(guò)濾澄清并蒸發(fā)濃縮。通過(guò)快速色譜法(SiO260F)從殘留物得到標(biāo)題化合物，為淺灰色(greyish)油狀物。Rf＝0.08(200∶20∶1二氯甲烷-甲醇-25％濃氨水)；Rt＝15.47(梯度II)。
c)(S)-(2-疊氮基-1(S)-羥基乙基)-3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯3.10g{3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-4-甲基-1(S)-(R)-環(huán)氧乙烷基戊基}氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例1b)的64ml甲醇溶液與1.04g疊氮鈉和0.62g氯化銨混合并回流攪拌6小時(shí)。冷卻反應(yīng)溶液，傾至冰水上并經(jīng)叔丁基甲基醚(2X)萃取。合并的有機(jī)相相繼經(jīng)水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)濃縮。通過(guò)快速色譜法(SiO260F)并隨后結(jié)晶(二異丙基醚)從殘留物得到標(biāo)題化合物，為白色結(jié)晶。Rf＝0.29(1∶2EtOAc-庚烷)；Rt＝21.60(梯度II).m.p.98-99℃。
實(shí)施例39 N-{3(S)-氨基-2(S)3-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚基}-N-異丙基甲酰胺氫氯酸鹽類似于方法A，使用0.031g{1(S)-[2-(甲?；惐被?-1(S)-羥基乙基]-3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯制備標(biāo)題化合物。
起始物質(zhì)如下制備a){1-(S)-[2-(甲?；惐被?-1(S)-羥基乙基]-3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯于60℃攪拌0.030g{3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-4-甲基-1(S)-(R)-環(huán)氧乙烷基戊基}氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例1b)1.0ml異丙醇溶液和0.165ml異丙胺2小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)揮發(fā)濃縮至干。將殘留物溶解于1.22ml二氯甲烷中，相繼與0.006ml吡啶和0.013g 4-硝基苯基甲酸酯混合并室溫?cái)嚢?小時(shí)。該反應(yīng)溶液與水混合并經(jīng)叔丁基甲基醚(2X)萃取。合并的有機(jī)相相繼經(jīng)1M HCl、水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)濃縮。通過(guò)快速色譜法(SiO260F)從殘留物得到標(biāo)題化合物，為淡黃色油狀物。Rf＝0.51(95∶5二氯甲烷-甲醇).
實(shí)施例51 1-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚基}吡咯烷-2-酮 氫氯酸鹽類似于方法A，使用0.028g{1(S)-[1(S)-羥基-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯制備標(biāo)題化合物。
起始物質(zhì)如下制備a){1(S)-[1(S)-羥基-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-4-甲基戊基氨基甲酸叔丁酯0.025g{3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基}-4-甲基-1(S)-(R)-環(huán)氧乙烷基戊基}氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例1b)的0.50ml異丙醇溶液相繼與0.027g 4-氨基丁酸和0.13ml 1M NaOH混合并于60℃攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷至0℃并與0.13ml 1M HCl混合，蒸發(fā)濃縮至干。將殘留物溶解于2.5ml二氯甲烷中，相繼與0.016g N，N-二環(huán)己基碳二酰亞胺和0.012mg 1-羥基苯并三唑混合，室溫?cái)嚢?8小時(shí)。該反應(yīng)溶液與1M碳酸氫鈉溶液混合并經(jīng)乙酸乙酯(2X)萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并蒸發(fā)濃縮。通過(guò)快速色譜法(SiO260F)從殘留物得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物。Rf＝0.32(200∶20∶1二氯甲烷-甲醇-25％濃氨水)；Rt＝4.51(梯度I).
實(shí)施例52 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚基}苯甲酰胺氫氯酸鹽類似于方法A，使用0.025g{1(S)-(2-苯甲酰氨基-1(S)-羥基乙基)-3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯制備標(biāo)題化合物。
起始物質(zhì)如下制備a){1(S)-(2-苯甲?；被?1(S)-羥基乙基)-3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯0.025g{1(S)-(2-氨基-1(S)-羥基乙基)-3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例36b)和0.8ml二氯甲烷的溶液相繼與0.006ml三乙胺和0.007ml苯甲酰氯混合并室溫?cái)嚢?小時(shí)。該反應(yīng)溶液與水混合并經(jīng)叔丁基甲基醚(2X)萃取。合并的有機(jī)相相繼經(jīng)水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)濃縮。通過(guò)快速色譜法(SiO260F)從殘留物得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物。Rf＝0.74(200∶20∶1二氯甲烷-甲醇-25％濃氨水)；Rt＝5.01(梯度I).
實(shí)施例56 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚基}-2、2-二甲基丙酰胺 氫氯酸鹽類似于方法A，使用0.010g{1(S)-[2-(2、2-二甲基丙酰基氨基)-1(S)-羥基乙基]-3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯制備標(biāo)題化合物。
起始物質(zhì)如下制備a){1(S)-[2-(2，2-二甲基丙?；被?-1(S)-羥基乙基]-3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯于0℃，使攪拌著的0.025g{1(S)-(2-氨基-1(S)-羥基乙基)-3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例36b)與0.230ml乙酸乙酯的混合溶液相繼與0.230ml 2M碳酸鈉溶液和0.007ml戊酰氯混合，并室溫繼續(xù)攪拌4小時(shí)。該反應(yīng)溶液與水混合并經(jīng)叔丁基甲基醚(2X)萃取。合并的有機(jī)相相繼經(jīng)水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)濃縮。通過(guò)快速色譜法(SiO260F)從殘留物得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物。Rf＝0.61(200∶20∶1二氯甲烷-甲醇-25％濃氨水)；Rt＝5.05(梯度I)。
實(shí)施例60 143 (S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚基}四氫嘧啶基-2-酮 氫氯酸鹽類似于方法A，使用0.018g{1(S)-[1(S)-羥基-2-(2-氧代四氫嘧啶基-1-基)乙基]-3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-4-甲基戊基}氨基甲酸酯制備標(biāo)題化合物。
起始物質(zhì)如下制備a){1(S)-[1(S)-羥基-2-(2-氧代四氫嘧啶基-1-基)乙基]-3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-4-甲基苯基}氨基甲酸叔丁酯使0.035g{1(S)-[1(S)-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-(2-氧代四氫嘧啶基-1-基)乙基]-3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-4甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯的0.65ml四氫呋喃溶液與0.064ml 1M四丁基氟化銨(于四氫呋喃中)混合并室溫?cái)嚢?8小時(shí)。該反應(yīng)溶液與水混合并經(jīng)叔丁基甲基醚(2X)萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)濃縮。通過(guò)快速色譜法(SiO260F)從殘留物得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物。Rf＝0.36(200∶20∶1二氯甲烷-甲醇-25％濃氨水)；Rt＝4.44(梯度I)。
b){(S)-R1(S)-(叔-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-(2-氧代四氫嘧啶-1-基)乙基}-3(S)-3-[4-甲氧基-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯將0.042g{1(S)-[2-(3-氨基丙基氨基)-1(S)-羥基乙基]-3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯的1.2ml二氯甲烷溶液冷卻至0℃并相繼與0.035g 2，6-二甲基吡啶和0.054g叔-丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯混合。于0℃攪拌該反應(yīng)混合2小時(shí)，傾至水上并經(jīng)二氯甲烷(3X)萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)濃縮。濾液經(jīng)咪唑調(diào)節(jié)至pH8.0，與0.013g N，N-碳酰二咪唑混合并于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。蒸發(fā)濃縮反應(yīng)混合物并通過(guò)快速色譜法(SiO260F)從殘留物得到標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。Rf＝0.38(200∶20∶1二氯甲烷-甲醇-25％濃氨水)。
c){1(S)-[2-(3-氨基丙基氨基)-1(S)-羥基乙基]-3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-4-甲基戊基氨基甲酸叔丁酯于60℃攪拌0.050g{3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-4-甲基-1(S)-(R)-環(huán)氧乙烷基戊基}氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例1b)的1.0ml異丙醇和0.071ml 1，2-二氨基丙烷的混合物3小時(shí)。反應(yīng)混合經(jīng)蒸發(fā)濃縮并通過(guò)快速色譜法(SiO260F)從殘留物得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物。Rf＝0.15(40∶10∶1二氯甲烷-甲醇-25％濃氨水)；Rt＝3.70(梯度I).
實(shí)施例65 N-[3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚基-3-氯-22-二甲基丙酰胺 氫氯酸鹽類似于方法A，使用0.022g{1(S)-[2-(3-氯-2，2-二甲基丙?；被鵠-1(S)-羥基乙基}-3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯制備標(biāo)題化合物。
起始物質(zhì)如下制備a){1(S)-[2-(3-氯-2，2-二甲基丙?；被鵠-1(S)-羥基乙基}-3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯于0℃使0.016g 3-氯-2，2-二甲基丙酸的1ml二氯甲烷溶液與0.020ml 1-氯-N，N-三甲基丙烯胺混合并于0℃繼續(xù)攪拌該反應(yīng)溶液1小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)蒸發(fā)濃縮并將殘留物溶解于0.5ml乙酸乙酯中。將溶液加至0.025g{1(S)-(2-乙?；被?1(S)-羥基乙基)-3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例36b)在0.5ml乙酸乙酯和1ml飽和碳酸鈉水溶液的混合物中，室溫?cái)嚢柙摲磻?yīng)混合物1小時(shí)。該反應(yīng)溶液與水混合并經(jīng)乙酸乙酯(2X)萃取。合并的有機(jī)相相繼經(jīng)水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)濃縮。通過(guò)快速色譜法(SiO260F)從殘留物得到標(biāo)題化合物，為微黃色油狀物。Rf＝0.24(3∶2EtOAc-庚烷)；Rt＝5.14(梯度I)。
根據(jù)實(shí)施例34、36、39、51、52、56、60和65，以類似的方法制備了下列化合物38 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚基}-N-異丙基乙酰胺 氫氯酸鹽53 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚基}-2-甲氧基苯甲酰胺 氫氯酸鹽54 1-[3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚基]-4(R)-羥基吡咯烷-2-酮 氫氯酸鹽59 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚基}異丁酰胺 氫氯酸鹽61 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚基}金剛硼-1-羧酰胺 氫氯酸鹽62 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚基}-2，2，N-三甲基丙酰胺 氫氯酸鹽63 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚基}-N-乙基-2，2-二甲基丙酰胺 氫氯酸鹽64 N-[3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚基}-2-乙基丁酰胺 氫氯酸鹽66 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚基}-2-甲氧基乙酰胺 氫氯酸鹽67 3-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚基}-1，1-二甲基脲 氫氯酸鹽68 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚基}-2-羥基-2-甲基丙酰胺70 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙基)芐基-6-甲基庚基-1-甲基環(huán)丙烷羧酰胺 氫氯酸鹽71 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚基}-1-甲基環(huán)己烷羧酰胺 氫氯酸鹽72 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚基-2-苯基}異丁酰胺 氫氯酸鹽73 3-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚基}-1，1-二乙基脲 氫氯酸鹽74 N-[3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚基}2-甲氧基-2-甲基丙酰胺 氫氯酸鹽75 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚基}-2(R)-甲氧基丙酰胺 氫氯酸鹽76 N-[3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚基}-2(S)-甲氧基丙酰胺 氫氯酸鹽79 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚基]-2，2-二甲基丁酰胺 氫氯酸鹽80 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚基}-2，2-二甲基戊烷酰胺 氫氯酸鹽81 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚基]-2，2-二甲基己烷酰胺 氫氯酸鹽82 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚基}-1-三氟甲基環(huán)丁烷羧酰胺 氫氯酸鹽84 2-乙?；被?N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚基}-2-甲基丙酰胺 氫氯酸鹽92 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚基}-2-乙基-2-甲基丁酰胺 氫氯酸鹽93 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚基}-2，2-二乙基丁酰胺 氫氯酸鹽94 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚基}-2-環(huán)己基異丁酰胺 氫氯酸鹽95 N-[3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚基}-2-環(huán)戊基異丁酰胺 氫氯酸鹽96 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚基}-1-苯基環(huán)丙烷羧酰胺 氫氯酸鹽97 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚基}-N-羥基-2，2-二甲基丙酰胺98 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚基}-1-苯基環(huán)丁羧酰胺 氫氯酸鹽99 N-(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-芐基]-6-甲基庚基}-1-苯基環(huán)戊烷羧酰胺 氫氯酸鹽100 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚基}-2-(3-氟苯基)異丁酰胺氫氯酸鹽101 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚基}-2-(3-羥基苯基)異丁酰胺 氫氯酸鹽102 1-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚基}-3，3-二甲基吡咯烷-2-酮 氫氯酸鹽103 1-[3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚基}-3，3-二甲基哌啶-2-酮 氫氯酸鹽104 1-[3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚基}3，3-二甲基氮雜環(huán)戊烷-2-酮 氫氯酸鹽105 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚基)-2-(4-氯苯基)異丁酰胺 氫氯酸鹽106 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚基)-2-(3-氯苯基)異丁酰胺 氫氯酸鹽107 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚基}-1-環(huán)己基環(huán)丁烷羧酰胺 氫氯酸鹽108 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚基}-2-(4-甲氧基苯基)異丁酰胺 氫氯酸鹽109 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚基}-2-(3-甲氧基苯基)異丁酰胺 氫氯酸鹽110 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚基}-2-對(duì)-甲苯基異丁酰胺 氫氯酸鹽111 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚基]}-2-間-甲苯基異丁酰胺 氫氯酸鹽112 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚基}-2-(4-氟苯基)異丁酰胺 氫氯酸鹽113 N-[3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚基}-2-哌啶-1-基異丁酰胺 二氫氯酸鹽114 N-[3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚基}-2-嗎啉-4-基異丁酰胺 二氫氯酸鹽115 N-3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚基}-1-(4-氯苯基)環(huán)丁烷羧酰胺 氫氯酸鹽116 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚基}-2-環(huán)己基氧基-2-甲基丙酰胺 氫氯酸鹽117 N-{3-氨基-2-羥基-5-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚基}-2-(2-氟苯基)異丁酰胺 氫氯酸鹽起始物質(zhì)如下制備a)2-(2-氟苯基)-2-甲基丙酸甲酯在烘干的圓底燒瓶中，于氬氣下將2.60ml環(huán)己胺溶解于15ml脫氣的無(wú)水甲苯中。在冰浴中冷卻溶液并逐滴加入8.20ml丁基鋰(1.6M的己烷溶液)。室溫?cái)嚢枥^續(xù)混合物15分鐘并隨后與1.28ml異丁酸甲酯的5ml甲苯溶液混合。繼續(xù)攪拌反應(yīng)混合物15分鐘。在烘干的Schlenk燒瓶中，最初在氬氛中注入0.117g二(二芐叉丙酮)-鈀和1.77g1-溴-2-氟苯并經(jīng)由套管將反應(yīng)混合物引入該Schlenk燒瓶中。避光的反應(yīng)混合物與0.060g三-叔-丁基鏻四氟硼酸鹽混合并室溫?cái)嚢?8小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)120ml二氯甲烷稀釋，與20ml 1M HCl混合并通過(guò)Hyflo過(guò)濾。濾餅經(jīng)二氯甲烷(2×10ml)洗滌并從濾液除去水相。有機(jī)相相繼經(jīng)1M HCl和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并蒸發(fā)濃縮。通過(guò)快速色譜法(SiO260F)從殘留物得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物。Rf＝0.20(5∶95EtOAc-庚烷)；Rt＝4.38(梯度I)。
118 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚基}-2-(1H-吲哚-3-基)異丁酰胺 氫氯酸鹽119 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚基}-2-吡啶-3-基異丁酰胺 二氫氯酸鹽120 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚基}-2-(四氫吡喃-4-基)異丁酰胺 氫氯酸鹽121 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚基}-2-吡啶-2-基異丁酰胺 二氫氯酸鹽122 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基l-6-甲基庚基}-2-哌啶-4-基異丁酰胺 二氫氯酸鹽起始原料如下制備a)4-(1-甲氧基羰基-1-甲基乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯將0.052g 2-甲基-2-哌啶-4-基丙酸甲酯氫氯酸鹽置于2ml二氧六環(huán)中并使該混合物與2ml 3M NaOH混合。室溫?cái)嚢柙摲磻?yīng)混合物30分鐘并加入0.079g二-叔-丁基焦碳酸酯。隨后室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物16小時(shí)，用2M HCl調(diào)節(jié)至pH＝6并用乙酸乙酯(2X)萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并蒸發(fā)濃縮。通過(guò)快速色譜法(SiO260F)從殘留物得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物。Rf＝0.45(1∶2EtOAc-庚烷)。
b)2-甲基-2-哌啶-4-基丙酸甲酯氫氯酸鹽在高壓釜中將0.115g 2-甲基-2-吡啶-4-基丙酸甲酯(CAS79757-27-0)溶解于5ml甲醇中。使該溶液與0.35ml 1.2M HCl甲醇和0.012g氧化鉑(IV)混合并于4巴和23°氫化該反應(yīng)混合物46小時(shí)。催化劑經(jīng)Hyflo過(guò)濾并蒸發(fā)濃縮濾液。得到標(biāo)題化合物，為淺棕色固體。Rf0.05(200∶20∶1二氯甲烷-甲醇-25％濃氨水)。
123 2(R)-N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚基}-3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙酰胺氫氯酸鹽
124 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚基}-2-(1，2-二氫螺[3H-3，4’-哌啶]-1’-基)異丁酰胺 二氫氯酸鹽125 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚基}-2-(順式-4-羥基環(huán)己-1-基)異丁酰胺 氫氯酸鹽起始原料如下制備a)2-(順式-4-羥基-環(huán)己基)-2-甲基-丙酸將0.200g 2-(順式-4-羥基-環(huán)己基)-2-甲基-丙酸甲酯溶解于4ml甲醇中。加入4ml 1M氫氧化鋰水溶液并室溫?cái)嚢柙摶旌衔?6小時(shí)。然后用1M HCl中和反應(yīng)混合物并蒸發(fā)濃縮。通過(guò)快速色譜法(SiO260F)基于其Rf值由殘留物鑒定標(biāo)題化合物。
b)2-(順式-4-羥基-環(huán)己基)-2-甲基-丙酸甲酯和2-(反式-4-羥基-環(huán)己基)-2-甲基-丙酸甲酯將2.0g 2-(順式/反式-4-羥基-環(huán)己基)-2-甲基-丙酸的40ml甲醇溶液冷至0℃。逐滴加入20ml 2M三甲基甲硅烷二氮雜甲烷的己烷溶液并使該反應(yīng)溶液于室溫靜置1小時(shí)。減壓濃縮該溶液并將殘留物置于乙酸乙酯中。溶液經(jīng)飽和碳酸鈉水溶液和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并蒸發(fā)濃縮。殘留物經(jīng)快速色譜法(SiO260F)純化得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物，首先洗脫順式異構(gòu)體。Rf(順式)＝0.11(1∶3EtOAc-庚烷)；Rf(反式)＝0.09(1∶3EtOAc-庚烷)c)2-(順式/反式-4-羥基-環(huán)己基)-2-甲基-丙酸將2.690g 2-(4-羥基-苯基)-2-甲基-丙酸(29913-51-7)溶解于20ml水和30ml 1M NaOH溶液中。加入0.200g雷尼鎳，并于50巴和150℃氫化反應(yīng)混合物24小時(shí)。經(jīng)Hyflo過(guò)濾除去催化劑并蒸發(fā)濃縮濾液。將殘留物置于200ml水中并使用1M HCl中和至pH6。然后使用二氯甲烷二氯甲烷(2×200ml)和乙酸乙酯(2×20ml)萃取反應(yīng)混合物，合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并經(jīng)蒸發(fā)濃縮得到標(biāo)題化合物，為約1∶4的順式/反式-異構(gòu)體混合物。白色固體用于下一步驟而無(wú)需純化。
126 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚基}-2-(反式-4-羥基環(huán)基-1-基)異丁酰胺 氫氯酸鹽127 N-{3-氨基-2-羥基-5-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚基}-2-(順式-4-甲氧基環(huán)己基-1-基)異丁酰胺 氫氯酸鹽起始原料如下制備a)2-(順式-4-甲氧基-環(huán)己基)-2-甲基-丙酸將0.200g 2-(順式-4-甲氧基-環(huán)己基)-2-甲基-丙酸甲酯溶解于4ml甲醇中。加入4ml 1M氫氧化鋰水溶液并室溫?cái)嚢柙摶旌衔?6小時(shí)。然后反應(yīng)混合物經(jīng)1M HCl中和并減壓濃縮。通過(guò)快速快速色譜法(SiO260F)基于其Rf值由殘留物鑒定標(biāo)題化合物。
b)2-(順式-4-甲氧基-環(huán)己基)-2-甲基-丙酸甲酯將0.500g 2-(順式-4-羥基-環(huán)己基)-2-甲基-丙酸甲酯(實(shí)施例125b)溶解于5ml干燥四氫呋喃中。分批加入0.120g氫化鈉(60％懸浮液)并于40℃攪拌該混合物5小時(shí)。然后冷卻該反應(yīng)混合物至室溫，用5ml水猝滅并用叔丁基甲基醚(2×50ml)萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)濃縮。通過(guò)快速快速色譜法(SiO260F)基于其Rf值由殘留物鑒定標(biāo)題化合物。
128 N-{3-氨基-2-羥基-5-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚基}-2-(反式-4-甲氧基環(huán)庚-1-基)異丁酰胺 氫氯酸鹽129 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚基-2-環(huán)己基-2(R)-甲氧基乙酰胺 氫氯酸鹽起始物質(zhì)如下制備a)(R)-環(huán)己基-甲氧基乙酸向高壓釜中注入1.00g(R)-α-甲氧基-苯基乙酸的20ml甲醇溶液。加入0.100g Nishimura催化劑并于4巴、20℃氫化該混合物1小時(shí)?；旌衔锝?jīng)Hyflo過(guò)濾并蒸發(fā)濃縮濾液得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物。粗物質(zhì)無(wú)需進(jìn)一步純化而使用。Rf＝0.84(150∶54∶10∶1二氯甲烷-甲醇-水-乙酸).
130 N-[3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚基E-2(R)-甲氧基-2-苯基乙酰胺 氫氯酸鹽131 N-{3((S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚基}-2(R)-甲氧基-3，3-二甲基丁酰胺 氫氯酸鹽132 N-[3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚基}-3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-三氟甲基丙酰胺 氫氯酸鹽133 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚基}-3，3，3-三氟-2(R)-甲氧基-2-甲基丙酰胺 氫氯酸鹽134 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚基}-3，3，3-三氟-2(S)-甲氧基-2-甲基丙酰胺 氫氯酸鹽135 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6甲基庚基}-2-環(huán)己基-3，3，3-三氟-2(R)-甲氧基丙酰胺 氫氯酸鹽136 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚基}-2(R)-甲氧基-2-苯基丙酰胺 氫氯酸鹽137 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚基}-2-環(huán)己基-2(R)-甲氧基丙酰胺 氫氯酸鹽138 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚基}-1-甲氧基環(huán)戊烷羧酰胺 氫氯酸鹽139 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚基}-1-甲氧基環(huán)己烷羧酰胺 氫氯酸鹽140 N-[3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-3-甲氧基-丙氧基)-芐基]-6-甲基-庚基}-2(R)-甲氧基-3-苯基-丙酰胺-氫氯酸鹽141 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-芐基]-6-甲基-庚基}-2(R)-甲氧基-丁酰胺-氫氯酸鹽142 N-[3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-芐基]-6-甲基-庚基}-2哌啶-3(R，S)-基-異丁酰胺-二乙酸鹽起始物質(zhì)根據(jù)實(shí)施例122所述方法制備。
143 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-芐基]-6-甲基-庚基}-3-環(huán)己基-2(R)-甲氧基-丙酰胺-氫氯酸鹽起始物質(zhì)根據(jù)實(shí)施例129所述方法制備。
144 N-(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-芐基]-6-甲基-庚基}-2-哌啶-2(R，S)-基-異丁酰胺-二氫氯酸鹽145 N-[3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-芐基]-6-甲基-庚基}-2(R)-甲氧基-2-甲基-3-苯基-丙酰胺-氫氯酸鹽起始物質(zhì)如下制備a)(R)-2-甲氧基-2-甲基-3-苯基-丙酸將1.69g(R)-2-甲氧基-2-甲基-3-苯基-丙酸甲酯溶解于40ml甲醇中。加入40ml 1M氫氧化鋰水溶液并室溫?cái)嚢柙摶旌衔?.5小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)1M HCl中和并蒸發(fā)濃縮。殘留物經(jīng)快速色譜法(SiO260F)純化得到標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。Rf＝0.70(35∶13∶5二氯甲烷-甲醇-乙酸)。
146 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-芐基]-6-甲基-庚基}-2(R，S)-(反式-2-羥基-環(huán)己基)-異丁酰胺-氫氯酸鹽起始物質(zhì)如下制備a)反式-2-[2-叔-丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-環(huán)己基]-2-甲基-丙酸將咪唑(0.310g)加入0.337g反式-(2-(2-羥基-環(huán)己基)-2-甲基丙酸(34440-72-7)和0.682g叔-丁基-二甲基-氯硅烷的7ml N，N-二甲基甲酰胺的溶液中。室溫靜置該混合物2小時(shí)然后升溫至50℃維持12小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入水(30ml)中并用叔丁基甲基醚(2×50ml)萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)飽和碳酸氫鈉水溶液(30ml)和鹽水(30ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并減壓濃縮。將殘留物置于9ml甲醇和3ml四氫呋喃中并使用10％碳酸鉀水溶液(3ml)處理1小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液至原先體積的一半，使用1M HCl調(diào)節(jié)pH至5?；旌衔锝?jīng)叔丁基甲基醚(2×50ml)萃取，合并的有機(jī)相經(jīng)鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并減壓濃縮。殘留物經(jīng)快速色譜法(SiO260F)純化得到標(biāo)題化合物，為白色固體。Rf 0.64(1∶2EtOAc-庚烷).
147 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-芐基]-6-甲基-庚基}-(3(S)-羥基-環(huán)己-1(R)-基)-異丁酰胺-氫氯酸鹽起始物質(zhì)如下制備a)2-(3(S)-羥基-環(huán)己-1(R)-基)-2-甲基-丙酸將1.00g 2-(順式-3-羥基-環(huán)己基)-2-甲基-丙酸乙酯溶解于30ml甲醇中。加入30ml 1M氫氧化鋰水溶液，室溫?cái)嚢柙摶旌衔?6小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)1M HCl中和并經(jīng)蒸發(fā)濃縮。通過(guò)快速色譜法(SiO260F)基于其Rf值由殘留物鑒定標(biāo)題化合物。
b)2-(3(S)-羥基-環(huán)己-1(R)-基)-2-甲基-丙酸乙酯于0℃，將3ml 1M四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液加入1.00g 2-[3(S)-(叔-丁基-二甲基甲硅烷基氧基)-環(huán)己-(1R)-基]-2-甲基-丙酸乙酯的3ml四氫呋喃溶液中。反應(yīng)物于室溫靜置1小時(shí)，然后經(jīng)叔丁基甲基醚(20ml)稀釋，經(jīng)水(20ml)和鹽水(20ml)洗滌。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)濃縮。通過(guò)快速色譜法(SiO260F)基于其Rf值由殘留物鑒定標(biāo)題化合物。
c)2-[3(S)-(叔-丁基-二甲基甲硅烷基氧基)-環(huán)己基-1(R)-基1-2-甲基-丙酸乙酯將21ml二異丙基胺化鋰(ca.1M四氫呋喃/己烷溶液)冷卻至-78℃。在15分鐘內(nèi)逐滴加入3.72g[3(S)-(叔-丁基-二甲基-甲硅烷基-氧基)-環(huán)己-1(R)-基]-乙酸乙酯(197091-18-2)的20ml四氫呋喃溶液，同時(shí)維持-78℃。于-78℃攪拌該反應(yīng)溶液30分鐘并一次性加入碘甲烷(1.31ml)。該反應(yīng)混合物在30分鐘內(nèi)升至0℃，然后再次冷至-78℃。在15分鐘內(nèi)逐滴加入二異丙基胺化鋰-溶液(21ml)并于-78℃攪拌該反應(yīng)溶液30分鐘。一次性加入碘甲烷(1.31ml)，反應(yīng)混合物在16小時(shí)內(nèi)升至室溫。反應(yīng)混合物經(jīng)0.1M HCl(50ml)猝滅然后經(jīng)叔丁基甲基醚(3×50ml)萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)鹽水洗滌(50ml)、硫酸鈉干燥并蒸發(fā)濃縮。通過(guò)快速色譜法(SiO260F)基于其Rf值由殘留物鑒定標(biāo)題化合物。
148 N-[3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-芐基]-6-甲基-庚基-2-咪唑-1-基-異丁酰胺-二氫氯酸鹽起始物質(zhì)如下制備a)2-咪唑-1-基-2-甲基-丙酸將1.54g 2-咪唑-1-基-2-甲基-丙酸乙酯(73828-88-3)溶解于20ml甲醇中。加入20ml 3M NaOH并于60℃攪拌該混合物16小時(shí)。反應(yīng)混合物然后經(jīng)1M HCl中并蒸發(fā)濃縮。通過(guò)快速色譜法(SiO260F)基于其Rf值由殘留物鑒定標(biāo)題化合物。
149 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-芐基]-6-甲基-庚基}2-氰基-2，2-二甲基-乙酰胺-氫氯酸鹽150 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-，3-甲氧基-丙氧基)-芐基]-6-甲基-庚基}2-(1-甲基哌啶-3(RS)-基)-異丁酰胺-氫氯酸鹽起始物質(zhì)如下制備
a)2-甲基-2-(1-甲基-哌啶-3(R、S)-基)-丙酸將0.200g 2-甲基-2-(1-甲基-哌啶-3(R、S)-基)-丙酸甲酯溶解于4ml甲醇中。加入4ml 1M氫氧化鋰水溶液并室溫?cái)嚢柙摶旌衔?6小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)1M HCl中和并經(jīng)乙酸乙酯萃取(3×50ml)。合并有機(jī)相并蒸發(fā)濃縮。殘留物經(jīng)快速色譜法(SiO260F)純化得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物。Rf 0.15(150∶54∶10∶1二氯甲烷-甲醇-乙酸-水)。
b)2-甲基-2-(1-甲基-哌啶-3(R，S)-基)-丙酸甲酯將0.370g 2-甲基-2-哌啶-3(R，S)-基-丙酸甲酯 氫氯酸鹽(實(shí)施例142)溶解于0.5ml 3M NaOH中。加入2ml甲酸和0.19ml甲醛(35％水溶液)并將該反應(yīng)溶液升至60℃20小時(shí)。將該溶液冷至室溫，經(jīng)3MNaOH中和至pH8-9，經(jīng)二氯甲烷(3×10ml)萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)水(10ml)洗滌，硫酸鈉干燥，蒸發(fā)濃縮。殘留物經(jīng)快速色譜法(SiO260F)純化得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物。Rf 0.19(200∶20∶1二氯甲烷-甲醇-25％濃氨水)151 N-[3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-芐基]-6-甲基-庚基}-2-(1-甲基哌啶-2-基)-異丁酰胺-氫氯酸鹽根據(jù)實(shí)施例150中所述制備起始物質(zhì)。
152 2-(反式-4-乙酰基氨基-環(huán)己基)-N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-芐基}-6-甲基-庚基-異丁酰胺-氫氯酸鹽起始物質(zhì)如下制備a)反式-2-(4-乙酰氨基-環(huán)己基)-2-甲基-丙酸將0.200g反式-2-(4-乙?；被?環(huán)己基)-2-甲基-丙酸甲酯溶解于4ml甲醇中。加入4ml 1M氫氧化鋰水溶液并室溫?cái)嚢柙摶旌衔?6小時(shí)。該反應(yīng)混合物經(jīng)1M HCl中和并經(jīng)乙酸乙酯(3×50ml)萃取。合并的有機(jī)相通過(guò)蒸發(fā)濃縮。通過(guò)快速色譜法(SiO2260F)基于其Rf值由殘留物鑒定標(biāo)題化合物。
b)反式-2-(4-乙酰氨基-環(huán)己基)-2-甲基-丙酸甲酯向圓底燒瓶中注入0.422g反式-2-(4-疊氮基-環(huán)己基)-2-甲基-丙酸甲酯。加入0.71ml thiocetic acid并室溫?cái)嚢柙撊芤?小時(shí)。完成反應(yīng)后，蒸發(fā)濃縮反應(yīng)混合物。通過(guò)快速色譜法(SiO260F)基于其Rf值由殘留物鑒定標(biāo)題化合物。
c)反式-2-(4-疊氮基-環(huán)己基)-2-甲基-丙酸甲酯將疊氮鈉(0.761g)加入0.898g順式-2-(4-甲磺酰基氧基-環(huán)己基)-2-甲基-丙酸甲酯的7ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中。將反應(yīng)混合物升至100℃維持16小時(shí)。該混合物冷至室溫，經(jīng)20ml水稀釋并經(jīng)叔丁基甲基醚(3×30ml)萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)鹽水(20ml)洗滌，硫酸鈉干燥并蒸發(fā)濃縮。通過(guò)快速色譜法(SiO260F)基于其Rf值由殘留物鑒定標(biāo)題化合物。
d)順式-2-(4-甲磺?；趸?環(huán)己基)-2-甲基-丙酸甲酯將1.00g 2-(順式-4-羥基-環(huán)己基)-2-甲基-丙酸甲酯(實(shí)施例125b)、1.38ml三乙胺和0.061g 4-二甲基氨基吡啶的20ml二氯甲烷冷至0℃。加入甲磺酰氯(0.50ml)，室溫靜置溶液16小時(shí)。將溶液傾入飽和碳酸氫鈉水溶液中并分離各相。水相經(jīng)二氯甲烷萃取(2×50ml)-合并的有機(jī)相經(jīng)鹽水洗滌(50ml)，硫酸鈉干燥并蒸發(fā)濃縮。通過(guò)快速色譜法(SiO260F)基于其Rf值由殘留物鑒定標(biāo)題化合物。
153 2-(3(S)-乙酰基氨基-環(huán)己基-1(R)-基)-N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-芐基]-6-甲基-庚基}異丁酰胺-氫氯酸鹽根據(jù)實(shí)施例152的描述由2-(3(S)-羥基-環(huán)己-1(R)-基)-2-甲基-丙酸乙酯(實(shí)施例147b)制備起始物質(zhì)。
154 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-芐基]-6甲基-庚基}-2，2-二氟-2-苯基-乙酰胺-氫氯酸鹽155 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3(3-甲氧基-丙氧基)-芐基]-6-甲基-庚基}-2-環(huán)己基-2，2-二氟-乙酰胺-氫氯酸鹽156 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-芐基]-6-甲基-庚基)2，2-二氟-2-(四氫-吡喃-4-基)-乙酰胺實(shí)施例50 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚基}N-異丙基甲磺酰銨 氫氯酸鹽類似于方法A，使用0.046g{1(S)-[1(S)-羥基-2-(異丙基methane-磺?；被?乙基]-3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-4-甲基戊基}-氨基甲酸叔丁酯制備標(biāo)題化合物。
起始物質(zhì)如下制備a){1(S)-[1(S)-羥基-2-(異丙基甲磺?；被?乙基]-3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯于60℃攪拌0.050g{3(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-4-甲基-1(S)-(R)-環(huán)氧乙烷基戊基)氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例1b)的1.0ml異丙醇溶液和0.277ml異丙基胺3小時(shí)。蒸發(fā)濃縮反應(yīng)混合物至干。將殘留物溶解于1.5ml二氯甲烷中，相繼與0.018ml三乙胺和0.010g甲磺酰氯混合，室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)溶液與水混合并經(jīng)叔丁基甲基醚(2X)萃取。合并的有機(jī)相相繼經(jīng)1M HCl、水和鹽水洗滌。硫酸鈉干燥并蒸發(fā)濃縮。殘留物經(jīng)快速色譜法(SiO260F)純化得到標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀物。Rf＝0.17(1∶1 EtOAc-庚烷)；Rt＝5.16(梯度I)。
根據(jù)實(shí)施例50中描述的方法，以類似方式制備下面化合物69 N-{3(S)-氨基-2(s)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚基}甲磺酰胺 氫氯酸鹽83 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚基}苯磺酰胺 氫氯酸鹽85 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚基}噻吩-2-磺酰胺氫氯酸鹽86 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚基}-C-苯基甲磺酰胺 氫氯酸鹽87 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚基}丙烷-1-磺酰胺 氫氯酸鹽88 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚基}丁烷-1-磺酰胺 氫氯酸鹽89 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚基}丙烷-2-磺酰胺 氫氯酸鹽90 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚基}-環(huán)丙烷磺酰胺 氫氯酸鹽
91 N-{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-6-甲基庚基}-乙烷磺酰胺氫氯酸鹽157 2-甲基-丙烷-2-磺酸{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)芐基]-6-甲基-庚基}-酰胺氫氯酸鹽158 2-環(huán)己基-丙烷-2-磺酸{3(S)-氨基-2(S)-羥基-5(S)-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-芐基]-6-甲基-庚基}-酰胺氫氯酸鹽起始物質(zhì)如下制備a)2-環(huán)己基-丙烷-2-磺酰氯將2mmol三氯氧磷加至1mmol 2-環(huán)己基-丙烷-2-磺酸的乙腈溶液中并加熱回流該反應(yīng)混合物2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷至室溫，小心地加入水猝滅并用叔丁基甲基醚萃取。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)濃縮。粗標(biāo)題化合物無(wú)需進(jìn)一步純化而使用。
b)2-環(huán)己基-丙烷-2-磺酸將10ml過(guò)氧化氫水溶液(30％wt)加至攪拌著的1mmol 2-環(huán)己基-丙烷-2-硫醇的乙酸溶液中，然后于60℃攪拌該混合物過(guò)夜。反應(yīng)混合物冷至室溫并減壓除去溶劑。粗標(biāo)題化合物無(wú)需進(jìn)一步純化而使用。
c)2-環(huán)己基-丙烷-2-硫醇將1mmol硫脲加至攪拌著的1mmol(1-溴-1-甲基-乙基)-環(huán)己烷[BRN 2424910]的甲醇溶液中并室溫?cái)嚢柙摶旌衔?2小時(shí)。減壓除去溶劑，然后將殘留物懸浮于10ml 2N NaOH中并于60℃加熱3小時(shí)。反應(yīng)混合物冷至室溫并經(jīng)叔丁基甲基醚萃取(3x)。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)濃縮。粗標(biāo)題化合物無(wú)需進(jìn)一步純化而使用。
薄層色譜法洗脫系統(tǒng)A二氯甲烷-甲醇-25％ 濃氨水＝200∶20∶1B二氯甲烷-甲醇-25％ 濃氨水＝40∶10∶1C二氯甲烷-甲醇-25％ 濃氨水＝200∶10∶1D二氯甲烷-甲醇-25％ 濃氨水＝200∶40∶1E二氯甲烷-甲醇-水-濃乙酸＝150∶54∶10∶權(quán)利要求
1.下式化合物 其中R1是a)氫，羥基或氨基；或b)C1-C8-烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C8-烷?；1-C8-烷氧基羰基、芳基-C0-C4烷基或雜環(huán)基-C0-C4-烷基，其基團(tuán)可以被1-4個(gè)C1-C8-烷基、鹵素、氧代、羥基、三氟甲基、C1-C8-烷酰基、C1-C8-烷氧基羰基、芳基或雜環(huán)基取代；R2是a)C1-C8-烷基、C3-C8-環(huán)烷基、C1-C8-烷基磺?；?、C3-C8環(huán)烷基磺酰基、芳基-C0-C8-烷基磺酰基、雜環(huán)基磺酰基、C3-C12-環(huán)烷基-C1-C8-烷?；?、芳基-C1-C8-烷酰基、芳基C3-C8-環(huán)烷酰基、C1-C8-烷?；1-C8-烷氧羰基、任選N-單或N，N-二-C1-C8-烷基化的氨基甲?；?C0-C8-烷基、芳基-C0-C4烷基或雜環(huán)基-C0-C4-烷基，其基團(tuán)可以被1-4個(gè)C1-C8-烷基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷氧基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-6-烷基氨基、C1-C6-烷?；被1-C8-烷氧基-羰基氨基、鹵原子、氧代、氰基、羥基、三氟甲基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基羰基、芳基或雜環(huán)基取代；或b)與R1以及它們所鍵聯(lián)的氮原子一起是飽和或部分不飽和的、4-8-元雜環(huán)系，其可包含其它的氮、氧或硫原子或-SO-或-SO2-基團(tuán)，其它的氮原子可任選被C1-C8-烷基、C1-C8-烷酰基、C1-C8-烷氧基羰基、芳基或雜芳基取代，此時(shí)該雜環(huán)系可以是雙環(huán)或三環(huán)環(huán)系的部分，該環(huán)系具有至多16個(gè)成員且第二個(gè)環(huán)還可包含氮、氧或硫原子或-SO-或-SO2-基團(tuán)，第二個(gè)環(huán)的氮原子可任選被C1-C8-烷基、C1-C8-烷?；?、C1-C8-烷氧基-羰基、芳基或雜芳基取代，所述的所有環(huán)系可被1-4個(gè)C1-C8-烷基、鹵原子、羥基、氧代、三氟甲基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基羰基氨基、C1-C8-烷?；被1-C8-烷基氨基、N，N-二-C1-C8-烷基氨基、芳基-C0-C4-烷基、芳氧基-C0-C4-烷基、芳基-C0-C4-烷基-C1-C8-烷氧基、芳氧基-C0-C4-烷基-C1-C8-烷氧基、雜環(huán)基-C0-C4-烷基、雜環(huán)基氧基-C0-C4-烷基、雜芳基-C0-C4-烷基-C1-C8-烷氧基或雜環(huán)基氧基-C0-C4-烷基-C1-C8-烷氧基取代；R3是氫、C1-C4-烷基、C1-C8-烷氧基羰基或C1-C8-烷?；?；R4是氫、C1-C4-烷基、C1-C8-烷氧基羰基或C1-C8-烷?；桓鱎5獨(dú)立是氫、C1-C8-烷基，或與它們所鍵聯(lián)的碳原子一起是C3-C8-環(huán)亞烷基；R6是氫或羥基；在各種情況下，R獨(dú)立是1-4個(gè)選自下列的基團(tuán)氫、鹵原子、C1-C8-烷基、3-至8-元環(huán)烷基、多鹵代-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、3-至8-元環(huán)烷氧基-C1-C4-烷基、羥基、C1-C8-烷?；趸?C1-C4-烷基、羥基-C2-C8-烷基、C1-C4-烷基硫基-C1-C4-烷基、C1-C8-烷基磺酰基-C1-C4-烷基、噻唑基硫基-C1-C4-烷基、噻唑啉基硫基-C1-C4-烷基、咪唑基硫基-C1-C4-烷基、任選N-氧化的吡啶基硫基-C1-C4-烷基、嘧啶基硫基-C1-C4-烷基、任選部分氫化的吡啶基-或N-氧代吡啶基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基磺酰氨基-C1-C4-烷基、三氟-C1-C8烷基磺?；?氨基-C1-C4-烷基、吡咯烷-C1-C4-烷基、哌啶-C1-C4-烷基、哌嗪-C1-C4-烷基、N’-C1-C4烷基哌嗪-C1-C4-烷基、N’-C2-C8-烷?；哙?C1-C4-烷基、嗎啉-C1-C4-烷基、硫代嗎啉-C1-C4-烷基、S-氧代硫代嗎啉-C1-C4-烷基、S，S-二氧代硫代嗎啉-C1-C4-烷基、氰基-C1-C4-烷基、羧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基羰基-C1-C4-烷基、氨基甲?；?C1-C8-烷基、N-單-或N，N-二-C1-C4-烷基氨基甲?；?C1-C4-烷基、未取代或單-、二-或三個(gè)-C1-C4-烷基、-C1-C4-烷氧基、-羥基-、-C1-C4-烷基氨基-、-二-C1-C4-烷基氨基-、-鹵素-或-三氟甲基-取代的苯基或萘基、羥基-C2-C8-烷氧基、鹵素-C2-C8-(羥基)烷氧基、C1-C8-烷基磺?；?C1-C4-(羥基)-烷氧基、氨基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基、N，N-二-C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基、N-C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基、C1-C8-烷氧基羰基氨基-C1-C4-烷基、任選部分氫化的吡啶基或N-氧代吡啶基-C1-C4-烷基、哌嗪-C1-C4-烷基、N’-C1-C4-烷基哌嗪-C1-C4-烷基、N’-C2-C8-烷?；哙?C1-C4-烷基、嗎啉-C1-C4-烷基、硫代嗎啉-C1-C4-烷基、S-氧代硫代嗎啉-C1-C4-烷基、S，S-二氧代硫代嗎啉-C1-C4-烷基、氨基-C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷氧基、N，N-二-C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷?；被?C1-C4-烷氧基、C1-C8-烷氧基羰基氨基-C1-C4-烷氧基、在高于α-位置含有烷?；腃1-C8-烷?；?C2-C4-烷氧基、C1-C8-烷氧基、3-至8-元環(huán)烷氧基、C2-C8-鏈烯基氧基、3-至8-元環(huán)烷氧基-C1-C4-烷氧基、C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C2-C4-鏈烯基、C2-C8-鏈烯基氧基-C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C2-C4-鏈烯基氧基、C2-C8-鏈烯基氧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基硫基-C1-C4-烷氧基、C1-C8-烷基磺?；?C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基硫基-C1-C4-(羥基)烷氧基、未取代或單-、二-或三個(gè)-C1-C4-烷基-、-C1-C4-烷氧基-、-羥基-、-C1-C4-烷基氨基-、-二-C1-C4-烷基氨基-、-鹵素-和/或-三氟甲基-取代的苯基-或萘基-C1-C4-烷氧基、多鹵代-C1-C4-烷氧基、任選部分氫化的吡啶基-或N-氧代吡啶基-C1-C4-烷氧基、噻唑基-C1-C4-烷氧基、任選N-氧化的嗎啉-C1-C4-烷氧基、噻唑硫基-C1-C4-烷氧基、噻唑啉基硫基-C1-C4烷氧基、咪唑基硫基-C1-C4-烷氧基、任選N-氧化吡啶基硫基-C1-C4-烷氧基、嘧啶基硫基-C1-C4-烷氧基、氨基-C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷氧基、N，N-二-C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷氧基、C1-C8-烷?；被?C1-C4-烷氧基、C1-C8-烷基磺?；被?C1-C4-烷氧基、三氟-C1-C8-烷基磺?；?C1-C4-烷氧基、吡咯烷-C1-C4-烷氧基、哌啶-C1-C4-烷氧基、氰基-C1-C4-烷氧基、羧基-C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基羰基-C1-C4-烷氧基、氨基甲?；?C1-C4-烷氧基、N-C1-C8-烷基氨基甲?；?C1-C4-烷氧基或N-單-或N，N-二-C1-C4-烷基氨基甲?；?C1-C4烷氧基、羧基-C1-C4烷基、C1-C4-烷氧基羰基-C1-C4-烷基、氨基甲?；?C1-C8-烷基、N-單-或N，N-二-C1-C4-烷基氨基甲?；?C1-C4-烷基、羧基-C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基羰基-C1-C4-烷氧基、氨基甲酰基-C1-C8-烷氧基、N-單-或N，N-二-C1-C4-烷基氨基甲?；?C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基氨基或N，N-二-C1-C4-烷基氨基，或其鹽或前藥，或其中一個(gè)或多個(gè)原子被它們穩(wěn)定的、非放射活性同位素替代，優(yōu)選其藥學(xué)上適用的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是a)氫；或b)C1-C8-烷基或C3-C8-環(huán)烷基R2是a)C1-C8-烷基、C3-C8-環(huán)烷基、C1-C8-烷?；?、雜環(huán)基-C1-C8-烷?；?、C3-C12-環(huán)烷基-C1-C8-烷?；蚍蓟?C1-C8-烷?；?，其基團(tuán)可被1-4個(gè)C1-C8-烷基、C1-6烷基氨基、氰基、鹵素、羥基、C1-C6-烷?；被?、C1-C8-烷氧基、氧代、三氟甲基或芳基取代；或b)與R1以及它們所鍵聯(lián)的氮原子一起是飽和或部分不飽和的、4-8-元雜環(huán)系，其可包含其它的氮、氧或硫原子或-SO-或-SO2-基團(tuán)，其它的氮原子可任選被C1-C8-烷基或C1-C8-烷?；〈藭r(shí)該雜環(huán)系可以是雙環(huán)或三環(huán)環(huán)系的部分，該環(huán)系具有至多16個(gè)成員且第二個(gè)環(huán)還可包含氮、氧或硫原子或-SO-或-SO2-基團(tuán)，第二個(gè)環(huán)的氮原子可任選被C1-C8-烷基或C1-C8-烷?；〈龅乃协h(huán)系可被1-4個(gè)C1-C8-烷基、羥基、氧代、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷?；被蚍佳趸?C0-C4-烷基-C1-C8-烷氧基取代；R3是氫；R4是氫；各R5獨(dú)立是氫或C1-C8-烷基；R6是氫；各R獨(dú)立是1-4個(gè)選自下列的基團(tuán)氫、C1-C8-烷基、鹵原子、三氟甲基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基，或其藥學(xué)上適用的鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的下式化合物 其中R、R1、R2、R3、R4和R5各自如權(quán)利要求1中定義。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2與R1以及它們所鍵聯(lián)的氮原子一起是取代或未取代的雜環(huán)，選自吡咯烷、哌啶基、吡啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、呋喃基、四氫呋喃基、吡喃基、四氫吡喃基、噻唑基、唑基、咪唑基、吲哚啉基、2，3-二氫苯并咪唑基、1，2，3，4-四氫喹啉基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、1，2，3，4-四氫-1，3-苯并二嗪基、1，2，3，4-四氫-1，4-苯并二嗪基、3，4-二氫-2H-1，4-苯并嗪基、3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪基、3，4-二氫-2H-1，3-苯并噻嗪基、3，4，5，6，7，8-六氫-2H-1，4-苯并嗪基、3，4，5，6，7，8-六氫-2H-1，4-苯并噻嗪基、9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-9-基、1-氮雜環(huán)戊烷-1-基、2，8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基、八氫異吲哚-2-基、4-氮雜三環(huán)[5.2.1.02，6]癸-4-基、3-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基、3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基、3-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基、8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基、3-氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬-3-基、2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并[6，7-b]氮雜環(huán)丁基和5，6-二氫菲啶基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的化合物，用于治療人和動(dòng)物體的方法。
6.一種藥物制劑，含有作為活性藥物成分的根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的化合物，該化合物為游離形式或可藥用的鹽。
7.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的化合物在制備具有腎素抑制作用的藥物制劑中的應(yīng)用。
8.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的化合物在制備治療或預(yù)防高血壓、心衰、青光眼、心臟梗塞、腎衰或再狹窄的藥物制劑中的應(yīng)用。
全文摘要
本申請(qǐng)涉及通式(I)的新型氨基醇，其中R、R
文檔編號(hào)C07C311/05GK1910141SQ200580002920
公開日2007年2月7日 申請(qǐng)日期2005年1月21日 優(yōu)先權(quán)日2004年1月23日
發(fā)明者P·赫羅爾德, S·施塔茨, A·施托亞諾維克, V·欽克, C·馬蒂, M·奎爾姆巴赫 申請(qǐng)人:斯皮德爾實(shí)驗(yàn)股份公司