專利名稱：制備不對(duì)稱轉(zhuǎn)化反應(yīng)催化劑的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備不對(duì)稱轉(zhuǎn)化反應(yīng)催化劑的新方法，特別涉及制備在磷或砷上帶有手性中心的膦和胂配位體，人們發(fā)現(xiàn)該配位體適用于各種不對(duì)稱轉(zhuǎn)化反應(yīng)，包括氫化和形成碳氧和碳氮鍵的反應(yīng)。本發(fā)明方法一般適用于制備含芳環(huán)體系的手性催化劑，特別適用于制備基于金屬茂的手性膦或胂配位體。本發(fā)明還涉及用本發(fā)明方法制備的手性催化劑，以及該催化劑在不對(duì)稱轉(zhuǎn)化反應(yīng)中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
二茂鐵作為用于二膦配位體的骨架是由Kumada和Hayashi基于Ugi的開拓性工作而提出，該開拓性工作與對(duì)映體純?nèi)〈慕饘倜暮铣?有關(guān)。這些配位體顯示如下 Ppfa以及bppfa和bppfoh被證明是用于各種不對(duì)稱轉(zhuǎn)化的催化劑的有效配位體。以此為起點(diǎn)，近幾年來，許多結(jié)構(gòu)變化很大的、手性的基于二茂鐵的二膦配位體已被開發(fā)出來。
已知配位體的某些種類在平面和碳上均顯示手性
Togni和Spindle2報(bào)道了一類非-C2-對(duì)稱的基于二茂鐵的二膦Josiphos型配位體。Josiphos配位體具有廣泛的商業(yè)用途，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)對(duì)α-乙酰氨基肉桂酸，衣康酸二甲酯，和β-酮酸酯的銠催化的氫化有效。因?yàn)槎⒒鶊F(tuán)在連續(xù)步驟中被高產(chǎn)率地引入配位體，因此可獲得具有不同空間排列和電子特性的各種配位體。該配位體已經(jīng)應(yīng)用于三種生產(chǎn)工藝3，若干中間工藝和許多其他的合成中。例如，PPF-tBu2，具有二(叔丁基)膦基的Josiphos型配位體，已經(jīng)作為不對(duì)稱氫化4中的配位體用于商業(yè)合成(+)生物素。另一個(gè)著名的例子是XyliPhos用于亞胺的銥催化氫化中，以合成除草劑(S)-異丙甲草胺5。
Bophoz6是膦和氨基膦的組合體，由Ppfa經(jīng)三個(gè)步驟制備，具有高的總產(chǎn)量。該配位體在空氣中穩(wěn)定，對(duì)烯酰胺，衣康酸酯和α-酮酸衍生物的氫化有效。注意到若干配位體形成七元螯合物，可以達(dá)到高活性，并聲稱高達(dá)10,000TON。該組合配位體類的全部范圍還沒有確定。
非-C2-對(duì)稱的、基于二茂鐵的一類1，5-二膦配位體--Taniaphos，已經(jīng)由Knochel7，8開發(fā)出來。與Josiphos配位體相比，Taniaphos在Ugi胺的側(cè)鏈上插入了一個(gè)額外的苯環(huán)。Taniaphos在銠和釕催化的不對(duì)稱氫化中表現(xiàn)出優(yōu)異的效果。Taniaphos的α-位構(gòu)型在對(duì)映選擇性和活性中起重要的作用。在不對(duì)稱轉(zhuǎn)化的很寬的范圍內(nèi)，具有αS構(gòu)型的Taniaphos 1b比具有αR構(gòu)型的1a具有更高的對(duì)映選擇性和活性。
Weissensteiner和Spindler9報(bào)道了一系列不同結(jié)構(gòu)的基于二茂鐵的1，5-二膦配位體Walphos。如同Josiphos，Walphos是定型的，其也由Ugi胺制備。其可望用于烯烴和酮的對(duì)映選擇性氫化。
Mandyphos是C2對(duì)稱的Ppfa的二配位基型，其中除了PPh2部分，R和R′能用于精調(diào)配位體10的功能。該配位體族的范圍還沒有完全地確定，但是初步結(jié)果顯示出對(duì)烯酰胺，衣康酸酯和烯醇乙酸酯的銠催化氫化的高對(duì)映選擇性。
由Ito11開發(fā)的TRAP配位體形成九元金屬環(huán)。然而，還不清楚是少量存在的順式異構(gòu)體，還是主要的反式異構(gòu)體導(dǎo)致催化活性。到目前為止，只測試了少數(shù)不同的PR2片段，但是很明顯，R的選擇強(qiáng)烈地影響催化性能。銠絡(luò)合物適用于0.5±1巴的極低壓力，有效地還原了吲哚衍生物，烯酰胺和衣康酸衍生物。
另一類已知的配位體僅顯示平面手性 Kang12報(bào)道了僅有平面手性的C2對(duì)稱的FerroPHOS配位體。FerroPHOS配位體在空氣中穩(wěn)定，并且對(duì)各種脫氫氨基酸衍生物的不對(duì)稱氫化非常有效(高達(dá)99％ee)。
Jendralla開發(fā)出了另一個(gè)C2對(duì)稱平面手性二膦JAFAPhos，JAFAPhos在不對(duì)稱氫化，烯丙基的烷基化，Grignard交叉耦合和醛醇縮合反應(yīng)中有著優(yōu)異的效果。
Kagan14報(bào)道了平面手性的基于二茂鐵的二膦配位體2和3，用這些配位體作為催化劑，在衣康酸二甲酯的不對(duì)稱氫化中得到了高達(dá)95％的ee。
另一類已知的二膦配位體僅在磷原子顯示手性 手性1，1′-二(磷雜環(huán)丁基)二茂鐵(FerroTANE)的合成已經(jīng)分別由Marinetti15和Burk16報(bào)道。FerroTANE已經(jīng)成功地應(yīng)用于衣康酸酯和(E)-β-(酰胺基)丙烯酸酯的銠催化氫化中。
Mezzetti18和van Leeuwen19分別報(bào)道了對(duì)-手性二茂鐵基二膦4a和4b。這兩種配位體在α-脫氫氨基酸衍生物的不對(duì)稱氫化中顯示了優(yōu)異的對(duì)映選擇性(高達(dá)99％ee)。
Zhang報(bào)道了在3位和4位有縮酮取代基的二(磷雜環(huán)戊基)二茂鐵配位體5。20該配位體在β-脫氫氨基酸衍生物的氫化中顯示優(yōu)異的對(duì)映選擇性。配位體的縮酮基對(duì)實(shí)現(xiàn)高對(duì)映選擇性非常重要，因?yàn)闊o縮酮基的相應(yīng)配位體僅提供中等的ee。此外，Zhang開發(fā)了1，1’-二(二萘并磷雜庚英基)二茂鐵f-binaphane，它們已經(jīng)成功地應(yīng)用于非環(huán)芳基亞胺的銥催化氫化中。21Reetz開發(fā)了一種衍生自聯(lián)萘酚的基于二茂鐵的亞膦酸酯配位體622，其在衣康酸酯和α-脫氫氨基酸衍生物的銠催化氫化中顯示出優(yōu)異的反應(yīng)性和對(duì)映選擇性。
另一類已知的配位體在平面和磷上均顯示手性 Van Leeuwen報(bào)道了基于二茂鐵的二膦，其結(jié)合了平面和磷手性7a和7b23。這兩種配位體在不對(duì)稱烯丙基烷基化中顯示優(yōu)異的對(duì)映選擇性(高達(dá)99％ee)。
因此，大部分已知的基于二茂鐵的二膦具有平面和碳手性、僅平面手性或僅磷手性。近年來，Togni報(bào)道了第一個(gè)三配位基的基于二茂鐵的膦配位體12，其結(jié)合了平面、磷和碳手性。24 在我們的申請(qǐng)中的專利申請(qǐng)GB0400720.9中，我們描述了具有通式(I)，(II)或(III)的配位體
其中定義了R1-5，W，Q，m，n和G，以及制備該配位體的方法。但我們發(fā)現(xiàn)其中描述的方法可更廣泛地用于制備各種手性配位體。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種制備手性配位體的方法，包括提供通式(A)的初始材料 其中X*是手性或非手性的定向取代基；且○是任選取代的單環(huán)或多環(huán)芳基或環(huán)烷基；對(duì)底物進(jìn)行鄰位鋰化；將鄰位鋰化的底物轉(zhuǎn)化成具有通式-PR1R1“的膦基團(tuán)，R1和R1“彼此不相同，獨(dú)立選自取代和未取代支鏈和直鏈烷基、烷氧基、烷基氨基，取代和未取代的環(huán)烷基，取代和未取代的環(huán)烷氧基，取代和未取代的環(huán)烷基氨基，取代和未取代的碳環(huán)芳基，取代和未取代的碳環(huán)芳氧基，取代和未取代的雜芳基，取代和未取代的雜芳氧基，取代和未取代的碳環(huán)芳基氨基，和取代和未取代的雜芳基氨基，其中每個(gè)雜原子獨(dú)立選自硫、氮和氧；任選地，或若是必要的話，將X*轉(zhuǎn)化成不同的基團(tuán)以制備手性配位體。
○在本發(fā)明的方法中是金屬茂化合物的一個(gè)芳環(huán)(任選地被進(jìn)一步取代)。
本發(fā)明還提供了一種制備手性配位體的方法，包括提供通式(A)的初始材料
其中X*是手性或非手性的定向取代基；且○是任選取代的單環(huán)或多環(huán)芳基或環(huán)烷基；對(duì)底物進(jìn)行鄰位鋰化；將鄰位鋰化的底物與R1取代的膦或胂反應(yīng)，R1選自取代和未取代的支鏈和直鏈烷基，取代和未取代的環(huán)烷基，取代和未取代的碳環(huán)芳基，取代和未取代的雜芳基，其中每個(gè)雜原子獨(dú)立選自硫、氮和氧；然后和帶有R1“的格氏試劑或有機(jī)鋰化合物反應(yīng)，R1“和R1不同，選自取代和未取代的支鏈和直鏈烷基，取代和未取代的環(huán)烷基，取代和未取代的碳環(huán)芳基，取代和未取代的雜芳基，其中每個(gè)雜原子獨(dú)立選自硫、氮和氧；任選地，或若是必要的話，將X*轉(zhuǎn)化成不同的基團(tuán)以制備手性配位體。
例外的情況是手性配位體不是具有通式(I)，(II)或(III)的配位體 其中R1-5，W，Q，m，n和G如GB0400720.9中所定義。
○在本發(fā)明的方法中是金屬茂化合物的一個(gè)芳環(huán)(任選地被進(jìn)一步取代)。
本發(fā)明的方法適用于制備具有三種手性元素；平面手性，磷(或砷)手性，和任選碳手性的磷或胂配位體。
為方便起見，接下來的描述將會(huì)圍繞制備膦配位體的方法。請(qǐng)注意，盡管制備膦配位體的方法是本發(fā)明優(yōu)選的方法，制備胂配位體的相應(yīng)方法也在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
同樣，當(dāng)通過本發(fā)明方法獲得的手性配位體是金屬茂配位體，優(yōu)選用于制備基于二茂鐵的配位體的方法，但其它合適的金屬也可用于本發(fā)明方法制得的金屬茂配位體，因此，本發(fā)明在述及二茂鐵時(shí)也包括通常的金屬茂。
本發(fā)明還提供通過本發(fā)明方法制得的手性配位體。該配位體的例子包括具有平面、磷和碳手性的基于金屬茂的膦配位體。
本發(fā)明還提供利用本發(fā)明方法制得的手性配位體(不包括具有通式(I)，(II)或(III)的那些)。該配位體的例子包括具有平面、磷和碳手性的基于金屬茂的膦配位體。
本發(fā)明方法制得的配位體相對(duì)現(xiàn)有技術(shù)配位體具有特定的優(yōu)勢，因?yàn)槠涮峁┝丝筛哌_(dá)三或四種手性元素，這使得配位體的設(shè)計(jì)者為了特定用途所設(shè)計(jì)的配位體比迄今為止設(shè)計(jì)的配位體具有更大的選擇范圍。
當(dāng)獲得在平面、碳和磷手性中的匹配時(shí)，引入磷手性會(huì)強(qiáng)化催化劑產(chǎn)生的手性識(shí)別力。匹配的催化劑會(huì)具有高ee，不匹配的催化劑具有低ee。
本發(fā)明還提供過渡金屬絡(luò)合物，其中含有與本發(fā)明方法制備的配位體配合的過渡金屬。金屬優(yōu)選是VIb族或VIII族金屬。
優(yōu)選X*是鄰位定向取代基。
根據(jù)本發(fā)明，使用合適的手性鄰位定向取代基，可以實(shí)現(xiàn)磷手性膦的合成，例如下列反應(yīng)式所示 其中○是任選取代的單環(huán)或多環(huán)芳基或環(huán)烷基，且其中R1“Z是有機(jī)堿類或格氏試劑。
合適的手性定向取代基的例子
其中R，R2和R3獨(dú)立選自取代和未取代的支鏈和直鏈烷基，取代和未取代的環(huán)烷基，取代和未取代的碳環(huán)芳基，取代和未取代的雜芳基，其中每個(gè)雜原子獨(dú)立選自硫、氮和氧。
○在本發(fā)明的方法中是金屬茂化合物的一個(gè)芳環(huán)(任選地被進(jìn)一步取代)。
其中例如，使用合適的手性鄰位定向取代基，可以實(shí)現(xiàn)基于二茂鐵的磷手性膦的合成，例如下列反應(yīng)式所示 合適的手性定向取代基的例子如上述。
其中，在反應(yīng)式3中，L是一個(gè)連接物。例如，L可選自二茂鐵，二苯醚，三環(huán)二苯并吡喃，2，3-苯并噻吩，1，2-苯，琥珀酰亞胺以及很多其它物質(zhì)。這些雙陰離子連接物可從相應(yīng)的二鹵前體方便地制備，例如 某些合適的雙陰離子連接物如下所示 但是，根據(jù)本發(fā)明，二茂鐵是優(yōu)選的連接物。
(類似的路線可用于合成相應(yīng)的胂，及其它金屬茂，亦可用于其它的環(huán)體系。同樣為了方便起見，這些路線用基于二茂鐵的底物來描述，但是也適用于其它基于芳族的底物。)相應(yīng)地，本發(fā)明提供了一種制備具有磷手性的膦配位體的方法，包括提供任選取代的單環(huán)或多環(huán)芳基或環(huán)烷基底物，其在至少一個(gè)環(huán)上帶有手性或非手性的定向取代基，將該底物進(jìn)行進(jìn)行鄰位鋰化；將鄰位鋰化的底物轉(zhuǎn)化成具有通式-PR1R1“或PR1L的膦基團(tuán)，其中L是如上所述的連接物，R1和R1“彼此不相同，獨(dú)立選自取代和未取代的支鏈和直鏈烷基，取代和未取代的環(huán)烷基，取代和未取代的碳環(huán)芳基，取代和未取代的雜芳基，其中的每個(gè)雜原子獨(dú)立選自硫、氮和氧；任選地，或若是必要的話，將定向取代基轉(zhuǎn)化成一個(gè)手性基團(tuán)，或轉(zhuǎn)化為不同的手性基團(tuán)。
相應(yīng)地，本發(fā)明提供了一種制備具有磷手性的膦配位體的方法，包括提供基于金屬茂的底物，底物在至少一個(gè)環(huán)上帶有手性或非手性的定向取代基，將該取代金屬茂進(jìn)行鄰位鋰化；將鄰位鋰化的底物轉(zhuǎn)化成具有通式-PR1R1“或PR1L的膦基團(tuán)，其中L是如上所述的連接物，R1和R1“彼此不相同，獨(dú)立選自取代和未取代的支鏈和直鏈烷基，取代和未取代的環(huán)烷基，取代和未取代的碳環(huán)芳基，取代和未取代的雜芳基，其中的每個(gè)雜原子獨(dú)立選自硫、氮和氧；任選地，或若是必要的話，將定向取代基轉(zhuǎn)化成一個(gè)手性基團(tuán)，或不同的手性基團(tuán)。
相應(yīng)地，本發(fā)明提供了一種制備具有砷手性的胂配位體的方法，包括提供任選取代的單環(huán)或多環(huán)芳基或環(huán)烷基底物，其在至少一個(gè)環(huán)上帶有手性或非手性的定向取代基，將該底物進(jìn)行鄰位鋰化；將鄰位鋰化的底物轉(zhuǎn)化成具有通式-AsR1R1“或AsR1L的胂基團(tuán)，其中L是如上所述的連接物，R1和R1“彼此不相同，獨(dú)立選自取代和未取代的支鏈和直鏈烷基，取代和未取代的環(huán)烷基，取代和未取代的碳環(huán)芳基，取代和未取代的雜芳基，其中的每個(gè)雜原子獨(dú)立選自硫、氮和氧；任選地，或若是必要的話，將定向取代基轉(zhuǎn)化成一個(gè)手性基團(tuán)，或不同的手性基團(tuán)。
相應(yīng)地，本發(fā)明提供了一種制備具有砷手性的胂配位體的方法，包括提供基于金屬茂的底物，底物在至少一個(gè)環(huán)上帶有手性或非手性的定向取代基，將該取代金屬茂進(jìn)行鄰位鋰化；將鄰位鋰化的底物轉(zhuǎn)化成具有通式-AsR1R1“或AsR1L的胂基團(tuán)，其中L是如上所述的連接物，R1和R1“彼此不相同，獨(dú)立選自取代和未取代的支鏈和直鏈烷基，取代和未取代的環(huán)烷基，取代和未取代的碳環(huán)芳基，取代和未取代的雜芳基，其中的每個(gè)雜原子獨(dú)立選自硫、氮和氧；任選地，或若是必要的話，將定向取代基轉(zhuǎn)化成一個(gè)手性基團(tuán)，或不同的手性基團(tuán)。
接下來詳細(xì)描述本發(fā)明的制備手性配位體的方法。
例如，一種該方法包括提供通式(A)的底物 其中○是任選取代的單環(huán)或多環(huán)芳基或環(huán)烷基；X*是手性定向取代基，優(yōu)選自上述的基團(tuán)；對(duì)底物進(jìn)行進(jìn)行鄰位鋰化；將鄰位鋰化的底物與R1取代的鹵代膦或鹵代胂反應(yīng)，R1選自取代和未取代的支鏈和直鏈烷基，取代和未取代的環(huán)烷基，取代和未取代的碳環(huán)芳基，取代和未取代的雜芳基，其中每個(gè)雜原子獨(dú)立選自硫、氮和氧；然后和帶有R1“的格氏試劑或有機(jī)堿(優(yōu)選有機(jī)鋰)化合物反應(yīng)，R1“和R1不同，選自取代和未取代的支鏈和直鏈烷基，取代和未取代的環(huán)烷基，取代和未取代的碳環(huán)芳基，取代和未取代的雜芳基，其中每個(gè)雜原子獨(dú)立選自硫、氮和氧；選擇性地，或若是必要的話，將X*轉(zhuǎn)化成不同的基團(tuán)以制備手性配位體。
○在本發(fā)明的方法中是金屬茂化合物的一個(gè)芳環(huán)(任選地被進(jìn)一步取代)。
另一種該方法包括提供通式(A)的化合物 其中○是任選取代的單環(huán)或多環(huán)芳基或環(huán)烷基；X*是手性定向取代基，優(yōu)選自如上述限定的基團(tuán)；對(duì)底物進(jìn)行進(jìn)行鄰位鋰化；將鄰位鋰化的底物與R1取代的鹵代膦或鹵代胂反應(yīng)，R1選自取代和未取代的支鏈和直鏈烷基，取代和未取代的環(huán)烷基，取代和未取代的碳環(huán)芳基，取代和未取代的雜芳基，其中每個(gè)雜原子獨(dú)立選自硫、氮和氧；然后和帶有R1“的格氏試劑或有機(jī)堿(優(yōu)選有機(jī)鋰)化合物反應(yīng)，R1“選自取代和未取代的支鏈和直鏈烷基，取代和未取代的環(huán)烷基，取代和未取代的碳環(huán)芳基，取代和未取代的雜芳基，其中每個(gè)雜原子獨(dú)立選自硫、氮和氧；任選地，或若是必要的話，將X*轉(zhuǎn)化成不同的基團(tuán)以制備手性配位體；例外的情況是手性配位體不是具有通式(I)，(II)或(III)的配位體 其中R1-5，W，Q，m，n和G如在GB0400720.9中所定義。
○在本發(fā)明的方法中是金屬茂化合物的一個(gè)芳環(huán)(任選地被進(jìn)一步取代)。
上述每個(gè)方法中一個(gè)特別優(yōu)選的X*基團(tuán)是
鄰位鋰化步驟優(yōu)選使用正丁鋰，伯丁鋰或叔丁鋰的單-鄰位-鋰化。所得的單鋰化合物優(yōu)選與通式R1PCl2的二氯膦原位反應(yīng)，然后與通式R1“Z的有機(jī)金屬試劑反應(yīng)，其中的R1和R1“如上所述；Z是Li或MgY，其中Y是鹵離子。
實(shí)施這些步驟可以獲得具有通式(C)的磷手性化合物(其中的芳環(huán)或脂肪環(huán)可被任選地取代) 優(yōu)選在合成中將化合物(C)轉(zhuǎn)化成化合物D，E或F 其中Rd是酰基，Re選自氫，取代和未取代的支鏈和直鏈烷基，取代和未取代的環(huán)烷基，取代和未取代的碳環(huán)芳基，取代和未取代的雜芳基，其中每個(gè)雜原子獨(dú)立選自硫、氮和氧，R1“和R1如上所定義；然后將化合物D與通式R6R7PH所示的仲膦反應(yīng)，其中R6和R7相同或不同，并且獨(dú)立選自取代和未取代的支鏈和直鏈烷基、烷氧基、烷基氨基，取代和未取代的環(huán)烷基，取代和未取代的環(huán)烷氧基，取代和未取代的環(huán)烷基氨基，取代和未取代的碳環(huán)芳基，取代和未取代的碳環(huán)芳氧基，取代和未取代的雜芳基，取代和未取代的雜芳氧基，取代和未取代的碳環(huán)芳基氨基和取代和未取代的雜芳基氨基，其中每個(gè)雜原子獨(dú)立選自硫、氮和氧；R8選自氫，取代和未取代的支鏈和直鏈烷基，取代和未取代的環(huán)烷基，取代和未取代的碳環(huán)芳基，和取代和未取代的雜芳基，其中每個(gè)雜原子獨(dú)立選自硫、氮和氧以獲得綜合平面、磷和碳手性的二膦，其具有通式G 或者將化合物D與通式R8NH2所示的胺反應(yīng)，其中R8選自氫，取代和未取代的支鏈和直鏈烷基，取代和未取代的環(huán)烷基，取代和未取代的碳環(huán)芳基，和取代和未取代的雜芳基，其中每個(gè)雜原子獨(dú)立選自硫、氮和氧以獲得化合物H 或者將化合物D與通式J所示的胺反應(yīng) 其中R6和R7定義如上；R9選自氫，鹵素，OR10，SR10，NR10R11，取代和未取代的支鏈和直鏈烷基，取代和未取代的環(huán)烷基，取代和未取代的碳環(huán)芳基，和取代和未取代的雜芳基，其中每個(gè)雜原子獨(dú)立選自硫、氮和氧；其中R10和R11是相同或不同的，獨(dú)立選自氫，取代和未取代的支鏈和直鏈烷基，取代和未取代的環(huán)烷基，取代和未取代的碳環(huán)芳基，和取代和未取代的雜芳基，其中每個(gè)雜原子獨(dú)立選自硫、氮和氧；n’是0到4，Z是MgY(Y是鹵離子)或Li，得到化合物K 或；將化合物D與通式H2N-R*-NH2或H2N-R**-NH2所示的胺反應(yīng)，其中R*和R**選自下組 其中R9定義如上；R12選自氫，取代和未取代的支鏈和直鏈烷基，取代和未取代的環(huán)烷基，取代和未取代的碳環(huán)芳基，和取代和未取代的雜芳基，其中每個(gè)雜原子獨(dú)立選自硫、氮和氧；或(R12)2是-(CH2)m’-，n’為0到4；m’為1到8，得到化合物L(fēng)和M 或；將化合物E與通式H2N-R*-NH2或H2N-R**-NH2所示的胺反應(yīng)，其中R*和R**如上所示，得到化合物O和P
化合物H可與通式R6R7PY所示的鹵膦反應(yīng)，其中R6和R7如上所述，Y是氯，溴或碘，得到化合物Q 或者，化合物H可與通式R13COY所示的酸衍生物反應(yīng)，其中R13選自氫，取代和未取代的支鏈和直鏈烷基，取代和未取代的環(huán)烷基，取代和未取代的碳環(huán)芳基，和取代和未取代的雜芳基，其中每個(gè)雜原子獨(dú)立選自硫、氮和氧，Y是鹵離子、硫酸根、咪唑、R13COO-或氫，得到化合物R 或者，化合物H(其中R8是氫)可與通式OHC-R*-CHO或OHC-R**-CHO所示的醛反應(yīng)，其中R*和R如上定義，得到通式為S和T的化合物 或者，化合物H可與通式Y(jié)OC-R*-COY和YOC-R**-COY所示的酸衍生物反應(yīng)，其中R*，R**和Y如上定義，得到通式為U和V的化合物
化合物K可被轉(zhuǎn)化成化合物X 其中R14選自O(shè)R10，SR10，NHR10和NR10R11，其中R10和R11如上定義。
化合物L(fēng)，M，O，P，S，T，U，V可被還原得到相應(yīng)的化合物L(fēng)*，M*，O*，P*，S*，T*，U*，V*
磷手性的基于金屬茂的膦的合成還可以借助于對(duì)映選擇性的鄰位鋰化來完成(下面列出的基于二茂鐵的底物代表和本發(fā)明方法有關(guān)的一般芳族和脂環(huán)族的底物)
適當(dāng)?shù)姆鞘中远ㄏ蛉〈睦?(其中R2和R3如上所述)合適的手性二胺包括 相應(yīng)地，本發(fā)明提供了制備手性二膦配位體的方法，該配位體包括在一個(gè)或兩個(gè)環(huán)上具有非手性的定向取代基的基于金屬茂的底物，并對(duì)該取代金屬茂實(shí)施對(duì)映選擇性鄰位鋰化步驟，然后將鄰位鋰化底物轉(zhuǎn)變?yōu)榱资中缘撵ⅰ?br> 在某些情況下，優(yōu)選在鄰位鋰化步驟中使用輔助手性化合物(例如手性二胺)，在這些情況下需要直接合成手性產(chǎn)物(在對(duì)映體過量中)，也可以在沒有該手性輔助物的情況下進(jìn)行鄰位鋰化，然后在合成最后溶解光學(xué)異構(gòu)的產(chǎn)物混合物。
(該方法也適用于胂。)本發(fā)明提供了一種制備手性配位體的方法，包括提供通式A*的底物 其中
○為任選取代的單環(huán)或多環(huán)芳基或環(huán)烷基；其中X**是手性定向取代基，優(yōu)選如上文所定義；在純手性叔胺存在的條件下，使用正丁鋰或伯丁鋰或叔丁鋰，對(duì)化合物進(jìn)行對(duì)映體選擇性的單鄰位鋰化。所得的手性單鋰化合物與通式R1PCl2的二氯膦原位反應(yīng)，然后與通式R1“M的有機(jī)金屬試劑反應(yīng)，其中的R1和R1“如上所述；M是Li或MgY，其中X是鹵素，得到具有通式C*的手性磷化合物 任選或如果必要的話，進(jìn)一步將化合物C*轉(zhuǎn)化成所需的手性配位體。
本發(fā)明提供了一種制備基于二茂鐵的手性配位體的方法，包括提供通式B*的化合物 其中X*如上文所述；且使用正丁鋰或仲丁鋰或叔丁鋰對(duì)化合物進(jìn)行二鄰位鋰化，所得的二鋰化合物與通式R1PCl2的二氯膦原位反應(yīng)，然后與通式R1“Z的有機(jī)金屬試劑反應(yīng)，其中的R1和R1“如上所述；Z是Li或MgY，其中Y是鹵離子，得到帶有通式B***的磷手性化合物 任選地或如果必要的話，進(jìn)一步將化合物B***轉(zhuǎn)化成所需的手性配位體。
現(xiàn)在參考以下實(shí)施例具體說明本發(fā)明。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1(Rc，SFe，SP)-2-[(1-N，N-二甲氨基)乙基]-1-[(2-甲氧苯基)苯基膦基]二茂鐵[(Rc，SFe，Sp)-2] 用注射器在-78℃向(R)-N，N-二甲基-1-二茂鐵乙胺[(R)-Ugi胺，(R)-1](3.86g，15mmol)的Et2O(50mL)溶液中加入1.7M t-BuLi的戊烷溶液(9.7mL，16.5mmol)，添加時(shí)間為10分鐘。完成添加后，將混合物加熱到室溫，在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。將所得的紅色溶液再冷卻至-78℃，接著一次性加入二氯苯膦(2.24mL，16.5mmol)。在-78℃攪拌10分鐘后，將混合物緩慢加熱至室溫，在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。將混合物再冷卻至-78℃，接著用套管緩慢加入(2-甲氧基)苯基鋰溶液[由2-溴甲氧基苯(3.32g，17.7mmol)和1.7M t-BuLi的戊烷(20.8mL，35.4mmol)溶液在Et2O(90mL)中，在-78℃制得]。將混合物加熱到室溫過夜，然后用Celite墊過濾。濃縮濾液，并用色譜分離法(SiO2，己烷-EtOAc-Et3N＝85∶10∶5)將殘留物提純，得到的標(biāo)題化合物(6.50g，92％)是橙色晶體。1H NMR(CDCl3，400.13MHz)δ1.29(d，3H，J＝6.5Hz)；1.80(s，6H)；3.91(s，3H)；3.97(s，6H，重疊)；4.11(m，1H)，4.25(t，1H，J＝2.2Hz)；4.37(br.s，1H)；6.87(m，1H)；6.94(dd，1H，J＝8.3和6.7Hz)；7.12-7.23(m，6H)；7.31(m，1H)；31P NMR(CDCl3，162MHz)δ-38.82。用單晶X射線衍射分析，確定其具有(Rc，SFe，Sp)-2的絕對(duì)構(gòu)型。
實(shí)施例2
(Rc，SFe，SP)-2-[(1-N，N-二甲氨基)乙基]-1-[(1-萘基)苯基膦基]二茂鐵[(Rc，SFe，Sp)-3] 用注射器在-78℃向(R)-N，N-二甲基-1-二茂鐵乙胺[(R)-Ugi胺，(R)-1](5.15g，20mmol)的Et2O(60mL)溶液中經(jīng)10分鐘加入1.7M t-BuLi的戊烷溶液(12.94mL，22mmol)。完成添加后，將混合物加熱到室溫，在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。將所得的紅色溶液再冷卻至-78℃，接著一次性加入二氯苯膦(2.99mL，22mmol)。在-78℃攪拌10分鐘后，將混合物緩慢加熱至室溫，在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。將混合物再冷卻至-78℃，接著用套管緩慢加入1-萘鋰溶液[由1-溴萘(5.38g，26mmol)和1.7M t-BuLi的戊烷(30.6mL，52mmol)溶液在Et2O(120mL)中，在-78℃制得]。將混合物加熱到室溫過夜，然后用Celite墊過濾。濃縮濾液，并用色譜分離法(SiO2，己烷-EtOAc-Et3N＝90∶6∶4)將殘留物提純，得到的標(biāo)題化合物(8.75g，89％)是橙色晶體。1H NMR(CDCl3，400.13MHz)δ1.33(d，3H，J＝6.8Hz)；1.91(s，6H)；3.59(s，5H)；4.00(m，1H)；4.17(m，1H)，4.26(t，1H，J＝2.2Hz)；4.38(m，1H)；7.13-7.2(m，5H)；7.39(t，1H，J＝6.7Hz)；7.43-7.54(m，2H)；7.60-7.63(m，1H)；7.87(dd，2H，J＝9.7和9.2Hz)，9.33(dd，1H，J＝7.6和7.0Hz)。31P NMR(CDCl3，162MHz)δ-38.73。
實(shí)施例3(Rc，SFe，SP)-2-[(1-N，N-二甲氨基)乙基]-1-[(1-萘基)苯基膦基]二茂鐵[(Rc，SFe，Sp)-3]和(Rc，SFe，RP)-2-[(1-N，N-二甲氨基)乙基]-1-[(1-萘基)苯基膦基]二茂鐵[(Re，SFe，Rp)-4]
用注射器在-78℃向(R)-N，N-二甲基-1-二茂鐵乙胺[(R)-Ugi胺，(R)-1](1.29g，5mmol)的Et2O(15mL)溶液中經(jīng)10分鐘加入1.7M t-BuLi的戊烷溶液(3.2mL，5.5mmol)。完成添加后，將混合物加熱到室溫，在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。將所得的紅色溶液再冷卻至-78℃，接著一次性加入二氯苯膦(0.75mL，5.5mmol)。在-78℃攪拌10分鐘后，將混合物緩慢加熱至室溫，在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。接著在室溫下用套管向混合物加入1-萘鋰溶液[由1-溴萘(1.35g，6.5mmol)和1.7Mt-BuLi的戊烷(7.6mL，13mmol)溶液在Et2O(30mL)中，在-78℃制得]。將混合物在室溫?cái)嚢柽^夜，然后用Celite墊過濾。濃縮濾液，并用色譜分離法(SiO2，己烷-EtOAc-Et3N＝85∶10∶5)將殘留物提純，得到的標(biāo)題化合物(2.21g，90％)是兩種異構(gòu)體的混合物。(Rc，SFe，Sp)-3與(Rc，SFe，Rp)-4的比例約為5∶1。由于(Rc，SFe，Rp)-4不溶于冷己烷，而(Rc，SFe，Sp)-3極易溶于冷己烷?？梢杂媒Y(jié)晶法方便地將兩種異構(gòu)體從己烷中分離。(Rc，SFe，Rp)-41H NMR(CDCl3，400.13MHz)δ1.25(d，3H，J＝6.8Hz)；1.60(s，6H)；3.88(br.s，1H)；4.00(s，5H)；4.16(m，1H)，4.29(t，1H，J＝2.2Hz)；4.42(br.s，，1H)；7.16-7.19(m，1H)；7.28-7.29(m，5H)，7.32-7.35(m，1H)；7.59-7.63(m，2H)；7.69(d，J＝8.2Hz)；7.76(d，J＝7.6Hz)；8.45(m，1H)。31P NMR(CDCl3，162MHz)δ-31.36。用單晶X射線衍射分析，確定其具有(Rc，SFe，Rp)-4的絕對(duì)構(gòu)型。
實(shí)施例4(Rc，SFe，RP)-2-[(1-N，N-二甲氨基)乙基]-1-[(1-萘基)苯基膦基]二茂鐵[(Re，SFe，Rp)-4]
(Rc，SFe，Sp)-3(491mg，1.0mmol)的己烷(5mL)溶液回流過夜。冷卻到室溫后，將沉淀物過濾，并用冷己烷洗，得到純(Re，SFe，Rp)-4。
實(shí)施例5(Rc，SFe，SP)-2-[(1-N，N-二甲氨基)乙基]-1-[(2-萘基)苯基膦基]二茂鐵[(Rc，SFe，Sp)-5]和(Rc，SFe，RP)-2-[(1-N，N-二甲氨基)乙基]-1-[(2-萘基)苯基膦基]二茂鐵[(Rc，SFe，Rp)-6] 用注射器在-78℃向(R)-N，N-二甲基-1-二茂鐵乙胺[(R)-Ugi胺，(R)-1](2.57g，5mmol)的Et2O(15mL)溶液中加入1.7M t-BuLi的戊烷溶液(6.4mL，11mmol)，添加時(shí)間為10分鐘。完成添加后，將混合物加熱到室溫，在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。將所得的紅色溶液再冷卻至-78℃，接著一次性加入二氯苯膦(1.5mL，11mmol)。在-78℃攪拌10分鐘后，將混合物緩慢加熱至室溫，在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。然后將混合物再冷卻至-78℃，接著在-78℃下用套管緩慢向混合物加入2-萘鋰的懸浮液[由2-溴萘(2.69g，13mmol)和1.7M t-BuLi的戊烷溶液(15.2mL，26mmol)在Et2O(60mL)中，在-78℃反應(yīng)制得]。將混合物加熱到室溫，過夜，然后用Celite墊過濾。濃縮濾液，并用色譜分離法(SiO2，己烷-EtOAc-Et3N＝85∶10∶5)將殘留物提純，得到的標(biāo)題化合物(4.42g，90％)是兩種異構(gòu)體的混合物。(Rc，SFe，Sp)-5與(Rc，SFe，Rp)-6的比例約為5∶1。從己烷中分步結(jié)晶得到(Rc，SFe，Sp)-5(3.10g，63％)，(Rc，SFe，Rp)-6(687mg，14％)。(Rc，SFe，Sp)-51H NMR(CDCl3，400.13MHz)δ1.28(d，3H，J＝6.2Hz)；1.80(s，6H)；3.90(br.s，1H)；3.92(s，5H)；4.20(m，1H)，4.22(t，1H，J＝2.2Hz)；4.38(br.s，，1H)；7.18-7.26(m，5H)；7.48(m，2H)，7.58(ddd，1H，J＝8.4，5.6和1.6Hz)；7.79(d，1H，J＝8.4Hz)；7.83(m，2H)；8.18(d，1H，J＝9.5Hz)；。31P NMR(CDCl3，162MHz)δ-20.88。(Rc，SFe，Rp)-61H NMR(CDCl3，400.13MHz)δ1.27(d，3H，J＝5.7Hz)；1.76(s，6H)；3.90(br.s，1H)；3.96(s，5H)；4.18(m，1H)，4.29(t，1H，J＝2.2Hz)；4.41(br.s，，1H)；7.29(ddd，1H，J＝8.3，7.0和1.6Hz)；7.34(m，3H)；7.39(m，2H)；7.59-7.67(m，5H)，7.74(m，1H)；。31P NMR(CDCl3，162MHz)δ-20.57。
實(shí)施例6(Rc，SFe，SP)-2-[(1-N，N-二甲氨基)乙基]-1-[(2-萘基)苯基膦基]二茂鐵[(Rc，SFe，Sp)-5] 用注射器在-78℃向(R)-N，N-二甲基-1-二茂鐵乙胺[(R)-Ugi胺，(R)-1](2.06g，8mmol)的Et2O(15mL)溶液中加入1.5M t-BuLi的戊烷溶液(6.0mL，9mmol)，添加時(shí)間為10分鐘。完成添加后，將混合物加熱到室溫，在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。將所得的紅色溶液再冷卻至-78℃，接著一次性加入二氯苯膦(1.22mL，9mmol)。在-78℃攪拌10分鐘后，將混合物緩慢加熱至室溫，在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。然后將混合物再冷卻至-78℃，接著在-78℃下用套管緩慢加入2-溴化萘鎂溶液[由2-溴萘(2.20g，10.6mmol)和鎂(258mg，10.6mmol)在Et2O(20mL)中反應(yīng)制得]。將混合物加熱到室溫，過夜，然后用飽和的NH4Cl溶液(20mL)抑制反應(yīng)。分離有機(jī)層，用Et2O(20mL)提取水層。合并的有機(jī)層用鹽水(20mL)洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。用色譜分離法(SiO2，己烷-EtOAc-Et3N＝85∶10∶5)將殘留物提純，得到的標(biāo)題化合物(3.42g，87％)是單一的非對(duì)映異構(gòu)體。1H NMR(CDCl3，400.13MHz)δ1.28(d，3H，J＝6.2Hz)；1.80(s，6H)；3.90(br.s，1H)；3.92(s，5H)；4.20(m，1H)，4.22(t，1H，J＝2.2Hz)；4.38(br.s，，1H)；7.18-7.26(m，5H)；7.48(m，2H)，7.58(ddd，1H，J＝8.4，5.6和1.6Hz)；7.79(d，1H，J＝8.4Hz)；7.83(m，2H)；8.18(d，1H，J＝9.5Hz)；。31P NMR(CDCl3，162MHz)δ-20.88。
實(shí)施例7(Rc，SFe，SP)-2-[(1-N，N-二甲氨基)乙基]-1-[(2-聯(lián)苯基)苯基膦基]二茂鐵[(Rc，SFe，Sp)-7] 用注射器在-78℃向(R)-N，N-二甲基-1-二茂鐵乙胺[(R)-Ugi胺，(R)-1](2.57g，10mmol)的Et2O(20mL)溶液中加入1.5M t-BuLi的戊烷溶液(7.33mL，11mmol)，添加時(shí)間為10分鐘。完成添加后，將混合物加熱到室溫，在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。將所得的紅色溶液再冷卻至-78℃，接著一次性加入二氯苯膦(1.50mL，11mmol)。在-78℃攪拌10分鐘后，將混合物緩慢加熱至室溫，在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。將混合物再冷卻至-78℃，接著用套管緩慢加入2-聯(lián)苯基鋰懸浮液[由2-溴聯(lián)苯(2.24mL，13mmol)和1.5M t-BuLi的戊烷溶液(17.3mL，26mmol)在Et2O(30mL)中，在-78℃反應(yīng)制得]。將混合物加熱到室溫過夜，然后用Celite墊過濾。濃縮濾液，并用色譜分離法(SiO2，己烷-EtOAc-Et3N＝85∶10∶5)將殘留物提純，得到的標(biāo)題化合物(4.87g，94％)是單一的非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體。1H NMR(CDCl3，400.13MHz)δ1.25(d，3H，J＝6.7Hz)；1.85(s，6H)；3.69(s，5H)；3.76(m，1H)，4.17(m，1H)，4.29(t，1H，J＝2.4Hz)；4.32(m，1H)；7.10-7.19(m，5H)；7.31(m，1H)，7.37-7.48(m，5H)，7.64(m，1H)；7.69(m，1H)；7.71(m，1H).31P NMR(CDCl3，162MHz)δ-32.96實(shí)施例8(Rc，SFe，SP)-2-[(1-N，N-二甲氨基)乙基]-1-(1-甲基苯基膦基)二茂鐵[(Re，SFe，Rp)-8] 用注射器在-78℃向(R)-N，N-二甲基-1-二茂鐵乙胺[(R)-Ugi胺，(R)-1](2.57g，10mmol)的Et2O(20mL)溶液中加入1.5M t-BuLi的戊烷溶液(7.33mL，11mmol)，添加時(shí)間為10分鐘。完成添加后，將混合物加熱到室溫，在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。將所得的紅色溶液再冷卻至-78℃，接著一次性加入二氯苯膦(1.50mL，11mmol)。在-78℃攪拌10分鐘后，將混合物緩慢加熱至室溫，在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。將混合物再冷卻至-78℃，接著在-78℃用注射器加入3.0M的MeMgBr的Et2O溶液(4.0mL，12mmol)。將混合物加熱到室溫過夜，然后用飽和的NH4Cl溶液(20mL)抑制反應(yīng)。分離有機(jī)層，用Et2O(20mL)提取水層。合并的有機(jī)層用鹽水(20mL)洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。用色譜分離法(SiO2，己烷-EtOAc-Et3N＝85∶10∶5)將殘留物提純，得到的標(biāo)題化合物(3.36g，89％)是紅色油。1H NMR(CDCl3，400.13MHz)δ1.24(d，3H，J＝6.7Hz)；1.56(d，3H，J＝4.4Hz)；1.72(s，6H)；4.07(m，1H)，4.13(s，5H)；4.30(m，1H)，4.34(m，2H)；7.14-7.20(m，3H)；7.30-7.37(m，2H)。31P NMR(CDCl3，162MHz)δ-43.47實(shí)施例9(Rc，SFe，SP)-2-[(1-N，N-二甲氨基)乙基]-1-(環(huán)己基苯基膦基)二茂鐵[(Rc，SFe，Rp)-9] 用注射器在-78℃向(R)-N，N-二甲基-1-二茂鐵乙胺[(R)-Ugi胺，(R)-1](2.57g，10mmol)的Et2O(20mL)溶液中加入1.5M t-BuLi的戊烷溶液(7.35mL，11mmol)，添加時(shí)間為10分鐘。完成添加后，將混合物加熱到室溫，在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。將所得的紅色溶液再冷卻至-78℃，接著一次性加入二氯苯膦(1.50mL，11mmol)。在-78℃攪拌10分鐘后，將混合物緩慢加熱至室溫，在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。將混合物再冷卻至-78℃，接著在-78℃，用注射器加入2.0M的氯化環(huán)己鎂的Et2O溶液(6.0mL，12mmol)。將混合物加熱到室溫過夜，然后用飽和的NH4Cl溶液(20mL)抑制反應(yīng)。分離有機(jī)層，用Et2O(20mL)提取水層。合并的有機(jī)層用鹽水(20mL)洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。用色譜分離法(SiO2，己烷-EtOAc-Et3N＝90∶5∶5)將殘留物提純，得到的標(biāo)題化合物(4.09g，92％)是紅色油。1H NMR(CDCl3，400.13MHz)δ1.16(d，3H，J＝6.7Hz)；1.19-2.03(m，11H)；1.50(s，6H)；3.99(m，1H)，4.11(s，5H)；4.30(m，1H)，4.32(t，1H，J＝2.5Hz)；4.37(m，1H)，7.12-7.150(m，3H)；7.18-7.23(m，2H)。31PNMR(CDCl3，162MHz)δ-14.86實(shí)施例10(Rc，SFe，SP)-2-[(1-N，N-二甲氨基)乙基]-1-[甲基(叔丁基)苯基膦基]二茂鐵[(Rc，SFe，Rp)-10] 用注射器在-78℃向(R)-N，N-二甲基-1-二茂鐵乙胺[(R)-Ugi胺，(R)-1](1.29g，5mmol)的Et2O(15mL)溶液中加入1.5M t-BuLi的戊烷溶液(3.7mL，5.5mmol)，添加時(shí)間為10分鐘。完成添加后，將混合物加熱到室溫，在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。將所得的紅色溶液再冷卻至-78℃，接著一次性加入叔丁基二氯膦(875mg，5.5mmol)。在-78℃攪拌10分鐘后，將混合物緩慢加熱至室溫，在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。接著在-78℃用注射器向混合物加入1.6M甲基鋰的Et2O溶液(3.75mL，6.0mmol)。將混合物加熱到室溫過夜，然后用Celite墊過濾。濃縮濾出液，并用色譜分離法(SiO2，己烷-EtOAc-Et3N＝90∶5∶5)將殘留物提純，得到的標(biāo)題化合物(1.54g，86％)是紅色油。1H NMR(CDCl3，250.13MHz)δ1.09(d，9H，J＝12.0Hz)；1.27(d，3H，J＝6.7Hz)；1.45(d，3H，J＝3.3Hz)；2.08(s，6H)；3.92(m，1H)，4.10(s，5H)；，4.28(m，3H)。31P NMR(CDCl3，101MHz)δ-6.47。
實(shí)施例11(Rc，SFe，SP)-2-(1-乙酰氧基乙基)-1-[(2-甲氧苯基)苯基膦基]二茂鐵[(Rc，SFe，Sp)-11]
在室溫?cái)嚢?Rc，SFe，SP)-2(1.18g，2.5mmol)的乙酸酐(10mL)溶液60小時(shí)。減壓(＜1Torr，＜30℃)除去多余的乙酸酐，得到的標(biāo)題化合物(1.21g，100％)是黃色固體，其純度足以用于下一反應(yīng)。1H NMR(CDCl3，400.13MHz)δ1.19(s，3H)；1.64(d，3H，J＝6.5Hz)；3.90(s，3H)；3.92(m，1H)；4.07(s，5H)；4.34(t，1H，J＝2.6Hz)；5.55(m，1H)；6.15(m，1H)；6.87(td，1H，J＝7.4和0.9Hz)；6.95(q，1H，J＝4.8Hz)；7.08-7.21(m，6H)；7.35(m，1H)；31P NMR(CDCl3，162MHz)δ-39.30。
實(shí)施例12(Rc，SFe，SP)-2-(1-乙酰氧基乙基)-1-[(1-萘基)苯基膦基]二茂鐵[(Rc，SFe，Sp)-12] 在室溫?cái)嚢?Rc，SFe，SP)-3(1.47g，3.0mmol)的乙酸酐(20mL)溶液60小時(shí)。減壓(＜1Torr，＜30℃)除去多余的乙酸酐得到的標(biāo)題化合物(1.52g，100％)是黃色固體，其純度足以用于下一反應(yīng)。1H NMR(CDCl3，400.13MHz)δ1.29(s，3H)；1.67(d，3H，J＝6.5Hz)；3.72(s，5H)；3.94(m，1H)；4.35(t，1H，J＝2.6Hz)；4.57(m，1H)；6.28(m，1H)；7.13-7.22(m，5H)；7.38-7.43(m，2H)，7.53(ddd，1H，J＝8.0，6.7和1.1Hz)，7.64(ddd，1H，J＝8.4，6.8和1.4Hz)，7.89(t，2H，J＝7.0Hz)；9.28(t，1H，J＝7.0Hz)；31P NMR(CDCl3，162MHz)δ-39.81。
實(shí)施例13(Rc，SFe，RP)-2-(1-乙酰氧基乙基)-1-[(1-萘基)苯基膦基]二茂鐵[(Rc，SFe，Rp)-13] 在室溫?cái)嚢?Rc，SFe，RP)-4(1.47g，3.0mmol)的乙酸酐(20mL)溶液60小時(shí)。減壓(＜1Torr，＜30℃)除去多余的乙酸酐，得到的標(biāo)題化合物(1.52g，100％)是黃色固體，其純度足以用于下一反應(yīng)。1H NMR(CDCl3，400.13MHz)δ0.83(s，3H)；1.62(d，3H，J＝6.5Hz)；3.83(m，1H)；4.10(s，5H)；4.40(t，1H，J＝2.6Hz)；5.61(m，1H)；6.21(m，1H)；7.11(ddd，1H，J＝7.0，4.6和1.1Hz)，7.28-7.41(m，6H)；7.55-7.43(m，2H)，7.75(m，2H)，8.29(m，1H)；31P NMR(CDCl3，162MHz)δ-31.33。
實(shí)施例14(Rc，SFe，SP)-2-(1-乙酰氧基乙基)-1-[(2-萘基)苯基膦基]二茂鐵[(Rc，SFe，Sp)-14] 在室溫?cái)嚢?Rc，SFe，SP)-5(1.47g，3.0mmol)的乙酸酐(20mL)溶液60小時(shí)。減壓(＜1Torr，＜30℃)除去多余的乙酸酐，得到的標(biāo)題化合物(1.52g，100％)是黃色固體，其純度足以用于下一反應(yīng)。1H NMR(CDCl3，400.13MHz)δ1.21(s，3H)；1.65(d，3H，J＝6.5Hz)；3.83(m，1H)；4.03(s，5H)；4.33(t，1H，J＝2.6Hz)；4.57(m，1H)；6.24(m，1H)；7.19-7.27(m，5H)；7.46-7.51(m，3H)，7.81(m，3H)，8.11(d，1H，J＝10.4Hz)；31P NMR(CDCl3，162MHz)δ-22.89。
實(shí)施例15(Rc，SFe，RP)-2-(1-乙酰氧基乙基)-1-[(2-萘基)苯基膦基]二茂鐵[(Rc，SFe，Rp)-15] 在室溫?cái)嚢?Rc，SFe，RP)-6(1.47g，3.0mmol)的乙酸酐(20mL)溶液60小時(shí)。減壓(＜1Torr，＜30℃)除去多余的乙酸酐，得到的標(biāo)題化合物(1.52g，100％)是黃色固體，其純度足以用于下一反應(yīng)。1H NMR(CDCl3，400.13MHz)δ0.92(s，3H)；1.64(d，3H，J＝6.4Hz)；3.87(m，1H)；4.07(s，5H)；4.40(t，1H，J＝2.6Hz)；5.61(m，1H)；6.23(m，1H)；7.27(ddd，1H，J＝8.2，6.8和1.4Hz)，7.32～7.38(m，3H)；7.39～7.44(m，2H)，7.53～7.57(m，2H)，7.60(d，1H，J＝8.0Hz)，7.69(m，2H)，7.74(m，1H)；31P NMR(CDCl3，162MHz)δ-22.58。
實(shí)施例16(Rc，SFe，SP)-2-(1-乙酰氧基乙基)-1-[(2-聯(lián)苯基)苯基膦基]二茂鐵[(Rc，SFe，Sp)-16]
在室溫?cái)嚢?Rc，SFe，SP)-7(1.47g，3.0mmol)的乙酸酐(20mL)溶液60小時(shí)。減壓(＜1Torr，＜30℃)除去多余的乙酸酐，得到的標(biāo)題化合物(1.52g，100％)是黃色固體，其純度足以用于下一反應(yīng)。1H NMR(CDCl3，400.13MHz)δ1.25(s，3H)；1.52(d，3H，J＝6.5Hz)；3.73(s，5H)；3.96(m，1H)；4.33(t，1H，J＝2.6Hz)；4.48(m，1H)；5.81(m，1H)；7.16～7.27(m，6H)；7.38～7.51(m，6H)，7.70-7.73(m，2H)。31P NMR(CDCl3，162MHz)δ-35.03。
實(shí)施例17(Rc，SFe，SP)-2-[(1-N-甲氨基)乙基]-1-[(2-甲氧基苯基)苯基膦基]二茂鐵[(Rc，SFe，Sp)-17] 在40℃攪拌(Rc，SFe，SP)-11(1.21g，2.5mmol)和40％甲胺水溶液(6.0mL)在THF(20mL)和MeOH(5mL)中的溶液3天并濃縮該溶液。殘留物溶于Et2O(20mL)，用鹽水(10mL)洗，干燥(Na2SO4)，并減壓蒸發(fā)。用色譜分離法(SiO2，己烷-EtOAc-Et3N＝80∶15∶5)將粗產(chǎn)物提純，得到的標(biāo)題化合物(1.07g，94％)是橙色晶體。1H NMR(CDCl3，250.13MHz)δ1.44(d，3H，J＝6.5Hz)；1.94(s，3H)；3.91(m，2H)；3.95(s，3H)；4.05(s，5H)；4.29(t，1H，J＝2.5Hz)；4.46(m，1H)；7.90(dt，1H，J＝7.3和1.0Hz)，6.97(ddd，1H，J＝8.3，5.0和1.0Hz)，7.15(ddd，1H，J＝7.3，5.5和1.8Hz)，7.23(m，5H)；7.36(ddd，1H，J＝8.3，7.3和1.8Hz)。31P NMR(CDCl3，101MHz)δ-41.43。
實(shí)施例18
(Rc，SFe，SP)-2-[(1-N-甲氨基)乙基]-1-[(1-萘基)苯基膦基]二茂鐵[(Rc，SFe，Sp)-18] 在40℃攪拌(Rc，SFe，SP)-12(633mg，1.25mmol)和40％甲胺水溶液(3.0mL)在THF(10mL)和MeOH(2.5mL)中的溶液3天并濃縮該溶液。殘留物溶于Et2O(20mL)，用鹽水(10mL)洗，干燥(Na2SO4)，并減壓蒸發(fā)。用色譜分離法(SiO2，己烷-EtOAc-Et3N＝85∶10∶5)將粗產(chǎn)物提純，得到的標(biāo)題化合物(549mg，92％)是橙色晶體。1H NMR(CDCl3，400.13MHz)δ1.49(d，3H，J＝6.6Hz)；2.07(s，3H)；3.69(s，5H)；3.95(m，1H)；4.01(m，1H)；4.31(t，1H，J＝2.5Hz)；4.48(m，1H)；7.23(m，5H)；7.39～7.47(m，2H)；7.54(m，1H)；7.66(m，1H)；7.90(t，2H，J＝7.9Hz)，9.25(dd，1H，J＝7.9和6.7Hz)。31P NMR(CDCl3，162MHz)δ-39.91。
實(shí)施例19(Rc，SFe，RP)-2-[(1-N-甲氨基)乙基]-1-[(1-萘基)苯基膦基]二茂鐵[(Rc，SFe，Rp)-19] 在40℃攪拌(Rc，SFe，RP)-7(633mg，1.25mmol)和40％甲胺水溶液(3.0mL)在THF(10mL)和MeOH(2.5mL)中的溶液3天并濃縮該溶液。殘留物溶于Et2O(20mL)，用鹽水(10mL)洗，干燥(Na2SO4)，并減壓蒸發(fā)。用色譜分離法(SiO2，己烷-EtOAc-Et3N＝85∶10∶5)將粗產(chǎn)物提純，得到的標(biāo)題化合物(537mg，90％)是橙色晶體。1H NMR(CDCl3，400.13MHz)δ1.45(d，3H，J＝6.5Hz)；1.83(s，3H)；3.82(m，1H)；3.97(m，1H)；4.07(s，5H)；34.35(t，1H，J＝2.5Hz)；4.53(m，lH)；7.20(m，1H)；7.30～7.36(m，5H)；7.40(m，1H)；7.56～7.61(m，2H)；7.78(t，2H，J＝8.2Hz)，8.38(m，1H)。31P NMR(CDCl3，162MHz)δ-32.25。
實(shí)施例20(Rc，SFe，SP)-2-[(1-N-甲氨基)乙基]-1-[(2-萘基)苯基膦基]二茂鐵[(Rc，SFe，Sp)-20] 在40℃攪拌(Rc，SFe，SP)-14(633mg，1.25mmol)和40％甲胺水溶液(3.0mL)在THF(10mL)和MeOH(2.5mL)中的溶液3天并濃縮該溶液。殘留物溶于Et2O(20mL)，用鹽水(10mL)洗，干燥(Na2SO4)，并減壓蒸發(fā)。用色譜分離法(SiO2，己烷-EtOAc-Et3N＝85∶10∶5)將粗產(chǎn)物提純，得到的標(biāo)題化合物(513mg，86％)是橙色晶體。1H NMR(CDCl3，400.13MHz)δ1.47(d，3H，J＝6.7Hz)；1.98(s，3H)；3.82(m，1H)；3.98(m，1H)；4.02(s，5H)；4.27(t，1H，J＝2.5Hz)；4.47(m，1H)；7.27～7.34(m，5H)；7.50(m，2H)；7.55(m，1H)；7.83(m，3H)；8.12(d，1H，J＝10.0Hz)。31P NMR(CDCl3，162MHz)δ-22.68實(shí)施例21
(Rc，SFe，RP)-2-[(1-N-甲氨基)乙基]-1-[(2-萘基)苯基膦基]二茂鐵[(Re，SFe，Rp)-21] 在室溫?cái)嚢?Rc，SFe，RP)-15(633mg，1.25mmol)和40％甲胺水溶液(3.0mL)在THF(10mL)和MeOH(2.5mL)中的溶液3天并濃縮該溶液。殘留物溶于Et2O(20mL)，用鹽水(10mL)洗，干燥(Na2SO4)，并減壓蒸發(fā)。用色譜分離法(SiO2，己烷-EtOAc-Et3N＝85∶10∶5)將粗產(chǎn)物提純，得到的標(biāo)題化合物(537mg，90％)是橙色晶體。
實(shí)施例22(Rc，SFe，SP)-2-[(1-N-甲氨基)乙基]-1-[(2-聯(lián)苯基)苯基膦基]二茂鐵[(Rc，SFe，Sp)-22] 在40℃攪拌(Rc，SFe，SP)-16(1.063g，2mmol)和40％甲胺水溶液(5.0mL)在THF(10mL)和MeOH(2.5mL)中的溶液2天并濃縮該溶液。殘留物溶于Et2O(20mL)，用鹽水(10mL)洗，干燥(Na2SO4)，并減壓蒸發(fā)。殘留物從己烷中重結(jié)晶得到的標(biāo)題化合物(621mg，62％)是橙色晶體。1HNMR(CDCl3，400.13MHz)δ1.34(d，3H，J＝6.6Hz)；1.93(s，3H)；3.60(m，1H)；3.74(s，5H)；4.08(m，1H)；4.30(t，1H，J＝2.5Hz)；4.39(m，1H)；7.19～7.24(m，5H)；7.31(m，1H)；7.38～7.50(m，5H)，7.59(ddt，1H，J＝7.6，3.5和1.0Hz)；7.67(m，2H)。31P NMR(CDCl3，162MHz)δ-34.29實(shí)施例23(Rc，SFe，SP)-2-[1-[(N-甲基-N-二苯膦基)氨基]乙基]-1-[(2-甲氧基苯基)苯基膦基]二茂鐵[(Rc，SFe，Sp)-23] 在0℃向(Rc，SFe，SP)-17(457mg，1.0mmol)和Et3N(0.28mL，2.0mmol)的甲苯(2.5mL)溶液中滴加氯二苯膦(188μL，1.05mmol)。然后將混合物加熱到室溫，室溫?cái)嚢柽^夜(16小時(shí))，通過中性氧化鋁墊過濾，并用己烷-EtOAc(9∶1)洗脫，得到的標(biāo)題化合物(570mg，89％)是橙色泡沫。1H NMR(CDCl3，400.13MHz)δ1.55(d，3H，J＝6.9Hz)；2.17(d，3H，J＝3.4Hz)；3.87(s，8H，重疊)；4.24(m，1H)；4.38(t，1H，J＝2.4Hz)；4.53(m，1H)；4.88(m，1H)；6.88-6.96(m，6H)；7.03～7.14(m，6H)；7.20～7.37(m，7H)。31P NMR(CDCl3，162MHz)δ56.93，-38.64實(shí)施例24(Rc，SFe，SP)-2-[1-[(N-甲基-N-二苯膦基)氨基]乙基]-1-[(1-萘基)苯基膦基]二茂鐵[(Rc，SFe，Sp)-24] 在0℃向(Rc，SFe，SP)-18(477mg，1.0mmol)和Et3N(0.28mL，2.0mmol)的甲苯(2.5mL)溶液中滴加氯二苯膦(188μL，1.05mmol)。然后將混合物加熱到室溫，室溫?cái)嚢柽^夜(16小時(shí))，通過中性氧化鋁墊過濾，并用己烷-EtOAc(9∶1)洗脫，得到的標(biāo)題化合物(595mg，90％)是橙色泡沫。1H NMR(CDCl3，400.13MHz)δ1.53(d，3H，J＝6.8Hz)；2.22(d，3H，J＝3.3Hz)；3.44(s，5H)；4.26(m，1H)；4.39(t，1H，J＝2.4Hz)；4.50(m，1H)；5.03(m，1H)；6.85～6.94(m，4H)；7.04(tt，1H，J＝7.2和1.4Hz)；7.09～7.19(m，4H)；7.27～7.31(m，4H)；7.37～7.43(m，3H)；7.48～7.56(m，2H)；7.68(m，1H)；7.89(dd，2H，J＝8.1和4.8Hz)；9.44(t，1H，J＝7.6Hz)。31P NMR(CDCl3，162MHz)δ59.59，-41.03實(shí)施例25(Rc，SFe，RP)-2-[1-[(N-甲基-N-二苯膦基)氨基]乙基]-1-[(1-萘基)苯基膦基]二茂鐵[(Rc，SFe，Rp)-25] 在0℃向(Rc，SFe，RP)-19(239mg，0.5mmol)和Et3N(0.14mL，1.0mmol)的甲苯(2.0mL)溶液中滴加氯二苯膦(89μL，0.50mmol)。然后將混合物加熱到室溫，室溫?cái)嚢柽^夜(16小時(shí))，通過中性氧化鋁墊過濾，并用己烷-EtOAc(9∶1)洗脫，得到的標(biāo)題化合物(304mg，92％)是橙色泡沫。1H NMR(CDCl3，400.13MHz)δ1.51(d，3H，J＝6.8Hz)；2.08(d，3H，J＝3.5Hz)；3.90(s，5H)；4.15(m，1H)；4.44(t，1H，J＝2.4Hz)；4.58(m，1H)；5.02(m，1H)；6.44(td，2H，J＝8.0和1.8Hz)；6.62(td，2H，J＝8.0和1.2Hz)；6.80(tt，1H，J＝7.4和1.2Hz)；7.20(m，1H)；7.15～7.30(m，H)；7.58～7.64(m，H)；7.70(dd，1H，J＝6.8～1.8Hz)；7.79(d，1H，J＝8.0Hz)；8.20(dd，1H，J＝8.2和2.4Hz)。31P NMR(CDCl3，162MHz)δ-58.81，-31.16實(shí)施例26(Rc，SFe，SP)-2-[1-[(N-甲基-N-二苯膦基)氨基]乙基]-1-[(2-聯(lián)苯基)苯基膦基]二茂鐵[(Rc，SFe，Sp)-26] 在0℃向(Rc，SFe，SP)-22(XXmg，1.0mmol)和Et3N(0.28mL，2.0mmol)的甲苯(2.5mL)溶液滴加氯二苯膦(188μL，1.05mmol)。然后將混合物加熱到室溫，室溫?cái)嚢柽^夜(16小時(shí))，通過中性氧化鋁墊過濾，并用己烷-EtOAc(9∶1)洗脫，得到的標(biāo)題化合物(XXmg，X％)是橙色泡沫。1HNMR(CDCl3，250MHz)δ1.50(d，3H，J＝6.6Hz)；2.16(d，3H，J＝3.0Hz)；3.68(s，5H)；4.08(m，1H)；4.33(m，1H)；4.42(m，2H)；4.56(m，1H)；6.98-7.75(m，24H)。31P NMR(CDCl3，101MHz)δ50.70，-35.51實(shí)施例27(Rc，SFe，SP，Ra)-27
在0℃向(Rc，SFe，SP)-17(229mg，0.5mmol)和Et3N(209μL，1.5mmol)的甲苯(4mL)溶液添加(R)-4-氯-3，5-二氧雜-4-磷雜庚英并[2，1-a3，4-a′]二萘(175mg，0.5mmol)。然后將混合物加熱到室溫，室溫?cái)嚢柽^夜(16小時(shí))，通過中性氧化鋁墊過濾，并用己烷-EtOAc(9∶1)洗脫，得到的標(biāo)題化合物(359mg，93％)是橙色泡沫。1H NMR(CDCl3，250MHz)δ1.73(d，3H，J＝3.5Hz)；1.79(d，3H，J＝7.0Hz)；3.71(s，3H)，3.80(m，1H)；4.00(s，5H)；4.31(t，1H，J＝2.3Hz)；4.46(m，1H)；5.34(m，1H)；6.60(ddd，1H，J＝7.5，4.5和1.8Hz)，6.72(t，1H，J＝7.5Hz)，6.82(dd，1H，J＝8.8和0.8Hz)，6.91(ddd，1H，J＝8.8，4.5和0.8Hz)，7.15～7.38(m，11H)，7.58(m，2H)，7.77～7.87(m，4H)。31P NMR(CDCl3，101MHz)δ148.51(d，J＝53.4Hz)；-35.37(d，J＝53.4Hz)。
實(shí)施例28(Rc，SFe，SP，Ra)-28 在0℃向(Rc，SFe，SP)-18(239mg，0.5mmol)和Et3N(209μL，1.5mmol)的甲苯(4mL)溶液添加(R)-4-氯-3，5-二氧雜-4-磷雜庚英并[2，1-a3，4-a′]二萘(175mg，0.5mmol)。然后將混合物加熱到室溫，室溫?cái)嚢柽^夜(16小時(shí))，通過中性氧化鋁墊過濾，并用己烷-EtOAc(9∶1)洗脫，得到的標(biāo)題化合物(376mg，95％)是橙色泡沫。1H NMR(CDCl3，250MHz)δ0.87(d，3H，J＝7.0Hz)；1.82(d，3H，J＝3.5Hz)；3.62(s，5H)，4.06(m，1H)；4.33(t，1H，J＝2.3Hz)；4.46(m，1H)；5.43(m，1H)；6.69(dd，1H，J＝8.8和0.8Hz)，7.07～7.93(m，22H)，9.39(m，1H)。31P NMR(CDCl3，101MHz)δ148.37(d，J＝61.8Hz)；-41.59(d，J＝61.8Hz)。
實(shí)施例29(Rc，SFe，SP，Ra)-29 在0℃向(Rc，SFe，SP)-18(239mg，0.5mmol)和Et3N(209μL，1.5mmol)的甲苯(4mL)溶液添加(S)-4-氯-3，5-二氧雜-4-磷雜庚英并[2，1-a3，4-a′]二萘(175mg，0.5mmol)。然后將混合物加熱到室溫，室溫?cái)嚢柽^夜(16小時(shí))，通過中性氧化鋁墊過濾，并用己烷-EtOAc(9∶1)洗脫，得到的標(biāo)題化合物(373mg，95％)是橙色泡沫。1H NMR(CDCl3，250MHz)δ1.71(d，3H，J＝7.0Hz)；1.99(d，3H，J＝3.3Hz)；3.51(s，5H)，4.27(m，1H)；4.42(t，1H，J＝2.3Hz)；4.51(m，1H)；5.28(m，1H)；5.98(d，1H，J＝8.5Hz)，7.10～7.95(m，22H)，9.42(m，1H)。31P NMR(CDCl3，101MHz)δ150.23(d，J＝34.3Hz)；-44.84(d，J＝34.3Hz)。
實(shí)施例30(Rc，SFe，RP，Ra)-30
在0℃向(Rc，SFe，RP)-19(239mg，0.5mmol)和Et3N(209μL，1.5mmol)的甲苯(4mL)溶液添加(R)-4-氯-3，5-二氧雜-4-磷雜庚英并[2，1-a3，4-a′]二萘(175mg，0.5mmol)。然后將混合物加熱到室溫，室溫?cái)嚢柽^夜(16小時(shí))，通過中性氧化鋁墊過濾，并用己烷-EtOAc(9∶1)洗脫，得到的標(biāo)題化合物(371mg，95％)是橙色泡沫。1H NMR(CDCl3，250MHz)δ1.64(d，3H，J＝3.5Hz)；1.79(d，3H，J＝7.0Hz)；4.88(m，1H)，4.07(s，5H)；4.38(t，1H，J＝2.3Hz)；4.52(m，1H)；4.91(dd，1H，J＝8.5和0.8Hz)，5.37(m，1H)，6.91(m，1H)，7.10～7.90(m，21H)，8.44(m，1H)。31P NMR(CDCl3，101MHz)δ148.18(d，J＝54.5Hz)；-32.43(d，J＝54.5Hz)。
實(shí)施例31(Rc，SFe，RP，Ra)-31 在0℃向(Rc，SFe，RP)-19(239mg，0.5mmol)和Et3N(209μL，1.5mmol)的甲苯(4mL)溶液添加(S)-4-氯-3，5-二氧雜-4-磷雜庚英并[2，1-a3，4-a′]二萘(175mg，0.5mmol)。然后將混合物加熱到室溫，室溫?cái)嚢柽^夜(16小時(shí))，通過中性氧化鋁墊過濾，并用己烷-EtOAc(9∶1)洗脫，得到的標(biāo)題化合物(377mg，95％)是橙色泡沫。1H NMR(CDCl3，250MHz)δ1.69(d，3H，J＝6.8Hz)；1.86(d，3H，J＝3.5Hz)；3.97(s，5H)，4.07(m，1H)；4.43(t，1H，J＝2.3Hz)；4.58(m，1H)；5.15(m，1H)；5.58(dd，1H，J＝8.5和0.8Hz)，6.91(m，1H)，7.10～7.92(m，22H)，8.31(m，1H)。31P NMR(CDCl3，101MHz)δ150.64(d，J＝21.8Hz)；-33.31(d，J＝21.8Hz)。
實(shí)施例32(Rc，SFe，SP，Ra)-32 在0℃向(Rc，SFe，SP)-22(252mg，0.5mmol)和Et3N(209μL，1.5mmol)的甲苯(4mL)溶液添加(R)-4-氯-3，5-二氧雜-4-磷雜庚英并[2，1-a3，4-a′]二萘(175mg，0.5mmol)。然后將混合物加熱到室溫，室溫?cái)嚢柽^夜(16小時(shí))，通過中性氧化鋁墊過濾，并用己烷-EtOAc(9∶1)洗脫，得到的標(biāo)題化合物(392mg，96％)是橙色泡沫。1H NMR(CDCl3，250MHz)δ1.63(d，3H，J＝7.0Hz)；1.76(d，3H，J＝3.5Hz)；3.69(s，5H)，4.09(m，1H)；4.30(t，1H，J＝2.3Hz)；4.34(m，1H)；4.89(m，1H)；6.71(dd，1H，J＝8.5和0.8Hz)，7.07～7.84(m，25H)。31P NMR(CDCl3，101MHz)δ149.07(d，J＝60.5Hz)；-36.59(d，J＝60.5Hz)。
實(shí)施例33(Rc，SFe，SP)-2-(1-二環(huán)己基膦基)乙基]-1-[(2-甲氧苯基)苯基膦基]二茂鐵[(Rc，SFe，Sp)-33]
在室溫?cái)嚢?Rc，SFe，SP)-11(486mg，1.0mmol)和二環(huán)己基膦(243μL，1.2mmol)的乙酸(3mL)溶液過夜。然后攪拌下將溶液倒入10％K2CO3水溶液(60mL)，用Et2O(2×25mL)萃取。干燥(MgSO4)并濃縮合并的醚層。用色譜分離法(SiO2，己烷-EtOAc＝9∶1)將殘留物提純，得到的標(biāo)題化合物(601mg，96％)是橙色晶體。1H NMR(CDCl3，250.13MHz)δ1.08～1.68(m，25H)；3.12(m，1H)，3.91(s，5H)，4.07(m，1H)，4.29(t，1H，J＝2.3Hz)；4.38(m，1H)，6.87-6.98(m，2H)，7.15-7.25(m，6H)，7.35(t，1H，J＝7.3Hz)；31P NMR(CDCl3，101.25MHz)δ-15.58(d，J＝23.2Hz)；-42.23(d，J＝23.2Hz)。
實(shí)施例34(Rc，SFe，SP)-2-(1-二環(huán)己基膦基)乙基]-1-[(1-萘基)苯基膦基]二茂鐵[(Rc，SFe，Sp)-34] 在室溫?cái)嚢?Rc，SFe，SP)-12(506mg，1.0mmol)和二環(huán)己基膦(243μL，1.2mmol)的乙酸(3mL)溶液過夜。然后攪拌下將溶液倒入10％K2CO3水溶液(60mL)，用Et2O(2×25mL)萃取。干燥(MgSO4)并濃縮合并的醚層。用色譜分離法(SiO2，己烷-Et0Ac＝9∶1)將殘留物提純，得到的標(biāo)題化合物(613mg，95％)是橙色晶體。1H NMR(CDCl3，400.13MHz)δ1.14～1.57(m，25H)；3.22(m，1H)，3.40(s，5H)，4.08(m，1H)，4.23(t，1H，J＝2.4Hz)；4.31(m，1H)，7.16-7.22(m，5H)，7.36(dd，1H，J＝8.0和7.2Hz)；7.45-7.49(m，2H)，7.60(ddd，1H，J＝8.5，5.8和1.4Hz)；7.82(t，2H，J＝8.1Hz)；9.28(dd，1H，J＝7.6和6.8Hz)；31P NMR(CDCl3，162MHz)δ17.46(d，J＝27.7Hz)-42.43(d，J＝27.7Hz)。
實(shí)施例35(Rc，SFe，RP)-2-(1-二環(huán)己基膦基)乙基]-1-[(1-萘基)苯基膦基]二茂鐵[(Rc，SFe，Rp)-35] 在室溫?cái)嚢?Rc，SFe，RP)-13(506mg，1.0mmol)和二環(huán)己基膦(243μL，1.2mmol)的乙酸(3mL)溶液過夜。然后攪拌下將溶液倒入10％K2CO3水溶液(60mL)，用Et2O(2×25mL)萃取。干燥(MgSO4)并濃縮合并的醚層。用色譜分離法(SiO2，己烷-EtOAc＝9∶1)將殘留物提純，得到的標(biāo)題化合物(618mg，95％)是橙色晶體。1H NMR(CDCl3，250.13MHz)δ0.84～1.85(m，25H)，3.16(m，1H)，3.96(s，5H)，4.00(m，1H)，4.35(t，1H，J＝2.3Hz)；4.41(m，1H)，7.29-7.40(m，7H)，7.62-7.79(m，4H)，8.33(m，1H)；31P NMR(CDCl3，101.25MHz)δ14.93(d，J＝22.8Hz)；-34.80(d，J＝22.8Hz)。
實(shí)施例36(Rc，SFe，SP)-2-(1-二環(huán)己基膦基)乙基]-1-[(2-萘基)苯基膦基]二茂鐵[(Rc，SFe，Sp)-36]
在室溫?cái)嚢?Rc，SFe，SP)-14(506mg，1.0mmol)和二環(huán)己基膦(243μL，1.2mmol)的乙酸(3mL)溶液過夜。然后攪拌下將溶液倒入10％K2CO3水溶液(60mL)，用Et2O(2×25mL)萃取。干燥(MgSO4)并濃縮合并的醚層。用色譜分離法(SiO2，己烷-EtOAc＝9∶1)將殘留物提純，得到的標(biāo)題化合物(599mg，93％)是橙色晶體。1H NMR(CDCl3，250.13MHz)δ1.15～1.71(m，25H)，3.26(m，1H)，3.79(s，5H)，4.10(m，1H)，4.29(t，1H，J＝2.3Hz)；4.37(m，1H)，7.17-7.24(m，5H)，7.34(m，1H)，7.50(d，1H，J＝9.5Hz)；7.50(dd，1H，J＝3.0和1.5Hz)；7.57(ddd；1H；J＝8.3，5.0和1.5Hz)；7.81(d，1H，J＝8.5Hz)；7.87(m，1H)，8.31(d，1H，J＝9.5Hz)；31P NMR(CDCl3，101.25MHz)δ15.67(d，J＝30.9Hz)；-34.20(d，J＝30.9Hz)。
實(shí)施例37(Rc，SFe，RP)-2-(1-二環(huán)己基膦基)乙基]-1-[(2-萘基)苯基膦基]二茂鐵[(Rc，SFe，Rp)-37] 在室溫?cái)嚢?Rc，SFe，SP)-15(506mg，1.0mmol)和二環(huán)己基膦(243μL，1.2mmol)的乙酸(3mL)溶液過夜。然后攪拌下將溶液倒入10％K2CO3水溶液(60mL)，用Et2O(2×25mL)萃取。干燥(MgSO4)并濃縮合并的醚層。用色譜分離法(SiO2，己烷-EtOAc＝9∶1)將殘留物提純，得到的標(biāo)題化合物(608mg，94％)是橙色晶體。1H NMR(CDCl3，250.13MHz)δ1.07～1.68(m，25H)，3.26(m，1H)，3.85(s，5H)，4.07(m，1H)，4.34(t，1H，J＝2.3Hz)；4.40(m，1H)，7.30-7.77(m，12H)；31P NMR(CDCl3，101.25MHz)δ15.56(d，J＝33.1Hz)-25.12(d，J＝33.1Hz)。
實(shí)施例38(Rc，SFe，SP)-2-(1-二環(huán)己基膦基)乙基]-1-[(2-聯(lián)苯基)苯基膦基]二茂鐵[(Rc，SFe，Sp)-38] 在室溫?cái)嚢?Rc，SFe，SP)-16(531mg，1.0mmol)和二環(huán)己基膦(243μL，1.2mmol)的乙酸(3mL)溶液過夜。然后攪拌下將溶液倒入10％K2CO3水溶液(60mL)，用Et2O(2×25mL)萃取。干燥(MgSO4)并濃縮合并的醚層。用色譜分離法(SiO2，己烷-EtOAc＝9∶1)將殘留物提純，得到的標(biāo)題化合物(650mg，97％)是橙色晶體。1H NMR(CDCl3，250.13MHz)δ1.02～1.72(m，25H)，2.93(m，1H)，3.66(s，5H)，3.76(m，1H)，4.29(t，1H，J＝2.3Hz)；4.32(m，1H)，7.14～7.69(m，14H)；31P NMR(CDCl3，101.25MHz)δ18.44(d，J＝36.7Hz)；-37.67(d，J＝36.7Hz)。
實(shí)施例39(Rc，SFe，SP)-2，2’-二[(1-N，N-二甲基氨基)乙基]-1，1’-二[(2-甲氧苯基)苯基膦基]二茂鐵[(Rc，SFe，Sp)-40]
用注射器在-78℃向(R，R)-1，1’-二(1-N，N-二甲氨基乙基)二茂鐵[(R，R)-20](986mg，3.0mmol)的Et2O(30mL)溶液中加入1.5M t-BuLi的戊烷溶液(6.0mL，9mmol)，添加時(shí)間為10分鐘。完成添加后，將混合物加熱到室溫，在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。將所得的紅色溶液再冷卻至-78℃，接著一次性加入二氯苯膦(1.12mL，9.0mmol)。在-78℃攪拌10分鐘后，將混合物緩慢加熱至室溫，在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。將混合物再冷卻至-78℃，接著用套管緩慢加入(2-甲氧基)苯基鋰溶液[由2-溴甲氧基苯(1.87g，10mmol)和1.5M t-BuLi的戊烷溶液(13.3mL，20mmol)在Et2O(50mL)中，在-78℃反應(yīng)制得]。將混合物加熱到室溫過夜，然后用Celite墊過濾。濃縮濾液，并用色譜分離法(SiO2，己烷-EtOAc-Et3N＝80∶15∶5)將殘留物提純，得到的標(biāo)題化合物(1.10g，48％)是黃色泡沫。1H NMR(CDCl3，400.13MHz)δ1.28(d，6H，J＝6.7Hz)；1.71(s，12H)；3.16(m，2H)；3.84(s，6H)；4.05(m，2H)，4.16(m，2H)；4.53(t，2H，J＝2.3Hz)；6.62(t，2H，J＝7.4Hz)；6.73(dd，2H，J＝8.1和4.6Hz)；6.85(ddd，2H，J＝7.4，5.3和1.8Hz)；7.03～7.11(m，10H)；7.17(td，2H，J＝8.5和1.6Hz)；31P NMR(CDCl3，162MHz)δ-39.53(s)。
實(shí)施例40(Rc，SFe，SP)-2，2’-二[(1-N，N-二甲氨基)乙基]-1，1’-二[(1-萘基)苯基膦基]二茂鐵[(Rc，SFe，Sp)-41] 用注射器在-78℃向(R，R)-1，1’-二(1-N，N-二甲氨基乙基)二茂鐵[(R，R)-20](986mg，3.0mmol)的Et2O(30mL)溶液中加入1.5M t-BuLi的戊烷溶液(6.0mL，9mmol)，添加時(shí)間為10分鐘。完成添加后，將混合物加熱到室溫，在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。將所得的紅色溶液再冷卻至-78℃，接著一次性加入二氯苯膦(1.22mL，9.0mmol)。在-78℃攪拌10分鐘后，將混合物緩慢加熱至室溫，在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。將混合物再冷卻至-78℃，接著用套管緩慢加入1-萘鋰溶液[由1-溴萘(2.07g，10mmol)和1.5M t-BuLi的戊烷溶液(13.3mL，20mmol)在Et2O(50mL)中，在-78℃制得]。將混合物加熱到室溫過夜，然后用Celite墊過濾。濃縮濾液，并用色譜分離法(SiO2，己烷-EtOAc-Et3N＝80∶15∶5)將殘留物提純，得到的標(biāo)題化合物(827mg，35％)是黃色晶體。1H NMR(CDCl3，400.13MHz)δ1.28(d，6H，J＝6.8Hz)；1.74(s，12H)；2.49(m，2H)；4.01(t，2H，J＝2.3Hz)；4.06(m，2H)；4.08(m，2H)；6.87～6.93(m，4H)；6.99～7.09(m，10H)；7.50(td，2H，J＝8.1和1.1Hz)；7.53(td，2H，J＝6.8和1.3Hz)；7.70(d，2H，J＝8.1Hz)；7.83(d，2H，J＝8.1Hz)；9.16(t，2H，J＝7.1Hz)；31P NMR(CDCl3，162MHz)δ-39.47(s)。
實(shí)施例41(Rc，SFe，SP)-2，2’-二[(α-N，N-二甲氨基)苯甲基]-1，1’-二[(1-萘基)苯基膦基]二茂鐵[(Rc，SFe，Sp)-43] 用注射器在-78℃向(R，R)-1，1’-二[((α-N，N-二甲氨基)苯甲基]二茂鐵[(R，R)-23](903mg，2.0mmol)的Et2O(20mL)溶液中加入1.5M t-BuLi的戊烷溶液(4.0mL，6mmol)，添加時(shí)間為10分鐘。完成添加后，將混合物加熱到室溫，在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。將所得的紅色溶液再冷卻至-78℃，接著一次性加入二氯苯膦(814μL，6.0mmol)。在-78℃攪拌10分鐘后，將混合物緩慢加熱至室溫，在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。將混合物再冷卻至-78℃，接著用套管緩慢加入1-萘鋰溶液[由1-溴萘(1.45g，7mmol)和1.5M t-BuLi的戊烷溶液(9.3mL，14mmol)在Et2O(40mL)中，在-78℃制得]。將混合物加熱到室溫過夜，然后用Celite墊過濾。濃縮濾出液，并用色譜分離法(SiO2，己烷-EtOAc＝3∶1)將殘留物提純，得到的標(biāo)題化合物(369mg，20％)是黃色晶體。1H NMR(CDCl3，250.13MHz)δ1.54(s，12H)；2.46(m，2H)；3.01(m，2H)；3.96(t，2H，J＝2.5Hz)；4.42(d，2H，J＝5.3Hz)；6.69(ddd，2H，J＝7.3，4.3和1.0Hz)；6.96～7.34(m，22H)；7.55(d，2H，J＝8.3Hz)；7.66(d，4H，J＝8.3Hz)；7.81(d，2H，J＝7.8Hz)；9.20(t，2H，J＝7.8Hz)；31P NMR(CDCl3，162MHz)δ-41.73(s)。
實(shí)施例42(2’S，4’S，SFe，RP)-2-[4’-(甲氧甲基-1，3-二噁烷-2’-基)-1-[(2-甲氧苯基)苯基膦基]二茂鐵[(2’S，4’S，SFe，Rp)-46] 在-40℃向(2S，4S)-4-(甲氧甲基)-2-二茂鐵基-1，3-二噁烷[(2S，4S)-45]二茂鐵(1.58g，5mmol)的Et2O(20mL)溶液中加入1.7M t-BuLi的戊烷溶液(3.23mL，5.5mmol)。攪拌10分鐘后，移去冷卻浴，將混合物加熱到室溫，在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。將所得的橙色懸浮液冷卻至-78℃，接著一次性加入二氯苯膦(750μL，5.5mmol)。攪拌10分鐘后，移去冷卻浴，將混合物加熱至室溫，在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。將混合物再冷卻至-78℃，接著用套管緩慢加入2-甲氧基苯基鋰溶液[由2-溴甲氧基苯(1.22mL，6.5mmol)和1.7M t-BuLi的戊烷溶液(7.6mL，13mmol)在Et2O(40mL)中，在-78℃制得]。將混合物加熱到室溫過夜，然后用Celite墊過濾。濃縮濾液，并用色譜分離法(SiO2，己烷-EtOAc＝6∶1)將殘留物提純，得到的標(biāo)題化合物(2.41g，91％)是兩種非對(duì)映異構(gòu)體的混合物(比例約為3.3∶1)。從己烷中重結(jié)晶后，得到主要產(chǎn)物[(2’S，4’S，SFe，Rp)-46](1.41g，53％)。用單晶X射線衍射分析，確定其具有(2’S，4’S，SFe，Rp)-46的絕對(duì)構(gòu)型。1H NMR(CDCl3，400.13MHz)δ1.42(dm，1H，J＝13.3Hz)；1.74(m，1H)；2.89(d，2H，J＝5.1Hz)；3.03(s，3H)；3.59(m，1H)；3.60(s，3H)；3.74(m，1H)；3.91(td，1H，J＝12.2和2.5Hz)；4.08(s，5H)；4.24～4.27(m，2H)；4.70(m，1H)；5.71(d，1H，J＝2.5Hz)；6.74(dd，1H，J＝7.9和4.6Hz)；6.80～6.86(m，2H)；7.22(m，1H)；7.22(m，1H)；7.31～7.35(m，3H)；7.51～7.56(m，2H)；31P NMR(CDCl3，162MHz)δ31.46(s)。
實(shí)施例43(2’S，4’S，SFe，RP)-2-[4’-(甲氧甲基-1，3-二噁烷-2’-基)-1-[(1-萘基)苯基膦基]二茂鐵[(2’S，4’S，SFe，Rp)-47] 在-40℃向(2S，4S)-4-(甲氧甲基)-2-二茂鐵基-1，3-二噁烷[(2S，4S)-45](3.16g，10mmol)的Et2O(40mL)溶液中加入1.5M t-BuLi的戊烷溶液(7.4mL，11mmol)。攪拌10分鐘后，移去冷卻浴，將混合物加熱到室溫，在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。將所得的橙色懸浮液冷卻至-78℃，接著一次性加入二氯苯膦(1.49mL，11mmol)。攪拌10分鐘后，移去冷卻浴，將混合物加熱至室溫，在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。將混合物再冷卻至-78℃，接著用套管緩慢加入1-萘鋰溶液[由1-溴萘(1.67mL，12mmol)和1.5M t-BuLi的戊烷溶液(16mL，24mmol)在Et2O(60mL)中，在-78℃制得]。將混合物加熱到室溫過夜，然后用Celite墊過濾。濃縮濾液，并用色譜分離法(SiO2，己烷-EtOAc＝6∶1)將殘留物提純，得到的標(biāo)題化合物(4.95g，90％)是兩種非對(duì)映異構(gòu)體的混合物(比例約為3.4∶1)。從己烷中重結(jié)晶后，得到純凈的主要產(chǎn)物[(2’S，4’S，SFe，Rp)-47](2.53g，51％)是黃色針狀結(jié)晶。用單晶X射線衍射分析，確定其具有(2’S，4’S，SFe，Rp)-47的絕對(duì)構(gòu)型。1H NMR(CDCl3，400.13MHz)δ1.33(dm，1H，J＝13.3Hz)；1.63(m，1H)；2.56(dd，1H，J＝10.3和4.8Hz)；2.67(dd，1H，J＝10.3和5.6Hz)；2.76(s，3H)；3.58(m，1H)；3.67(m，1H)；3.86(td，1H，J＝12.2和2.5Hz)；4.15(s，5H)；3.74(m，1H)；4.21(ddd，1H，J＝11.4，5.1和1.0Hz)；4.31(t，1H，J＝2.5Hz)；4.74(m，1H)；5.69(d，1H，J＝2.5Hz)；7.16(ddd，1H，J＝7.1，5.1和1.2Hz)；7.29～7.40(m，6H)；7.54～7.58(m，2H)；7.74(d，1H，J＝8.3Hz)；7.78(d，1H，J＝8.0Hz)；8.25-8.28(m，1H)；31P NMR(CDCl3，162MHz)δ-28.03(s)。
實(shí)施例44(SFe，RP)-2-[(2-甲氧苯基)苯基膦基]二茂鐵甲醛[(SFe，Rp)-48] 在室溫?cái)嚢杩s醛[(2’S，4’S，SFe，Rp)-46](4.0g，7.5mmol)，p-TsOH.H2O(2.0g)，CH2Cl2(50mL)和H2O(30mL)的混合物24小時(shí)。分離有機(jī)層，用飽和NaHCO3溶液(20mL)洗，干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物(3.20g，100％)，為紅色晶體，可以直接在下一步中使用。1HNMR(CDCl3，250.13MHz)δ3.66(s，3H)；3.96(m，1H)；4.22(s，5H)；4.71(t，1H，J＝2.3Hz)；5.13(m，1H)；6.72(m，1H)；6.78-6.87(m，2H)；7.29(m，1H)；7.41(m，3H)；7.54(m，2H)；10.24(d，1H，J＝3.3Hz)；31PNMR(CDCl3，101MHz)δ-34.66(s)。
實(shí)施例45(SFe，RP)-2-[(1-萘基)苯基膦基]二茂鐵甲醛[(SFe，Rp)-49]
在室溫?cái)嚢杩s醛[(2’S，4’S，SFe，Rp)-46](4.73g，7.5mmol)，p-TsOH.H2O(2.0g)，CH2Cl2(50mL)和H2O(30mL)的混合物24小時(shí)。分離有機(jī)層，用飽和NaHCO3溶液(20mL)洗，干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物(3.36g，100％)，為紅色晶體，可以直接在下一步中使用。1HNMR(CDCl3，250.13MHz)δ4.04(m，1H)；4.28(s，5H)；4.76(t，1H，J＝2.3Hz)；5.17(m，1H)；7.02(m，1H)；7.29～7.48(m，6H)；7.52～7.59(m，2H)；7.80(t，2H，J＝7.5Hz)；8.26(m，1H)；10.20(d，1H，J＝3.0Hz)；31P NMR(CDCl3，101MHz)δ-30.50(s)。
實(shí)施例46(SFe，RP，αS)-2-[(2-甲氧苯基)苯基膦基]-1-[(二苯膦基苯基)二茂鐵甲醇[(Sp，αS)-51] 將鎂屑(63mg，2.6mmol)和2-溴苯)二苯膦50(887mg，2.6mmol)的THF(10mL)懸浮液回流，直至鎂被溶解(約30分鐘)。將所得的Gragnard試劑溶液冷卻至-78℃，接著用注射器緩慢加入(SFe，RP)-2-[(2-甲氧苯基)苯基膦基]二茂鐵甲醛[(SFe，RP)-48](856mg，2.0mmol)的THF(10mL)溶液。在-78℃攪拌5小時(shí)后，將混合物加熱到室溫，在室溫?cái)嚢柽^夜。然后用飽和的NH4Cl溶液(20mL)抑制反應(yīng)，并用CH2Cl2(2×20mL)萃取。合并的萃取物用鹽水(20mL)洗滌，干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)。用快速色譜分離法(SiO2，己烷-EtOAc＝6∶1)將殘留物提純，得到的黃色晶體(1.297g，96％)是兩種非對(duì)映異構(gòu)體(～9∶1)的混合物。主要產(chǎn)物1HNMR(CDCl3，250MHz)δ2.91(br.s，1H)；3.57(m，1H)，3.59(s，3H)，4.05(m，1H)，4.14(t，1H，J＝2.4Hz)，4.18(s，5H)，4.22(m，1H)，6.48～4.56(m，2H)，6.68～6.80(m，2H)，7.02～7.37(m，13H)；7.49～7.58(m，2H)，7.67(m，1H)。31P NMR(CDCl3，101MHz)δ-18.69(d，J＝14.6Hz)，-32.85(d，J＝14.6Hz)。
實(shí)施例47(SFe，RP，αS)-2-[(1-萘基)苯基膦基]-1-[α-(二苯膦基苯基)]二茂鐵甲醇[(SFe，RP，αS)-52] 回流鎂屑(63mg，2.6mmol)和2-溴苯)二苯膦50(887mg，2.6mmol)的THF(10mL)懸浮液，直至鎂被溶解(約30分鐘)。將所得的Gragnard試劑溶液冷卻至-78℃，接著用注射器緩慢加入(SFe，RP)-2-[(1-萘基)苯基膦基]二茂鐵甲醛[(SFe，RP)-49](897mg，2.0mmol)的THF(10mL)溶液。在-78℃攪拌5小時(shí)后，將混合物加熱到室溫，在室溫?cái)嚢柽^夜。然后用飽和的NH4Cl溶液(20mL)抑制反應(yīng)，并用CH2Cl2(2×20mL)萃取。合并的萃取物用鹽水(20mL)洗滌，干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)。用快速色譜分離法(SiO2，己烷-EtOAc＝6∶1)將殘留物提純，得到的黃色晶體(1.322g，93％)是兩種非對(duì)映異構(gòu)體(～9∶1)的混合物。主要產(chǎn)物1HNMR(CDCl3，250MHz)δ2.39(br.s，1H)；3.66(m，1H)，4.24(s，5H)，4.29(t，1H，J＝2.4Hz)，4.57(m，1H)，4.22(m，2H)，6.40～4.49(m，3H)，6.61～6.67(m，2H)，6.83～7.01(m，4H)；7.10～7.59(m，H)，7.75(br.D，1H，J＝7.8Hz)，8.28(m，1H)。31P NMR(CDCl3，101MHz)δ-18.54(d，J＝21.0Hz)，-29.56(d，J＝21.0Hz)。
實(shí)施例48
(SFe，RP，αS)-2-[(2-甲氧苯基)苯基膦基]-1-[α-甲氧基-(2-二苯膦基苯甲基)]二茂鐵[(SFe，RP，αS)-53] 在0℃向KH(30％，174mg，1.3mmol，經(jīng)過己烷清洗)的THF(10mL)的懸浮液中加入醇[(SP，αS)-51](690g，1.0mmol)。在0℃攪拌2小時(shí)后，用注射器添加甲基碘(68μL，1.1mmol)。在0℃攪拌該混合物2小時(shí)后，用MeOH(0.5mL)抑制反應(yīng)，然后減壓除去溶劑。殘留物溶解在CH2Cl2(20mL)中，用水(10mL)和鹽水(10mL)洗滌，干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)。用快速色譜分離法(SiO2，己烷-EtOAc＝10∶1)將殘留物提純，得到黃色晶體(463mg，66％)。1H NMR(CDCl3，250MHz)δ2.82(s，3H)；3.50(m，1H)，3.57(s，3H)，4.11(t，1H，J＝2.3Hz)，4.17(s，5H)，4.19(m，1H)，5.79(d，1H，J＝6.8Hz)，6.54～6.64(m，2H)，6.69(m，1H)，6.84(ddd，1H，J＝7.8，4.3和1.5Hz)，7.02～7.37(m，12H)，7.52(m，2H)，7.66(m，1H)。31P NMR(CDCl3，101MHz)δ-18.44(d，J＝18.7Hz)，-31.19(d，J＝18.7Hz)。
實(shí)施例49(SFe，αS)-2-溴-1-[α-(2-二苯膦基苯)]二茂鐵甲醇[(SFe，αS)-55]
在約50℃向Mg(729mg，30mmol)的THF(10mL)的懸浮液中逐滴加入2-溴苯二苯膦(50)(9.42g，27.6mmol)的THF(30mL)的溶液。添加完畢后，將混合物回流1小時(shí)，冷卻到室溫，在加入到-78℃的(SFe)-2-溴二茂鐵甲醛[(SFe)-54](6.74g，23mmol)的Et2O(20mL)溶液。在-78℃攪拌6小時(shí)后，將混合物加熱至室溫，在室溫?cái)嚢柽^夜。用飽和NH4Cl溶液(50mL)抑制反應(yīng)，然后用EtOAc稀釋(100mL)。有機(jī)層被分離，用鹽水(50mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并減壓蒸發(fā)。用色譜分離法(SiO2，己烷-EtOAc＝5∶1)將殘留物提純，得到的黃色晶體(12.51g，98％)是單一的非對(duì)映異構(gòu)體。1H NMR(CDCl3，250MHz)δ2.67(dd，1H，J＝3.5和2.0Hz)，4.04(t，1H，J＝2.5Hz)，4.18(m，1H)，4.27(s，5H)，4.40(m，1H)，6.47(dd，1H，J＝6.5和3.5Hz)，7.00(m，1H)，7.18(m，1H)，7.15～7.37(m，12H)；31P NMR(CDCl3，101MHz)δ-17.30。
實(shí)施例50(SFe，αS)-2-溴-1-[α-甲氧基-(2-二苯膦基苯甲基)]二茂鐵[(SFe，αS)-56] 在0℃向KH(30％，3.75g，28.1mmol，經(jīng)過己烷清洗)的THF(20mL)的懸浮液中加入(SP，αS)-2-溴-1-[α-(2-二苯膦基苯基)]二茂鐵甲醇[(SFe，αS)-55](12.00g，21.6mmol)的THF(180mL)溶液。在0℃攪拌2小時(shí)后，用注射器添加甲基碘(1.48mL，23.8mmol)。在0℃攪拌混合物1小時(shí)后，用MeOH(5mL)抑制反應(yīng)，然后減壓除去溶劑。殘留物溶解在EtOAc(150mL)中，用水(100mL)和鹽水(100mL)洗滌，干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)。用快速色譜分離法(SiO2，己烷-EtOAc＝5∶1)將殘留物提純，得到黃色晶體(12.10g，98％)。1H NMR(CDCl3，250MHz)δ3.29(s，3H)，3.96(t，1H，J＝2.5Hz)，4.01(m，1H)，4.27(s，5H)，4.33(m，1H)，6.09(d，1H，J＝7.8Hz)，7.04(m，1H)，7.15～7.37(m，12H)，7.44(m，1H)。31P NMR(CDCl3，101MHz)δ-18.46。
實(shí)施例51(SFe，SP，αS)-2-[(2-甲氧苯基)苯基膦基]-1-[α-甲氧基-(2-二苯膦基苯甲基)]二茂鐵[(SFe，SP，αS)-57] 在-78℃用注射器向溴化物[(SFe，αS)-56](2.85mg，5mmol)的THF(30mL)的溶液中緩慢添加1.7M t-BuLi(6.5mL，11mmol)。在-78℃攪拌10分鐘后，用注射器添加PhPCl2(746μL，5.5mmol)。在-78℃攪拌30分鐘后，將混合物加熱到室溫，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后再將混合物冷卻到-78℃，用套管加入o-AnLi的懸浮液[由2-溴甲氧基苯(805μL，6.5mmol)和1.7M t-BuLi(7.6mL，13mmol)在Et2O(30mL)中，在-78℃制得]。然后將混合物在-78℃到室溫?cái)嚢柽^夜。用水(20mL)抑制反應(yīng)，分離有機(jī)層，用鹽水(30mL)洗滌，干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)。用快速色譜分離法(SiO2，己烷-EtOAc＝10∶1)將殘留物提純，得到的黃色晶體(3.21g，91％)是單一的非對(duì)映異構(gòu)體。1H NMR(CDCl3，250MHz)δ2.71(s，3H)；3.67(m，1H)，3.90(m，1H)，3.96(s，3H)，4.06(t，1H，J＝2.3Hz)，4.22(s，5H)，5.52(d，1H，J＝6.5Hz)，6.80～6.98(m，4H)，7.08～7.36(m，14H)，7.76(m，1H)；31P NMR(CDCl3，101MHz)δ-17.98(d，J＝10.0Hz)，-33.15(d，J＝10.0Hz)。
實(shí)施例52
(SFe，SP，αS)-2-[(1-萘基)苯基膦基]-1-[α-甲氧基-(2-二苯膦基苯甲基)]二茂鐵[(SFe，SP，αS)-58]和(SFe，RP，αS)-2-[(1-萘基)苯基膦基]-1-[α-甲氧基-(2-二苯膦基苯甲基)]二茂鐵[(SFe，RP，αS)-59] 在-78℃用注射器向溴化物[(SFe，αS)-56](2.85mg，5mmol)的THF(30mL)的溶液中緩慢1.7M t-BuLi(6.5mL，11mmol)。在-78℃攪拌10分鐘后，用注射器添加PhPCl2(746μL，5.5mmol)。在-78℃攪拌30分鐘后，將混合物加熱到室溫，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后再將混合物冷卻到-78℃，用套管加入o-AnLi的懸浮液[由1-溴萘(900μL，6.5mmol)和1.7Mt-BuLi(7.6mL，13mmol)在Et2O(30mL)中，在-78℃制得]，然后將混合物在-78℃到室溫?cái)嚢柽^夜。用水(20mL)抑制反應(yīng)，分離有機(jī)層，用鹽水(30mL)洗滌，干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)。用快速色譜分離法(SiO2，己烷-EtOAc＝10∶1)將殘留物提純，得到的黃色晶體(3.30g，91％)是兩種非對(duì)映異構(gòu)體的混合物(比例～9∶1)，混合物從己烷中重結(jié)晶，得到純凈的主產(chǎn)物[(SFe，SP，αS)-58](2.83g，78％)是黃色晶體。母液被濃縮，殘留物從MeOH中重結(jié)晶，得到純凈的次產(chǎn)物[(SFe，RP，αS)-59](217mg，6％)是黃色晶體。主產(chǎn)物[(SFe，SP，αS)-58]1H NMR(CDCl3，250MHz)δ2.96(s，3H)；3.74(m，1H)，3.84(s，5H)，4.13(t，1H，J＝2.5Hz)，4.20(m，1H)，6.04(d，1H，J＝7.3Hz)，6.89～7.41(m，20H)，7.55(ddd，1H，J＝8.0，6.8和1.3Hz)，7.64(dd，1H，J＝6.8和1.5Hz)，7.69(ddd，1H，J＝5.3，3.5和1.7Hz)，7.89(t，2H，J＝8.0Hz)，9.32(dd，1H，J＝7.5和6.8Hz).31PNMR(CDCl3，101MHz)δ-18.83(d，J＝21.3Hz)，-35.08(d，J＝21.3Hz)。次產(chǎn)物[(SFe，RP，αS)-59]1H NMR(CDCl3，250MHz)δ2.73(s，3H)，3.61(m，1H)，4.21(t，1H，J＝2.5Hz)，4.22(s，5H)，4.28(m，1H)，5.86(d，1H，J＝7.3Hz)，6.67(ddd，1H，J＝7.8，4.3和1.3Hz)，6.79～7.61(m，23H)，7.75(br.d，1H，J＝8.0Hz)，8.29(m，1H)。31P NMR(CDCl3，101MHz)δ-18.52(d，J＝18.4Hz)，-27.69(d，J＝18.4Hz)。
實(shí)施例53(SFe，RP)-2-[(2-甲氧苯基)苯基膦基]二茂鐵甲醇[(SFe，RP)-60] 在0℃向醛[(SFe，RP)-48](856mg，2.0mmol)的THF(10mL)的溶液中添加NaBH4(38mg，1.0mmol)，然后加入MeOH(2mL)。在0℃攪拌2小時(shí)后，將混合物加熱到室溫，在室溫?cái)嚢柽^夜。用飽和NH4Cl溶液(5mL)抑制反應(yīng)，用EtOAc(10mL)稀釋。分離有機(jī)層，用鹽水(10mL)洗滌，干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)，得到的粗產(chǎn)物(857mg，100％)是黃色晶體，可直接用于接下來的步驟。1H NMR(CDCl3，250MHz)δ3.63(m，1H)，3.66(s，3H)，4.10(s，5H)，4.29(t，1H，J＝2.0Hz)，4.41(d，1H，J＝12.5Hz)，4.53(m，1H)，4.58(dd，1H，J＝12.5和2.0Hz)，6.77～6.90(m，3H)，7.28(m，1H)，7.34～7.41(m，3H)，7.48～7.55(m，2H)。31P NMR(CDCl3，101MHz)δ-35.05。
實(shí)施例54(SFe，RP)-2-[(1-萘基)苯基膦基]二茂鐵甲醇[(SFe，RP)-61] 在0℃向醛[(SFe，RP)-49](897mg，2.0mmol)的THF(10mL)的溶液中添加NaBH4(38mg，1.0mmol)，然后加入MeOH(2mL)。在0℃攪拌2小時(shí)后，將混合物加熱到室溫，在室溫?cái)嚢柽^夜。用飽和NH4Cl溶液(5mL)抑制反應(yīng)，用EtOAc(10mL)稀釋。分離有機(jī)層，用鹽水(10mL)洗滌，干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)，得到的粗產(chǎn)物(900mg，100％)是黃色晶體，可直接用于接下來的步驟。1H NMR(CDCl3，250MHz)δ3.71(m，1H)，4.16(s，5H)，4.36(t，1H，J＝2.5Hz)，4.41(d，1H，J＝12.5Hz)，4.54(dd，1H，J＝12.5和1.3Hz)，4.58(m，1H)，7.11(ddd，1H，J＝7.0，4.5和1.3Hz)，7.30～7.57(m，8H)，7.80(m，2H)，8.26(m，1H)。31P NMR(CDCl3，101MHz)δ-31.14。
實(shí)施例55(SFe，RP)-2-[(2-甲氧苯基)苯基膦基]二茂鐵甲醇乙酸酯[(SFe，RP)-62] 在室溫?cái)嚢璐糩(SFe，RP)-60](857mg，2.0mmol)，Ac2O(2mL)和吡啶(2mL)的CH2Cl2(10mL)溶液過夜。在35℃以下，減壓除去揮發(fā)性物質(zhì)，得到的粗產(chǎn)物(880mg，100％)是黃色晶體，可直接用于接下來的步驟。1H NMR(CDCl3，250MHz)δ1.62(s，3H)，3.64(s，4H，重疊)，4.10(s，5H)，4.30(t，1H，J＝2.5Hz)，4.54(m，1H)，5.01(d，1H，J＝12.0Hz)，5.12(dd，1H，J＝12.0和2.3Hz)，6.77(m，2H)，6.83(t，1H，J＝7.5Hz)，7.25(m，1H)，7.37(m，3H)，7.51(m，2H)。31P NMR(CDCl3，101MHz)δ-34.60。
實(shí)施例56(SFe，RP)-2-[(2-萘基)苯基膦基]二茂鐵甲醇乙酸酯[(SFe，RP)-63]
在室溫?cái)嚢璐糩(SFe，RP)-61](900mg，2.0mmol)，Ac2O(2mL)和吡啶(2mL)的CH2Cl2(10mL)溶液過夜。在35℃以下，減壓除去揮發(fā)性物質(zhì)，得到的粗產(chǎn)物(983mg，100％)是黃色晶體，可直接用于接下來的步驟。1H NMR(CDCl3，250MHz)δ1.46(s，3H)，3.74(m，1H)，4.15(s，5H)，4.38(t，1H，J＝2.5Hz)，4.59(m，1H)，5.00(d，1H，J 1.3.5Hz)，7.28～7.45(m，5H)，7.54(m，1H)，7.69(tt，1H，J＝7.8和1.8Hz)，7.78(m，2H)，8.23(m，1H)，8.64(m，2H)。31P NMR(CDCl3，101MHz)δ-30.85。
實(shí)施例57(SFe，RP)-1-[(二環(huán)己基膦基)甲基]-2-[(2-甲氧苯基)苯基膦基]二茂鐵[(SFe，Rp)-64] 在室溫?cái)嚢?SFe，RP)-62(472mg，1.0mmol)和二環(huán)己基膦(243μL，1.2mmol)的乙酸(3mL)溶液7天。然后攪拌下將溶液倒入10％K2CO3水溶液(60mL)，用Et2O(2×25mL)萃取。干燥(MgSO4)并濃縮合并的醚層。用色譜分離法(SiO2，己烷-EtOAc＝9∶1)將殘留物提純，得到的標(biāo)題化合物(573mg，94％)是橙色晶體。1H NMR(CDCl3，250.13MHz)δ0.99～1.79(m，22H)；2.56(br.d，1H，J＝12.5Hz)，2.73(br.d，1H，J＝12.5Hz)，3.58(m，1H)，4.00(s，5H)，4.20(m，1H)，4.57(m，1H)；4.32(m，1H)，6.74～7.58(m，9H)；31P NMR(CDCl3，101.25MHz)δ-2.93；-35.19。
實(shí)施例58(SFe，RP)-1-[(二環(huán)己基膦基)甲基]-2-[(1-萘基)苯基膦基]二茂鐵[(SFe，Rp)-65]
在室溫?cái)嚢?SFe，RP)-63(492mg，1.0mmol)和二環(huán)己膦(243μL，1.2mmol)的乙酸(3mL)溶液7天。然后攪拌下將溶液倒入10％K2CO3水溶液(60mL)，用Et2O(2×25mL)萃取。干燥(MgSO4)并濃縮合并的醚層。用色譜分離法(SiO2，己烷-EtOAc＝9∶1)將殘留物提純，得到的標(biāo)題化合物(599mg，95％)是橙色晶體。1H NMR(CDCl3，250.13MHz)δ0.83～1.76(m，22H)；2.57(dm，1H，J＝12.5Hz)，2.70(dm，1H，J＝12.5Hz)，3.67(m，1H)，4.06(s，5H)，4.27(t，1H，J＝2.5Hz)，4.60(m，1H)；7.12(m，1H)，7.31～7.82(m，10H)；8.28(m，1H)。31P NMR(CDCl3，101.25MHz)δ-2.19；-31.85。
實(shí)施例59(Sc，RFe，RP)-67 在-78℃向(S)-66(1.56g，5mmol)和TMEDA(1.0mL，6.5mmol)的Et2O(50mL)溶液中加入2.5M n-BuLi(2.6mL，6.5mmol)，在-78℃攪拌3小時(shí)后，加入PhPCl(0.95mL，7.0mmol)。-78℃攪拌20分鐘后，將混合物加熱至室溫，在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。將混合物再冷卻至-78℃，接著用套管添加入1-NpLi懸浮液[由1-溴萘(1.39mL，10mmol)和1.7Mt-BuLi(11.8mL，20mmol)，在Et2O(40mL)中，在-78℃制得]。將混合物攪拌，加熱到室溫過夜，然后用水(40mL)抑制反應(yīng)。分離有機(jī)層，用鹽水(40mL)洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。用色譜分離法(SiO2，EtOAc-己烷＝1∶5～1∶3)將殘留物提純，得到的產(chǎn)物(2.25g，85％)是橙色晶體。1H NMR和31P NMR分析顯示de為約9∶1。主產(chǎn)物(CDCl3，400.13MHz)δ0.58(d，3H，J＝6.7Hz)；0.73(d，3H，J＝6.7Hz)；1.58(m，1H)，3.453.52(m，2H)，3.61(m，1H)，3.78(m，1H)，4.29(s，5H)；4.44(t，1H，J＝2.6Hz)；5.05(m，1H)；7.08(dd，1H，J＝7.0和4.4Hz)；7.24～7.48(m，8H)；7.74(d，1H，J＝8.0Hz)；7.80(d，1H，J＝8.0Hz)；8.37(dd，1H，J＝8.3和4.3Hz)。31P NMR(CDCl3，162MHz)δ-23.52(s)參考文獻(xiàn)1.T.Hayashi，in Ferrocenes，(Eds.A.Togni，T.Hayashi)，VCH，Weinheim，1995，p.105.
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權(quán)利要求
1.一種制備手性配位體的方法，包括提供通式(A)的初始材料 其中X*是手性或非手性的定向取代基；且○是任選取代的單環(huán)或多環(huán)芳基或環(huán)烷基；對(duì)底物進(jìn)行鄰位鋰化；將鄰位鋰化的底物轉(zhuǎn)化成具有通式-PR1R1”的膦基團(tuán)，R1和R1”彼此不相同，獨(dú)立選自取代和未取代的支鏈和直鏈烷基、烷氧基、烷基氨基，取代和未取代的環(huán)烷基，取代和未取代的環(huán)烷氧基，取代和未取代的環(huán)烷基氨基，取代和未取代的碳環(huán)芳基，取代和未取代的碳環(huán)芳氧基，取代和未取代的雜芳基，取代和未取代的雜芳氧基，取代和未取代的碳環(huán)芳基氨基，和取代和未取代的雜芳基氨基，其中每個(gè)雜原子獨(dú)立選自硫、氮和氧；任選地，或若是必要的話，將X*轉(zhuǎn)化成不同的基團(tuán)以制備手性配位體。
2.按照權(quán)利要求1所述的方法，其中X*是手性的定向取代基，鄰位鋰化是對(duì)映體選擇性的。
3.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中X*選自 其中R，R2和R3獨(dú)立選自取代和未取代的支鏈和直鏈烷基，取代和未取代的環(huán)烷基，取代和未取代的碳環(huán)芳基，取代和未取代的雜芳基，其中每個(gè)雜原子獨(dú)立選自硫、氮和氧。
4.按照權(quán)利要求1到3中任一項(xiàng)所述的方法，其中X*是手性的定向取代基，鄰位鋰化在手性輔助物的存在下進(jìn)行，且是對(duì)映體選擇性的。
5.按照權(quán)利要求4所述的方法，其中X*選自 其中R2和R3獨(dú)立選自取代和未取代的支鏈和直鏈烷基，取代和未取代的環(huán)烷基，取代和未取代的碳環(huán)芳基，取代和未取代的雜芳基，其中每個(gè)雜原子獨(dú)立選自硫、氮、和氧。
6.按照權(quán)利要求1到5中任一項(xiàng)所述的方法，其中 是任選地被進(jìn)一步取代的金屬茂化合物的芳環(huán)。
7.按照權(quán)利要求1到6中任一項(xiàng)所述的方法，其中X*是鄰位定向取代基。
8.按照權(quán)利要求1到7中任一項(xiàng)所述的方法，其中將鄰位鋰化的底物與R1取代的膦或胂反應(yīng)形成中間化合物。
9.按照權(quán)利要求8所述的方法，其中將中間化合物和帶有R1“的格氏試劑或有機(jī)鋰化合物反應(yīng)。
10.可按照權(quán)利要求1到9中任一項(xiàng)所述的方法所制備的配位體。
11.按照權(quán)利要求10的配位體，它是根據(jù)權(quán)利要求1到9中任一項(xiàng)所述的方法所制備的。
12.含有權(quán)利要求10或11中至少一種配位體的過渡金屬絡(luò)合物催化劑。
13.權(quán)利要求12所述的過渡金屬絡(luò)合物催化劑在不對(duì)稱催化中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備手性配位體的方法，包括提供通式(A)的初始材料其中X
文檔編號(hào)C07F17/02GK1914218SQ200580003722
公開日2007年2月14日 申請(qǐng)日期2005年1月14日 優(yōu)先權(quán)日2004年1月14日
發(fā)明者陳衛(wèi)平, 約翰·惠托爾 申請(qǐng)人:菲尼克斯藥品有限公司