專利名稱：三環(huán)咪唑并吡啶及用于其合成的中間體的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及三環(huán)咪唑并吡啶的制備方法，涉及用于所述方法的有價值的中間體，涉及用該方法制備的新的三環(huán)咪唑并吡啶及其在制藥工業(yè)中作為制備藥物的活性化合物的用途。
先有技術美國專利4,468,400描述具有稠合于咪唑并吡啶骨架的不同環(huán)系統(tǒng)的三環(huán)咪唑并[1，2-a]吡啶，據(jù)稱這些化合物適用于治療消化性潰瘍病。國際專利申請WO 98/42707、WO 98/54188、WO 00/17200、WO00/26217、WO 00/63211、WO 01/72756、WO 01/72754、WO 01/72755、WO 01/72757、WO 02/34749、WO 03/014120、WO 03/016310、WO03/014123、WO 03/068774和WO 03/091253公開含有非常特殊的取代模式的三環(huán)咪唑并吡啶衍生物，據(jù)稱這些化合物同樣適用于治療胃腸疾病。
發(fā)明描述已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，可用大量取代基，通過由新的中間體開始的通用反應順序，制備例如公開于WO 03/014123中的具有X＝NH的化合物，該化合物并未在所述專利申請中的實施例中被描述。
因此，在第一方面，本發(fā)明涉及式1的化合物及其鹽，
其中R1是氫、1-4C-烷基、3-7C-環(huán)烷基、3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基、2-4C-鏈烯基、氟代-1-4C-烷基或羥基-1-4C-烷基，R2是氫、1-4C-烷基、3-7C-環(huán)烷基、3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基、羥基-1-4C-烷基、鹵素、2-4C-鏈烯基、2-4C-炔基、氟代-1-4C-烷基或氰甲基，R3是鹵素、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基、氟代-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或基團-CO-NR31R32，其中R31是氫、1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基、3-7C-環(huán)烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基和R32是氫、1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基、3-7C-環(huán)烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或其中R31和R32與它們所連接的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶子基或嗎啉代基團。
Arom是R4-、R5-、R6-和R7-取代的單-或雙環(huán)芳基，它選自苯基、萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、1，2，3-三唑基、吲哚基、苯并咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、異唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基和異喹啉基，其中R4是氫、1-4C-烷基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、2-4C-鏈烯氧基、羧基、1-4C-烷氧基羰基、羧基-1-4C-烷基、鹵素、羥基、芳基、芳基-1-4C-烷基、芳氧基、芳基-1-4C-烷氧基、三氟甲基、硝基、氨基、單-或雙-1-4C-烷基氨基或磺酰基，
R5是氫、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、鹵素、三氟甲基或羥基，R6是氫、1-4C-烷基或鹵素和R7是氫、1-4C-烷基或鹵素，其中芳基是苯基或含有1、2或3個選自1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、羧基、鹵素、三氟甲基、硝基、三氟甲氧基、羥基和氰基的相同或不同取代基的取代苯基。
1-4C-烷基指具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基?？商峒暗膶嵗卸』?、異丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、異丙基、乙基和甲基。
3-7C-環(huán)烷基指環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基，其中優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)丁基和環(huán)戊基。
3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基指被上述3-7C-環(huán)烷基之一取代的上述1-4C-烷基之一。可提及的實例有環(huán)丙基甲基、環(huán)己基甲基和環(huán)己基乙基。
1-4C-烷氧基指，除了氧原子之外，還含有具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基?？商峒暗膶嵗卸⊙趸惗⊙趸?、仲丁氧基、叔丁氧基、丙氧基、異丙氧基和優(yōu)選的乙氧基和甲氧基。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷基指被上述1-4C-烷氧基之一取代的上述1-4C-烷基之一?？商峒暗膶嵗屑籽趸谆?、甲氧基乙基和丁氧基乙基。
1-4C-烷氧基羰基(-CO-1-4C-烷氧基)指連接上述1-4C-烷氧基之一的羰基。可提及的實例有甲氧基羰基(CH3O-C(O)-)和乙氧基羰基(CH3CH2O-C(O)-)。
2-4C-鏈烯基指含有2-4個碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基?？商峒暗膶嵗?-丁烯基、3-丁烯基、1-丙烯基和2-丙烯基(烯丙基)。
2-4C-炔基指含有2-4個碳原子的直鏈或支鏈炔基?？商峒暗膶嵗?-丁炔基、3-丁炔基、2-丙炔基(炔丙基)和優(yōu)選的1-乙炔基、1-丙炔基和1-丁炔基。
氟代-1-4C-烷基指被一個或多個氟原子取代的上述1-4C-烷基之一?？商峒暗膶嵗侨谆?。
羥基-1-4C-烷基指被羥基取代的上述1-4C-烷基?？商峒暗膶嵗辛u基甲基、2-羥基乙基和3-羥基丙基。
對于本發(fā)明，鹵素是溴、氯和氟。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基指被另外的1-4C-烷氧基取代的上述1-4C-烷氧基之一?？商峒暗膶嵗?-(甲氧基)乙氧基(CH3-O-CH2-CH2-O-)和2-(乙氧基)乙氧基(CH3-CH2-O-CH2-CH2-O-)。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基指被上述1-4C-烷氧基之一取代的上述1-4C-烷氧基-1-4C-烷基之一?？商峒暗囊粋€實例是2-(甲氧基)乙氧基甲基(CH3-O-CH2-CH2-O-CH2-)。
氟代-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基指被氟代-1-4C-烷氧基取代的上述1-4C-烷基之一。這里，氟代-1-4C-烷氧基指完全或主要被氟取代的上述1-4C-烷氧基之一。可提及的、完全或主要被氟取代的1-4C-烷氧基的實例有1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙氧基、2-三氟甲基-2-丙氧基、1，1，1-三氟-2-丙氧基、全氟叔丁氧基、2，2，3，3，4，4，4-七氟-1-丁氧基、4，4，4-三氟-1-丁氧基、2，2，3，3，3-五氟丙氧基、全氟乙氧基、1，2，2-三氟乙氧基，尤其是1，1，2，2-四氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、三氟甲氧基和優(yōu)選的二氟甲氧基。
1-7C-烷基指具有1-7個碳原子的直鏈或支鏈烷基?？商峒暗膶嵗懈?、異庚基-(5-甲基己基)、己基、異己基-(4-甲基戊基)、新己基-(3，3-二甲基丁基)、戊基、異戊基-(3-甲基丁基)、新戊基-(2，2-二甲基丙基)、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、異丙基、乙基和甲基。
羧基-1-4C-烷基指，例如，羧基甲基(-CH2COOH)或羧基乙基(-CH2CH2COOH)基團。
二-1-4C-烷基氨基指被兩個相同或不同的上述1-4C-烷基取代的氨基?？商峒暗膶嵗卸谆被?、二乙基氨基和二異丙基氨基。
2-4C-鏈烯基氧基指除了氧原子外還含有2-4C-鏈烯基的基團。可提及的實例是烯丙氧基。
芳基-1-4C-烷基指芳基取代的1-4C-烷基。可提及的實例是芐基。
芳基-1-4C-烷氧基指芳基取代的1-4C-烷氧基。可提及的實例是芐氧基。
除了氮原子外，單-或雙-1-4C-烷基氨基含有一個或兩個上述1-4C-烷基。優(yōu)選二-1-4C-烷基氨基和特別優(yōu)選二甲基-、二乙基-或二異丙基氨基。
可提及的Arom基團為例如下列取代基4-乙酰氧基苯基、4-乙酰氨基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-芐氧基苯基、4-芐氧基苯基、3-芐氧基-4-甲氧基苯基、4-芐氧基-3-甲氧基苯基、3，5-二-(三氟甲基)苯基、4-丁氧基苯基、2-氯代苯基、3-氯代苯基、4-氯代苯基、2-氯-6-氟代苯基、3-氯-4-氟代苯基、2-氯-5-硝基苯基、4-氯-3-硝基苯基、3-(4-氯-苯氧基)苯基、2，4-二氯代苯基、3，4-二氟苯基、2，4-二羥基苯基、2，6-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基-5-羥基苯基、2，5-二甲基苯基、3-乙氧基-4-羥基苯基、2-氟代苯基、4-氟代苯基、4-羥基苯基、2-羥基-5-硝基苯基、3-甲氧基-2-硝基苯基、3-硝基苯基、2，3，5-三氯苯基、2，4，6-三羥基苯基、2，3，4-三甲氧基苯基、2-羥基-1-萘基、2-甲氧基-1-萘基、4-甲氧基-1-萘基、1-甲基-2-吡咯基、2-吡咯基、3，4-二甲基-2-吡咯基、5-乙氧基羰基-2，4-二甲基-3-吡咯基、3，4-二溴-5-甲基-2-吡咯基、2，5-二甲基-1-苯基-3-吡咯基、5-羧基-3-乙基-4-甲基-2-吡咯基、3，5-二甲基-2-吡咯基、2，5-二甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-吡咯基、1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-2-吡咯基、1-(2-硝基芐基)-2-吡咯基、1-(2-氟代苯基)-2-吡咯基、1-(4-三氟甲氧基苯基)-2-吡咯基、1-(4-乙氧基羰基)-2，5-二甲基-3-吡咯基、5-氯-1，3-二甲基-4-吡唑基、5-氯-1-甲基-3-三氟甲基-4-吡唑基、1-(4-氯代芐基)-5-吡唑基、1，3-二甲基-5-(4-氯代苯氧基)-4-吡唑基、1-甲基-3-三氟甲基-5-(3-三氟甲基苯氧基)-4-吡唑基、5-烯丙氧基-1-甲基-3-三氟甲基-4-吡唑基、5-氯-1-苯基-3-三氟甲基-4-吡唑基、3，5-二甲基-1-苯基-4-咪唑基、4-溴-1-甲基-5-咪唑基、2-丁基咪唑基、1-苯基-1，2，3-三唑-4-基、3-吲哚基、4-吲哚基、7-吲哚基、5-甲氧基-3-吲哚基、5-芐氧基-3-吲哚基、1-芐基-3-吲哚基、2-(4-氯代苯基)-3-吲哚基、7-芐氧基-3-吲哚基、6-芐氧基-3-吲哚基、2-甲基-5-硝基-3-吲哚基、4，5，6，7-四氟-3-吲哚基、1-(3，5-二氟芐基)-3-吲哚基、1-甲基-2-(4-三氟苯氧基)-3-吲哚基、1-甲基-2-苯并咪唑基、5-硝基-2-呋喃基、5-羥基甲基-2-呋喃基、2-呋喃基、3-呋喃基、5-(2-硝基-4-三氟甲基苯基)-2-呋喃基、4-乙氧基羰基-5-甲基-2-呋喃基、5-(2-三氟甲氧基苯基)-2-呋喃基、5-(4-甲氧基-2-硝基苯基)-2-呋喃基、4-溴-2-呋喃基、5-二甲基氨基-2-呋喃基、5-溴-2-呋喃基、5-磺基(sulfo)-2-呋喃基、2-苯并呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、3-甲基-2-噻吩基、4-溴-2-噻吩基、5-溴-2-噻吩基、5-硝基-2-噻吩基、5-甲基-2-噻吩基、5-(4-甲氧基苯基)-2-噻吩基、4-甲基-2-噻吩基、3-苯氧基-2-噻吩基、5-羧基-2-噻吩基、2，5-二氯-3-噻吩基、2-苯并噻吩基、3-甲基-2-苯并噻吩基、2-溴-5-氯-3-苯并噻吩基、2-噻唑基、2-氨基-4-氯-5-噻唑基、2，4-二氯-5-噻唑基、2-二乙基氨基-5-噻唑基、3-甲基-4-硝基-5-異唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、6-甲基-2-吡啶基、3-羥基-5-羥基甲基-2-甲基-4-吡啶基、2，6-二氯-4-吡啶基、3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基、4-(4-氯代苯基)-3-吡啶基、2-氯-5-甲氧基羰基-6-甲基-4-苯基-3-吡啶基、2-氯-3-吡啶基、6-(3-三氟甲基苯氧基)-3-吡啶基、2-(4-氯代苯氧基)-3-吡啶基、2，4-二甲氧基-5-嘧啶、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、2-氯-3-喹啉基、2-氯-6-甲氧基-3-喹啉基、8-羥基-2-喹啉基和4-異喹啉基。
本發(fā)明的一方面(a方面)涉及式1化合物，其中
R3是氫、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基、氟代-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或基團-CO-NR31R32，其中R31是氫、1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基和R32是氫、1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或其中R31和R32與它們所連接的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶子基或嗎啉代，和R1、R2和Arom具有如開始時所述的含義。
本發(fā)明的另一方面(b方面)涉及式1化合物及其鹽，其中R3是基團-CO-NR31R32，R31是3-7C-環(huán)烷基和R32是氫、1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基、3-7C-環(huán)烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，和R1、R2和Arom具有如開始時所述的含義。
本發(fā)明還涉及式1化合物及其鹽，其中R1是氫、1-4C-烷基、3-7C-環(huán)烷基、3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基、2-4C-鏈烯基、氟代-1-4C-烷基或羥基-1-4C-烷基，R2是氫、1-4C-烷基、3-7C-環(huán)烷基、3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基、羥基-1-4C-烷基、鹵素、2-4C-鏈烯基、2-4C-炔基、氟代-1-4C-烷基或氰基甲基，R3是鹵素、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基、氟代-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或基團-CO-NR31R32，其中
R31是氫、1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基和R32是氫、1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或其中R31和R32與它們所連接的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶子基或嗎啉代Arom是R4-、R5-、R6-和R7-取代的單-或雙環(huán)芳基，它選自苯基、萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、1，2，3-三唑基、吲哚基、苯并咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、異唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基和異喹啉基，其中R4是氫、1-4C-烷基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、2-4C-鏈烯氧基、羧基、1-4C-烷氧基羰基、羧基-1-4C-烷基、鹵素、羥基、芳基、芳基-1-4C-烷基、芳基氧基、芳基-1-4C-烷氧基、三氟甲基、硝基、氨基、單-或雙-1-4C-烷基氨基或磺?；琑5是氫、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、鹵素、三氟甲基或羥基，R6是氫、1-4C-烷基或鹵素和R7是氫、1-4C-烷基或鹵素，其中芳基是苯基或有1、2或3個選自1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、羧基、鹵素、三氟甲基、硝基、三氟甲氧基、羥基和氰基的相同或不同取代基的取代苯基。
要提及的化合物是式1的那些化合物及其鹽，其中R1是1-4C-烷基或3-7C-環(huán)烷基
R2是氫、1-4C-烷基、鹵素或氟代-1-4C-烷基R3是鹵素、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基或基團-CO-NR31R32，其中R31是氫、1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基、3-7C-環(huán)烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基和R32是氫、1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基、3-7C-環(huán)烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或其中R31和R32與它們所連接的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶子基或嗎啉代基團，Arom是R4-、R5-、R6-和R7-取代的苯基，其中R4是氫或1-4C-烷基，R5是氫或1-4C-烷基，R6是氫或1-4C-烷基和R7是氫。
還要提及的化合物是式1的那些化合物及其鹽，其中R1是1-4C-烷基或3-7C-環(huán)烷基R2是氫、1-4C-烷基、鹵素或氟代-1-4C-烷基R3是鹵素、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基，或基團-CO-NR31R32，其中R31是氫、1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基和
R32是氫、1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或其中R31和R32與它們所連接的氮原子一起一起形成吡咯烷基、哌啶子基或嗎啉代基團Arom是R4-、R5-、R6-和R7-取代的苯基，其中R4是氫或1-4C-烷基，R5是氫或1-4C-烷基，R6是氫或1-4C-烷基和R7是氫。
需特別提及的化合物是式1的那些化合物及其鹽，其中R1是1-4C-烷基，R2是1-4C-烷基，R3是鹵素、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基或基團-CO-NR31R32，其中R31是氫、1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基、3-7C-環(huán)烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基和R32是氫、1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基、3-7C-環(huán)烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或其中R31和R32與它們所連接的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶子基或嗎啉代基團，Arom是苯基。
還要特別提及的化合物是式1的那些化合物及其鹽，其中R1是1-4C-烷基，
R2是1-4C-烷基，R3是鹵素、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基或基團-CO-NR31R32，其中R31是氫、1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基和R32是氫、1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或其中R31和R32與它們所連接的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶子基或嗎啉代基團，Arom是苯基。
也要特別提及的化合物是式1的那些化合物及其鹽，其中R1是1-4C-烷基，R2是1-4C-烷基，R3是鹵素、1-4C-烷氧基羰基或基團-CO-NR31R32，其中R31是氫、1-4C-烷基、羥基-1-4C-烷基、3-7C-環(huán)烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基和R32是氫、1-4C-烷基、羥基-1-4C-烷基、3-7C-環(huán)烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或其中R31和R32與它們所連接的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶子基或嗎啉代基團，Arom是苯基。
又要特別提及的化合物是式1的那些化合物及其鹽，其中
R1是1-4C-烷基，R2是1-4C-烷基，R3是鹵素、1-4C-烷氧基羰基或基團-CO-NR31R32，其中R31是氫、1-4C-烷基、羥基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基和R32是氫、1-4C-烷基、羥基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或其中R31和R32與它們所連接的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶子基或嗎啉代基團，Arom是苯基。
要強調的化合物是式1的那些化合物及其鹽，其中R1是1-4C-烷基，R2是1-4C-烷基，R3是鹵素、1-4C-烷氧基羰基或基團-CO-NR31R32，其中R31是氫、1-4C-烷基、羥基-1-4C-烷基、3-7C-環(huán)烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基和R32是氫、1-4C-烷基、羥基-1-4C-烷基、3-7C-環(huán)烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或其中R31和R32與它們所連接的氮原子一起形成吡咯烷基，Arom是苯基。
還要強調的化合物是式1的那些化合物及其鹽，其中R1是1-4C-烷基，
R2是1-4C-烷基，R3是鹵素、1-4C-烷氧基羰基或基團-CO-NR31R32，其中R31是氫、1-4C-烷基、羥基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基和R32是氫、1-4C-烷基、羥基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或其中R31和R32與它們所連接的氮原子一起形成吡咯烷基，Arom是苯基。
也要強調的化合物是式1的那些化合物及其鹽，其中R1是1-4C-烷基，R2是1-4C-烷基，R3是鹵素或1-4C-烷氧基羰基，Arom是苯基。
本發(fā)明還涉及其中R1、R2、R3和Arom具有如在亞組中所述含義的式1的化合物在制備式2化合物 及其鹽中的用途，其中R1、R2、R3和Arom具有如在亞組中所述的含義，該化合物被認為適用于治療胃腸疾病。
根據(jù)下面更詳細描述的通用程序，可由式1化合物合成下列示例性式2化合物(表1)。同樣可由式1的相應化合物制備未列于表1中的式2的其它化合物。
表1

因此，本發(fā)明還涉及列于上表1中的式2化合物及其鹽。
式1和式2的化合物的適用的鹽-根據(jù)取代-尤其是酸加成鹽。特別提及的是通常用于制藥業(yè)的藥學上可接受的無機和有機酸的鹽。適用的這些是與酸形成的水溶性和水不溶性酸加成鹽，所述酸為例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、檸檬酸、D-葡糖酸、苯甲酸、2-(4-羥基苯甲?；?苯甲酸、丁酸、磺基水楊酸、馬來酸、月桂酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、撲酸、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸或3-羥基-2-萘甲酸，其中，根據(jù)所述酸是一元或多元酸和所要的鹽，按等摩爾比或不同的摩爾比用酸制備鹽。
通過本領域技術人員已知的方法，使最初得到的藥理學上不能接受的鹽，例如，作為以工業(yè)規(guī)模制備根據(jù)本發(fā)明的式1或式2化合物的過程產(chǎn)物，轉化為藥學上可接受的鹽。
本領域的技術人員知道，根據(jù)本發(fā)明的式1或式2化合物及其鹽，例如當它們以晶狀形式分離時，可包含不同量的溶劑。因此，本發(fā)明還包括所有溶劑合物和尤其是式1或式2化合物的所有水合物，和式1或式2化合物的鹽的所有溶劑合物和尤其是所述鹽的所有水合物。
例如如流程1所示進行式2化合物的制備，以使其中R1、R2、R3和Arom具有如在亞組中所述含義的式1化合物，在例如酸性條件下，采用例如硫酸，經(jīng)歷環(huán)化反應。
流程1 如果需要，可使根據(jù)流程1得到的式2化合物經(jīng)歷進一步的衍生化。例如，如果得到R3＝Br的式2化合物，可經(jīng)專家已知的反應，進行本領域已知的進一步的化學轉化，合成其它各種式2化合物。如果，例如，需要其中R3＝-CO-1-4C-烷氧基或R3＝-CO-NR31R32的化合物，可用本領域已知的方法(例如，相應的溴代化合物的金屬催化的羰基化或將酯轉化為酰胺)進行適當?shù)难苌?br> 例如，按照例如實施例中更詳細描述的、流程2中概述的反應順序，在標準反應條件下，可制備其中R1、R2、R3和Arom具有如在亞組中所述含義的本發(fā)明的式1化合物。
流程2 例如，從WO 02/20523或WO 99/55706已知R3＝1-4C-烷氧基羰基或-CONR31R32的式3化合物，或者這樣的化合物可用相同或其它的取代基R3(例如R3＝鹵素)，以專家已知的方法，例如與公開于J.Med.Chem.1985，28，876-892中的合成類似的方法制備。
如需要，可使根據(jù)流程2得到的式1化合物經(jīng)歷進一步的衍生反應。如果得到例如R3＝1-4C-烷氧基羰基的式1化合物，可通過專家已知的反應，進行本領域已知的進一步的化學轉化，以合成各種其它的式1化合物。如果，例如，需要其中R3＝-CO-NR31R32的式1化合物，可通過專家已知的方法(例如將酯轉化為羧酸并進一步轉化為酰胺)進行適當?shù)难苌?，從而在衍生反應期間，可能需要用適用的保護基例如以二-叔丁氧基羰基-氨基的形式，保護在8-位的氨基官能團。
作為選擇，可根據(jù)流程3，通過取代基R3在式5化合物階段的的衍生化，制備例如其中R3＝-CO-NR31R32的式(1)化合物。如果得到例如R3＝1-4C-烷氧基羰基的式1化合物，可通過專家已知的反應進行本身已知的進一步的化學轉化，以合成各種其它的式1化合物。
流程3 式2化合物在骨架中有至少一個手性中心。因此，本發(fā)明提供任何混合比的式2化合物的所有可行的對映體，包括純對映，其為本發(fā)明的優(yōu)選主題。
可用專家已知的技術，通過從其光學對映體中分離式2a化合物，從式2的相應的外消旋混合物中分離式2a化合物，其為本發(fā)明的優(yōu)選主題。
如實施例中的示例方法所述，例如通過式2的游離酸化合物的外消旋混合物與適用的、光學純的酸反應之后的非對映異構體鹽的結晶或經(jīng)采用手性柱的制備型色譜法，或者通過專家已知的其它方法，可實現(xiàn)所述分離。
在式2a的化合物中，優(yōu)選其中R1、R2、R3和Arom具有如上對式1化合物所述含義的那些化合物。
雖然從例如國際專利申請WO 95/27714已知對映異構體純的三環(huán)咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物，也未預料到比其光學對映體更高活性的式2a化合物。到目前為止，對取代基R1、R2、R3和Arom的任何組合而言，還未敘述由于在抑制胃酸分泌方面比其光學對映體有更顯著的活性的式2a的優(yōu)選對映異構體。
還出乎意料地發(fā)現(xiàn)，式2a的對映異構體在抑制胃酸分泌方面比其光學對映體有更顯著的活性。
式2a的優(yōu)選的示例性化合物是其中R1、R2、R3和Arom有表2中所列的含義的那些化合物。
表2

因此，本發(fā)明還涉及式2a化合物，其中R1、R2、R3和Arom具有如在亞組中對本發(fā)明的式1化合物所述的含義。
本發(fā)明還涉及列于上表2的式2a的那些化合物及其鹽。
下列實施例用作更詳細地說明本發(fā)明，而不是限制它。同樣地，可用類似方法或以本領域中為本領域技術人員所熟悉的方法，采用常規(guī)工藝技術、本身為，制備未詳細描述其制備的式1、式2和式2a的其它化合物?？s寫詞min表示分鐘、h表示小時和m.p.表示熔點。
實施例I.式1化合物1.6-溴-2，3-二甲基-7-((E)-3-苯基-烯丙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基胺于220℃熔化40g(105mmol)(6-溴-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)-(1-苯基-烯丙基)-胺。4小時后，使反應物冷卻到室溫，所述殘余物從二異丙醚中結晶，得到20.8g(56％)米色固體的標題化合物，m.p.128℃。
2.8-氨基-2，3-二甲基-7-((E)-3-苯基-烯丙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯于220℃加熱80ml N，N-二甲基苯胺中的18g(53.7mmol)2，3-二甲基-8-(1-苯基-烯丙基氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯22h。冷卻至室溫后，真空濃縮所述反應物，使所述殘余物從二異丙醚中結晶，得到94g(52％)棕色固體的標題化合物，m.p.118-120℃。
3.8-氨基-2，3-二甲基-7-((E)-3-苯基-烯丙基)-咪唑[1，2-a]-吡啶-6-羧酸甲酰胺用0.025g(0.22mmol)三氟乙酸處理10ml二氯甲烷中的0.23g(0.43mmol)8-(二-叔丁氧基羰基氨基)-2，3-二甲基-7-((E)-3-苯基-烯丙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酰胺溶液，在室溫下攪拌所述反應混合物16h。加入6N氫氧化鈉溶液調整所述溶液至pH＝6，用二氯甲烷萃取。經(jīng)硫酸鎂干燥有機層，真空濃縮。經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)純化所述殘余物，再從丙酮結晶，得到0.15g(100％)白色固體的標題化合物，m.p.204-208℃。
4.8-氨基-2，3-二甲基-7-((E)-3-苯基-烯丙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸二甲基酰胺用0.04g(0.28mmol)三氟乙酸處理04g(0.54mmol)8-(二-叔丁氧基羰基氨基)-2，3-二甲基-7-((E)-3-苯基-烯丙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸二甲基酰胺在10ml二氯甲烷中的溶液，室溫下攪拌所述反應混合物16h。將所述溶液倒入水中，用飽和碳酸氫鈉溶液中和，再用二氯甲烷萃取(3×20ml)。經(jīng)硫酸鎂干燥有機層，真空濃縮。經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)純化所述殘余物，得到0.16g(84％)棕色固體的標題化合物，m.p.163-167℃。
5.8-氨基-2，3-二甲基-7-((E)-3-苯基-烯丙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺用0.03g(0.27mmol)三氟乙酸處理0.2g(0.53mmol)8-(二-叔丁氧基羰基氨基)-2，3-二甲基-7-((E)-3-苯基-烯丙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺在10ml二氯甲烷中的溶液，室溫下攪拌所述反應混合物16h。加入6N氫氧化鈉溶液調節(jié)所述溶液pH＝6，用二氯甲烷萃取。經(jīng)硫酸鎂干燥有機層，真空濃縮。經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)純化所述殘余物，并從乙醚中結晶，得到0.15g(75％)黃色固體的標題化合物，m.p.113-115℃。
6.1-[8-氨基-2，3-二甲基-7-((E)-3-苯基-烯丙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-1-吡咯烷-1-基-甲酮鹽酸鹽用0.05g(0.4mmol)三氟乙酸處理0.5(0.89mmol)1-[8-(二-叔丁氧基羰基氨基)-2，3-二甲基-7-((E)-3-苯基-烯丙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-1-吡咯烷-1-基甲酮在15ml二氯甲烷中的溶液，室溫下攪拌所述反應混合物16h。加入6N氫氧化鈉溶液調節(jié)所述溶液pH＝6，用二氯甲烷萃取。經(jīng)硫酸鎂干燥有機層，真空濃縮。經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)純化所述殘余物，再用丙酮中的醚制HCl溶液處理，得到0.18g(58％)白色固體的標題化合物，m.p.229-231℃。
7.8-氨基-2，3-二甲基-7-((E)-3-苯基-烯丙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺用0.05g(0.43mmol)三氟乙酸處理0.5g(0.86mmol)8-(二-叔丁氧基羰基氨基)-2，3-二甲基-7-((E)-3-苯基-烯丙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺在15ml二氯甲烷中的溶液，室溫下攪拌所述反應混合物16h。加入6N氫氧化鈉溶液調節(jié)所述溶液pH＝6，再用二氯甲烷萃取，經(jīng)硫酸鎂干燥有機層，真空濃縮。經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)純化所述殘余物，再從乙醚-異丙醇中結晶，得到0.22g(70％)黃色固體的標題化合物，m.p.204-208℃。
8.8-氨基-2，3-二甲基-7-((E)-3-苯基-烯丙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸酰胺用0.03g(0.28mmol)三氟乙酸處理0.27g(0.52mmol)8-(二-叔丁氧基羰基氨基)-2，3-二甲基-7-((E)-3-苯基-烯丙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸酰胺在10ml二氯甲烷中的溶液，室溫下攪拌所述反應混合物16h。加入6N氫氧化鈉溶液調節(jié)所述溶液pH＝6，再用二氯甲烷萃取。經(jīng)硫酸鎂干燥有機層，真空濃縮。經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)純化所述殘余物，再從乙醚中結晶，得到0.16g(100％)棕色固體的標題化合物，m.p.83-87℃。
II.式2化合物a.2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氫-1，3a，9-三氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘-5-羧酸-(2-甲氧基-乙基)-酰胺向0.2g(0.64mmol)2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氫-1，3a，9-三氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘-5-羧酸在二氯甲烷(12ml)中的懸浮液中加入0.2g(0.64mmol)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸鹽(TBTU)，室溫下攪拌所述反應物30分鐘。加入278μl(3.2mmol)2-甲氧基-乙胺，室溫下攪拌所述反應混合物4h。將所述溶液倒入水(15ml)中，用二氯甲烷萃取(4×20ml)。經(jīng)硫酸鎂干燥有機層，真空濃縮。經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇＝15∶1)純化所述殘余物，得到0.1g(44％)黃色固體的標題化合物，m.p.178-180℃。
b.2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氫-1，3a，9-三氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘-5-羧酸乙酯向6.8g(19.1mmol)5-溴-2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氫-1，3a，9-三氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘在300ml乙醇中的溶液中加入2.0g(7.6mmol)三苯膦、16ml(124.1mmol)三乙胺和0.64g(2.9mmol)醋酸鈀(II)。所述混合物被轉移至高壓釜并被羰基化(6巴一氧化碳壓力，100℃)20h。濾出催化劑，真空濃縮濾液。經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚＝2∶1)純化所述殘余物，得到6.1g(91％)黃色固體的標題化合物，m.p.96-101℃。
c.2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氫-1，3a，9-三氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘-5-羧酸甲酰胺向1.0g(3.1mmol)2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氫-1，3a，9-三氮雜-環(huán)戊二烯并[a]-萘-5-羧酸在二氯甲烷(30ml)中的懸浮液中加入1.1g(3.4mmol)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸鹽(TBTU)，于室溫攪拌所述反應物2h。加入6.2ml(12.4mmol)甲胺(THF中2M)，室溫下攪拌所述反應混合物42h。將所述溶液倒入水(30ml)中，用二氯甲烷萃取(3×15ml)。經(jīng)硫酸鎂干燥有機層，真空濃縮。經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇＝10∶1)純化所述殘余物，從二異丙醚/乙酸乙酯(3∶1)中結晶，得到0.3g(31％)黃色固體的標題化合物，m.p.245-248℃。
d.2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氫-1，3a，9-三氮雜-環(huán)戊二烯并[a]-萘-5-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺向1.0g(3.1mmol)2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氫-1，3a，9-三氮雜-環(huán)戊二烯并[a]-萘-5-羧酸在二氯甲烷(50ml)中的懸浮液中加入1.5g(4.7mmol)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸鹽(TBTU)，室溫下攪拌所述反應物2h。加入943μl(4.7mmol)乙醇胺，室溫下徹夜攪拌所述反應物。將所述溶液倒入水(50ml)中，用二氯甲烷萃取(3×30ml)。經(jīng)硫酸鎂干燥有機層，真空濃縮。殘余物從乙酸乙酯/二異丙醚(5∶1)中結晶，得到0.8g(69％)黃色固體的標題化合物，m.p.242-244℃。
e.2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氫-1，3a，9-三氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘-5-羧酸二甲酰胺向0.6g(1.9mmol)2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氫-1，3a，9-三氮雜-環(huán)戊二烯并[a]-萘-5-羧酸在二氯甲烷(30ml)中的懸浮液中加入0.6g(2.1mmol)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸鹽(TBTU)，室溫下攪拌所述懸浮液2h。加入3.7ml(7.5mmol)二甲胺(THF中2M)，室溫下徹夜攪拌所述反應混合物。將所述溶液倒入水(30ml)中，用二氯甲烷萃取(2×20ml)。經(jīng)硫酸鎂干燥有機層，真空濃縮。經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇＝14∶1)純化所述殘余物，得到0.5g(74％)米色固體的標題化合物，m.p.185-187℃。
f.2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氫-1，3a，9-三氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘-5-羧酸酰胺向0.6g(1.9mmol)2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氫-1，3a，9-三氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘-5-羧酸在二氯甲烷(30ml)中的懸浮液中加入0.6g(2.1mmol)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸鹽(TBTU)，室溫下攪拌所述懸浮液2h。加入22.8ml(11.4mmol)氨(二氧雜環(huán)己烷中0.5M)，室溫下徹夜攪拌所述溶液。將所述反應混合物倒入水(30ml)中，用二氯甲烷萃取(3×15ml)。經(jīng)硫酸鎂干燥有機層，真空濃縮。經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇＝10∶1)純化所述殘余物，得到0.33g(55％)米色固體的標題化合物，m.p.331-332℃。
g.1-(2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氫-1，3a，9-三氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘-5-基)-1-嗎啉-4-基-甲酮向0.3g(0.9mmol)2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氫-1，3a，9-三氮雜-環(huán)戊二烯并[a]-萘-5-羧酸在二氯甲烷(10ml)中的懸浮液中加入0.3g(1.0mmol)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸鹽(TBTU)，室溫下將所述懸浮液攪拌過夜。加入431μl(4.9mmol)嗎啉，室溫下攪拌所述溶液5h。將所述反應混合物倒入水(30ml)中，用二氯甲烷萃取(3×20ml)。經(jīng)硫酸鎂干燥有機層，真空濃縮。經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇＝20∶1)純化所述殘余物，從乙醚中結晶，得到0.18g(50％)白色固體的標題化合物，m.p.155-156℃。
h.1-(2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氫-1，3a，9-三氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘-5-基)-1-吡咯烷-1-基-甲酮向0.32g(1.0mmol)2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氫-1，3a，9-三氮雜-環(huán)戊二烯并[a]-萘-5-羧酸在二氯甲烷(10ml)中的懸浮液中加入0.34g(1.1mmol)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸鹽(TBTU)，室溫下將所述懸浮液攪拌過夜。加入413μl(4.9mmol)吡咯烷，室溫下攪拌所述溶液5h。將所述反應混合物倒入水(30ml)中，用二氯甲烷萃取(3×20ml)。經(jīng)硫酸鎂干燥有機層，真空濃縮。經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇＝20∶1)純化所述殘余物，從乙醚中結晶，得到0.12g(32％)黃色固體的標題化合物，m.p.201-203℃。
i.(2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氫-1，3a，9-三氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘-5-基)-甲酮使413mg(1.2mmol)2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氫-1，3a，9-三氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘-5-羧酸乙酯溶解于8ml四氫呋喃，冷卻所述溶液至0℃。攪拌所述反應混合物2h，倒入水(5ml)中，用二氯甲烷萃取(4×50ml)。經(jīng)硫酸鎂干燥有機層，真空濃縮。經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇＝25∶1)純化所述殘余物，得到220mg(61％)黃色固體的標題化合物，m.p.226-230℃。
j.(8S)-2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氫-1，3a，9-三氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘-5-羧酸二甲基酰胺經(jīng)采用250×50mm CHIRALPAKAD 20μm柱的制備型色譜法拆分外消旋2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氫-1，3a，9-三氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘-5-羧酸二甲基酰胺(1.7g，4.9mmol)。移動相由正庚烷/異丙醇混合物[85/15(v/v)]組成。室溫下以120ml/min流速實現(xiàn)分離。以280nm波長檢測產(chǎn)物。所述分離提供0.73g(50％；約100％)黃色固體的標題化合物((8S)-對映體)。m.p.185℃。
通過旋光性測定光學純度。測出標題化合物((8S)-對映體)的[α]D20值為-72°(c＝0.1，二氯甲烷)。
k.(8R)-2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氫-1，3a，9-三氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘-5-羧酸二甲基酰胺如實施例j中所述進行標題化合物((8R)-對映體)的分離，得到0.75g(50％；約99.7％)黃色固體的標題化合物。m.p.183℃。測出標題化合物((8R)-對映體)的[α]D20值為+72°(c＝0.1，二氯甲烷)。
l.(8R)-2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氫-1，3a，9-三氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘-5-羧酸甲酰胺經(jīng)采用250×20mm CHIRALCELOD-H 5μm柱的制備型色譜法拆分外消旋2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氫-1，3a，9-三氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘-5-羧酸甲酰胺(426mg，1.3 mmol)。移動相由乙腈/二乙胺混合物[100/0.1(v/v)]組成。室溫下以20ml/min流速實現(xiàn)分離。以350nm波長檢測產(chǎn)物。所述分離提供0.20g(50％；約＞99.5％)黃色固體的標題化合物((8R)-對映體)。m.p.263-264℃。
通過旋光性測定光學純度。測出標題化合物((8R)-對映體)的[α]D20值為+82°(c＝1.16，氯仿)。
m.(8S)-2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氫-1，3a，9-三氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘-5-羧酸甲酰胺如實施例1中所述進行標題化合物((8S)-對映體)的分離，得到0.20g(50％；＞99.5％過量)黃色固體的標題化合物。m.p.263-264℃。
測出標題化合物((8S)-對映體)的[α]D20值為-94°(c＝1.16，氯仿)。
n.(8R)-2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氫-1，3a，9-三氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘-5-羧酸環(huán)丙基酰胺經(jīng)采用250×20mm CHIRALCELOD-H 5μm柱的制備型色譜法拆分外消旋2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氫-1，3a，9-三氮雜-環(huán)戊二烯并[a]-萘-5-羧酸環(huán)丙基酰胺(163mg，0.4mmol)。移動相由乙腈/二乙胺混合物[100/0.1(v/v)]組成。室溫下以20ml/min流速實現(xiàn)分離。以350nm波長檢測產(chǎn)物。所述分離提供45mg(31％；＞99.5％過量)黃色固體的標題化合物((8R)-對映體)。m.p.249-251℃。
通過旋光性測定光學純度。測出標題化合物((8R)-對映體)的[α]D20值為+55°(c＝1.22，氯仿)。
o.(8S)-2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氫-1，3a，9-三氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘-5-羧酸環(huán)丙基酰胺如實施例n中所述進行標題化合物((8S)-對映體)的分離，得到69mg(48％；＞99.5％過量)黃色固體的標題化合物。m.p.252-253℃。
測出標題化合物((8S)-對映體)的[α]D20值為-71°(c＝0.98，氯仿)。
p.(8R)-2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氫-1，3a，9-三氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘-5-羧酸酰胺經(jīng)采用250×20mm CHIRALCELOD-H 5μm柱的制備型色譜法拆分外消旋2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氫-1，3a，9-三氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘-5-羧酸酰胺(80mg，0.25mmol)。移動相由乙腈/乙醇/二乙胺混合物[95/5/0.1(v/v/v)]組成。室溫下以20ml/min流速實現(xiàn)分離。以340nm波長檢測產(chǎn)物。所述分離提供35mg(44％；97％過量)黃色固體的標題化合物((8R)-對映體)。m.p.＞300℃。
通過旋光性測定光學純度。測出標題化合物((8R)-對映體)的[α]D20值為+73°(c＝0.4，氯仿)。
q.(8S)-2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氫-1，3a，9-三氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘-5-羧酸酰胺如實施例p中所述進行標題化合物((8S)-對映體)的分離，得到34mg(44％；90％過量)黃色固體的標題化合物。m.p.＞300℃。
測出標題化合物((8S)-對映體)的[α]D20值為-133°(c＝0.4，氯仿)。
r.2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氫-1，3a，9-三氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘-5-羧酸環(huán)丙基酰胺向二氯甲烷(10ml)中的0.30g(0.93mmol)2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氫-1，3a，9-三氮雜-環(huán)戊二烯并[a]-萘-5-羧酸的懸浮液中加入0.33g(1.0mmol)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸鹽(TBTU)，室溫下將所述懸浮液攪拌過夜。加入65μl(3.8mmol)環(huán)丙胺，室溫下攪拌所述溶液16h。將所述反應混合物倒入水(10ml)中，用二氯甲烷萃取(3×10ml)。經(jīng)硫酸鎂干燥有機層，真空濃縮。經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇＝20∶1)純化殘余物，得到0.2g(60％)赭色固體的標題化合物，m.p.267-269℃。
III.起始化合物和中間體A.6-溴-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基胺向50g(266mmol)5-溴-吡啶-2，3-二胺在1L二氧雜環(huán)己烷中的溶液中加入56ml(532mmol)3-溴-丁-2-酮，回流所述反應物6h。濾出沉淀并用甲醇洗滌，得到52.3g作為其氫溴酸鹽的標題化合物。使所述產(chǎn)物懸浮于500ml水中，用碳酸氫鈉中和，用乙酸乙酯萃取(3×200)。經(jīng)硫酸鎂干燥有機層，真空濃縮。所述殘余物提供36.8g(58％)米色固體的標題化合物。m.p.160-163℃。
B.亞芐基-(6-溴-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)-胺向20.6g(85.8mmol)6-溴-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基胺在1L甲苯中的溶液中加入13.1ml(128.7mmol)苯甲醛，在共沸脫水下回流(Dean-Stark裝置)所述反應混合物60h。真空濃縮所述溶液，從二異丙醚中結晶所述殘余物，得到20.8g(74％)黃色固體的標題化合物。m.p.121-126℃。
C.(6-溴-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)-(1-苯基-烯丙基)-胺冷卻1L二氯甲烷中的34.7g(105.7mmol)亞芐基-(6-溴-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)-胺溶液至-60℃，逐滴加入317ml(317mmol)乙烯基溴化鎂(THF中1M)。2h后，將所述溶液倒入400ml飽和氯化銨水溶液中，用二氯甲烷萃取(3×200ml)。經(jīng)硫酸鎂干燥有機層，真空濃縮。所述殘余物提供40g(100％)綠色油的標題化合物。
D.5-溴-2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氫-1，3a，9-三氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘使20.8g(58.3mmol)6-溴-2，3-二甲基-7-((E)-3-苯基-烯丙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基胺懸浮于500ml 70％硫酸中，于100℃加熱所述反應物2h。用10M氫氧化鈉溶液調節(jié)所述溶液至pH＝7，用乙酸乙酯萃取。有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，真空濃縮。經(jīng)硅膠(乙酸乙酯/石油醚＝3∶1)柱層析純化所述殘余物，得到7.8g(38％)米色固體的標題化合物。m.p.125-129℃。
E.2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氫-1，3a，9-三氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘-5-羧酸向290ml四氫呋喃中的6.0g(17.2mmol)2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氫-1，3a，9-三氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘-5-羧酸乙酯溶液中加入85ml水中的2.5g(103mmol)氫氧化鋰溶液，回流所述混合物12h。冷卻反應物至室溫，真空濃縮。使殘余物溶解于水(100ml)，用2M HCl調節(jié)溶液pH＝4-5。濾出沉淀，40℃下真空干燥，得到4.8g(87％)黃色固體的標題化合物。m.p.264-268℃。
F.8-(亞芐基-氨基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯向2.0g(9.1mmol)8-氨基-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯在50ml甲苯中的懸浮液中加入1ml(10mmol)苯甲醛，在共沸脫水下回流加熱(Dean-Stark裝置)所述反應物6h。真空濃縮所述溶液，從正己烷結晶所述殘余物，得到2.7g(98％)黃色固體的標題化合物。
m.p.170-172℃。
G.2，3-二甲基-8-(1-苯基-烯丙基氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯冷卻50ml二氯甲烷中的1.2g(3.9mmol)8-(亞芐基-氨基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯溶液至-60℃，逐滴加入11.7ml(11.7mmol)乙烯基溴化鎂(THF中1M)。3h后，將所述溶液倒入20ml飽和氯代銨水溶液中，用二氯甲烷萃取(3×200ml)。經(jīng)硫酸鎂干燥有機層，真空濃縮。所述殘余物經(jīng)硅膠(甲苯/二氧雜環(huán)己烷＝10∶1)的色譜法純化，提供1.1g(91％)米色固體的標題化合物。m.p.139-140℃H.8-(二-叔丁氧基羰基氨基)-2，3-二甲基-7-((E)-3-苯基-烯丙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酰胺向20ml二氯甲烷中的0.4g(0.78mmol)8-(二-叔丁氧基羰基氨基)-2，3-二甲基-7-((E)-3-苯基-烯丙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸的溶液中加入0.36g(1.17mmol)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸鹽(TBTU)，室溫下攪拌所述反應物5h。加入1.2ml(1.8mmol)甲胺，室溫下攪拌所述混合物12h。真空除去溶劑，經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)純化所述殘余物，得到0.26g(62％)黃色油的標題化合物。
I 8-(二-叔丁氧基羰基氨基)-2，3-二甲基-7-((E)-3-苯基-烯丙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸二甲基酰胺向20ml二氯甲烷中的0.4g(0.78mmol)8-(二-叔丁氧基羰基氨基)-2，3-二甲基-7-((E)-3-苯基-烯丙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸的溶液中加入0.36g(1.17mmol)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸鹽(TBTU)，室溫下攪拌所述反應物5h。加入1.1ml(1.8mmol)二甲胺，室溫下攪拌所述混合物12h。真空除去溶劑，經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)純化所述殘余物，得到0.3g(63％)黃色油的標題化合物。
J.8-(二-叔丁氧基羰基氨基)-2，3-二甲基-7-((E)-3-苯基-烯丙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺向10ml二氯甲烷中的0.2g(0.5mmol)8-(二-叔丁氧基羰基氨基)-2，3-二甲基-7-((E)-3-苯基-烯丙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸的溶液中加入0.23g(0.7mmol)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸鹽(TBTU)，室溫下攪拌所述反應物5h。加入0.08g(0.9mmol)乙醇胺，室溫下攪拌所述混合物12h。真空除去溶劑，經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)純化所述殘余物，得到0.18g(70％)黃色油的標題化合物。
K.1-[8-(二-叔丁氧基羰基氨基)-2，3-二甲基-7-((E)-3-苯基-烯丙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-1-吡咯烷-1-基-甲酮向10ml二氯甲烷中的0.5g(0.9mmol)8-(二-叔丁氧基羰基氨基)-2，3-二甲基-7-((E)-3-苯基-烯丙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸的溶液中加入0.47g(1.4mmol)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸鹽(TBTU)，室溫下攪拌所述反應物12h。加入0.13g(1.8mmol)吡咯烷，室溫下攪拌所述混合物3h。真空除去溶劑，經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)純化所述殘余物，得到0.5g(90％)黃色油的標題化合物。
L.8-(二-叔丁氧基羰基氨基)-2，3-二甲基-7-((E)-3-苯基-烯丙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺向10ml二氯甲烷中的0.5g(0.95mmol)8-(二-叔丁氧基羰基氨基)-2，3-二甲基-7-((E)-3-苯基-烯丙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸的溶液中加入0.47g(1.4mmol)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸鹽(TBTU)，室溫下攪拌所述反應物12h。加入0.14g(1.8mmol)2-甲氧基-乙醇胺，室溫下攪拌所述混合物3h。真空除去溶劑，經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)純化所述殘余物，得到0.5g(89％)黃色油的標題化合物。
M.8-(二-叔丁氧基羰基氨基)-2，3-二甲基-7-((E)-3-苯基-烯丙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸酰胺向20ml二氯甲烷中的0.4g(0.78mmol)8-(二-叔丁氧基羰基氨基)-2，3-二甲基-7-((E)-3-苯基-烯丙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸的溶液中加入0.36g(1.17mmol)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸鹽(TBTU)，室溫下攪拌所述反應物5h。加入8ml(1.8mmol)氨，室溫下攪拌所述混合物12h。真空除去溶劑，經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)純化所述殘余物，得到0.3g(71％)黃色油的標題化合物。
N.8-(二-叔丁氧基羰基氨基)-2，3-二甲基-7-((E)-3-苯基-烯丙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸向二氧雜環(huán)己烷(70ml)中的5.5g(10.2mmol)8-(二-叔丁氧基羰基氨基)-2，3-二甲基-7-((E)-3-苯基-烯丙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯的懸浮液中加入15ml水中的1.5g(6.1mmol)氫氧化鋰溶液，回流所述反應物3h。冷卻到室溫后，加入2N HCl溶液將pH調節(jié)至pH＝4，真空濃縮所述反應混合物。使殘余物懸浮于100ml水中，用二氯甲烷萃取(3×100ml)。經(jīng)硫酸鎂干燥有機層，真空濃縮。所述殘余物從乙醚中結晶，得到4g(80％)白色固體的標題化合物。m.p.224-228℃O.8-(二-叔丁氧基羰基氨基)-2，3-二甲基-7-((E)-3-苯基-烯丙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯用3.1g(14.2mmol)Boc-酐和催化劑DMAP處理100ml二氯甲烷中的3.4g(11.9mmol)8-氨基-2，3-二甲基-7-((E)-3-苯基-烯丙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯溶液，回流加熱所述反應混合物8h。冷卻到室溫后，真空除去溶劑。所述殘余物從乙醚中結晶，得到5.5g(91％)白色固體的標題化合物。m.p.199-201℃。
商業(yè)用途如上所述的式1和式2化合物的合成提供獲得式2化合物的有效途徑，并可用于合成各種具有不同取代基R1、R2、R3和Arom的式2化合物。這些反應程序也有用于和適用于大規(guī)模合成式2化合物。
式2化合物及其鹽具有有價值的藥理學性質，這使其在商業(yè)上可利用。尤其是，它們對溫血動物尤其是人表現(xiàn)出對胃酸分泌的顯著抑制和優(yōu)異的胃腸保護作用。就此而言，本發(fā)明的化合物的特征在于，作用的高選擇性、作用的有利的持續(xù)時間、特別好的腸活性、無顯著副作用和大的治療范圍。
就“胃和腸保護”而言，被理解為預防和治療胃腸疾病，尤其是胃腸炎性疾病和損傷(例如，胃潰瘍、消化性潰瘍、包括消化性潰瘍出血、十二指腸潰瘍、胃炎、胃酸過多或與藥物有關的功能性消化不良)，它們可由例如，微生物(例如，幽門螺桿菌)、細菌毒素、藥物(例如某些消炎藥和抗風濕藥，例如NSAIDs和COX-抑制劑)、化學品(例如乙醇)、胃酸或緊張狀態(tài)所引起。根據(jù)常識，“胃腸保護”被理解為包括胃食管反流病(GERD)，其癥狀包括，但不限于，胃灼熱和/或酸反流。
在確定抗?jié)兒涂狗置谛再|的各種模型中，在它們的優(yōu)異性質方面，本發(fā)明的式2化合物令人驚喜地證明是明顯地優(yōu)于從現(xiàn)有技術已知的化合物。由于這些性質，式2化合物及其藥學上可接受的鹽顯著適用于人用和獸用藥物，因此它們被用于特別是治療和/或預防胃和/或腸疾病。
因此，本發(fā)明的另一主題是用于治療和/或預防上述疾病的本發(fā)明的式2化合物。
本發(fā)明同樣包括本發(fā)明的式2化合物在制備用于治療和/或預防上述疾病的藥物中的用途。
此外，本發(fā)明包括本發(fā)明的式2化合物在治療和/或預防上述疾病中的用途。
本發(fā)明的又一主題是包含一種或多種式2化合物和/或其藥學上可接受的鹽的藥物。
通過本身為已知的和本領域技術人員熟悉的方法制備所述藥物。本發(fā)明的藥理學活性的式2化合物(＝活性化合物)可原樣用作藥物，或優(yōu)選與適用的藥用輔助劑或賦形劑一起用于片劑、包衣片劑、膠囊劑、栓劑、貼劑(例如作為透皮治療系統(tǒng)(TTS))、乳劑、混懸劑或溶液劑形式，所述活性化合物含量優(yōu)選在0.1-95％之間，通過適當選擇輔助劑和賦形劑，可得到完全適合所述活性化合物和/或適合所需的作用起效和/或持續(xù)(例如，緩慢釋放形式或腸溶形式)的給藥方式。
基于本領域技術人員的專業(yè)知識，適用于所需的藥物制劑的輔助劑和賦形劑為本領域技術人員所已知。除了溶劑、膠凝形成劑、栓劑基質、片劑輔助劑和其它活性化合物賦形劑外，還可能采用，例如，抗氧化劑、分散劑、乳化劑、消泡劑、香味矯味劑、防腐劑、增溶劑、著色劑或，特別是，滲透促進劑和絡合劑(例如，環(huán)糊精)。
可口服、胃腸外或經(jīng)皮給予所述活性化合物。
一般來說，在人用藥物方面，在口服給藥的情況下，以約0.01-約20，優(yōu)選0.05-5，特別優(yōu)選0.1-1.5mg/kg體重的日劑量給予活性化合物是有利的，如果適合，以數(shù)個，優(yōu)選1-4個單劑量達到所需效果。在胃腸外治療的情況下，可使用類似或(尤其是在靜脈內給予所述活性化合物的情況下)，通常更低的劑量?；诒绢I域技術人員的專業(yè)知識，本領域技術人員可容易地確定在各種情況下給予活性化合物所需的最佳劑量和方式。
如果本發(fā)明的式2化合物和/或它們的鹽用于治療上述疾病，所述藥物制劑也可包含其它種類藥物的一種或多種藥理學活性成分，例如鎮(zhèn)定劑(例如有苯二氮雜類，例如地西泮)、解痙藥(例如，比坦維林或卡米羅芬)、抗膽堿藥(例如，羥芐利明或phencarbamide)、局部麻醉藥(例如，丁卡因或普魯卡因)，并且如果合適，還有酶、維生素或氨基酸。
關于這一點，要強調的特別是，為了以加和或超加和(super-additive)意義增加主要作用和/或消除或減少副作用，本發(fā)明的式2化合物與抑制酸分泌的藥物，例如，H2阻滯藥(例如，西咪替丁、雷尼替丁)、H+/K+三磷酸腺苷酶(ATPase)抑制劑(例如，奧美拉唑、泮托拉唑)，或還與所謂的外周性抗膽堿能藥(例如，哌侖西平、替侖西平)和與胃泌素拮抗劑組合，或再與抗菌活性物質(例如，頭孢菌素類、四環(huán)素、青霉素、大環(huán)內酯、硝咪唑或作為選擇的鉍鹽)組合，以控制幽門螺桿菌?？商峒暗倪m用的抗菌組分有，例如，美洛西林、氨芐西林、阿莫西林、頭孢噻吩、頭孢西丁、頭孢噻肟、亞胺培南、慶大霉素、阿米卡星、紅霉素、環(huán)丙沙星、甲硝唑、克拉霉素、阿奇霉素及其組合(例如，克拉霉素+甲硝唑)。
由于它們優(yōu)異的胃腸保護作用，式2化合物適于與已知有某種致潰瘍潛能的藥物(例如，某些消炎藥和抗風濕藥，例如NSAID)自由或固定組合。另外，式2化合物還適于與運動調節(jié)藥物自由或固定結合。
藥理學用對動物實驗模型的研究，可證實本發(fā)明式2化合物的優(yōu)異的胃保護作用和胃酸分泌抑制作用。以與實施例中的這些化合物的字母相對應的字母提供下面提及的模型中所研究的本發(fā)明的式2化合物。
對經(jīng)灌注的大鼠胃的分泌抑制作用的試驗在下表A中，表明在體內的十二指腸給藥后，本發(fā)明的式2化合物對經(jīng)灌注的大鼠的胃的五肽胃泌素刺激的酸分泌的影響。
表A

方法在氣管切開術后經(jīng)中上部的剖腹術打開經(jīng)麻醉大鼠(CD大鼠，雌性，200-250g；1.5g/kg肌內注射烏拉坦)的腹部，PVC導管經(jīng)口固定在食道中，另一根經(jīng)幽門，以使這些管的末端正好突入胃腔。從幽門導出的導管經(jīng)側開口從外面導入右腹壁。
經(jīng)充分沖洗(約50-100ml)后，使溫(37℃)生理NaCl溶液連續(xù)通過胃(0.5ml/min，pH 6.8-6.9；Braun-Unita I)。通過用新制備的0.01NNaOH溶液滴定至pH 7(Dosimat 665Metrohm)，確定以15分鐘間隔各種情況下收集的流出物中的pH(pH meter 632，玻璃電極EA 147；Φ＝5mm，Metrohm)和分泌出的HCl。
手術結束后約30分鐘(即，前兩部分的測定完成之后)，通過以1μg/kg(＝1.65ml/h)靜脈注射五肽胃泌素(左股靜脈)的持續(xù)輸注，刺激胃分泌。在開始持續(xù)輸注五肽胃泌素之后60分鐘，以2.5ml/kg液體體積經(jīng)十二指腸內給予待測的物質。
通過紅外線照射和加熱墊(通過直腸溫度傳感器自動、無級控制)，保持所述動物的體溫在37.8-38℃。
權利要求
1.式1的化合物及其鹽 其中R1是氫、1-4C-烷基、3-7C-環(huán)烷基、3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基、2-4C-鏈烯基、氟代-1-4C-烷基或羥基-1-4C-烷基，R2是氫、1-4C-烷基、3-7C-環(huán)烷基、3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基、羥基-1-4C-烷基、鹵素、2-4C-鏈烯基、2-4C-炔基、氟代-1-4C-烷基或氰甲基，R3是鹵素、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基、氟代-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或基團-CO-NR31R32，其中R31是氫、1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基、3-7C-環(huán)烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基和R32是氫、1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基、3-7C-環(huán)烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或其中R31和R32與它們所連接的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶子基或嗎啉代基團Arom是R4-、R5-、R6-和R7-取代的單-或雙環(huán)芳基，它選自苯基、萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、1，2，3-三唑基、吲哚基、苯并咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、異唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基和異喹啉基，其中R4是氫、1-4C-烷基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、2-4C-鏈烯氧基、羧基、1-4C-烷氧基羰基、羧基-1-4C-烷基、鹵素、羥基、芳基、芳基-1-4C-烷基、芳氧基、芳基-1-4C-烷氧基、三氟甲基、硝基、氨基、單-或雙-1-4C-烷基氨基或磺酰基，R5是氫、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、鹵素、三氟甲基或羥基，R6是氫、1-4C-烷基或鹵素和R7是氫、1-4C-烷基或鹵素，其中芳基是苯基或含有1、2或3個選自1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、羧基、鹵素、三氟甲基、硝基、三氟甲氧基、羥基和氰基的相同或不同取代基的取代苯基。
2.權利要求1所要求的式1化合物及其鹽，其中R1是氫、1-4C-烷基、3-7C-環(huán)烷基、3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基、2-4C-鏈烯基、氟代-1-4C-烷基或羥基-1-4C-烷基，R2是氫、1-4C-烷基、3-7C-環(huán)烷基、3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基、羥基-1-4C-烷基、鹵素、2-4C-鏈烯基、2-4C-炔基、氟代-1-4C-烷基或氰基甲基，R3是鹵素、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基、氟代-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或基團-CO-NR31R32，其中R31是氫、1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基和R32是氫、1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或其中R31和R32與它們所連接的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶子基或嗎啉代基團，Arom是R4-、R5-、R6-和R7-取代的單-或雙環(huán)芳基，它選自苯基、萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、1，2，3-三唑基、吲哚基、苯并咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、異唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基和異喹啉基，其中R4是氫、1-4C-烷基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、2-4C-鏈烯氧基、羧基、1-4C-烷氧基羰基、羧基-1-4C-烷基、鹵素、羥基、芳基、芳基-1-4C-烷基、芳基氧基、芳基-1-4C-烷氧基、三氟甲基、硝基、氨基、單-或雙-1-4C-烷基氨基或磺酰基，R5是氫、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、鹵素、三氟甲基或羥基，R6是氫、1-4C-烷基或鹵素和R7是氫、1-4C-烷基或鹵素，其中芳基是苯基或有1、2或3個選自1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、羧基、鹵素、三氟甲基、硝基、三氟甲氧基、羥基和氰基的相同或不同取代基的取代苯基。
3.權利要求1所要求的式1化合物及其鹽，其中R1是1-4C-烷基，R2是1-4C-烷基，R3是鹵素、1-4C-烷氧基羰基或基團-CO-NR31R32，其中R31是氫、1-4C-烷基、羥基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基和R32是氫、1-4C-烷基、羥基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或其中R31和R32與它們所連接的氮原子一起形成吡咯烷基，Arom是苯基。
4.權利要求1所要求的式1化合物及其鹽，其中R1是1-4C-烷基，R2是1-4C-烷基，R3是鹵素或1-4C-烷氧基羰基，Arom是苯基。
5.式2化合物 選自2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氫-1，3a，9-三氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘-5-羧酸-(2-甲氧基-乙基)-酰胺，2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氫-1，3a，9-三氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘-5-羧酸乙酯，2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氫-1，3a，9-三氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘-5-羧酸甲酰胺，2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氫-1，3a，9-三氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘-5-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺，2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氫-1，3a，9-三氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘-5-羧酸二甲酰胺，2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氫-1，3a，9-三氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘-5-羧酸酰胺，1-(2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氫-1，3a，9-三氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘-5-基)-1-嗎啉-4-基-甲酮，1-(2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氫-1，3a，9-三氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘-5-基)-1-吡咯烷-1-基-甲酮，(2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氫-1，3a，9-三氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘-5-基)-甲醇，2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氫-1，3a，9-三氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘-5-羧酸環(huán)丙酰胺，及其鹽。
6.式2a化合物及其鹽 其中R1是氫、1-4C-烷基、3-7C-環(huán)烷基、3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基、2-4C-鏈烯基、氟代-1-4C-烷基或羥基-1-4C-烷基，R2是氫、1-4C-烷基、3-7C-環(huán)烷基、3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基、羥基-1-4C-烷基、鹵素、2-4C-鏈烯基、2-4C-炔基、氟代-1-4C-烷基或氰甲基，R3是鹵素、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基、氟代-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或基團-CO-NR31R32，其中R31是氫、1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基、3-7C-環(huán)烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基和R32是氫、1-7C-烷基、羥基-1-4C-烷基、3-7C-環(huán)烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或其中R31和R32與它們所連接的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶子基或嗎啉代基團Arom是R4-、R5-、R6-和R7-取代的單-或雙環(huán)芳基，它選自苯基、萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、1，2，3-三唑基、吲哚基、苯并咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、異唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基和異喹啉基，其中R4是氫、1-4C-烷基、羥基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、2-4C-鏈烯氧基、羧基、1-4C-烷氧基羰基、羧基-1-4C-烷基、鹵素、羥基、芳基、芳基-1-4C-烷基、芳氧基、芳基-1-4C-烷氧基、三氟甲基、硝基、氨基、單-或雙-1-4C-烷基氨基或磺?；?，R5是氫、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、鹵素、三氟甲基或羥基，R6是氫、1-4C-烷基或鹵素和R7是氫、1-4C-烷基或鹵素，其中芳基是苯基或含有1、2或3個選自1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、羧基、鹵素、三氟甲基、硝基、三氟甲氧基、羥基和氰基的相同或不同取代基的取代苯基。
7.式2a化合物 選自(8S)-2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氫-1，3a，9-三氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘-5-羧酸-(2-甲氧基-乙基)-酰胺，(8S)-2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氫-1，3a，9-三氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘-5-羧酸乙酯，(8S)-2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氫-1，3a，9-三氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘-5-羧酸甲酰胺，(8S)-2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氫-1，3a，9-三氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘-5-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺，(8S)-2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氫-1，3a，9-三氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘-5-羧酸二甲酰胺，(8S)-2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氫-1，3a，9-三氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘-5-羧酸酰胺，(8S)-1-(2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氫-1，3a，9-三氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘-5-基)-1-嗎啉-4-基-甲酮，(8S)-1-(2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氫-1，3a，9-三氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘-5-基)-1-吡咯烷-1-基-甲酮，(8S)-(2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氫-1，3a，9-三氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘-5-基)-甲醇，(8S)-2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氫-1，3a，9-三氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘-5-羧酸環(huán)丙酰胺，及其鹽。
8.式2化合物的合成方法， 其中R1、R2、R3和Arom具有如在權利要求1中的的含義，該方法包括將權利要求1中所要求的式1化合物轉化為式2化合物，隨后，如果需要，將所生成的式2化合物進一步衍生為另一種式2化合物。
9.權利要求1所要求的式1化合物的合成方法，它包括將式5化合物，其中R1、R2、R3和Arom具有如在權利要求1中指出的含義，轉化為相應的式1化合物，隨后，如果需要，將所生成的式1化合物進一步衍生為另一種式1化合物
10.一種藥物，它包含權利要求5、權利要求6或權利要求7中所要求的化合物和/或其藥學上可接受的鹽以及常規(guī)的藥用輔助劑和/或賦形劑。
11.權利要求5、權利要求6或權利要求7中要求的化合物和/或其藥學上可接受的鹽在預防和治療胃腸疾病中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(1)化合物，其中取代基R1、R2、R3和Arom的含義如說明書中所述。所述化合物是制備藥用活性化合物的有價值的中間體。
文檔編號C07D235/00GK1918161SQ200580004219
公開日2007年2月21日 申請日期2005年2月16日 優(yōu)先權日2004年2月17日
發(fā)明者W·布爾, P·J·齊默曼, C·布雷姆, A·帕爾默, W·克羅默, S·波斯蒂烏斯, W·-A·西蒙, M·V·基耶薩 申請人:奧坦納醫(yī)藥公司