專利名稱：作為腎素抑制劑用于治療高血壓的5－氨基－4－羥基－7－(1h－吲哚基甲基)－8－甲基 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的鏈烷酰胺化合物，制備它們的方法，以及所述化合物作為藥物，尤其是腎素抑制劑的應(yīng)用。
用作藥物的鏈烷酰胺化合物是已知的，例如描述在EP 678503中。然而，尤其是對于腎素抑制劑，仍然需要高度有效的活性組分。在上下文中，藥動學(xué)的改進(jìn)是在前沿的。涉及更好生物利用度的這些性質(zhì)是例如吸收、代謝穩(wěn)定性、溶解性或親脂性。
首先，本發(fā)明提供了以下通式化合物 其中X是-CH2-或＞CH-OH；(A)R1是任選取代的雜環(huán)基或任選取代的多環(huán)不飽和烴基，其中X是羥基亞甲基；或(B)R1是雜環(huán)基或多環(huán)不飽和烴基，所述基團(tuán)被1-4個選自下列的基團(tuán)取代C1-C6-烷基、C3-8-環(huán)烷基、C3-8-環(huán)烷氧基、C3-8-環(huán)烷氧基-C1-6-烷基、C3-8-環(huán)烷氧基-C1-6-烷氧基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、氨基-C1-6-烷基、氨基-C2-7-烷氧基、多鹵代-C1-6-烷基、多鹵代-C2-7-烷氧基、硝基、氨基、氧代基、氧化物、C2-C6-鏈烯基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷酰氧基、羥基、鹵素、氰基、氨基甲?；?、羧基、C1-C6-亞烷二氧基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯基-C1-C6-烷基或苯基-C1-C6-烷氧基，吡啶基羰基氨基-C1-6-烷基、C2-7-鏈烯氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、甲氧基芐氧基、羥基芐氧基、亞甲二氧基芐氧基、二氧雜環(huán)戊烷基-C1-6-烷氧基、C3-8-環(huán)烷基-C1-6-烷基、C3-8-環(huán)烷基-C1-6-烷氧基、羥基-C2-7-烷氧基、氨基甲?；趸?C2-7-烷氧基、吡啶基氨基甲?；趸?C2-7-烷氧基、苯甲?；趸?C2-7-烷氧基、C1-6-烷氧基羰基、C1-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷基羰基氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基羰基氨基-C2-7-烷氧基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷基羰基氨基-C1-6-烷基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷基羰基氨基-C2-7-烷氧基、C3-8-環(huán)烷基羰基氨基-C1-6-烷基、C3-8-環(huán)烷基羰基氨基-C2-7-烷氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、羥基-C1-6-烷基、羥基-C2-7-烷氧基-C1-6-烷基、羥基-C2-7-烷氧基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基羰基氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基羰基氨基-C2-7-烷氧基、C1-6-烷基氨基羰基氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基氨基羰基氨基-C2-7-烷氧基、C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷基、C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、二-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷基、二-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基羰基氧基-C1-6-烷基、C1-6-烷基-羰基氧基-C2-6-烷氧基、氰基-C1-6-烷基、氰基-C1-6-烷氧基、2-氧代唑烷基-C1-6-烷基、2-氧代唑烷基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基羰基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基-羰基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基磺?；被?C1-6-烷基、C1-6-烷基磺?；被?C1-6-烷氧基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷基磺?；被?C1-6-烷基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷基磺?；被?C2-7-烷氧基、C1-6-烷基氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基氨基-C2-7-烷氧基、二-C1-6-烷基氨基-C1-6-烷基、二-C1-6-烷基氨基-C2-7-烷氧基、C1-6-烷基磺?；?C1-6-烷基、C1-6-烷基磺?；?C1-6-烷氧基、羧基-C1-6-烷基、羧基-C1-6-烷氧基、羧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基羰基、酰基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷氧基羰基氨基、(N-羥基)-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷基、(N-羥基)-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基、(N-羥基)氨基羰基-C1-6-烷基、(N-羥基)氨基羰基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基-氨基羰基-C1-6-烷基、6-烷氧基氨基羰基-C1-6-烷氧基、(N-C1-6-烷氧基)-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷基、(N-C1-6-烷氧基)-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基、(N-?；?-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基氨基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基氨基甲?；?、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基氨基甲?；?、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基羰基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基羰基氨基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基羰基氨基、1-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基咪唑-2-基、1-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基四唑-5-基、5-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基四唑-1-基、2-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基-4-氧代咪唑-1-基、氨基甲?；?C1-6-烷基、氨基甲?；?C1-6-烷氧基、C1-6-烷基氨基甲酰基、二-C1-6-烷基氨基甲?；1-6-烷基磺酰基、C1-6-烷基脒基、乙脒基-C1-6-烷基、O-甲基肟基-C1-6-烷基、O，N-二甲基羥基氨基-C1-6-烷基、C3-6-環(huán)烷基-C1-6-烷酰基、芳基-C1-6-烷?；螂s環(huán)基-C1-6-烷酰基，每一所述基團(tuán)任選被下列基團(tuán)取代鹵素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、羥基、C1-6-烷基氨基、二-C1-6-烷基氨基、C1-6-烷氧基羰基、羥基-C1-6-烷基或三氟甲基，以及吡啶基、吡啶基氧基、吡啶基硫基、吡啶基氨基、吡啶基-C1-6-烷基、吡啶基-C1-6-烷氧基、嘧啶基、嘧啶基氧基、嘧啶基硫基、嘧啶基氨基、嘧啶基-C1-6-烷基、嘧啶基-C1-6-烷氧基、噻吩基、噻吩基-C1-6-烷基、噻吩基-C1-6-烷氧基、呋喃基、呋喃基-C1-6-烷基或呋喃基-C1-6-烷氧基，哌啶子基烷基、哌啶子基烷氧基、哌啶子基烷氧基烷基、嗎啉代烷基、嗎啉代烷氧基、嗎啉代烷氧基烷基、哌嗪子基烷基、哌嗪子基烷氧基、哌嗪子基烷氧基烷基、[1，2，4]-三唑-1-基烷基、[1，2，4]-三唑-1-基烷氧基、[1，2，4]-三唑-4-基烷基、[1，2，4]-三唑-4-基烷氧基、[1，2，4]-二唑-5-基烷基、[1，2，4]-二唑-5-基烷氧基、3-甲基-[1，2，4]-二唑-5-基烷基、3-甲基-[1，2，4]-二唑-5-基烷氧基、5-甲基-[1，2，4]-二唑-3-基烷基、5-甲基-[1，2，4]-二唑-3-基烷氧基、四唑-1-基烷基、四唑-1-基烷氧基、四唑-2-基烷基、四唑-2-基烷氧基、四唑-5-基烷基、四唑-5-基烷氧基、5-甲基-四唑-1-基烷基、5-甲基-四唑-1-基烷氧基、噻唑-4-基烷基、噻唑-4-基烷氧基、唑-4-基烷基、唑-4-基烷氧基、2-氧代-吡咯烷基烷基、2-氧代-吡咯烷基烷氧基、咪唑基烷基、咪唑基烷氧基、2-甲基-咪唑基烷基、2-甲基-咪唑基烷氧基或N-甲基哌嗪子基烷基、N-甲基哌嗪子基烷氧基、N-甲基哌嗪子基烷氧基烷基、二氧雜環(huán)戊烷基、二氧雜環(huán)己烷基、二硫雜環(huán)戊烷基、二硫雜環(huán)己烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基、4-甲基哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、2-羥基甲基吡咯烷基、3-羥基吡咯烷基、3，4-二羥基吡咯烷基、3-乙酰氨基甲基吡咯烷基、3-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基-吡咯烷基、4-羥基哌啶基、4-氧代哌啶基、3，5-二甲基嗎啉基、4，4-二氧代硫代嗎啉基、4-氧代硫代嗎啉基、2，6-二甲基嗎啉基、2-氧代咪唑烷基、2-氧代唑烷基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代-[1，3]嗪基、2-氧代四氫嘧啶基，每一所述基團(tuán)任選被下列基團(tuán)取代鹵素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基或二羥基-C1-6-烷基氨基羰基，和-O-CH2CH(OH)CH2NRx基團(tuán)，其中NRx是單-或二-C1-6-烷基氨基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪子基或N-甲基哌嗪子基；其中，當(dāng)R1是萘基或環(huán)己烯并苯基時，至少沒有與X鍵合的環(huán)系如所規(guī)定被取代；或(C)R1是吡嗪基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基、吡喃基、四氫吡喃基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、異喹啉基、苯并[b]噻吩基、異苯并呋喃基、苯并咪唑基、2-氧代苯并咪唑基、唑基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、三嗪基、二氫苯并呋喃基、2-氧代二氫苯并[d][1，3]嗪基、4-氧代二氫咪唑基、5-氧代-4H-[1，2，4]三嗪基、3-氧代-4H-苯并[1，4]噻嗪基、四氫喹喔啉基、1，1，3-三氧代二氫-2H-1λ6-苯并[1，4]噻嗪基、1-氧代吡啶基、二氫-3H-苯并[1，4]嗪基、2-氧代四氫苯并[e][1，4]二氮雜?；?、2-氧代二氫苯并[e][1，4]二氮雜?；?、1H-吡咯啉基、酞嗪基、1-氧代-3H-異苯并呋喃基、4-氧代-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶基、3-氧代-4H-苯并[1，4]嗪基、[1，5]二氮雜萘基、二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪基、1，1-二氧代二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪基、2-氧代-1H-吡啶并[2，3b][1，4]嗪基、二氫-1H-吡啶并[2，3b][1，4]嗪基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基、苯并唑基、2-氧代苯并唑基、2-氧代-1，3-二氫吲哚基、2，3-二氫吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、二氧雜環(huán)戊烷基、二氧雜環(huán)己烷基、二硫雜環(huán)戊烷基、二硫雜環(huán)己烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、2-羥基甲基吡咯烷基、3-羥基吡咯烷基、3，4-二羥基吡咯烷基、4-羥基哌啶基、4-氧代哌啶基、3，5-二甲基嗎啉基、4，4-二氧代硫代嗎啉基、4-氧代硫代嗎啉基、2，6-二甲基嗎啉基、四氫吡喃基、2-氧代咪唑烷基、2-氧代唑烷基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代[1，3]嗪基、2-氧代氮雜環(huán)庚烷基或2-氧代四氫嘧啶基；R2是C1-C6-烷基或C3-C6-環(huán)烷基；R3分別獨立地為H、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基羰基或C1-C6-烷?；?；R4是C1-C6-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、C2-C6-鏈烯基或未取代或取代的芳基-C1-C6-烷基；R5是C1-C6-烷基、C1-C6-羥基烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷酰氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-氨基烷基、C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-二烷基氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷酰基氨基-C1-C6-烷基、HO(O)C-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-O-(O)-C-C1-C6-烷基、H2N-C(O)-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-HN-C(O)-C1-C6-烷基、(C1-C6-烷基)2N-C(O)-C1-C6-烷基、C2-C8-鏈烯基、C2-C8-炔基、氰基-C1-C6-烷基、鹵代-C1-C6-烷基、任選取代的芳基-C0-C6-烷基、任選取代的C3-C8-環(huán)烷基-C0-C6-烷基或任選取代的雜環(huán)基-C0-C6-烷基，或其鹽，特別是其可藥用鹽。
作為烷基，R2和R4可以是直鏈或支鏈的，并且優(yōu)選包含1-4個碳原子。實例有甲基、乙基、正丙基和異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基、戊基和己基。在優(yōu)選的實施方案中，式(I)化合物中的R2和R4分別是異丙基。
作為烷基，R5可以是直鏈或支鏈的，并且優(yōu)選包含1-4個碳原子。烷基的實例有如上所述。優(yōu)選甲基、乙基、正丙基和異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基。
作為C1-C6-羥基烷基，R5可以是直鏈或支鏈的，并且優(yōu)選包含2-6個碳原子。某些實例是2-羥基乙-1-基、2-羥基丙-1-基、3-羥基丙-1-基、2-、3-或4-羥基丁-1-基、羥基戊基和羥基己基。
作為C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基，R5可以是直鏈或支鏈的。烷氧基優(yōu)選含有1-4個碳原子，并且烷基優(yōu)選含有2-4個碳原子。某些實例是2-甲氧基乙-1-基、2-甲氧基丙-1-基、3-甲氧基丙-1-基、2-、3-或4-甲氧基丁-1-基、2-乙氧基乙-1-基、2-乙氧基丙-1-基、3-乙氧基丙-1-基和2-、3-或4-乙氧基丁-1-基。
作為C1-C6-烷酰氧基-C1-C6-烷基，R5可以是直鏈或支鏈的。烷?；鶅?yōu)選含有1-4個碳原子，并且烷基優(yōu)選含有2-4個碳原子。某些實例是甲酰氧基甲基、甲酰氧基乙基、乙?；趸一?、丙酰氧基乙基和丁酰氧基乙基。
作為C1-C6-氨基烷基，R5可以是直鏈或支鏈的，并且優(yōu)選包含2-4個碳原子。某些實例是2-氨基乙基、2-或3-氨基丙-1-基和2-、3-或4-氨基丁-1-基。
作為C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基和C1-C6-二烷基氨基-C1-C6-烷基，R5可以是直鏈或支鏈的。烷基氨基優(yōu)選含有C1-C4-烷基，并且烷基優(yōu)選含有2-4個碳原子。某些實例是2-甲基氨基乙-1-基、2-二甲基-氨基乙-1-基、2-乙基氨基乙-1-基、2-乙基氨基乙-1-基、3-甲基氨基丙-1-基、3-二甲基氨基丙-1-基、4-甲基氨基丁-1-基和4-二甲基氨基丁-1-基。
作為C1-C6-烷?；被?C1-C6-烷基，R5可以是直鏈或支鏈的。烷酰基優(yōu)選含有1-4個碳原子，并且烷基優(yōu)選含有1-4個碳原子。某些實例是2-甲酰氨基乙-1-基、2-乙酰氨基乙-1-基、3-丙酰氨基乙-1-基和4-丁酰氨基乙-1-基。
作為HO(O)C-C1-C6-烷基，R5可以是直鏈或支鏈的，并且烷基優(yōu)選含有2-4個碳原子。某些實例是羧基甲基、羧基乙基、羧基丙基和羧基丁基。
作為C1-C6-烷基-O-(O)C-C1-C6-烷基，R5可以是直鏈或支鏈的，并且烷基優(yōu)選分別獨立地含有1-4個碳原子。某些實例是甲氧基羰基甲基、2-甲氧基羰基乙-1-基、3-甲氧基羰基丙-1-基、4-甲氧基羰基丁-1-基、乙氧基羰基甲基、2-乙氧基羰基乙-1-基、3-乙氧基-羰基丙-1-基、4-乙氧基羰基丁-1-基。
作為N-C(O)-C1-C6-烷基，R5可以是直鏈或支鏈的，并且烷基優(yōu)選含有2-6碳原子。某些實例是氨基甲?；谆?、2-氨基甲酰基乙-1-基、2-氨基甲?；?2，2-二甲基乙-1-基、2-或3-氨基甲酰基丙-1-基、2-、3-或4-氨基甲?；?1-基、3-氨基甲?；?2-甲基丙-1-基、3-氨基甲?；?1，2-二甲基丙-1-基、3-氨基甲?；?3-甲基丙-1-基、3-氨基甲?；?2，2-二甲基丙-1-基、2-、3-、4-或5-氨基甲酰基戊-1-基、4-氨基甲酰基-3，3-或-2，2-二甲基丁-1-基。
作為C1-C6-烷基-HN-C(O)-C1-C6-烷基或(C1-C6-烷基)2N-C(O)-C1-C6烷基，R5可以是直鏈或支鏈的，并且NH-烷基優(yōu)選含有1-4個碳原子，烷基優(yōu)選含有2-6碳原子?？商峒暗膶嵗瞧渲械颖灰粋€或兩個甲基、乙基、丙基或丁基取代的上述氨基甲?；榛?。
鹵素是例如氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氟或氯。
C1-C6-烷基和-烷氧基的實例分別是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基和甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
C1-C6-亞烷二氧基優(yōu)選是亞甲二氧基、亞乙二氧基和亞丙二氧基。C1-C6-烷?；膶嵗且阴；⒈；投□；?。
環(huán)烷基是指具有3-8個碳原子的飽和環(huán)狀烴基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
C1-C6-亞烷基是例如亞甲基、亞乙基、亞丙基、2-甲基-亞丙基、四亞甲基、五亞甲基和六亞甲基；C2-C6-亞鏈烯基是例如亞乙烯基和亞丙烯基；C2-C6-亞炔基是例如亞乙炔基；?；峭轷；?，優(yōu)選C1-C6-烷?；蚍减；绫郊柞；７蓟侵竼苇h(huán)或多環(huán)芳基，其可以是單或多取代的，例如苯基。取代的苯基、萘基、取代的萘基、四氫萘基或取代的四氫萘基。
芳基、雜環(huán)基和多環(huán)不飽和烴基上的取代基的實例是C1-C6-烷基、C3-8-環(huán)烷基、C3-8-環(huán)烷氧基、C3-8-環(huán)烷氧基-C1-6-烷基、C3-8-環(huán)烷氧基-C1-6-烷氧基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、氨基-C1-6-烷基、氨基-C2-7-烷氧基、多鹵代-C1-6-烷基，尤其是三氟甲基，多鹵代-C2-7-烷氧基、硝基、氨基、C2-C6-鏈烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷酰氧基、羥基、鹵素、氧代基、氧化物、氰基、氨基甲?；?、羧基、C1-C6-亞烷二氧基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯基-C1-C6-烷基、苯基-C1-C6-烷氧基、C1-6-烷氧基羰基苯基、羥基-C1-6-烷基苯基、芐氧基、吡啶基羰基氨基-C1-6-烷基、C2-6-鏈烯氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、甲氧基芐氧基、羥基芐氧基、苯乙氧基、亞甲二氧基芐氧基、二氧雜環(huán)戊烷基-C1-6-烷氧基、環(huán)丙基-C1-6-烷基、環(huán)丙基-C1-6-烷氧基、羥基-C1-6-烷氧基、氨基甲?；趸?C1-6-烷氧基、吡啶基氨基甲?；趸?C1-6-烷氧基、芐氧基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基羰基、C1-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷基羰基氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基羰基氨基-C2-7-烷氧基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷基羰基氨基-C1-6-烷基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷基羰基氨基-C2-7-烷氧基、C3-8-環(huán)烷基羰基氨基-C1-6-烷基、C3-8-環(huán)烷基羰基氨基-C2-7-烷氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、羥基-C1-6-烷基、羥基-C2-7-烷氧基-C1-6-烷基、羥基-C2-7-烷氧基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基羰基氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基羰基氨基-C2-7-烷氧基、C1-6-烷基氨基羰基氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基氨基羰基氨基-C2-7-烷氧基、C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷基、C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、二-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷基、二-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基羰基氧基-C1-6-烷基、C1-6-烷基-羰基氧基-C1-6-烷氧基、氰基-C1-6-烷基、氰基-C1-6-烷氧基、2-氧代唑烷基-C1-6-烷基、2-氧代唑烷基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基羰基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基-羰基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基磺酰基氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基磺?；被?C2-7-烷氧基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷基磺酰基氨基-C1-6-烷基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷基磺酰基氨基-C2-7-烷氧基、C1-6-烷基氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基氨基-C2-7-烷氧基、二-C1-6-烷基氨基-C1-6-烷基、二-C1-6-烷基氨基-C2-7-烷氧基、C1-6-烷基磺?；?C1-6-烷基、C1-6-烷基磺?；?C1-6-烷氧基、羧基-C1-6-烷基、羧基-C1-6-烷氧基、羧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基羰基、?；?C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷氧基羰基氨基、(N-羥基)-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷基、(N-羥基)-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基、(N-羥基)氨基羰基-C1-6-烷基、(N-羥基)氨基羰基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基-氨基羰基-C1-6-烷基、6-烷氧基氨基羰基-C1-6-烷氧基、(N-C1-6-烷氧基)-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷基、(N-C1-6-烷氧基)-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基、(N-?；?-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基氨基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基氨基甲?；?、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基氨基甲?；?、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基羰基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基羰基氨基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基羰基氨基、1-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基咪唑-2-基、1-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基四唑-5-基、5-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基四唑-1-基、2-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基-4-氧代咪唑-1-基、氨基甲?；?C1-6-烷基、氨基甲酰基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基氨基甲?；?、二-C1-6-烷基氨基甲酰基、C1-6-烷基磺酰基、C1-6-烷基脒基、乙脒基-C1-6-烷基、O-甲基肟基-C1-6-烷基、O，N-二甲基羥基氨基-C1-6-烷基、C3-6-環(huán)烷基-C1-6-烷?；⒎蓟?C1-6-烷?；螂s環(huán)基-C1-6-烷酰基；每一所述基團(tuán)任選被下列基團(tuán)取代鹵素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、羥基、C1-6-烷基氨基、二-C1-6-烷基氨基、C1-6-烷氧基羰基、羥基-C1-6-烷基或三氟甲基；和吡啶基、吡啶基氧基、吡啶基硫基、吡啶基氨基、吡啶基-C1-6-烷基、吡啶基-C1-6-烷氧基、嘧啶基、嘧啶基氧基、嘧啶基硫基、嘧啶基氨基、嘧啶基-C1-6-烷基、嘧啶基-C1-6-烷氧基、噻吩基、噻吩基-C1-6-烷基、噻吩基-C1-6-烷氧基、呋喃基、呋喃基-C1-6-烷基或呋喃基-C1-6-烷氧基，每一所述基團(tuán)任選被下列基團(tuán)取代鹵素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基或二羥基-C1-6-烷基氨基羰基。
術(shù)語多環(huán)不飽和烴基是指基團(tuán)例如萘基、環(huán)己烯并苯基、茚滿基和苊基。
術(shù)語雜環(huán)基是指單環(huán)或二環(huán)飽和以及不飽和雜環(huán)基，其具有1-4個氮和/或1或2個硫或氧原子，并且可以是單取代或多取代的，尤其是單取代、二取代或三取代的。此外，術(shù)語包括上述氧代取代的基團(tuán)。雜環(huán)基的實例是氮雜環(huán)庚烷基、氮雜環(huán)丙烷基、二氧雜環(huán)戊烷基、二氧雜環(huán)己烷基、二硫雜環(huán)戊烷基、二硫雜環(huán)己烷基、氧雜環(huán)庚烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、噻喃基、吡嗪基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基、呋喃基、吡喃基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻吩基、四氫噻喃基。氮雜環(huán)丁烷基、嘧啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、異喹啉基、苯并[b]噻吩基、異苯并呋喃基、苯并咪唑并基、唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、吡唑基、三嗪基、二氫苯并呋喃基、四氫喹喔啉基、二氫-3H-苯并[1，4]嗪基、1H-吡咯啉基、酞嗪基、[1，5]二氮雜萘基、二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪基、二氫-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]嗪基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基、苯并唑基、2，3-二氫吲哚基、吲唑基或苯并呋喃基。取代的雜環(huán)基的實例是1-甲基哌啶基、1-甲基吡咯烷基、4-甲基哌嗪基、2-羥基甲基吡咯烷基、3-羥基吡咯烷基、3，4-二羥基-吡咯烷基、4-羥基哌啶基、4-氧代哌啶基、3，5-二甲基嗎啉基、4，4-二氧代硫代嗎啉基、4-氧代硫代嗎啉基、2，6-二甲基嗎啉基、2-氧代咪唑烷基、2-氧代唑烷基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代[1，3]嗪基、2-氧代苯并咪唑基、2-氧代二氫苯并[d][1，3]嗪基、4-氧代二氫咪唑基、5-氧代-4H-[1，2，4]三嗪基、3-氧代-4H-苯并[1，4]噻嗪基、1，1，3-三氧代二氫-2H-1λ6-苯并[1，4]噻嗪基、1-氧代吡啶基、2-氧代四氫苯并[e][1，4]二氮雜?；?、2-氧代二氫苯并[e][1，4]二氮雜基、1-氧代-3H-異苯并呋喃基、4-氧代-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶基、3-氧代-4H-苯并[1，4]嗪基、1，1-二氧代二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪基、2-氧代-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]嗪基、2-氧代苯并唑基、2-氧代-1，3-二氫吲哚基、1-甲基-1H-吲唑基、3-甲基-1H-吲唑基、3-甲基-1H-吲哚基、1-甲基-1H-吲哚基、甲氧基吡啶基、2-氧代氮雜環(huán)庚烷基或2-氧代四氫嘧啶基。
對于R1和R5，雜環(huán)基還可以被下列基團(tuán)取代雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基烷氧基、雜環(huán)基烷氧基烷基或雜環(huán)基，例如哌啶子基烷基、哌啶子基烷氧基、哌啶子基烷氧基烷基、嗎啉代烷基、嗎啉代烷氧基、嗎啉代烷氧基烷基、哌嗪子基烷基、哌嗪子基烷氧基、哌嗪子基烷氧基烷基、[1，2，4]-三唑-1-基烷基、[1，2，4]-三唑-1-基烷氧基、[1，2，4]-三唑-4-基烷基、[1，2，4]-三唑-4-基烷氧基、[1，2，4]-二唑-5-基烷基、[1，2，4]-二唑-5-基烷氧基、3-甲基-[1，2，4]-二唑-5-基烷基、3-甲基-[1，2，4]-二唑-5-基烷氧基、5-甲基-[1，2，4]-二唑-3-基烷基、5-甲基-[1，2，4]-二唑-3-基烷氧基、四唑-1-基烷基、四唑-1-基烷氧基、四唑-2-基烷基、四唑-2-基烷氧基、四唑-5-基烷基、四唑-5-基烷氧基、5-甲基-四唑-1-基烷基、5-甲基-四唑-1-基烷氧基、噻唑-4-基烷基、噻唑-4-基烷氧基、唑-4-基烷基、唑-4-基烷氧基、2-氧代-吡咯烷基烷基、2-氧代吡咯烷基烷氧基、咪唑基烷基、咪唑基烷氧基、2-甲基咪唑基烷基、2-甲基咪唑基烷氧基或N-甲基哌嗪子基烷基、N-甲基哌嗪子基烷氧基、N-甲基哌嗪子基烷氧基烷基、二氧雜環(huán)戊烷基、二氧雜環(huán)己烷基、二硫雜環(huán)戊烷基、二硫雜環(huán)己烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基、4-甲基哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、2-羥基甲基吡咯烷基、3-羥基吡咯烷基、3，4-二羥基吡咯烷基、3-乙酰氨基甲基吡咯烷基、3-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基-吡咯烷基、4-羥基哌啶基、4-氧代哌啶基、3，5-二甲基嗎啉基、4，4-二氧代硫代嗎啉基、4-氧代硫代嗎啉基、2，6-二甲基嗎啉基、2-氧代咪唑烷基、2-氧代唑烷基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代-[1，3]嗪基、2-氧代四氫嘧啶基和-O-CH2CH(OH)CH2NRx基團(tuán)，其中NRx是單-或二-C1-6-烷基氨基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪子基或N-甲基哌嗪子基。
術(shù)語多羥基烷基是指可以被2-6個羥基取代的C1-C7-烷基，例如甘油基、阿糖醇基、山梨醇基等。
式(I)化合物具有至少4個不對稱碳原子，因此可以以旋光純的非對映體、非對映體混合物、非對映外消旋體、非對映外消旋體的混合物的形式存在或作為內(nèi)消旋化合物存在。本發(fā)明包括所有這些形式。非對映體混合物、非對映外消旋體或非對映外消旋體的混合物可以通過常規(guī)方法，例如通過柱色譜法、薄層色譜法、HPLC等來分離。
具有成鹽基團(tuán)化合物的鹽特別是酸加成鹽、與堿形成的鹽或在存在多個成鹽基團(tuán)是，有時還是混合鹽或內(nèi)鹽。
鹽主要是式(I)化合物的藥學(xué)上可用的或無毒的鹽。
這些鹽例如由式(I)化合物與酸性基團(tuán)如羧基或磺基形成，以及例如是與適宜堿的鹽，例如衍生于元素周期表Ia、Ib、IIa和IIb族金屬的無毒金屬鹽，例如堿金屬特別是鋰、鈉或鉀鹽，堿土金屬如鎂或鈣鹽，以及鋅鹽或銨鹽，包括與有機(jī)胺形成的鹽例如任選羥基取代的單-、二-或三烷基胺特別是單-、二-或三(低級烷基)胺，或與四級銨堿例如甲基-、乙基-、二乙基-或三乙基胺，單-、二-或三(2-羥基(低級烷基))胺例如乙醇-、二乙醇-或三乙醇胺、三(羥甲基)甲胺或2-羥基-叔-丁胺、N，N-二(低級烷基)-N-(羥基(低級烷基))胺例如N，N-二甲基-N-(2-羥基-乙基)胺或N-甲基-D-葡糖胺或季銨氫氧化物例如叔-丁基氫氧化銨。具有堿基例如氨基的式I化合物可形成酸加成鹽，例如與適宜的無機(jī)酸，即氫鹵酸例如氫氯酸、氫溴酸、被取代了一個或兩個質(zhì)子的硫酸、被取代了一個或多個質(zhì)子的磷酸(即原磷酸或偏磷酸)、或被取代了一個或多個質(zhì)子的焦磷酸，或與有機(jī)羧酸、磺酸或磷酸或N-取代的氨基甲磺酸，即乙酸、丙酸、羥基乙酸、琥珀酸、馬來酸、羥基馬來酸、甲基馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、葡糖酸、葡糖二酸、葡糖醛酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、水楊酸、4-氨基水楊酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、恩波酸、煙酸、異煙酸以及氨基酸例如上述氨基酸，以及甲磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、萘-2-磺酸、2-或3-磷酸甘油酸酯、葡萄糖6-磷酸酯、N-環(huán)己基氨基磺酸(形成環(huán)拉酸鹽)或與其它酸性有機(jī)化合物例如抗壞血酸。具有酸性或堿性基團(tuán)的式I化合物還可形成內(nèi)鹽。
藥學(xué)上不適合的鹽也可用于分離和純化。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物是通式(IA)化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5和X分別如上文關(guān)于式(I)化合物所定義。
進(jìn)一步優(yōu)選組的式(I)化合物，或更優(yōu)選式(LA)化合物是這樣的化合物，其中至少一個，優(yōu)選所有取代基如下所定義X是CH2；R1如(B)或(C)，優(yōu)選如(B)中所定義；R2是C1-C6-烷基；R3是H；
R4是C1-C6-烷基；R5是C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、鹵代-C1-C6-烷基、C2-C8-炔基、氰基-C1-C6-烷基、任選取代的C3-C6-環(huán)烷基、C3-C8-環(huán)烷基-C1-C6-烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)基-C0-C6-烷基，其中對于C0-烷基，任選取代的雜環(huán)基-C0-C6-烷基是經(jīng)由碳原子鍵合的，或H2N-C(O)-C1-C6-烷基；及其可藥用鹽。
特別優(yōu)選的R1基團(tuán)是苯并咪唑基、二-C1-6-烷氧基嘧啶基、2-或5-苯并[b]噻吩基、6-或7-異喹啉基、6-或7-四氫喹啉基、6-或7-四氫異喹啉基、6-喹喔啉基、6-或7-喹唑啉基、二氫-3H-苯并[1，4]嗪基、3，4-二氫-2H-苯并[1，4]嗪基、3-氧代-4H-苯并[1，4]嗪基、2-氧代苯并唑基、2-氧代-1，3-二氫吲哚基、2，3-二氫吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、6-或7-喹啉基、6-或7-異喹啉基、6-或7-四氫喹啉基、氧代四氫喹啉基、6-或7-四氫異喹啉基、6-喹喔啉基、6-或7-喹唑啉基、吲哚基、3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]嗪基、2-氧代-2，3-二氫苯并唑基、2，3-二氫苯并噻嗪基、咪唑基、吡啶基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡咯并[3，2-c]吡啶基、吡咯并[2，3-c]吡啶基、吡咯并[3，2-b]吡啶基、[1，2，3]三唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、萘基或環(huán)己烯并苯基，每一所述基團(tuán)被1-4個選自下列的基團(tuán)取代羥基、鹵素、氧代基、氧化物、氨基甲?；?、羧基、氰基、三氟甲基、C1-C6-烷基、C1-6-烷氧基、羥基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基、二-C1-C6-烷基氨基、2，3-二羥基丙氧基、2，3-二羥基丙氧基-C1-6-烷氧基、2，3-二甲氧基丙氧基、甲氧基芐氧基、羥基芐氧基、苯乙氧基、亞甲二氧基芐氧基、二氧雜環(huán)戊烷基-C1-6-烷氧基、環(huán)丙基-C1-6-烷氧基、吡啶基氨基甲酰基氧基-C1-6-烷氧基、3-嗎啉代-2-羥基丙氧基、芐氧基-C1-6-烷氧基、吡啶甲基氧基、C1-6-烷氧基羰基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷基羰基氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基羰基氨基-C1-6-烷氧基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷基羰基氨基-C1-6-烷基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷基羰基氨基-C1-6-烷氧基、C3-6-環(huán)烷基羰基氨基-C1-6-烷基、C3-6-環(huán)烷基羰基氨基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、羥基-C1-6-烷基、羥基-C2-7-烷氧基-C1-6-烷基、羥基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基羰基氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基羰基氨基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基氨基羰基氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基氨基羰基氨基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷基、C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、二-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷基、二-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基羰基氧基-C1-6-烷基、C1-6-烷基-羰基氧基-C1-6-烷氧基、氰基-C1-6-烷基、氰基-C1-6-烷氧基、2-氧代唑烷基-C1-6-烷基、2-氧代唑烷基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基羰基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基羰基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基磺?；被?C1-6-烷基、C1-6-烷基磺?；被?C2-7-烷氧基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷基磺?；被?C1-6-烷基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷基磺酰基氨基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基氨基-C1-6-烷氧基、二-C1-6-烷基氨基-C1-6-烷基、二-C1-6-烷基氨基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基磺?；?C1-6-烷基、C1-6-烷基磺?；?C1-6-烷氧基、羧基-C1-6-烷基、羧基-C1-6-烷氧基、羧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基羰基、?；?C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷氧基羰基氨基、(N-羥基)-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷基、(N-羥基)-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基、(N-羥基)氨基羰基-C1-6-烷基、(N-羥基)氨基羰基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基-氨基羰基-C1-6-烷基、6-烷氧基氨基羰基-C1-6-烷氧基、(N-C1-6-烷氧基)-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷基、(N-C1-6-烷氧基)-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基、(N-?；?-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基氨基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基氨基甲酰基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基氨基甲?；?、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基羰基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基羰基氨基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基羰基氨基、1-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基咪唑-2-基、1-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基四唑-5-基、5-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基四唑-1-基、2-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基-4-氧代咪唑-1-基、氨基甲?；?C1-6-烷基、氨基甲酰基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基氨基甲酰基、二-C1-6-烷基氨基甲?；?、C1-6-烷基磺?；⑦哙ぷ踊榛?、哌啶子基烷氧基、哌啶子基烷氧基烷基、嗎啉代烷基、嗎啉代烷氧基、嗎啉代烷氧基烷基、哌嗪子基烷基、哌嗪子基烷氧基、哌嗪子基烷氧基烷基、[1，2，4]-三唑-1-基烷基、[1，2，4]-三唑-1-基烷氧基、[1，2，4]-三唑-4-基烷基、[1，2，4]-三唑-4-基烷氧基、[1，2，4]-二唑-5-基烷基、[1，2，4]-二唑-5-基烷氧基、3-甲基-[1，2，4]-二唑-5-基烷基、3-甲基-[1，2，4]-二唑-5-基烷氧基、5-甲基-[1，2，4]-二唑-3-基烷基、5-甲基-[1，2，4]-二唑-3-基烷氧基、四唑-1-基烷基、四唑-1-基烷氧基、四唑-2-基烷基、四唑-2-基烷氧基、四唑-5-基烷基、四唑-5-基烷氧基、5-甲基-四唑-1-基烷基、5-甲基-四唑-1-基烷氧基、噻唑-4-基烷基、噻唑-4-基烷氧基、唑-4-基烷基、唑-4-基烷氧基、2-氧代-吡咯烷基烷基、2-氧代-吡咯烷基烷氧基、咪唑基烷基、咪唑基烷氧基、2-甲基-咪唑基烷基、2-甲基-咪唑基烷氧基、N-甲基哌嗪子基烷基、N-甲基哌嗪子基烷氧基、N-甲基哌嗪子基烷氧基烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基、4-甲基哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、2-羥基甲基吡咯烷基、3-羥基吡咯烷基、3，4-二羥基吡咯烷基、3-乙酰氨基甲基吡咯烷基、3-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基-吡咯烷基、4-羥基哌啶基、4-氧代哌啶基、3，5-二甲基嗎啉基、4，4-二氧代硫代嗎啉基、4-氧代硫代嗎啉基、2，6-二甲基嗎啉基、2-氧代咪唑烷基、2-氧代唑烷基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代-[1，3]嗪基和2-氧代四氫嘧啶基，其中，對于萘基或環(huán)己烯并苯基，至少沒有與X鍵合的環(huán)系如所規(guī)定被取代。
還特別優(yōu)選的R1是雜環(huán)基，特別是苯并咪唑基、3，4-二氫-2H-苯并[1，4]嗪基、吲唑基、苯并呋喃基、吲哚基、吡啶基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡咯并[3，2-c]吡啶基、吡咯并[2，3-c]吡啶基、吡咯并[3，2-b]吡啶基、[1，2，3]三唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基和咪唑并[1，2-a]嘧啶基，每一所述基團(tuán)被1-4個選自下列的基團(tuán)取代羥基、鹵素、氧代基、氧化物、氨基甲?；?、羧基、氰基、三氟甲基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、羥基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基和C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基。
式(I)可以按照類似于文獻(xiàn)中已知的制備方法的方式制得。類似的制備方法描述在例如EP 678503、WO01/09079、WO 01/09083、WO02/02487、WO 02/02500、WO 02/02508、WO 02/08172、WO02/092828和Helvetica Chemica Acta 86(2003)，2848-2870以及其中所引用的文獻(xiàn)中(反應(yīng)方案)。
具體制備方法的詳細(xì)描述可參見實施例。
式(I)化合物還可制備成光學(xué)純形式?？赏ㄟ^本身已知的方法得到分離的對映體，或優(yōu)選在合成的早期通過與光學(xué)活性的酸例如(+)-或(-)扁桃酸成鹽并通過分段結(jié)晶分離該非對映鹽，或優(yōu)選在相對后其通過與手性輔助構(gòu)建塊例如(+)-或(-)-樟腦酰氯衍生并通過色譜法和/或結(jié)晶分離該非對映產(chǎn)物并隨后斷裂與手性助劑的鍵。為了確定本發(fā)明哌啶化合物的絕對構(gòu)型，可使用通常的光譜法分析純凈的非對映鹽和衍生物，其中對于單晶使用X-射線波譜法構(gòu)成的特別適合的方法。
本文所述化合物的前藥衍生物是其衍生物，當(dāng)體內(nèi)施用時，通過化學(xué)或生理過程釋放原化合物。例如，當(dāng)達(dá)到生理pH時或通過酶促轉(zhuǎn)化，前藥可轉(zhuǎn)化為原化合物。前藥衍生物例如可以是自由可得的羧酸的酯，硫醇/醇或酚的S-和O-?；苌?，以及上文定義的?；?。優(yōu)選的藥學(xué)上可用的酯衍生物，其可在生理介質(zhì)中經(jīng)溶劑分解轉(zhuǎn)化為原羧酸，例如低級烷基酯、環(huán)烷基酯、低級鏈烯基酯、芐酯、單-或二取代的低級烷基酯例如低級ω-(氨基、單-或二烷基氨基、羧基、低級烷氧基羰基)-烷基酯或例如低級α-(烷?；趸?、烷氧基羰基或二烷基氨基羰基)-烷基酯；如此，新戊酰基氧基甲基酯和類似的酯以常規(guī)方式使用。
由于游離化合物、前藥衍生物和鹽化合物之間的關(guān)系密切，本發(fā)明的某一化合物還可包括其前藥衍生物和鹽形式，這是可能的且是適當(dāng)?shù)摹?br> 式(I)化合物還包括其中一個或多個原子被它們穩(wěn)定的、非放射性同位素替代的那些化合物，例如，氫原子被氘替代。
式(I)化合物及其可藥用鹽具有抑制天然腎素的作用。后者經(jīng)由腎進(jìn)入血液，致使血管緊張素原斷裂以生成十肽的血管緊張素I，其然后在肺、腎和其它器官內(nèi)斷裂成八肽的血管緊張素II。血管緊張素II直接通過動脈收縮或間接通過醛固酮激素升高血壓，醛固酮激素抑制腎上腺釋放鈉離子，其與細(xì)胞內(nèi)液體容量升高相關(guān)。這一升高有助于血管緊張素II自身或由此生成的作為斷裂產(chǎn)物的七肽血管緊張素III的作用。腎素酶促活性抑制劑致使血管緊張素I的生成降低，因此生成較少量的血管緊張素II。該活性肽激素的濃度降低是腎素抑制劑降壓活性的直接原因。
一種檢測腎素抑制劑作用的試驗方法是通過體內(nèi)試驗，其中測量不同系統(tǒng)內(nèi)(人血漿、純的人腎素連同合成或天然腎素底物)血管緊張素I生成的降低。所用的一種體外試驗根據(jù)后面的Nussberger等人(1987)J.Cardiovascular Pharmacol.，Vol.9，p.39-44進(jìn)行。這一測試測量了人血漿中血管緊張素I的生成。生成血管緊張素I的量在隨后的放射免疫測定中確定。在該系統(tǒng)中通過加入不同濃度的抑制劑測試這些物質(zhì)對于血管緊張素I生成的作用。IC50是指具體抑制劑降低50％的血管緊張素I生成時的濃度。本發(fā)明化合物在體外系統(tǒng)中于約10-6至約10-10mol/l的最小濃度顯示了抑制作用。
在鹽-消耗動物體內(nèi)，腎素抑制劑引起血壓降低。人腎素不同于其它物種的腎素。為了測試人腎素抑制劑，使用了靈長目動物(狨猴，Callithrixiacchus)，因為人腎素和靈長目動物腎素在酶促激活區(qū)基本上是同源的。所用的體內(nèi)試驗之一如下測試化合物針對正常血壓的狨猴進(jìn)行測試，既有雄性又有雌性狨猴，體重約350g，其是有意識的，能自由行走并置于它們的常規(guī)籠中。使用降主動脈內(nèi)的導(dǎo)管測量血壓和心率并輻射測量記錄。通過1周低鹽飲食并聯(lián)合單次肌內(nèi)注射呋塞米(5-(氨基磺?；?-4-氯-2-[(2-呋喃甲基)氨基]苯甲酸)(5mg/kg)刺激腎素的內(nèi)源性釋放。注射呋塞米16小時后，或者通過注射插管的方式將測試物直接給予股動脈內(nèi)或通過管飼法作為懸浮液或溶液給予胃內(nèi)，評價它們對于血壓的作用和心率。本發(fā)明化合物在所述的體內(nèi)測試中以約0.003-約0.3mg/kgi.v.的劑量和約0.3-約30mg/kgp.o.的劑量有效地降低血壓。
式(I)和優(yōu)選式(IA)化合物及其可藥用鹽可用作藥物，例如以藥物制劑的形式。藥物制劑可以經(jīng)腸給藥，例如口服，例如以片劑、包衣片、糖包衣片、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液的形式，經(jīng)鼻例如鼻噴霧劑的形式，經(jīng)直腸例如栓劑形式，或透皮例如軟膏劑或貼劑。還可以經(jīng)胃腸外給藥，例如肌內(nèi)或靜脈內(nèi)，例如以注射液的形式。
為了制備片劑、包衣片、糖包衣片和硬明膠膠囊，可以將式(I)和優(yōu)選式(IA)化合物及其可藥用鹽與藥學(xué)惰性的無機(jī)或有機(jī)賦形劑一起加工。例如用于片劑、包衣片和硬明膠膠囊的這些賦形劑可以是乳糖、玉米淀粉和其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽等。
對于軟明膠膠囊，適宜的賦形劑例如是植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇等。
適用于制備溶液和糖漿劑的賦形劑例如是水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖等。
適用于注射液的賦形劑例如是水、醇、多元醇、甘油、植物油、膽汁酸、卵磷脂等。
適用于栓劑的賦形劑例如是天然的或硬化的油、蠟、脂肪、半固體或液體多元醇等。
藥物制劑還可包含防腐劑、增溶劑、增粘劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調(diào)味劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖劑、包衣或抗氧化劑。它們還可包含其它有治療價值的物質(zhì)。
本發(fā)明還提供了式(I)和優(yōu)選式(IA)化合物及其可藥用鹽在治療或預(yù)防高血壓和心力衰竭以及青光眼、心臟梗塞、腎衰竭和再狹窄中的應(yīng)用。
式(I)和優(yōu)選式(IA)化合物及其可藥用鹽，還可與一種或多種具有心血管作用的藥物聯(lián)合施用，例如α-和β-阻滯劑例如酚妥拉明、苯氧基-苯扎明、哌唑嗪、特拉唑嗪、tolazine、氨酰心安、美托洛爾、萘羥心安、心得安、噻嗎洛爾、卡替洛爾等；血管擴(kuò)張劑例如肼苯噠嗪、長壓定、二氮嗪、硝普鹽、氟司喹南等；鈣拮抗劑例如氨利酮、芐環(huán)庚烷、地爾硫、苯乙二苯丙胺、氟桂嗪、硝吡胺甲酯、尼莫地平、perhexilene、異搏定、戈洛帕米、尼非地平等；ACE抑制劑例如西拉普利、甲巰丙脯酸、依那普利、賴諾普利等；鉀活化劑例如吡那地爾；抗血清素源性的例如酮色林；血栓素-合成酶抑制劑；中性肽鏈內(nèi)切酶抑制劑(NEP抑制劑)；血管緊張素II拮抗劑；以及利尿劑例如雙氫氯噻嗪、氯噻嗪、乙酰唑胺、氨氯吡脒、布美他尼、芐噻嗪、利尿酸、呋塞米、茚達(dá)立酮、美托拉宗、螺甾內(nèi)酯、氨苯蝶啶、氯噻酮等；交感神經(jīng)阻滯藥例如甲基多巴、可樂寧、胍那芐、利血平；以及適于治療人類和動物體內(nèi)與糖尿病或腎病癥例如急性或慢性腎衰竭相關(guān)的高血壓、心力衰竭或血管疾病的其它藥物。這些聯(lián)合可以單獨使用或在含有大量組分的制劑中使用。
可與式(I)化合物聯(lián)合使用的其它物質(zhì)是WO 02/40007第1頁上(i)至(ix)類化合物(其中進(jìn)一步列出的參考文獻(xiàn)和實施例)以及WO03/027091第20和21頁上的具體化合物。
劑量可以在廣泛限制內(nèi)變化，當(dāng)然在個例中必須適應(yīng)個體情形。盡管如果發(fā)現(xiàn)其是適當(dāng)?shù)模沙^指定的上限，但通常，對于口服給藥，適當(dāng)?shù)娜談┝靠梢允敲總€成人(70kg)約3mg-約3g，優(yōu)選約10mg-約1g，例如約300mg，優(yōu)選分為1-3個單獨劑量，其例如可以是等劑量；通常，兒童根據(jù)其年齡和體重接受較低劑量。
下面的實施例舉例說明了本發(fā)明。所有報道的溫度均為攝氏度，壓力為毫巴。除非另有說明，反應(yīng)于室溫發(fā)生。縮寫“Rf＝xx(A)”例如意指在溶劑系統(tǒng)A中測定的Rf值xx。溶劑相互之間的比例總是以體積比報道。終產(chǎn)物和中間體的化學(xué)名稱借助AutoNom 2000(自動命名)程序產(chǎn)生。除非另有說明，主鏈的絕對立體化學(xué)是(2S，4S，5S，7S)(見式II)。
HPLC梯度，在Hypersil BDS C-18(5μm)上；柱4×125mmI90％水*/10％乙腈*至0％水*/100％乙腈*在5分鐘+2.5分鐘內(nèi)(1.5ml/分鐘)
II 95％水*/5％乙腈*至0％水*/100％乙腈*在40分鐘內(nèi)(0.8ml/分鐘)*包含0.1％三氟乙酸。
使用了下面的縮寫Rf在薄層色譜法中，物質(zhì)穿行距離與洗脫劑前沿距起點距離的比值Rt在HPLC中，物質(zhì)的保留時間(分鐘)m.p.熔點(溫度)一般方法A(N-Cbz脫保護(hù))將1mmol“N-Cbz衍生物”在30ml乙醇中的溶液于0.1mmol乙醇胺和0.150g 10％Pd/C存在下在0-10℃氫化1-3小時。通過過濾將該反應(yīng)混合物純化，通過蒸發(fā)將濾液濃縮。將殘余物與30ml 1M碳酸氫鈉溶液混合，用叔丁基甲基醚(2×)萃取。將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，并過濾，并通過蒸發(fā)將濾液濃縮。獲得了本標(biāo)題化合物，通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中獲得本標(biāo)題化合物。
一般方法B(內(nèi)酯酰胺化I)將1mmol“內(nèi)酯”、“胺”(5-30當(dāng)量)(甲基胺/乙基胺以10％在三乙胺中的溶液形式使用)和2-羥基吡啶(1.0當(dāng)量)的混合物在40-50℃攪拌2-16小時。將該反應(yīng)混合物與30ml 1M碳酸氫鈉溶液混合，用叔丁基甲基醚(2×)萃取。將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，并過濾，并通過蒸發(fā)將濾液濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中獲得本標(biāo)題化合物。
一般方法C(內(nèi)酯酰胺化II)在-78℃，將1.1mmol三甲基鋁溶液(2M在庚烷中的溶液)與1.2mmol“胺”在1-2ml甲苯中的溶液混合。將該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，再攪?0-60分鐘，然后通過蒸發(fā)濃縮。將殘余物與1mmol“內(nèi)酯”在2ml甲苯中的溶液混合，在80℃攪拌2-4小時。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，與10ml 1N HCl混合，然后再攪拌30分鐘。將該反應(yīng)混合物用鹽水稀釋，用甲苯(2×)萃取。將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，并通過蒸發(fā)濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中獲得本標(biāo)題化合物。
殘基R1


如下所述制備任選保護(hù)的殘基R1(溴化物或碘化物衍生物)1 5-溴-3-(3-甲氧基丙基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1H-吲哚在0℃，將1.0g 5-溴-3-(3-甲氧基丙-(E，Z)-烯基)-1-(2-三甲基-甲硅烷基乙氧基甲基)-1H-吲哚在40ml乙酸乙酯中的攪拌著的溶液與0.152ml乙酸和0.402g 10％Pd/C混合。將該混合物在0℃氫化1小時，然后通過過濾純化，將濾液依次用1M碳酸氫鈉溶液(冷)和鹽水洗滌。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥，并過濾，并通過蒸發(fā)將濾液濃縮。獲得了本標(biāo)題化合物，通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中獲得本標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀物。
Rf＝0.25(1∶4 EtOAc-庚烷)。Rt＝6.26(梯度I)。
原料是如下所述制得的a)5-溴-3-(3-甲氧基丙-(E，Z)-烯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1H-吲哚在0℃用10分鐘將95.3ml二(三甲基甲硅烷基)氨基鈉溶液(1M在四氫呋喃中的溶液)滴加到37.9g溴化(2-甲氧基乙基)三苯基[55894-16-1]在四氫呋喃內(nèi)的攪拌著的混合物中。將該混合物在0℃再攪拌30分鐘，然后滴加22.2g 5-溴-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1H-吲哚-3-甲醛在100ml四氫呋喃中的溶液。將該反應(yīng)混合物在0℃再攪拌小時，用1M氯化銨溶液中止反應(yīng)，用水稀釋，并用叔丁基甲基醚(2×)萃取。將合并的有機(jī)相用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并過濾，并通過蒸發(fā)將濾液濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中獲得本標(biāo)題化合物(E，Z混合物)，為棕色油狀物。Rf＝0.46(1∶2 EtOAcF庚烷)。Rt＝6.20(梯度I)b)5-溴-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1H-吲哚-3-甲醛在0℃，將25g 5-溴-1H-吲哚-3-甲醛[877-03-2]在250ml N，N-二甲基甲酰胺內(nèi)的攪拌著的溶液與4.59g氫化鈉(60％在礦物油中的分散液)分批混合。將該混合物攪拌1小時，然后滴加22.5ml 2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(SEM-CI)并混合。將該混合物在室溫攪拌16小時。將所得反應(yīng)混合物倒入350ml 1M碳酸氫鈉溶液(冷)內(nèi)，并用叔丁基甲基醚(2×)萃取。將合并有機(jī)相依次用水(3×)和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并過濾，并通過蒸發(fā)將濾液濃縮。通過結(jié)晶(從二異丙基醚中)從殘余物中獲得為白色固體的本標(biāo)題化合物。Rf＝0.23(1∶2 EtOAc-庚烷)。Rt＝5.58(梯度I).m.p.105-106℃。
5 6-溴-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚在0℃，將25g 6-溴-1H-吲哚[52415-29-9]在250ml DMPU內(nèi)的攪拌著的溶液與11.2g氫化鈉(60％在礦物油中的分散液)分批混合。將該混合物攪拌1小時，然后與60.9g 1-氯-3-甲氧基丙烷和4.71g碘化四丁基銨混合(放熱反應(yīng))。將該混合物在室溫再攪拌1小時。將所得反應(yīng)混合物倒入2L水(冷)內(nèi)，用叔丁基甲基醚(2×)萃取。將合并有機(jī)相依次用水(3×)和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并過濾，并通過蒸發(fā)將濾液濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中獲得本標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀物。Rf＝0.31(1∶2 EtOAc-庚烷)。Rt＝5.10(梯度I)。
9 5-溴-3-(3-甲氧基丙基)-1-甲基-1H-吲唑在室溫，將54.00g 5-溴-3-(3-甲氧基丙-1-炔基)-1-甲基-1H-吲唑在1700ml甲醇中的溶液與20.58g 10％Pd/C混合。將該混合物氫化1.5小時，并通過過濾純化，通過蒸發(fā)將濾液濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中獲得本標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀物。Rf＝0.56(1∶1 EtOAc-庚烷)。Rt＝4.37(梯度I)。
原料是如下所述制得的a)5-溴-3-(3-甲氧基丙-1-炔基)-1-甲基-1H-吲唑在室溫于氬氣下，將81.67g 5-溴-3-碘-1-甲基-1H-吲唑在750mlN，N-二甲基甲酰胺和335ml三乙胺中的溶液與25ml 3-甲氧基丙炔、5.5g碘化銅(I)和10g二(三苯基膦)氯化鈀(II)混合，任何加熱至60℃。1小時后，將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水稀釋并用乙酸乙酯(4×)萃取。將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，并通過蒸發(fā)濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中獲得本標(biāo)題化合物，為黃色固體。Rf＝0.67(2∶1 EtOAc-庚烷)。Rt＝4.42(梯度I)。
b)5-溴-3-碘-1-甲基-1H-吲唑在40℃，將184.30g 5-溴-3-碘-1H-吲唑[459133-66-5]在2500ml甲醇中的溶液與212ml甲醇鈉溶液(5.4M在甲醇中的溶液)混合。然后加入90ml甲基碘，并將該反應(yīng)混合物加熱至65℃。30分鐘之后，將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，通過蒸發(fā)濃縮至約1000ml，用水稀釋并用乙酸乙酯(2×)萃取。將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，并通過蒸發(fā)濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中獲得本標(biāo)題化合物，為深棕色固體。Rf＝0.68(二氯甲烷)。Rt＝4.94(梯度I)。還馥荔到了作為副產(chǎn)物的5-溴-3-碘-2-甲基-2H-吲唑區(qū)域異構(gòu)體，為紅橙色固體。Rf＝0.52(二氯甲烷)。Rt＝4.58(梯度I)。
11 6-溴-1-(3-甲氧基丙基)-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑在氬氣氛下，將0.2ml濃鹽酸加到12.83g 4-溴-N2-(3-甲氧基丙基)苯-1，2-二胺在5.78ml三氟乙酸內(nèi)的溶液中。將該反應(yīng)混合物加熱回流4小時。再次加入2ml三氟乙酸，將該反應(yīng)混合物再加熱回流2小時。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并用飽和碳酸氫鈉水溶液中和。將該混合物用乙酸乙酯(3×)萃取。將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，并通過蒸發(fā)濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中獲得本標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。Rf＝0.60(1∶2 EtOAc-庚烷)。Rt＝4.79(梯度I)。
原料是如下所述制得的a)4-溴-N2-(3-甲氧基丙基)苯-1，2-二胺將78.57g氯化錫(II)加到21.01g(5-溴-2-硝基苯基)-(3-甲氧基丙基)胺在950ml乙醇內(nèi)的溶液中。將該反應(yīng)混合物加熱回流12小時。將該混合物冷卻至室溫，并通過蒸發(fā)濃縮。用2M NaOH處理殘余物直至獲得為11的pH。將該混合物用叔丁基甲基醚(3×)萃取。將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，并通過蒸發(fā)濃縮。從殘余物中獲得了本標(biāo)題化合物，為橙色油狀物。Rf＝0.31(1∶1 EtOAc-庚烷)。Rt＝3.06(梯度I)。
b)(5-溴-2-硝基苯基)(3-甲氧基丙基)胺將26.49g 2，4-二溴-1-硝基苯[51686-78-3]和70ml 3-甲氧基-丙基胺的溶液在室溫攪拌4小時，然后在3℃靜置2天。通過蒸發(fā)將該反應(yīng)混合物濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中獲得本標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。Rf＝0.4(1∶3 EtOAc-庚烷)。Rt＝4.99(梯度I)。
12 5-溴-3-(3-甲氧基丙基)苯并呋喃按照類似于殘基1的方法處理6.01g 5-溴-3-(3-甲氧基丙-1-炔基)苯并呋喃。獲得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀物。Rf＝0.55(1∶6EtOAc-庚烷)。Rt＝5.22(梯度I)。
原料是如下所述制得的a)5-溴-3-(3-甲氧基丙-1-炔基)苯并呋喃按照類似于殘基9a的方法，將9.31g三氟甲磺酸5-溴苯并呋喃-3-基酯[440083-74-9]與3.52ml 3-甲氧基丙炔反應(yīng)。獲得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀物。Rf＝0.43(1∶10 EtOAc-庚烷)。Rt＝5.14(梯度1)。
按照關(guān)于殘基1、5、9、11和12所述方法，以類似方式制得了下列殘基2 5-溴-3-(3-甲氧基丙基)-2-甲基-1H-吲哚3 5-溴-3-(3-甲氧基丙基)-1-甲基-1H-吲哚4 5-溴-3-(3-甲氧基丙基)-1，2-二甲基-1H-吲哚6 6-溴-1-(3-甲氧基丙基)-2-甲基-1H-吲哚7 6-溴-1-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-1H-吲哚8 5-溴-3-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑10 5-溴-3-(3-甲氧基丙基)-2-甲基-2H-吲唑13 5-溴-3-(3-甲氧基丙基)-2-甲基-苯并呋喃14 6-溴-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶15 6-溴-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶16 5-溴-3-(3-甲氧基丙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶17 5-溴-3-(3-甲氧基丙基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
18 5-溴-3-(3-甲氧基丙基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶19 5-溴-3-(3-甲氧基丙基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶20 5-溴-3-(3-甲氧基丙基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶21 5-溴-3-(3-甲氧基丙基)-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶22 6-溴-3-(3-甲氧基丙基)-咪唑并[1，5-a]吡啶將5.74g N-(5-溴吡啶-2-基甲基)-4-甲氧基丁酰胺在20ml苯中的溶液與3.37g三氯氧化磷混合。將該反應(yīng)混合物加熱回流5小時。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并通過蒸發(fā)濃縮，把殘余物與100ml水混合。將水溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液堿化，用二氯甲烷(3×200ml)萃取。將合并的有機(jī)相用200ml水洗滌，用硫酸鈉干燥，并通過蒸發(fā)濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)基于Rf值鑒定出本標(biāo)題化合物。
原料是如下所述制得的a)N-(5-溴吡啶-2-基甲基)-4-甲氧基丁酰胺將9.35g C-(5-溴吡啶-2-基)甲基胺[17399-23-0]在200ml乙酸乙酯中的溶液與300ml飽和碳酸鈉水溶液混合。將該反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻至0℃，然后與4-甲氧基丁酰氯[61882-39-1]在100ml乙酸乙酯中的溶液混合。將該反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時。分離各相，將水相用300ml乙酸乙酯萃取(2×)。將合并的有機(jī)相用300ml鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并通過蒸發(fā)濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中基于Rf值鑒定出本標(biāo)題化合物。
23 6-溴-3-(3-甲氧基丙基)-1-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶將1.42g 1，1，1-三苯基-3-(5-溴吡啶-2-基)-2-氮雜-1，λ5-磷雜丁-1，3-二烯在10ml無水氯仿中的溶液與0.306g 4-甲氧基-丁醛[21071-24-9]在5ml氯仿中的溶液混合。將該反應(yīng)溶液在室溫靜置48小時，然后通過蒸發(fā)濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中基于Rf值鑒定出本標(biāo)題化合物。
原料是如下所述制得的a)1，1，1-三苯基-3-(5-溴吡啶-2-基)-2-氮雜-1，λ5-磷雜丁-1，3-二烯在氬氣下，將4.18g甲基三苯基碘化置于5ml無水苯中，滴加6.3ml甲基鋰溶液(1.6M在乙醚中的溶液)。將該溶液加熱至回流，然后將所得懸浮液冷卻至0℃。加入1.83g 5-溴吡啶-2-甲腈[97483-77-7]在4ml苯中的溶液，將該反應(yīng)混合物在室溫攪拌120小時。加入二氯甲烷，經(jīng)由Hyflo過濾出鋰鹽。將濾液濃縮。通過快速色譜法(Alox)從殘余物中基于Rf值鑒定出本標(biāo)題化合物。
24 7-溴-1-(3-甲氧基丙基)咪唑并[1，5-a]吡啶將5.34g 7-溴-1-(3-甲氧基丙烯基)咪唑并[1，5-a]吡啶和0.200g10％Pd/C的混合物在100ml 1∶1乙醇/二氧雜環(huán)己烷中于0℃和標(biāo)準(zhǔn)壓力下氫化。一旦雙鍵以及被完全還原，經(jīng)由Hyflo過濾出催化劑，將濾餅用甲醇(2×20ml)洗滌，并通過蒸發(fā)將濾液濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中基于Rf值鑒定出本標(biāo)題化合物。
原料是如下所述制得的a)7-溴-1-(3-甲氧基丙烯基)咪唑并[1，5-a]吡啶將12.04g(2-甲氧基乙基)三苯基溴化[55894-16-1]在50ml無水N，N-二甲基甲酰胺中的懸浮液與2.60g氫化鈉(60％分散液)混合。將該反應(yīng)混合物在室溫攪拌3030分鐘，加入6.75g 7-溴咪唑并[1，5-a]吡啶-1-甲醛在20ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。然后將該反應(yīng)混合物在50℃攪拌1小時。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并倒入冰水內(nèi)。將處理的該混合物用1M HCl酸化，用叔丁基甲基醚(3×100ml)萃取。將合并的有機(jī)相用水(100ml)和鹽水(100ml)洗滌，用硫酸鈉干燥，并通過蒸發(fā)濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中基于Rf值鑒定出本標(biāo)題化合物。
b)7-溴咪唑并[1，5-a]吡啶-1-甲醛將4.93g 7-溴咪唑并[1，5-a]吡啶在2.2ml無水N，N-二甲基甲酰胺內(nèi)的溶液中在冰浴中冷卻至0-5□。在0-5℃滴加三氯氧化磷(5.37g)，然后將該反應(yīng)混合物在100℃攪拌1小時。將該反應(yīng)混合物冷卻，并倒入冰水內(nèi)。將處理的溶液用25％氫氧化銨溶液堿化，用二氯甲烷(3×200ml)萃取。將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，并通過蒸發(fā)濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中基于Rf值鑒定出本標(biāo)題化合物。
c)7-溴咪唑并[1，5-a]吡啶將10.75g N-(4-溴吡啶-2-基甲基)甲酰胺在100ml苯中的溶液與8.43g三氯氧化磷混合。將該反應(yīng)混合物加熱回流4小時。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并通過蒸發(fā)放縮，把殘余物與200ml水混合。將水溶液用1M NaOH堿化，并用二氯甲烷(3×300ml)萃取。將合并的有機(jī)相用300ml水洗滌，用硫酸鈉干燥，并通過蒸發(fā)濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中基于Rf值鑒定出本標(biāo)題化合物。
d)N-(4-溴吡啶-2-基甲基)甲酰胺將20.00g C-(4-溴吡啶-2-基)甲基胺置于60ml甲酸中，將該溶液加熱回流3小時。將該反應(yīng)溶液冷卻至室溫，并通過蒸發(fā)濃縮，把殘余物置于飽和碳酸氫鈉水溶液(300ml)中，將水溶液用二氯甲烷(3×300ml)萃取。將合并的有機(jī)相用水(300ml)洗滌，用硫酸鈉干燥，并通過蒸發(fā)濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中基于Rf值鑒定出本標(biāo)題化合物從殘余物中獲得本標(biāo)題化合物。
e)C-(4-溴吡啶-2-基)-甲基胺在氬氣下，向18.70g 4-溴吡啶-2-甲腈[62150-45-2]在200ml四氫呋喃內(nèi)的溶液中滴加500ml 1M硼烷-四氫呋喃絡(luò)合物溶液并混合。然后將該反應(yīng)溶液在室溫靜置16小時。將該反應(yīng)溶液冷卻至0℃，滴加500ml 2M HCl以混合，并加熱回流30分鐘。將該反應(yīng)溶液冷卻至室溫，用2M NaOH堿化，用氯化鈉飽和，用四氫呋喃(3×300ml)萃取。將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，并通過蒸發(fā)濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中基于Rf值鑒定出本標(biāo)題化合物。
25 7-溴-1-(3-甲氧基丙基)-3-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶按照類似于殘基24的方法，用1.0g 7-溴-1-(3-甲氧基丙烯基)-3-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶進(jìn)行反應(yīng)。基于Rf值鑒定出本標(biāo)題化合物。
原料是如下所述制得的a)7-溴-1-(3-甲氧基丙烯基)-3-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶將1.59g 7-甲氧基-1，1，1-三苯基-3-(4-溴吡啶-2-基)-2-氮雜-1，λ6-磷雜庚烷-1，3-二烯在10ml無水氯仿中的溶液與0.132g乙醛在5ml氟仿中的溶液混合。將該反應(yīng)溶液在室溫靜置48小時，然后通過蒸發(fā)濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)基于Rf值鑒定出本標(biāo)題化合物。
b)7-甲氧基-1，1，1-三苯基-3-(4-溴吡啶-2-基)-2-氮雜-1，λ5-磷雜庚烷-1，3-二烯在氬氣下，將4.62g(4-甲氧基丁基)三苯基碘化置于5ml無水苯中，滴加6.3ml甲基鋰溶液(1.6M在乙醚中的溶液)。將該溶液加熱至回流，然后將所得懸浮液冷卻至0℃。加入1.83g 4-溴吡啶-2-甲腈[62150-45-2]在4ml苯中的溶液，將該反應(yīng)混合物在室溫攪拌120小時。加入二氯甲烷，經(jīng)由Hyflo過濾出鋰鹽。將濾液濃縮。通過快速色譜法(Alox)從殘余物中基于Rf值鑒定出本標(biāo)題化合物。
c)(4-甲氧基丁基)三苯基碘化將10.70g 4-甲氧基丁基碘置于80ml乙腈中。加入14.43g三苯基膦，將該反應(yīng)溶液加熱回流16小時。通過蒸發(fā)將該反應(yīng)溶液濃縮，把殘余物與乙醚混合。將該懸浮液在室溫攪拌30分鐘，過濾出固體沉淀，并干燥。本標(biāo)題化合物不用進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。
26 6-溴-3-(3-甲氧基丙基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶將18.80g(5-溴吡啶-2-基)肼[77992-44-0]和14.54g 4-甲氧基丁酸甲酯[29006-01-7]的混合物加熱回流16小時。然后將該反應(yīng)溶液冷卻，通過快速色譜法(SiO260F)純化。基于Rf值鑒定出本標(biāo)題化合物。
27 5-溴-3-(3-甲氧基-丙基)-[1，2，3]三唑并[1，5-a]吡啶將20mmol[1-(4-溴-吡啶-2-基)-4-甲氧基-亞丁基]-對甲苯磺?；暝?6ml嗎啉中的溶液于100℃加熱3小時。真空除去過量嗎啉，將殘余物用乙醚處理。將該混合物過濾，將濾液濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)純化殘余物，基于Rf值鑒定出本標(biāo)題化合物。
原料是如下所述制得的a)[1-(4-溴-吡啶-2-基)-4-甲氧基-亞丁基]-對甲苯磺?；陮妆交酋ｋ?10mmol)加到10mmol 1-(4-溴-吡啶-2-基)-4-甲氧基-丁-1-酮在20ml甲醇內(nèi)的溶液中。將該反應(yīng)混合物于室溫靜置2小時。減壓除去溶劑，粗產(chǎn)物不用進(jìn)一步純化直接使用?；赗f值鑒定出本標(biāo)題化合物。
b)1-(4-溴-吡啶-2-基)-4-甲氧基-丁-1-酮在氬氣氛下，將由20mmol 3-甲氧基丙基溴和22mmol鎂在無水乙醚(100ml)中制得的格式試劑緩慢地加到30mmol 4-溴-2-氰基吡啶在80ml無水乙醚內(nèi)的溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫攪拌12小時，加入5M HCl。將該反應(yīng)混合物用25％氫氧化銨水溶液堿化，并分離各層。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)。通過快速色譜法(SiO260F)純化殘余物，獲得了基于Rf值鑒定出的本標(biāo)題化合物。
28 4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)吡啶在氬氣氛下，將11mmol碳酸銀和20mmol 1-碘-3-甲氧基丙烷[61542-10-7]加到21mmol 4-溴-1H-吡啶-2-酮[36953-37-4]在30ml苯內(nèi)的溶液中。將該反應(yīng)混合物在避光條件下于45℃加熱2小時。將該混合物冷卻至室溫，并經(jīng)由Hyffo過濾。將濾餅用苯和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。分離濾液的各相，將水相用二氯甲烷(3×)萃取。將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，并通過蒸發(fā)濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)基于Rf值鑒定出本標(biāo)題化合物。
29 4-溴-2-(4-甲氧基丁基)吡啶將3.17mmol 4-溴吡啶[1120-87-2]在10ml四氫呋喃中的溶液冷卻至-78℃，加入3.49mmol 4-甲氧基丁基氯化鎂[634590-61-7]在5ml乙醚中的溶液。滴加3.17mmol氯甲酸苯酯，將該反應(yīng)混合物在-78℃攪拌10分鐘。然后將該混合物溫?zé)嶂潦覝兀?0％氯化銨水溶液中止反應(yīng)。分離濾液的各相，將水相用乙醚萃取。將合并的有機(jī)相依次用水、10％鹽酸、水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并通過蒸發(fā)濃縮。將殘余物溶解在10ml甲苯中，加入3.5mmol 3，4，5，6-四氯-1，2-苯醌和7ml乙酸。將該反應(yīng)混合物在室溫攪拌24小時，用10％NaOH水溶液堿化。將該混合物在0℃攪拌15分鐘，并經(jīng)由Hyflo過濾。將有機(jī)相用10％鹽酸(3×)萃取，將合并的有機(jī)相用20％NaOH水溶液堿化，用二氯甲烷(3×)萃取。將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，并通過蒸發(fā)濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中基于Rf值鑒定出本標(biāo)題化合物。
或者，4-溴-2-(4-甲氧基丁基)吡啶如下所述制得a)將1.6mmol 4-溴-2-(4-甲氧基丁-1(E，Z)-烯基)吡啶在30ml甲醇中的溶液于氫氣氛下在0.16mmol鈀/碳存在下于0℃氫化40分鐘。將該反應(yīng)混合物過濾以分離出催化劑，并通過蒸發(fā)濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中基于Rf值鑒定出本標(biāo)題化合物。
b)4-溴-2-(4-甲氧基丁-1(E，Z)-烯基)吡啶按照類似于殘基1a的方法，將2.4mmol(3-甲氧基丙基)三苯基溴化[11108849-8]與1.6mmol 4-溴吡啶-2-甲醛[131747-63-2]反應(yīng)?；赗f值鑒定出本標(biāo)題化合物(E，Z混合物)。
31 4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)-6-甲基吡啶按照類似于殘基28的方法，將21mmol 4-溴-6-甲基-1H-吡啶-2-酮進(jìn)行反應(yīng)。基于Rf值鑒定出本標(biāo)題化合物。
原料是如下所述制得的a)4-溴-6-甲基-1H-吡啶-2-酮在氬氣氛下，將16mmol三溴氧化磷加到21mmol 4-羥基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮[3749-51-7]在9ml N，N-二甲基甲酰胺內(nèi)的溶液中。將該反應(yīng)混合物在110℃加熱30分鐘，然后冷卻至室溫，加入10ml水。通過加入碳酸鈉將該溶液調(diào)節(jié)至pH7，并冷卻至0℃。過濾出沉淀，用水和乙醚洗滌。基于Rf值鑒定出本標(biāo)題化合物。
32 4-溴-2-(4-甲氧基丁基)-6-甲基吡啶按照類似于殘基29的方法，用3.17mmol 4-溴-2-甲基吡啶[22282-99-1]進(jìn)行反應(yīng)。基于Rf值鑒定出本標(biāo)題化合物。
或者，4-溴-2-(4-甲氧基丁基)-6-甲基吡啶可如下所述制得a)按照類似于殘基29a的方法，用1.6mmol 4-溴-2-(4-甲氧基丁-1(E，Z)-基)-6-甲基吡啶進(jìn)行反應(yīng)?；赗f值鑒定出本標(biāo)題化合物。
b)4-溴-2-(4-甲氧基丁-1(E，Z)-基)-6-甲基吡啶按照類似于殘基29b的方法，用1.6mmol 4-溴-6-甲基吡啶-2-甲醛[448906-71-6]進(jìn)行反應(yīng)?；赗f值鑒定出本標(biāo)題化合物。
33 4-溴-2-(4-甲氧基丁基)-6-甲基吡啶-N-氧化物按照文獻(xiàn)中已知的方法，在上述合成殘基32的過程中，進(jìn)行對殘基33的氧化?；赗f值鑒定出本標(biāo)題化合物。
34 6-溴-4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]嗪將2.85g 6-溴-4-(3-甲氧基丙基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮在50ml四氫呋喃中的溶液與48ml 1M硼烷-四氫呋喃絡(luò)合物混合，并且在65℃攪拌1小時。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后小心地與100ml甲醇混合。10分鐘后，將該混合物濃縮至干，獲得了本標(biāo)題化合物，通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中獲得本標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀物。Rf＝0.31(1∶2 EtOAc-庚烷)。Rt＝4.89(梯度1)。
原料是如下所述制得的a)6-溴-4-(3-甲氧基丙基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮將9.87g 6-溴-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮[24036-52-0]、9.40g 1-氯-3-甲氧基丙烷、在氧化鋁上的氟化鉀(Fluka 60244)、0.144g碘化鉀在500ml乙腈中的懸浮液于100℃攪拌40小時。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并經(jīng)由Hyflo過濾，并通過蒸發(fā)將濾液濃縮至干。通過用乙酸乙酯中結(jié)晶從殘余物中獲得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色固體。Rf＝0.43(1∶1EtOAo-庚烷)。Rt＝4.27(梯度I).m.p.193-195℃。
35 6-溴-3-(3-甲氧基-丙基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶按照關(guān)于殘基1的方法，用20mmol 6-溴-3-(3-甲氧基-丙-1(E，Z)-基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶進(jìn)行反應(yīng)?；赗f值鑒定出本標(biāo)題化合物。
原料是按照下列方法制得的a)6-溴-3-(3-甲氧基-丙-1(E，Z)-基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶按照關(guān)于殘基1a的方法，用10mmol 6-溴-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-甲醛進(jìn)行反應(yīng)?；赗f值鑒定出本標(biāo)題化合物。
b)6-溴-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-甲醛按照關(guān)于殘基26b的方法，用10mmol 6-溴-咪唑并[1，2-a]嘧啶進(jìn)行反應(yīng)?；赗f值鑒定出本標(biāo)題化合物。
c)6-溴-咪唑并[1，2-a]嘧啶將50mmol 5-溴-嘧啶-2-基胺溶解在200ml飽和碳酸氫鈉水溶液中。向該反應(yīng)混合物中加入55mmol氯乙醛，將該混合物在25℃加熱24小時。將該混合物用乙酸乙酯(3×300ml)萃取，將合并的萃取液用硫酸鈉干燥，并減壓蒸發(fā)。通過快速色譜法(SiO260F)純化，獲得了基于其Rf值鑒定的本標(biāo)題化合物。
36 5-溴-2-甲氧基-3-(4-甲氧基-丁基)-吡啶將0.16mmol 10％Pd/C加到1.6mmol 5-溴-2-甲氧基-3-(4-甲氧基-丁-1(E，Z)-烯基)-吡啶在30ml甲醇內(nèi)的溶液中。將該反應(yīng)混合物在氫氣氛下于0℃攪拌40分鐘。通過過濾除去催化劑。通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中獲得了本標(biāo)題化合物，為白色固體。
原料是如下所述制得的a)5-溴-2-甲氧基-3-(4-甲氧基-丁-1(E，Z)-烯基)-吡啶在0℃于氬氣氛下，將2.45ml 1M二(三甲基甲硅烷基)氨基鈉在四氫呋喃中的溶液加到2.4mmol(3-甲氧基-丙基)-三苯基-溴化[111088-69-8]在8ml四氫呋喃內(nèi)的懸浮液中。將該反應(yīng)混合物在0℃攪拌30分鐘，然后加入1.6mmol 5-溴-2-甲氧基-吡啶-3-甲醛[103058-87-3]。讓該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝兀缓笥檬宥』谆严♂?。將該溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中獲得本標(biāo)題化合物，并基于其Rf值鑒定。
37 5-溴-2-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-吡啶將21mmol 5-溴-3-(3-甲氧基-丙氧基)-1H-吡啶-2-酮、14mmol碳酸銀和25mmol碘甲烷在35ml苯中的混合物在避光條件下于40-50℃攪拌24小時。將該混合物在冰浴中冷卻，通過過濾除去銀鹽。將濾液用2％碳酸氫鈉水溶液和水(2×)洗滌。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中獲得本標(biāo)題化合物，并基于其Rf值鑒定。
原料是如下所述制得的a)5-溴-3-(3-甲氧基-丙氧基)-1H-吡啶-2-酮在0℃，向1.4M NaOH溶液中加入0.9mol 5-溴-3-羥基-1H-吡啶-2-酮[34206-49-0]。讓該混合物攪拌15分鐘，在0℃小心地加入0.9mmol 1-碘-3-甲氧基丙烷[61542-10-7]。將該混合物在室溫攪拌3小時，然后用用乙酸中和至pH7。將該混合物用氯仿(10×)萃取，并將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。獲得了本標(biāo)題化合物，通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中獲得本標(biāo)題化合物，并基于其Rf值鑒定。
38 2-碘-5-甲氧基-4-(3-甲氧基-丙氧基)-吡啶在-78℃，于氬氣氛下，將2mmol 2，6-二碘-3-甲氧基-4-(3-甲氧基-丙氧基)-吡啶加到4mmol正丁基鋰在1.6ml己烷和10ml四氫呋喃內(nèi)的溶液中。將該反應(yīng)混合物在-78℃攪拌15分鐘。加入2mmol水，讓該反應(yīng)混合物達(dá)到室溫。將10％氯化銨水溶液加到該混合物中，用叔丁基甲基醚(3×)萃取。將合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。獲得了本標(biāo)題化合物，通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中獲得本標(biāo)題化合物，并基于其Rf值鑒定。
原料是如下所述制得的a)2，6-二碘-3-甲氧基-4-(3-甲氧基-丙氧基)-吡啶向60mmol NaOH在50ml N，N-二甲基甲酰胺內(nèi)的攪拌著的溶液中逐漸加入50mmol 2，6-二碘-3-甲氧基-吡啶-4-醇[437709-87-0]。將該反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后冷卻至0℃。加入60mmol 1-碘-3-甲氧基-丙烷[61542-10-7]，于室溫將該混合物攪拌15分鐘。向該混合物中加入水和乙酸乙酯，分離各層，將水層用乙酸乙酯(3×)萃取。將合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。獲得了本標(biāo)題化合物，通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中獲得本標(biāo)題化合物，并基于其Rf值鑒定。
39 2-碘-5-甲氧基-4-(4-甲氧基-丁基)-吡啶在-78℃，于氬氣氛下，將2mmol 2，6-二碘-3-甲氧基-4-(4-甲氧基-丁基)-吡啶加到4mmol正丁基鋰在1.6ml己烷和10ml四氫呋喃內(nèi)的溶液中。將該反應(yīng)混合物在-78℃攪拌15分鐘。加入2mmol水，將該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?。向該混合物中加?0％氯化銨水溶液，然后用叔丁基甲基醚(3×)萃取。將合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。獲得了本標(biāo)題化合物，通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中獲得本標(biāo)題化合物，并基于其Rf值鑒定。
原料是如下所述制得的a)2，6-二碘-3-甲氧基-4-(4-甲氧基-丁基)-吡啶向60mmol NaOH在50ml N，N-二甲基甲酰胺內(nèi)的攪拌著的溶液中逐漸加入50mmol 2，6-二碘-4-(4-甲氧基-丁基)-吡啶-3-醇。將該反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后冷卻至0℃。加入60mmol甲基碘，把該混合物在室溫攪拌15分鐘。向該混合物中加入水和乙酸乙酯，分離各層并將水層用乙酸乙酯(3×)萃取。將合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。獲得了本標(biāo)題化合物，通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中獲得本標(biāo)題化合物，并基于其Rf值鑒定。
b)2，6-二碘-4-(4-甲氧基-丁基)-吡啶-3-醇在20℃，向0.1mol 4-(4-甲氧基-丁基)-吡啶-3-醇和0.21mol碳酸鉀在1L水內(nèi)的攪拌著的溶液中加入0.1mol碘。將該混合物攪拌直至顏色消失。用濃鹽酸將該反應(yīng)混合物調(diào)節(jié)至pH3。通過過濾收集形成的固體。通過用乙醇重結(jié)晶從固體中獲得了本標(biāo)題化合物，并基于其Rf值鑒定。
c)4-(4-甲氧基-丁基)-吡啶-3-醇將39mmol乙酸4-(4-甲氧基-丁基)-吡啶-3-基酯在20ml乙酸中的混合物于70℃加熱30分鐘。冷卻后，加入75ml乙醚/戊烷(1∶5)，通過過濾收集沉淀。通過用甲苯重結(jié)晶從固體中獲得了本標(biāo)題化合物，并基于其Rf值鑒定。
d)乙酸4-(4-甲氧基-丁基)-吡啶-3-基酯向9.9mmol乙酸4-(4-甲氧基-丁-1-炔基)-吡啶-3-基酯和0.51mmol喹啉在230ml乙酸乙酯內(nèi)的脫氣溶液中加入0.56mmol 10％Pd/C。將該懸浮液在常壓氫氣下劇烈攪拌2小時。通過過濾除去催化劑，將溶劑蒸發(fā)。獲得了本標(biāo)題化合物，通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中獲得本標(biāo)題化合物，并基于其Rf值鑒定。
e)乙酸4-(4-甲氧基-丁-1-炔基)-吡啶-3-基酯在氬氣氛下，將0.95mmol二氯化鈀二-三苯基膦和0.97mmol氯化銅溶解在64ml四氫呋喃中。一次性加入30mmol乙酸4-碘-吡啶-3-基酯[289473-46-7]和38mmol 4-甲氧基-丁-1-炔(36678-08-7]在50ml四氫呋喃中的溶液，將該反應(yīng)混合物在室溫攪拌1小時。加入300ml乙醚，過濾出沉淀。將濾液依次用飽和氯化銨水溶液(3×)、水(2×)和鹽水洗滌。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。獲得了本標(biāo)題化合物，通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中獲得本標(biāo)題化合物，并基于其Rf值鑒定。
40 6-溴-1-(3-甲氧基-丙基)-3-甲基-1H-吲唑?qū)?0.90g甲磺酸2-乙酰基-5-溴-苯基酯、7.75g(3-甲氧基-丙基)-肼和7.17g乙酸銨在100ml鄰二甲苯中的混合物回流3天，連續(xù)分離出在反應(yīng)期間形成的水。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并通過蒸發(fā)濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中獲得本標(biāo)題化合物，為橙黃色油狀物。Rf＝0.38(1∶1EtOAc-庚烷)。Rt＝4.52(梯度I)。
原料是如下所述制得的a)甲磺酸2-乙?；?5-溴-苯基酯在0℃，將4.42ml甲磺?；鹊渭拥?0.0g 1-(4-溴-2-羥基-苯基)-乙酮[30186-18-6]和13.0ml三乙胺在200ml二氯甲烷內(nèi)的溶液中。1小時后，如下所述將該反應(yīng)混合物后處理倒入250ml冷1N HCl內(nèi)，用叔丁基甲基醚(2×)萃取。將合并的有機(jī)層依次用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并通過蒸發(fā)濃縮。通過用二異丙基醚重結(jié)晶從殘余物中獲得了本標(biāo)題化合物。Rf＝0.51(1∶1 EtOAc-庚烷)。Rt＝3.94(梯度I).m.p.62.0-62.1℃。
b)(3-甲氧基-丙基)-肼在室溫將22.0g 1-溴-3-甲氧基-丙烷[3686541-5]滴加到130ml肼水合物40ml乙醇內(nèi)的混合物中。攪拌2小時后，將該反應(yīng)混合物在40℃溫?zé)?小時，再冷卻至室溫，然后通過蒸發(fā)濃縮。然后連續(xù)用乙醚萃取2天，將冷卻的乙醚溶液用硫酸鈉干燥，并通過蒸發(fā)濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物，為黃色油狀物，其不用任何進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。
殘基NHR5
對應(yīng)于上述殘基NR1R2的保護(hù)或未保護(hù)的胺可商購獲得和/或根據(jù)文獻(xiàn)中已知的方法制得。
實施例化合物1A-1YY對應(yīng)于下式 其中R6對應(yīng)于上面規(guī)定的殘基1，并且每一實施例化合物1A-1YY中的NHR5對應(yīng)于一個上面規(guī)定的殘基A-YY。由*代表的原子是鍵合位點。另外的實施例化合物2A-40YY因此是式(II)化合物，其中NHR5基團(tuán)具有所有上文關(guān)于給定的R1(上面的殘基定義2-40)的殘基定義(A-YY)。因此，實施例化合物1K是化合物N-(2-氨基甲?；?2-甲基丙基)-5-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[3-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-5-基甲基]-8-甲基壬酰胺。按照類似于下面描述的制備方法，獲得了其余實施例化合物1A-40YY。
實施例1K N-(2-氨基甲?；?2-甲基丙基)-5-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[3-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-5-基甲基]-8-甲基壬酰胺將0.048g N-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)-5-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[3-(3-甲氧基丙基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1H-吲哚-5-基甲基]-8-甲基-壬酰胺在0.21ml氟化四丁基銨(1M在四氫呋喃中的溶液)中的溶液在室溫通過減壓蒸發(fā)來濃縮至干。將殘余物依次與0.120ml N，N-二甲基甲酰胺和0.030ml乙二胺混合，在80℃攪拌2小時。將該反應(yīng)混合物冷卻，在水與叔丁基甲基醚之間萃取(2×)。將有機(jī)相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并過濾，并通過蒸發(fā)將濾液濃縮。獲得了本標(biāo)題化合物，為白色泡沫狀物，通過快速色譜法(SiO260F)純化殘余物，獲得了白色泡沫狀物。Rf＝0.69(40∶10∶1二氯甲烷-甲醇-25％濃氨水)。Rt＝14.61(梯度II)。
原料是如下所述制得的a)N-(2-氨基甲?；?2-甲基丙基)-5-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[3-(3-甲氧基丙基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1H-吲哚-5-基甲基]-8-甲基-壬酰胺按照類似于方法A的方法，使用0.356g(4-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基氨基甲?；?-2-羥基-1-{2-[3-(3-甲氧基丙基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1H-吲哚-5-基甲基]-3-甲基丁基}-5-甲基己基)氨基甲酸芐酯，獲得了本標(biāo)題化合物，為白色泡沫狀物。Rf＝0.18(200∶20∶1二氯甲烷-甲醇-25％濃氨水)。Rt＝5.13(梯度I)。
b)(4-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基氨基甲?；?-2-羥基-1-{2-[3-(3-甲氧基丙基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1H-吲哚-5-基甲基]-3-甲基丁基}-5-甲基己基)氨基甲酸芐酯將0.420g{1-(4-異丙基-5氧代四氫呋喃-2-基)-3-[3-(3-甲氧基-丙基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1H-吲哚-5-基甲基]-4-甲基戊基}碳酸芐酯、0.208g 3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺、0.059g 2-羥基吡啶和0.414ml三乙胺的混合物于70℃攪拌22小時。將該反應(yīng)混合物冷卻，與1M碳酸氫鈉溶液混合，用叔丁基甲基醚(2×)萃取。將合并的有機(jī)相用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并過濾，并通過蒸發(fā)將濾液濃縮。通過快速色譜法純化(SiO260F)，從殘余物中獲得了本標(biāo)題化合物，為白色泡沫狀物。Rf＝0.17(95∶5二氯甲烷-甲醇)。Rt＝5.79(梯度I)。
c){1-(4-異丙基-5氧代四氫呋喃-2-基)-3-[3-(3-甲氧基-丙基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1H-吲哚-5-基甲基]-4-甲基戊基}碳酸芐酯在0℃，將1.52g 5-{1-氨基-3-[3-(3-甲氧基丙基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-5-基甲基]-4-甲基戊基}-3-異丙基二氫呋喃-2-酮在25ml乙酸乙酯中的攪拌著的溶液依次與25ml飽和碳酸鈉溶液和0.514ml氯甲酸芐酯混合。將該反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時。將所得混合物與水混合，用叔丁基甲基醚(2×)萃取。將有機(jī)相依次用1M碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并過濾，并通過蒸發(fā)將濾液濃縮。通過快速色譜法純化(SiO260F)，從殘余物中獲得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色晶體。Rf＝0.39(1∶2 EtOAc-庚烷)。Rt＝29.7(梯度II)。m.p.99-101℃。
d)5-{1-氨基-3-[3-(3-甲氧基丙基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-5-基甲基]-4-甲基戊基}-3-異丙基二氫呋喃-2-酮將1.86g甲氧基乙酸2-[2-疊氮基-2-(4-異丙基-5-氧代四氫呋喃-2-基)乙基]-1-[3-(3-甲氧基丙基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1H-吲哚-5-基]-3-甲基丁基酯(非對映體混合物)在100ml乙醇中的攪拌著的溶液在0.165ml乙醇胺和1.88g 10％Pd/C存在下于0℃氫化6小時。將該反應(yīng)混合物通過過濾純化，并通過蒸發(fā)將濾液濃縮。將殘余物與1000ml 1M碳酸氫鈉溶液混合，用叔丁基甲基醚(3×)萃取。將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，并過濾，并通過蒸發(fā)將濾液濃縮。通過快速色譜法純化(SiO260F)，從殘余物中獲得了本標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物，為無色油狀物。Rt＝24.2(梯度II)。
e)甲氧基乙酸2-[2-疊氮基-2-(4-異丙基-5-氧代四氫呋喃-2-基)乙基]-1-[3-(3-甲氧基丙基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1H-吲哚-5-基]-3-甲基丁基酯(非對映體混合物)在0℃，將0.155g 5-(1-疊氮基-3-{(R，S)-羥基-[3-(3-甲氧基丙基))-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1H-吲哚-5-基]甲基}4-甲基戊基)-3-異丙基二氫呋喃-2-酮(非對映體混合物)在3.0ml甲苯中的攪拌著的溶液依次與0.049ml吡啶、0.052ml甲氧基乙酰氯和0.003g 4-二甲基氨基-吡啶混合。將該反應(yīng)混合物在室溫攪拌16小時。將所得混合物與水混合，用叔丁基甲基醚(2×)萃取。將合并的有機(jī)相依次用1M碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并過濾，并通過蒸發(fā)將濾液濃縮。通過快速色譜法純化(SiO260F)，從殘余物中獲得了本標(biāo)題化合物(非對映體混合物)，為淺黃色油狀物。Rf＝0.28/0.24(1∶2 EtOAc-庚烷)。Rt＝28.2/28.6(梯度II)。
f)5-(1-疊氮基-3-{(R，S)-羥基-[3-(3-甲氧基丙基))-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1H-吲哚-5-基]甲基}4-甲基戊基)-3-異丙基二氫呋喃-2-酮(非對映體混合物)將0.50ml二丁基鎂(1M在庚烷中的溶液)在2.0ml四氫呋喃中的攪拌著的溶液冷卻至0℃，與0.31ml正丁基鋰(1M在己烷中的溶液)混合。10分鐘后，將該混合物與0.204g 5-溴-3-(3-甲氧基-丙基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1H-吲哚(殘基1)在0.5ml四氫呋喃中的溶液混合，在0℃攪拌30分鐘。將該反應(yīng)混合物冷卻至-78℃，用2分鐘與0.142g 2-[2-疊氮基-2-(4-異丙基-5-氧代四氫呋喃-2-基)乙基]-3-甲基丁醛[173154-02-4]在0.5ml四氫呋喃中的溶液混合。將所得混合物在-78℃再攪拌30分鐘，然后依次用1M氯化銨溶液處理，用水稀釋，并用叔丁基甲基醚(2×)萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并過濾，并通過蒸發(fā)將濾液濃縮。通過快速色譜法純化(SiO260F)，從殘余物中獲得了本標(biāo)題化合物(非對映體混合物)，為淺黃色油狀物。Rf＝0.25(1∶2 EtOAc-庚烷)。Rt＝26.9/28.1(梯度II)。
實施例3DD
5-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[(3-甲氧基-丙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基甲基]-8-甲基-壬酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺在0℃，向0.090g(4-(5-氟-吡啶-2-基氨基甲?；?-2-羥基-1-{2-[3-(3-甲氧基-丙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基甲基]-3-甲基-丁基}-5-甲基-己基)-氨基甲酸叔丁酯在2.4ml二氯甲烷內(nèi)的溶液中加入1.2ml三氟乙酸。將該反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時，然后通過蒸發(fā)濃縮。獲得了本標(biāo)題化合物，通過快速色譜法純化(SiO260F)，從殘余物中獲得了本標(biāo)題化合物，為米色泡沫狀物。Rf＝0.35(200∶20∶1二氯甲烷-甲醇-25％濃氨水)。Rt＝4.58(梯度I)。
原料是如下所述制得的a)(4-(5-氟-吡啶-2-基氨基甲?；?-2-羥基-1-{2-[3-(3-甲氧基-丙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基甲基]-3-甲基-丁基}-5-甲基-己基)-氨基甲酸叔丁酯在0℃，向0.210g 5-叔丁氧基羰基氨基-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-2-異丙基-7-[3-(3-甲氧基-丙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基甲基]-8-甲基-壬酸在3.0ml二氯甲烷內(nèi)的溶液中加入0.076ml 1-氯-N，N-2-三甲基丙烯基胺。將該反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時，然后通過蒸發(fā)濃縮。將殘余物再溶解在2.0ml二氯甲烷中，在0℃加到0.042g 2-氨基-5-氟吡啶、0.046ml三乙胺在2.0ml二氯甲烷內(nèi)的溶液中。將該混合物在室溫攪拌16小時。將該反應(yīng)混合物在水與叔丁基甲基醚之間萃取(2×)。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，通過蒸發(fā)將濾液濃縮。把殘余物溶解在3.0ml四氫呋喃中，在0℃加入0.445ml氟化四丁基銨(1M的四氫呋喃溶液)。將該反應(yīng)混合物攪拌1小時，然后在1M碳酸氫鈉溶液與叔丁基甲基醚之間萃取(2×)。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，通過蒸發(fā)將濾液濃縮。通過快速色譜法純化(SiO260F)，從殘余物中獲得了本標(biāo)題化合物，為米色油狀物。Rf＝0.25(1∶1 EtOAc-庚烷)。Rt＝5.68(梯度I)。
b)5-叔丁氧基羰基氨基-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-2-異丙基-7-[3-(3-甲氧基-丙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基甲基]-8-甲基-壬酸向0.235g{1-(4-異丙基-5-氧代四氫呋喃-2-基)-3-[3-(3-甲氧基-丙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基甲基]-4-甲基-戊基}氨基甲酸叔丁酯在2ml二氧雜環(huán)己烷和2ml水內(nèi)的混合物中加入0.018g氫氧化鋰一水合物。在室溫攪拌24小時后，通過在25℃蒸發(fā)將所得溶液濃縮，把殘余物在冰水、1M檸檬酸和叔丁基甲基醚之間萃取(2×)。將合并的有機(jī)相用水、鹽水洗滌，并通過在25℃蒸發(fā)來濃縮。把殘余物立即溶解在DMF中，用0.255g咪唑和0.321g叔丁基二甲基氯甲硅烷處理，在室溫攪拌24小時。通過蒸發(fā)將所得混合物濃縮。將殘余物溶解在水中，用1M檸檬酸將pH調(diào)節(jié)至4.0，然后用乙醚(2×)萃取。通過蒸發(fā)將合并的有機(jī)相濃縮，把殘余物溶解在1.5ml四氫呋喃、1.5ml水和3.8ml乙酸中。將該混合物在室溫攪拌2小時，在冰水與乙醚之前萃取(2×)。將合并的有機(jī)層用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，通過蒸發(fā)將濾液濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中獲得本標(biāo)題化合物，為白色泡沫狀物。Rf＝0.32(1∶1 EtOAc-庚烷)。Rt＝6.96(梯度I)。
c){1-(4-異丙基-5-氧代四氫呋喃-2-基)-3-[3-(3-甲氧基-丙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基甲基]-4-甲基-戊基}氨基甲酸叔丁酯在0℃，向0.220g 5-{1-氨基-3-[3-(3-甲氧基-丙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基甲基]-4-甲基-戊基}-3-異丙基-二氫-呋喃-2-酮在10ml二氯甲烷內(nèi)的溶液中加入0.105ml N，N-二異丙基乙基胺和0.134g二碳酸二叔丁酯。將該混合物在室溫攪拌16小時，然后通過蒸發(fā)來濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中獲得本標(biāo)題化合物，為白色泡沫狀物。Rf＝0.29(1∶2EtOAc-庚烷)。Rt＝5.94(梯度I)。
d)5-{1-氨基-3-[3-(3-甲氧基-丙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基甲基]-4-甲基-戊基}-3-異丙基-二氫-呋喃-2-酮按照類似于實施例1K(步驟f)的方法，使用5-溴-3-(3-甲氧基丙基)-1-甲基-1H-吲哚(殘基3)和2-[2-疊氮基-2-(4-異丙基-5-氧代四氫呋喃-2-基)乙基]-3-甲基丁醛[173154-02-4]獲得了本標(biāo)題化合物，為無色油狀物。Rf＝0.57(200∶20∶1二氯甲烷-甲醇-25％濃氨水)。Rt＝4.43(梯度1)。
權(quán)利要求
1.以下通式化合物 其中X是-CH2-或＞CH-OH；(A)R1是任選取代的雜環(huán)基或任選取代的多環(huán)不飽和烴基，其中X是羥基亞甲基；或(B)R1是雜環(huán)基或多環(huán)不飽和烴基，所述基團(tuán)被1-4個選自下列的基團(tuán)取代C1-C6-烷基、C3-8-環(huán)烷基、C3-8-環(huán)烷氧基、C3-8-環(huán)烷氧基-C1-6-烷基、C3-8-環(huán)烷氧基-C1-6-烷氧基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、氨基-C1-6-烷基、氨基-C2-7-烷氧基、多鹵代-C1-6-烷基、多鹵代-C2-7-烷氧基、硝基、氨基、氧代基、氧化物、C2-C6-鏈烯基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷酰氧基、羥基、鹵素、氰基、氨基甲?；Ⅳ然?、C1-C6-亞烷二氧基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯基-C1-C6-烷基或苯基-C1-C6-烷氧基，吡啶基羰基氨基-C1-6-烷基、C2-7-鏈烯氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、甲氧基芐氧基、羥基芐氧基、亞甲二氧基芐氧基、二氧雜環(huán)戊烷基-C1-6-烷氧基、C3-8-環(huán)烷基-C1-6-烷基、C3-8-環(huán)烷基-C1-6-烷氧基、羥基-C2-7-烷氧基、氨基甲?；趸?C2-7-烷氧基、吡啶基氨基甲?；趸?C2-7-烷氧基、苯甲?；趸?C2-7-烷氧基、C1-6-烷氧基羰基、C1-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷基羰基氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基羰基氨基-C2-7-烷氧基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷基羰基氨基-C1-6-烷基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷基羰基氨基-C2-7-烷氧基、C3-8-環(huán)烷基羰基氨基-C1-6-烷基、C3-8-環(huán)烷基羰基氨基-C2-7-烷氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、羥基-C1-6-烷基、羥基-C2-7-烷氧基-C1-6-烷基、羥基-C2-7-烷氧基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基羰基氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基羰基氨基-C2-7-烷氧基、C1-6-烷基氨基羰基氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基氨基羰基氨基-C2-7-烷氧基、C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷基、C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、二-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷基、二-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基羰基氧基-C1-6-烷基、C1-6-烷基-羰基氧基-C2-6-烷氧基、氰基-C1-6-烷基、氰基-C1-6-烷氧基、2-氧代唑烷基-C1-6-烷基、2-氧代唑烷基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基羰基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基-羰基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基磺?；被?C1-6-烷基、C1-6-烷基磺?；被?C1-6-烷氧基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷基磺?；被?C1-6-烷基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷基磺?；被?C2-7-烷氧基、C1-6-烷基氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基氨基-C2-7-烷氧基、二-C1-6-烷基氨基-C1-6-烷基、二-C1-6-烷基氨基-C2-7-烷氧基、C1-6-烷基磺酰基-C1-6-烷基、C1-6-烷基磺酰基-C1-6-烷氧基、羧基-C1-6-烷基、羧基-C1-6-烷氧基、羧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基羰基、酰基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷氧基羰基氨基、(N-羥基)-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷基、(N-羥基)-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基、(N-羥基)氨基羰基-C1-6-烷基、(N-羥基)氨基羰基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基-氨基羰基-C1-6-烷基、6-烷氧基氨基羰基-C1-6-烷氧基、(N-C1-6-烷氧基)-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷基、(N-C1-6-烷氧基)-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基、(N-?；?-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基氨基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基氨基甲?；?、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基氨基甲?；1-6-烷氧基-C1-6-烷基羰基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基羰基氨基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基羰基氨基、1-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基咪唑-2-基、1-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基四唑-5-基、5-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基四唑-1-基、2-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基-4-氧代咪唑-1-基、氨基甲?；?C1-6-烷基、氨基甲酰基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基氨基甲酰基、二-C1-6-烷基氨基甲酰基、C1-6-烷基磺?；?、C1-6-烷基脒基、乙脒基-C1-6-烷基、O-甲基肟基-C1-6-烷基、O，N-二甲基羥基氨基-C1-6-烷基、C3-6-環(huán)烷基-C1-6-烷?；?、芳基-C1-6-烷?；螂s環(huán)基-C1-6-烷?；?，每一所述基團(tuán)任選被下列基團(tuán)取代鹵素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、羥基、C1-6-烷基氨基、二-C1-6-烷基氨基、C1-6-烷氧基羰基、羥基-C1-6-烷基或三氟甲基，以及吡啶基、吡啶基氧基、吡啶基硫基、吡啶基氨基、吡啶基-C1-6-烷基、吡啶基-C1-6-烷氧基、嘧啶基、嘧啶基氧基、嘧啶基硫基、嘧啶基氨基、嘧啶基-C1-6-烷基、嘧啶基-C1-6-烷氧基、噻吩基、噻吩基-C1-6-烷基、噻吩基-C1-6-烷氧基、呋喃基、呋喃基-C1-6-烷基或呋喃基-C1-6-烷氧基，哌啶子基烷基、哌啶子基烷氧基、哌啶子基烷氧基烷基、嗎啉代烷基、嗎啉代烷氧基、嗎啉代烷氧基烷基、哌嗪子基烷基、哌嗪子基烷氧基、哌嗪子基烷氧基烷基、[1，2，4]-三唑-1-基烷基、[1，2，4]-三唑-1-基烷氧基、[1，2，4]-三唑-4-基烷基、[1，2，4]-三唑-4-基烷氧基、[1，2，4]-二唑-5-基烷基、[1，2，4]-二唑-5-基烷氧基、3-甲基-[1，2，4]-二唑-5-基烷基、3-甲基-[1，2，4]-二唑-5-基烷氧基、5-甲基-[1，2，4]-二唑-3-基烷基、5-甲基-[1，2，4]-二唑-3-基烷氧基、四唑-1-基烷基、四唑-1-基烷氧基、四唑-2-基烷基、四唑-2-基烷氧基、四唑-5-基烷基、四唑-5-基烷氧基、5-甲基-四唑-1-基烷基、5-甲基-四唑-1-基烷氧基、噻唑-4-基烷基、噻唑-4-基烷氧基、唑-4-基烷基、唑-4-基烷氧基、2-氧代-吡咯烷基烷基、2-氧代-吡咯烷基烷氧基、咪唑基烷基、咪唑基烷氧基、2-甲基-咪唑基烷基、2-甲基-咪唑基烷氧基或N-甲基哌嗪子基烷基、N-甲基哌嗪子基烷氧基、N-甲基哌嗪子基烷氧基烷基、二氧雜環(huán)戊烷基、二氧雜環(huán)己烷基、二硫雜環(huán)戊烷基、二硫雜環(huán)己烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基、4-甲基哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、2-羥基甲基吡咯烷基、3-羥基吡咯烷基、3，4-二-羥基吡咯烷基、3-乙酰氨基甲基吡咯烷基、3-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基-吡咯烷基、4-羥基哌啶基、4-氧代哌啶基、3，5-二甲基嗎啉基、4，4-二氧代硫代嗎啉基、4-氧代硫代嗎啉基、2，6-二甲基嗎啉基、2-氧代咪唑烷基、2-氧代唑烷基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代-[1，3]嗪基、2-氧代四氫嘧啶基，每一所述基團(tuán)任選被下列基團(tuán)取代鹵素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基或二羥基-C1-6-烷基氨基羰基，和-O-CH2CH(OH)CH2NRx基團(tuán)，其中NRx是單-或二-C1-6-烷基氨基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪子基或N-甲基哌嗪子基；其中，當(dāng)R1是萘基或環(huán)己烯并苯基時，至少沒有與X鍵合的環(huán)系如所規(guī)定被取代；或(C)R1是吡嗪基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基、吡喃基、四氫吡喃基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、異喹啉基、苯并[b]噻吩基、異苯并呋喃基、苯并咪唑基、2-氧代苯并咪唑基、唑基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、三嗪基、二氫苯并呋喃基、2-氧代二氫苯并[d][1，3]嗪基、4-氧代二氫咪唑基、5-氧代-4H-[1，2，4]三嗪基、3-氧代-4H-苯并[1，4]噻嗪基、四氫喹喔啉基、1，1，3-三氧代二氫-2H-1λ6-苯并[1，4]噻嗪基、1-氧代吡啶基、二氫-3H-苯并[1，4]嗪基、2-氧代四氫苯并[e][1，4]二氮雜?；?、2-氧代二氫苯并[e][1，4]二氮雜?；?H-吡咯啉基、酞嗪基、1-氧代-3H-異苯并呋喃基、4-氧代-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶基、3-氧代-4H-苯并[1，4]嗪基、[1，5]二氮雜萘基、二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪基、1，1-二氧代二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪基、2-氧代-1H-吡啶并[2，3b][1，4]嗪基、二氫-1H-吡啶并[2，3b][1，4]嗪基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基、苯并唑基、2-氧代苯并唑基、2-氧代-1，3-二氫吲哚基、2，3-二氫吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、二氧雜環(huán)戊烷基、二氧雜環(huán)己烷基、二硫雜環(huán)戊烷基、二硫雜環(huán)己烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、2-羥基甲基吡咯烷基、3-羥基吡咯烷基、3，4-二羥基吡咯烷基、4-羥基哌啶基、4-氧代哌啶基、3，5-二甲基嗎啉基、4，4-二氧代硫代嗎啉基、4-氧代硫代嗎啉基、2，6-二甲基嗎啉基、四氫吡喃基、2-氧代咪唑烷基、2-氧代唑烷基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代[1，3]嗪基、2-氧代氮雜環(huán)庚烷基或2-氧代四氫嘧啶基；R2是C1-C6-烷基或C3-C6-環(huán)烷基；R3分別獨立地為H、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基羰基或C1-C6-烷?；籖4是C1-C6-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、C2-C6-鏈烯基或未取代或取代的芳基-C1-C6-烷基；R5是C1-C6-烷基、C1-C6-羥基烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷酰氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-氨基烷基、C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-二烷基氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷?；被?C1-C6-烷基、HO(O)C-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-O-(O)-C-C1-C6-烷基、H2N-C(O)-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-HN-C(O)-C1-C6-烷基、(C1-C6-烷基)2N-C(O)-C1-C6-烷基、C2-C8-鏈烯基、C2-C8-炔基、氰基-C1-C6-烷基、鹵代-C1-C6-烷基、任選取代的芳基-C0-C6-烷基、任選取代的C3-C8-環(huán)烷基-C0-C6-烷基或任選取代的雜環(huán)基-C0-C6-烷基，或其鹽或前藥，或其中一個或多個原子被它們的穩(wěn)定的非放射性同位素替代的化合物，特別是其可藥用鹽。
2.權(quán)利要求1的化合物，其特征在于，所述化合物是通式(IA)化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5和X分別如上文關(guān)于式(I)化合物所定義。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中X是CH2；R1如(B)或(C)中所定義；R2是C1-C6-烷基；且R4是C1-C6-烷基。
4.權(quán)利要求1-3任一項的化合物，其中X是CH2；R1如(B)或(C)中所定義；R2是C1-C6-烷基；R3是H；R4是C1-C6-烷基；R5是C1-C6-烷基、鹵代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C2-C8-炔基、氰基-C1-C6-烷基、任選取代的C3-C6-環(huán)烷基、C3-C8-環(huán)烷基-C1-C6-烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)基-C0-C6-烷基，其中對于C0-烷基，任選取代的雜環(huán)基-C0-C6-烷基是經(jīng)由碳原子鍵合的，或H2N-C(O)-C1-C6-烷基；或其可藥用鹽。
5.權(quán)利要求1-4任一項的化合物，其中R1選自苯并咪唑基、二-C1-6-烷氧基嘧啶基、2-或5-苯并[b]噻吩基、6-或7-異喹啉基、6-或7-四氫喹啉基、6-或7-四氫異喹啉基、6-喹喔啉基、6-或7-喹唑啉基、二氫-3H-苯并[1，4]嗪基、3，4-二氫-2H-苯并[1，4]嗪基、3-氧代-4H-苯并[1，4]嗪基、2-氧代苯并唑基、2-氧代-1，3-二氫吲哚基、2，3-二氫吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、6-或7-喹啉基、6-或7-異喹啉基、6-或7-四氫喹啉基、氧代四氫喹啉基、6-或7-四氫異喹啉基、6-喹喔啉基、6-或7-喹唑啉基、吲哚基、3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]嗪基、2-氧代-2，3-二氫苯并唑基、2，3-二氫苯并噻嗪基、咪唑基、吡啶基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡咯并[3，2-c]吡啶基、吡咯并[2，3-c]吡啶基、吡咯并[3，2-b]吡啶基、[1，2，3]三唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、萘基或環(huán)己烯并苯基，每一所述基團(tuán)被1-4個選自下列的基團(tuán)取代羥基、鹵素、氧代基、氧化物、氨基甲?；?、羧基、氰基、三氟甲基、C1-C6-烷基、C1-6-烷氧基、羥基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基、二-C1-C6-烷基氨基、2，3-二羥基丙氧基、2，3-二羥基丙氧基-C1-6-烷氧基、2，3-二甲氧基丙氧基、甲氧基芐氧基、羥基芐氧基、苯乙氧基、亞甲二氧基芐氧基、二氧雜環(huán)戊烷基-C1-6-烷氧基、環(huán)丙基-C1-6-烷氧基、吡啶基氨基甲酰基氧基-C1-6-烷氧基、3-嗎啉代-2-羥基丙氧基、芐氧基-C1-6-烷氧基、吡啶甲基氧基、C1-6-烷氧基羰基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷基羰基氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基羰基氨基-C1-6-烷氧基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷基羰基氨基-C1-6-烷基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷基羰基氨基-C1-6-烷氧基、C3-6-環(huán)烷基羰基氨基-C1-6-烷基、C3-6-環(huán)烷基羰基氨基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、羥基-C1-6-烷基、羥基-C2-7-烷氧基-C1-6-烷基、羥基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基羰基氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基羰基氨基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基氨基羰基氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基氨基羰基氨基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷基、C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、二-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷基、二-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基羰基氧基-C1-6-烷基、C1-6-烷基-羰基氧基-C1-6-烷氧基、氰基-C1-6-烷基、氰基-C1-6-烷氧基、2-氧代唑烷基-C1-6-烷基、2-氧代唑烷基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基羰基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基羰基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基磺?；被?C1-6-烷基、C1-6-烷基磺?；被?C2-7-烷氧基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷基磺?；被?C1-6-烷基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷基磺?；被?C1-6-烷氧基、C1-6-烷基氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基氨基-C1-6-烷氧基、二-C1-6-烷基氨基-C1-6-烷基、二-C1-6-烷基氨基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基磺酰基-C1-6-烷基、C1-6-烷基磺?；?C1-6-烷氧基、羧基-C1-6-烷基、羧基-C1-6-烷氧基、羧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基羰基、酰基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷氧基羰基氨基、(N-羥基)-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷基、(N-羥基)-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基、(N-羥基)氨基羰基-C1-6-烷基、(N-羥基)氨基羰基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基-氨基羰基-C1-6-烷基、6-烷氧基氨基羰基-C1-6-烷氧基、(N-C1-6-烷氧基)-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷基、(N-C1-6-烷氧基)-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基、(N-酰基)-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基氨基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基氨基甲?；?、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基氨基甲?；?、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基羰基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基羰基氨基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基羰基氨基、1-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基咪唑-2-基、1-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基四唑-5-基、5-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基四唑-1-基、2-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基-4-氧代咪唑-1-基、氨基甲酰基-C1-6-烷基、氨基甲?；?C1-6-烷氧基、C1-6-烷基氨基甲?；?、二-C1-6-烷基氨基甲酰基、C1-6-烷基磺酰基、哌啶子基烷基、哌啶子基烷氧基、哌啶子基烷氧基烷基、嗎啉代烷基、嗎啉代烷氧基、嗎啉代烷氧基烷基、哌嗪子基烷基、哌嗪子基烷氧基、哌嗪子基烷氧基烷基、[1，2，4]-三唑-1-基烷基、[1，2，4]-三唑-1-基烷氧基、[1，2，4]-三唑-4-基烷基、[1，2，4]-三唑-4-基烷氧基、[1，2，4]-二唑-5-基烷基、[1，2，4]-二唑-5-基烷氧基、3-甲基-[1，2，4]-二唑-5-基烷基、3-甲基-[1，2，4]-二唑-5-基烷氧基、5-甲基-[1，2，4]-二唑-3-基烷基、5-甲基-[1，2，4]-二唑-3-基烷氧基、四唑-1-基烷基、四唑-1-基烷氧基、四唑-2-基烷基、四唑-2-基烷氧基、四唑-5-基烷基、四唑-5-基烷氧基、5-甲基-四唑-1-基烷基、5-甲基-四唑-1-基烷氧基、噻唑-4-基烷基、噻唑-4-基烷氧基、唑-4-基烷基、唑-4-基烷氧基、2-氧代-吡咯烷基烷基、2-氧代-吡咯烷基烷氧基、咪唑基烷基、咪唑基烷氧基、2-甲基-咪唑基烷基、2-甲基-咪唑基烷氧基、N-甲基哌嗪子基烷基、N-甲基哌嗪子基烷氧基、N-甲基哌嗪子基烷氧基烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基、4-甲基哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、2-羥基甲基吡咯烷基、3-羥基吡咯烷基、3，4-二羥基吡咯烷基、3-乙酰氨基甲基吡咯烷基、3-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基-吡咯烷基、4-羥基哌啶基、4-氧代哌啶基、3，5-二甲基嗎啉基、4，4-二氧代硫代嗎啉基、4-氧代硫代嗎啉基、2，6-二甲基嗎啉基、2-氧代咪唑烷基、2-氧代唑烷基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代-[1，3]嗪基和2-氧代四氫嘧啶基，其中，對于萘基或環(huán)己烯并苯基，至少沒有與X鍵合的環(huán)系如所規(guī)定被取代。
6.用于人或動物體的治療的權(quán)利要求1-5任一項的化合物。
7.藥物組合物，所述組合物包含游離形式或可藥用鹽形式的權(quán)利要求1-5任一項的化合物作為活性藥物組分。
8.權(quán)利要求1-5任一項的化合物在制備用于治療高血壓、心力衰竭、青光眼、心急梗塞、腎衰竭或再狹窄的藥物中的應(yīng)用。
9.權(quán)利要求8的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物與下列藥物聯(lián)合使用一種或多種具有心血管作用的藥物聯(lián)合施用，例如α-和β-阻滯劑例如酚妥拉明、苯氧基-苯扎明、哌唑嗪、特拉唑嗪、tolazine、氨酰心安、美托洛爾、萘羥心安、心得安、噻嗎洛爾、卡替洛爾等；血管擴(kuò)張劑例如肼苯噠嗪、長壓定、二氮嗪、硝普鹽、氟司喹南等；鈣拮抗劑例如氨利酮、芐環(huán)庚烷、地爾硫、苯乙二苯丙胺、氟桂嗪、硝吡胺甲酯、尼莫地平、perhexilene、異搏定、戈洛帕米、尼非地平等；ACE抑制劑例如西拉普利、甲巰丙脯酸、依那普利、賴諾普利等；鉀活化劑例如吡那地爾；抗血清素源性的例如酮色林；血栓素-合成酶抑制劑；中性肽鏈內(nèi)切酶抑制劑(NEP抑制劑)；血管緊張素II拮抗劑；以及利尿劑例如雙氫氯噻嗪、氯噻嗪、乙酰唑胺、氨氯吡脒、布美他尼、芐噻嗪、利尿酸、呋塞米、茚達(dá)立酮、美托拉宗、螺甾內(nèi)酯、氨苯蝶啶、氯噻酮等；交感神經(jīng)阻滯藥例如甲基多巴、可樂寧、胍那芐、利血平；以及適于治療人類和動物體內(nèi)與糖尿病或腎病癥例如急性或慢性腎衰竭相關(guān)的高血壓、心力衰竭或血管疾病的其它藥物。
10.治療或預(yù)防治療高血壓、心力衰竭、青光眼、心急梗塞、腎衰竭或再狹窄的方法，其特征在于，用有效量的權(quán)利要求1-5任一項的化合物治療人或動物體。
全文摘要
本申請涉及通式(I)所示新的鏈烷酰胺化合物，其中X是－CH
文檔編號C07D405/12GK1934083SQ200580008727
公開日2007年3月21日 申請日期2005年3月17日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月19日
發(fā)明者P·赫羅爾德, S·施圖茨, R·馬, V·欽克, A·斯托亞諾維奇, N·約特蘭, M·奎爾姆巴赫, D·貝恩克, C·馬蒂 申請人:斯皮德爾實驗股份公司