專(zhuān)利名稱(chēng)：制備二嗪衍生物的新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于制備式I的二嗪衍生物的新方法 式I，其中X是氟，氯或溴；A是 W是-CH2-CH2-或-CH＝CH-；n是1至10R1是環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基或雜芳基；式I的化合物可以用作用于制備例如在如EP 0 606 090中所述的液晶介質(zhì)組分的中間體，或作為根據(jù)式I-A的藥學(xué)活性物質(zhì)的中間體， 式II，其中
R1是鹵素；-O-烷基；-S-烷基；-S(O)-烷基；-S(O)2-烷基，-SF5，-NH-烷基；或烷基，所有的烷基任選被鹵素取代一次或數(shù)次；并且R2是氫；或鹵素；并且R3是氫；或備選地R1和R3是 相鄰的，并且與它們連接的苯環(huán)的碳原子一起形成 5元或6元雜環(huán)；并且A是 并且W是 -CH2-CH2-或-CH＝CH-。
術(shù)語(yǔ)″環(huán)烷基″是指具有3至7，優(yōu)選3至6個(gè)環(huán)原子的單環(huán)飽和烴環(huán)。這種飽和碳環(huán)基的實(shí)例是環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)庚基。
術(shù)語(yǔ)″雜環(huán)基″是指具有5至6個(gè)環(huán)原子的飽和單環(huán)，所述的飽和單環(huán)含有高達(dá)3，優(yōu)選1或2個(gè)獨(dú)立地選自N，O或S的雜原子并且余下的環(huán)原子是碳原子。這種飽和雜環(huán)基可以任選被如上定義的烷基，優(yōu)選被甲基取代1至3次，優(yōu)選1或2次。這種飽和雜環(huán)基的實(shí)例是吡咯烷基，嗎啉基，哌嗪基，N-甲基-哌嗪基，哌啶基等。
術(shù)語(yǔ)“芳基”是指具有6至10個(gè)環(huán)碳原子的單-或雙環(huán)芳族環(huán)。這種芳基的實(shí)例是苯基和萘基，優(yōu)選苯基。這種芳基任選被以下基團(tuán)取代1至3次，優(yōu)選1至兩次鹵素，氨基，羥基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，鹵化(C1-C4)烷基或鹵化(C1-C4)烷氧基。
術(shù)語(yǔ)“雜芳基”是指具有5至10，優(yōu)選5至6個(gè)環(huán)原子的單-或雙環(huán)芳族環(huán)，所述的芳族環(huán)含有高達(dá)3，優(yōu)選1或2個(gè)獨(dú)立地選自N，O或S中的雜原子，而余下的環(huán)原子是碳原子。這種雜芳基的實(shí)例是例如三唑基，咪唑基，吡唑基，四唑基，噻吩基，噻唑基，噁唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，苯并咪唑基，吲哚基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，喹啉基，喹唑啉基等，優(yōu)選三唑基和咪唑基，并且特別是三唑基。這樣的雜芳基任選被(C1-C4)烷基取代1至2次，優(yōu)選1次。
如此處所用的術(shù)語(yǔ)″烷基″是指含有1至6，優(yōu)選1至4個(gè)碳原子的飽和直鏈或支鏈烴，如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，2-丁基，叔丁基，正戊基，正己基。
如此處所用的術(shù)語(yǔ)″烷氧基″是指烷基-O-基團(tuán)，其中所述烷基如上所定義。
如此處所用的術(shù)語(yǔ)″鹵化烷基″是指如上所定義的烷基，其被鹵素，優(yōu)選被氟或氯，特別是被氟取代1次或數(shù)次，優(yōu)選1至6次，特別是1至3次。實(shí)例是二氟甲基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，全氟乙基等，特別是三氟甲基。
如此處所用的術(shù)語(yǔ)″鹵化烷氧基″是指如上所定義的烷氧基，其被鹵素，優(yōu)選被氟或氯，特別是被氟取代1次或數(shù)次。實(shí)例是二氟甲氧基，三氟甲氧基，2，2，2-三氟乙氧基，全氟乙氧基等，特別是三氟甲氧基。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”是指氟，氯，溴和碘，優(yōu)選氟，氯或溴，特別是氟和氯。
因此，本發(fā)明涉及一種用于根據(jù)方案1制備式I化合物的新方法 方案1中，X，環(huán)A，W和R1具有如上給出的含義，并且Y是碘或溴，且X和Y不同時(shí)為溴。式I的化合物的合成開(kāi)始于相應(yīng)的式III的二鹵代二嗪。這些式III的二鹵代二嗪的制備描述于后附的實(shí)施例中，或在例如WO 2004/000811，Pieterse，K.等，Chemistry-A European Journal 9(2003)5597-5604和Sato，N.，J.Heterocyclic Chem.，19(1982)673-674，Draper，T.L.等，J.Org.Chem.60(1995)748-50；Goodman，A.J.，Tetrahedron 55(1999)15067-15070；WO 2004/006922；Vlad，G.等，J.Org.Chem.67(2002)6550-6552；Zhang，Y.等，J.Med.Chem，47(2004)2453-2465；EP 0 742 212和Gacek，M.等，Acta Chem.Scand.B39(1985)691-696。
方案1步驟1中，在催化量的碘化亞銅和鈀配合物如Pd(PPh3)4，Pd(PPh3)2Cl2等的存在下，在Sonogashira交叉-偶合反應(yīng)中，式III的二鹵代二嗪與式IV的炔衍生物反應(yīng)。該反應(yīng)在堿如三乙胺，二異丙胺，異丙胺，哌啶，嗎啉或吡咯烷并且在溶劑如四氫呋喃，N，N-二甲基甲酰胺或它們的混合物中，在20℃至120℃之間變化的溫度下進(jìn)行，得到式V的衍生物。
在由還原步驟2進(jìn)行合成時(shí)，得到式I的化合物，其中W是-HC＝CH-。這種化合物稱(chēng)作I-a。優(yōu)選地，作為還原反應(yīng)，進(jìn)行催化氫化。催化劑通常作為細(xì)微分散的固體使用，或吸附在惰性載體如炭(C)，碳酸鈣(CaCO3)，硫酸鋇(BaSO4)或氧化鋁(Al)上。典型的催化劑是例如Pd/Pb/CaCO3(Pd-CaCO3-PbO體系，其中PbO起催化毒物的作用，并且減輕活性)，Pd/CaCO3，最終被喹啉中毒的Pd/BaSO4或Pt/BaSO4，特別是Pd/CaCO3或Pd/Pb/CaCO3。備選地，可以將硼化鎳(Ni2B)用作催化劑。加入的催化劑的mol％可以在1mol％和50mol％之間，優(yōu)選5和25mol％之間變化。最后，根據(jù)步驟3，可以將催化毒物類(lèi)用來(lái)減緩反應(yīng)，并且用來(lái)防止進(jìn)一步的氫化。該反應(yīng)典型地在0℃和50℃之間的溫度下，在1×103和4×105Pa之間，優(yōu)選2×103和15×104Pa之間的氫壓力下，在溶劑如乙酸乙酯，己烷，四氫呋喃或它們的混合物中進(jìn)行。備選地，可以用在液氨(或某些純的伯胺類(lèi)如乙胺)中的鈉或鋰金屬將炔基(-C≡C-)氫化為鏈烯基(W是-HC＝CH-)。
當(dāng)由還原步驟3進(jìn)行合成時(shí)，得到式I的化合物，其中W是-CH2-CH2-。這種化合物稱(chēng)作I-b。優(yōu)選地，作為還原反應(yīng)，進(jìn)行催化氫化。典型的催化劑是例如Pt，PtO2，Pd，Rh，Ru和Ni(后過(guò)渡金屬)-通常作為細(xì)微分散固體或吸附在惰性載體如炭(C)，碳酸鈣(CaCO3)或氧化鋁(Al)上使用。優(yōu)選使用Pd/C，Pd/CaCO3或PtO2。加入的催化劑的mol％可以在1mol％和50mol％之間，優(yōu)選5和25mol％之間變化。該反應(yīng)典型地在0℃和50℃之間的溫度下，在1×103和4×105Pa之間，優(yōu)選2×103和15×104Pa之間的氫壓力下，在溶劑如甲醇，乙醇，四氫呋喃，丙酮，乙酸乙酯或它們的混合物中進(jìn)行。備選地，各種均相催化劑也有效，例如Wilkinson′s催化劑[(PPh3)3RhCl]。
方案1的步驟4中，將式I-a的化合物由還原反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)榈玫降氖絀-b的化合物。優(yōu)選地，作為還原反應(yīng)，進(jìn)行催化氫化。典型的催化劑是例如Pt，PtO2，Pd，Rh，Ru和Ni(后過(guò)渡金屬)-通常作為細(xì)微分散固體或吸附在惰性載體如炭(C)，碳酸鈣(CaCO3)或氧化鋁(Al)上使用。優(yōu)選使用Pd/C，Pd/CaCO3或PtO2。加入的催化劑的mol％可以在1mol％和50mol％之間，優(yōu)選5和25mol％之間變化。該反應(yīng)典型地在0℃和50℃之間的溫度下，在1×103和4×105Pa之間，優(yōu)選2×103和15×104Pa之間的氫壓力下，在溶劑如甲醇，乙醇，四氫呋喃，丙酮，乙酸乙酯或它們的混合物中進(jìn)行。備選地，各種均相催化劑也有效，例如Wilkinson′s催化劑[(PPh3)3RhCl]。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是一種根據(jù)方案1的步驟2或步驟3的方法，用于制備式I的二嗪衍生物， 式I，該方法包括在催化劑存在下，用氫氫化式V的化合物的步驟， 式V，得到式I的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是一種根據(jù)方案1的步驟2的方法，用于制備式I-a的二嗪衍生物， 式I-a，該方法包括在催化劑存在下，用氫氫化式V的化合物的步驟， 式V，得到式I-a的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是一種根據(jù)方案1的步驟3的方法，用于制備式I-b的二嗪衍生物， 式I-b，該方法包括在催化劑存在下，用氫氫化式V的化合物的步驟， 式V，得到式I-b的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是一種根據(jù)方案1的步驟4的方法，用于制備式I-b的二嗪衍生物，
式I-b，該方法包括在催化劑存在下，用氫氫化式I-a的化合物的步驟， 式I-a，得到式I-b的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是一種根據(jù)方案1的方法，用于制備式I的二嗪衍生物，其中X是氯或溴，n是1至4。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是一種根據(jù)方案1的方法，用于制備式I的二嗪衍生物，其中X是 氯或溴n是 1至4R1是 雜芳基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是一種根據(jù)方案1的方法，用于制備式I的二嗪衍生物，其中R1是 雜芳基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是一種根據(jù)方案1的方法，用于制備式I的二嗪衍生物，其中W是-CH2-CH2-。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是一種根據(jù)方案1步驟2b的方法，用于制備式I的二嗪衍生物，其中W是-CH2-CH2-。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是一種根據(jù)方案1的方法，用于制備式I的二嗪衍生物，其中W是-CH＝CH-。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是一種根據(jù)方案1步驟2a的方法，用于制備式I的二嗪衍生物，其中W是-CH＝CH-。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是一種根據(jù)方案1的方法，用于制備式I的二嗪衍生物，其中W是-CH2-CH2-；并且氫化步驟2中的催化劑是Pd/C或PtO2。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是一種根據(jù)方案1的方法，用于制備式I的二嗪衍生物，其中W是-CH2-CH2-；并且氫化步驟2中的催化劑是PtO2。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是一種根據(jù)方案1的方法，用于制備式I的二嗪衍生物，其中W是-CH2-CH2-或-CH＝CH-；并且氫化步驟2中的催化劑是Pd/CaCO3。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是一種根據(jù)方案1的方法，用于制備式I的二嗪衍生物，其中W是-CH＝CH-；并且氫化步驟中的催化劑是Pd/CaCO3或Pd/Pb/CaCO3。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是一種根據(jù)方案1的方法，用于制備式I的二嗪衍生物，其中環(huán)A是 本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是一種根據(jù)方案1的方法，用于制備式I的二嗪衍生物，其中環(huán)A是 本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是一種根據(jù)方案1的方法，用于制備式I的二嗪衍生物，其中環(huán)A是 本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是一種根據(jù)方案1的方法，用于制備式I的二嗪衍生物，其中環(huán)A是 提供如下實(shí)施例和參考文獻(xiàn)是為了有助于理解本發(fā)明，本發(fā)明的真正范圍由所附權(quán)利要求闡述。應(yīng)當(dāng)理解，可以在不偏離本發(fā)明精神的情況下對(duì)所述的方法進(jìn)行改進(jìn)。
實(shí)施例A原料3-氯-6-碘-噠嗪的制備于0℃向3，6-二氯-噠嗪(1.0g，6.71mmol)和NaI(1.35g，9.0mmol)在氯仿(2.5ml)中的懸浮液中加入氫碘酸(57重量％)(2.85g，25.6mmol)。將混合物于室溫(r.t.)攪拌20小時(shí)，然后傾倒入100ml冰水和20ml 10N氫氧化鈉(NaOH)的混合物中。加入氯仿(50ml)，并且將混合物攪拌10分鐘(min)。分離有機(jī)相，并且用氯仿(1×50ml)萃取水層，并且合并的有機(jī)相用硫酸鎂(MgSO4)干燥，真空濃縮，得到3-氯-6-碘-噠嗪，為灰白色固體。產(chǎn)量1.16g(72％)MSM＝340.6(ESI+)1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.22(d，J＝8.9Hz，1H)，7.83(d，J＝8.9Hz，1H)5-溴-2-氯-嘧啶的制備將2-嘧啶醇鹽酸鹽(13.26g，100mmol)溶解于2N NaOH(50ml)中，并且加入溴(17.98g，112.5mmol)，歷時(shí)15分鐘。將混合物于室溫?cái)嚢?5分鐘，然后真空濃縮，得到淺褐色固體。
將該固體懸浮在磷酰氯(125ml)中，加入N，N-二甲基苯胺(9.35g，77mmol)，并且將混合物加熱回流3小時(shí)。在冷卻后，將反應(yīng)混合物在攪拌下慢慢地傾倒在1L冰水上，并且將得到的混合物用二乙醚(3×200ml)萃取。將萃取液用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并且真空濃縮，得到5-溴-2-氯-嘧啶，為淡黃色固體。產(chǎn)量10.85g(56％)1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.70(s，2H)5-溴-2-碘-嘧啶的制備于0℃向5-溴-2-氯-嘧啶(5.80g，30mmol)和碘化鈉(7.5g，50mmol)在氯仿(20ml)中的懸浮液中加入氫碘酸(57重量％)(2.85g，25.6mmol)。在除去冷卻后，將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?0小時(shí)，然后傾倒在200ml冰水和30ml 10N NaOH的混合物中。加入氯仿(150ml)，并且將混合物攪拌10分鐘。分離有機(jī)相，用氯仿(2×100ml)萃取水層，并且將合并的有機(jī)相用MgSO4干燥，真空濃縮，得到5-溴-2-碘-嘧啶，為淡黃色固體。產(chǎn)量6.29g(84％)MSM＝284.8(ESI+)1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.54(s，2H)7.56(d，J＝16.4Hz，1H)，7.59-7.66(m，4H)。
1-丁-3-炔基-1H-[1，2，3]三唑的制備在氮?dú)夥障?，將?3-炔-1-醇(49.57g，707.2mmol)和三乙胺(107.7mL，777mmol，用KOH干燥)溶解于無(wú)水二氯甲烷(500mL)中，并且冷卻至0℃。在保持溫度低于5℃的同時(shí)，將溶解于500mL的無(wú)水二氯甲烷中的甲磺酰氯(54.8mL，708mmol)在90分鐘內(nèi)加入。將混合物于室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，然后傾倒在2.5L的冰水上。分離有機(jī)相，并且用2×500mL的水和1×250mL的鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。除去揮發(fā)物，得到94.18g的甲磺酸酯(631.2mmol，89.2％)，為黃色液體。
在惰性氣氛下，將NaOH(37.86g，946.5mmol)，碘化鈉(94.65g，631.5mmol)和1H-[1，2，3]三唑(61.03g，883.6mmol)在2-甲基-2-丁醇(750mL)中的懸浮液回流1小時(shí)。在冷卻至室溫后，在5分鐘內(nèi)加入所述的甲磺酸酯(94.18g，631.2mmol)。然后，將得到的懸浮液加熱回流3小時(shí)，冷卻至室溫，并且于45℃真空濃縮。
加入水(500mL)和二氯甲烷(1L)，分離有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，并且于30℃除去揮發(fā)物。將剩余物在1mm Hg下蒸餾。于20-70℃收集初餾物。主要餾分于123-129℃蒸餾，為無(wú)色、混濁液體。在用硅藻土過(guò)濾后，得到1-丁-3-炔基-1H-[1，2，3]三唑，為無(wú)色液體(29.77g，38.9％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.05(t，1H)，2.75(dt，2H)，4.5(t，2H)，7.65(s，1H)，7.7(s，1H)實(shí)施例13-氯-6-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-噠嗪將3-氯-6-碘-噠嗪(11.56g，48.1mmol)，1-丁-3-炔基-1H-[1，2，3]三唑(6.99g，57.7mmol)和三乙胺(Net3)(94ml)溶解于DMF(188ml)，并且在攪拌下加入碘化亞銅(CuI)(0.981g，5.15mmol)。在使氬的氣流通過(guò)混合物10分鐘后，加入四(三苯膦)鈀(0)(2.836g，2.43mmol)，并且于室溫繼續(xù)攪拌6小時(shí)。加入二氯甲烷(300ml)，并且用0.5N鹽酸(HCl)和鹽水洗滌混合物，用Na2SO4干燥，并且真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)快速柱色譜(乙酸乙酯)純化，得到3-氯-6-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-炔基)-噠嗪，為無(wú)色固體。產(chǎn)量9.52g(85％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝3.12(t，2H，CH2-C≡)，4.67(t，2H，CH2-N)，7.39(d，1H，噠嗪)，7.45(d，1H，噠嗪)，7.70(s，1H，三唑)，7.73(s，1H，三唑)。
將3-氯-6-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-炔基)-噠嗪(2.50g，10.7mmol)溶解于乙酸乙酯(450ml)，并且在炭載鈀(10％，2.50g)存在下，于室溫在3×103Pa H2-壓力下氫化3.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物過(guò)濾，并且真空濃縮。將剩余物溶解于THF(10ml)，并且加入至芐醇(0.94ml，9.0mmol)和叔丁醇鈉(NaOtBu)(0.842g，8.76mmol)的THF(80ml)溶液中。在攪拌2小時(shí)后，加入乙酸乙酯(100ml)，將混合物用飽和氯化銨(NH4Cl)洗滌，用Na2SO4干燥，并且真空濃縮。在經(jīng)快速柱色譜(乙酸乙酯)后，得到3-氯-6-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-噠嗪，為無(wú)色固體。產(chǎn)量1.14g(45％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.76-1.84(m，2H，CH2-CH2-C＝)，1.97-2.05(m，2H，CH2-CH2-N)，2.98(t，2H，CH2-C＝)，4.43(t，2H，CH2-N)，7.25(d，1H，噠嗪)，7.40(d，1H，噠嗪)，7.52(s，1H，三唑)，7.68(s，1H，三唑)。
實(shí)施例23-氯-6-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-噠嗪，開(kāi)始于3-氯-6-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-炔基)-噠嗪3-氯-6-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-噠嗪將3-氯-6-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-炔基)-噠嗪(0.100mg，0.43mmol)溶解于甲醇(10ml)，并且在氧化鉑(IV)×H2O(0.044mg，0.18mmol)存在下，于室溫在3×103Pa H2-壓力下氫化4.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物過(guò)濾，并且在真空濃縮，得到3-氯-6-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-噠嗪，為無(wú)色固體。產(chǎn)量0.059g(58％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.76-1.84(m，2H，CH2-CH2-C＝)，1.97-2.05(m，2H，CH2-CH2-N)，2.98(t，2H，CH2-C＝)，4.43(t，2H，CH2-N)，7.25(d，1H，噠嗪)，7.40(d，1H，噠嗪)，7.52(s，1H，三唑)，7.68(s，1H，三唑)。
實(shí)施例32-溴-5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-烯基)-吡嗪2-溴-5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-炔基)-吡嗪將2-溴-5-碘-吡嗪(13.69g，48.0mmol)，1-丁-3-炔基-1H-[1，2，3]三唑(7.01g，57.9mmol)和三乙胺(NEt3)(94ml)溶解于DMF(188ml)，并且在攪拌下加入碘化亞銅(CuI)(0.984g，5.17mmol)。在使氬的氣流通過(guò)混合物10分鐘后，加入四(三苯膦)鈀(0)(2.844g，2.46mmol)，并且于室溫繼續(xù)攪拌5小時(shí)。加入二氯甲烷(300ml)；將混合物用0.5N鹽酸(HCl)和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，并且真空濃縮。粗產(chǎn)物由快速柱色譜(乙酸乙酯/己烷7∶3)純化，得到2-溴-5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-炔基)-吡嗪，為無(wú)色固體。產(chǎn)量9.99g(75％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝3.10(t，2H，CH2-C≡)，4.66(t，2H，CH2-N)，7.70(s，1H，三唑)，7.72(s，1H，三唑)，8.31(d，1H，吡嗪)，8.60(d，1H，吡嗪)。
2-溴-5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-烯基)-吡嗪將2-溴-5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-炔基)-吡嗪(0.501mg，1.80mmol)溶解于乙酸乙酯(115ml)，并且在碳酸鈣載鈀(10％，0.454g)存在下，于室溫在3×103Pa H2-壓力下氫化4.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物過(guò)濾，并且真空濃縮，得到2-溴-5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-烯基)-吡嗪，為無(wú)色固體。產(chǎn)量0.386g(77％)。
MSM＝280.1，282.2(ESI+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝3.33(dq，2H，CH2-C＝)，4.59(t，2H，CH2-N)，6.04(dt，1H，＝CH-CH2)，6.47(d，1H，＝CH-C＝)，7.57(s，1H，三唑)，7.69(s，1H，三唑)，8.19(d，1H，吡嗪)，8.64(d，1H，吡嗪)。
實(shí)施例42-溴-5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-吡嗪，開(kāi)始于2-溴-5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-炔基)-吡嗪將2-溴-5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-炔基)-吡嗪(2.50g，9.0mmol)溶解于甲醇(700ml)，并且在氧化鉑(IV)×H2O(0.840g，3.40mmol)存在下，于室溫在3×103Pa H2-壓力下氫化2小時(shí)。將反應(yīng)混合物過(guò)濾，并且真空濃縮，得到2-溴-5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-吡嗪，為無(wú)色固體。產(chǎn)量1.63g(64％)MSM＝282.1，284.2(ESI+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.72-1.80(m，2H，CH2-CH2-C＝)，1.94-2.01(m，2H，CH2-CH2-N)，2.79(t，2H，CH2-C＝)，4.42(t，2H，CH2-N)，7.51(s，1H，三唑)，7.69(s，1H，三唑)，8.17(d，1H，吡嗪)，8.57(d，1H，吡嗪)。
實(shí)施例52-溴-5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-吡嗪，開(kāi)始于2-溴-5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-烯基)-吡嗪2-溴-5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-吡嗪將2-溴-5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-烯基)-吡嗪(0.020mg，0.07mmol)溶解于甲醇(4ml)，并且在氧化鉑(IV)×H2O(0.007mg，0.03mmol)存在下，于室溫在3×103Pa H2-壓力下氫化1小時(shí)。將反應(yīng)混合物過(guò)濾，并且真空濃縮，得到80∶20比率的2-溴-5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-吡嗪和2-溴-5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-吡嗪。
MSM＝282.1，284.2(ESI+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.72-1.80(m，2H，CH2-CH2-C＝)，1.94-2.01(m，2H，CH2-CH2-N)，2.79(t，2H，CH2-C＝)，4.42(t，2H，CH2-N)，7.51(s，1H，三唑)，7.69(s，1H，三唑)，8.17(d，1H，吡嗪)，8.57(d，1H，吡嗪)。
實(shí)施例65-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-2-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-嘧啶將5-溴-2-氯-嘧啶(0.500g，2.53mmol)，1-丁-3-炔基-1H-[1，2，3]三唑(0.368g，3.03mmol)和三乙胺(NEt3)(5.0ml)溶解于DMF(10ml)，并且在攪拌下加入碘化亞銅(CuI)(0.052g，0.27mmol)。在使氬的氣流通過(guò)混合物10分鐘后，加入四(三苯膦)鈀(0)(0.149g，0.13mmol)，并且于80℃繼續(xù)攪拌4小時(shí)。加入二氯甲烷(125ml)，將混合物用0.5N鹽酸(HCl)和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，并且真空濃縮。粗產(chǎn)物由快速柱色譜(乙酸乙酯/己烷4∶1)純化，得到2-氯-5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-炔基)-嘧啶，為無(wú)色固體。產(chǎn)量373mg(63％)。
MSM＝234(API+)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝3.10(t，2H，CH2-C≡)，4.63(t，2H，CH2-N)，7.64(s，1H，三唑)，7.72(s，1H，三唑)8.54(s，2H，嘧啶)。
將2-氯-5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-炔基)-嘧啶(2.52g，10.8mmol)溶解于乙酸乙酯(210ml)，并且在碳酸鈣載鈀(10％，2.55g)存在下，于室溫在3×103Pa H2-壓力下氫化2.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物過(guò)濾，并且真空濃縮，得到2-氯-5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-嘧啶，為無(wú)色固體。產(chǎn)量2.15g(84％)MSM＝236.2，238.2(ESI+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.60-1.68(m，2H，CH2-CH2-C＝)，1.94-2.02(m，2H，CH2-CH2-N)，2.62(t，2H，CH2-C＝)，4.42(t，2H，CH2-N)，7.50(s，1H，三唑)，7.70(s，1H，三唑)，8.41(s，2H，嘧啶)。
實(shí)施例75-溴-2-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-嘧啶將5-溴-2-碘-嘧啶(1.14g，4.0mmol)，1-丁-3-炔基-1H-[1，2，3]三唑(0.533g，4.4mmol)和三乙胺(NEt3)(2ml)溶解于DMF(1ml)，并且在攪拌下加入碘化亞銅(CuI)(0.38g，0.2mmol)。在使氬的氣流通過(guò)混合物10分鐘后，加入雙(三苯膦)二氯化鈀(II)(0.140g，0.2mmol)，并且于室溫繼續(xù)攪拌3小時(shí)。加入氯仿(300ml)，將混合物用1N HCl和水洗滌，用MgSO4干燥，并且真空濃縮。將剩余物由快速柱色譜(氯仿(100％)-＞乙酸乙酯(100％))純化，得到5-溴-2-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-炔基)-嘧啶，為米色固體。產(chǎn)量0.96g(86％)。
MSM＝277.9(ESI+)5-溴-2-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-嘧啶將5-溴-2-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-炔基)-嘧啶(1.50g，5.4mmol)溶解于THF(400ml)，并且在碳酸鈣載鈀(10％，1.20g)存在下，于室溫在3×103Pa H2-壓力下氫化8小時(shí)。將反應(yīng)混合物過(guò)濾，并且真空濃縮，得到5-溴-2-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-嘧啶，為無(wú)色固體。產(chǎn)量1.34g(88％)。
MSM＝282.1，284.2(ESI+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.83-1.90(m，2H，CH2-CH2-C＝)，1.95-2.04(m，2H，CH2-CH2-N)，2.97(t，2H，CH2-C＝)，4.44(t，2H，CH2-N)，7.54(s，1H，三唑)，7.75(s，1H，三唑)，8.70(s，2H，嘧啶)。
實(shí)施例8用不同的催化劑對(duì)鹵素-二嗪-炔-衍生物的氫化將不同的鹵素-二嗪-炔衍生物溶解于適宜的溶劑中，并且在催化劑存在下氫化。將反應(yīng)混合物過(guò)濾，并且真空濃縮，得到5-溴-2-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-嘧啶，為無(wú)色固體。所使用的催化劑和反應(yīng)條件(mol％催化劑，溶劑，反應(yīng)溫度，反應(yīng)時(shí)間)列于表1中。得到烯烴(A)和烷烴(B)的比率由1H-NMR(400MHz，CDCl3)檢測(cè)。分離出主要產(chǎn)物時(shí)，給出產(chǎn)率。
表1
根據(jù)下面的1H-NMR-信號(hào)(下劃線)的整數(shù)，由1H-NMR(400MHz，CDCl3)檢測(cè)得到的烯烴(A)和烷烴(B)的比率。
I)-CH2-CH2-三唑II)-CH2-CH2-三唑III)-CH2-CH2-三唑；IV)-CH2-CH2-三唑；
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1.一種制備式I的二嗪衍生物的方法， 式I，其中X是氟，氯或溴；環(huán)A是 或 W是-CH2-CH2-或-CH＝CH-；n是1至10R1是環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基或雜芳基；該方法包括以下步驟a)使式II的二嗪 式II，其中Y是碘或溴；X和環(huán)A如上所定義；并且X和Y不同時(shí)是溴；與式IV的化合物偶合，HC≡C-(CH2)n-R1式IV，其中R1如上所定義；得到式V的化合物， 式V，其中X，環(huán)A和R1如上所定義；和b)在催化劑存在下，用氫氫化式V的化合物；得到式I的化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，用于制備式I的二嗪衍生物， 式I，式中X，環(huán)A，W和R1具有權(quán)利要求1中給出的含義，該方法包括在催化劑存在下，用氫氫化式IV的化合物的步驟， 式IV，其中X，環(huán)A和R1具有權(quán)利要求1中給出的含義，得到式I的化合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任何一項(xiàng)的方法，其中X是氯或溴；n是1至4；并且R1是環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基或雜芳基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任何一項(xiàng)的方法，其中R1是雜芳基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任何一項(xiàng)的方法，其中W是-CH-CH-。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任何一項(xiàng)的方法，其中W是-CH＝CH-。
7.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中氫化步驟中的催化劑是Pd/C或PtO2。
8.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中氫化步驟中的催化劑是PtO2。
9.根據(jù)權(quán)利要求5至6中任何一項(xiàng)的方法，其中氫化步驟中的催化劑是Pd/CaCO3。
10.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中氫化步驟中的催化劑是Pd/CaCO3或Pd/Pb/CaCO3。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備式(I)的吡嗪衍生物的新方法，該衍生物可以用作用于制備液晶介質(zhì)組分或藥學(xué)活性物質(zhì)的中間體。
文檔編號(hào)C07D403/06GK1934102SQ200580009511
公開(kāi)日2007年3月21日 申請(qǐng)日期2005年3月31日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月2日
發(fā)明者M·埃格, W·珍妮, T·馮希施海特, E·福斯 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司