專利名稱：制備5α－孕烷衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作角鯊胺的合成中間體的5α-孕烷衍生物的制備方法。
背景技術(shù)：
角鯊胺是由式(V) 所代表的化合物，據(jù)報(bào)道其顯示針對(duì)革蘭氏陽性細(xì)菌、革蘭氏陰性細(xì)菌、真菌等的強(qiáng)抗菌活性，以及抗癌活性，并且作為新的抗生素引起注意。
常規(guī)地，角鯊胺從狗鯊(dogfish)的肝中提取。然而，鑒于其0.001-0.002wt％的極低含量和低提取效率，已經(jīng)研究了各種化學(xué)合成方法。特別地，已知由式(IV) 所表示的(20S)-7α，21-二羥基-20-甲基-5α-孕-3-酮(WO01/79255，和OrganicLetters，第2卷，第2921頁(2000))和由式(VI)
所代表的(20S)-21-叔-丁基二甲基甲硅氧基-7α-羥基-20-甲基-5α-孕-3-酮(WO03/51904)是可以在相對(duì)較少步驟中轉(zhuǎn)化為角鯊胺的有用的合成中間體。
常規(guī)地，作為(20S)-7α，21-二羥基-20-甲基-5α-孕-3-酮的制備方法，已經(jīng)開發(fā)了包括在液氨中使用不少于30當(dāng)量的金屬鋰使(20S)-7α，21-二羥基-20-甲基孕-4-烯-3-酮進(jìn)行所謂的Birch還原以在5-位上立體選擇性還原到α形式的方法(WO01/79255)，包括在液氨中使用10當(dāng)量的金屬鋰，使(20S)-7α，21-二羥基-20-甲基孕烷-1，4-二烯-3-酮進(jìn)行Birch還原的方法(WO02/20552)等。
此外，作為(20S)-21-叔-丁基二甲基甲硅氧基-7α-羥基-20-甲基-5α-孕-3-酮的制備方法，已知包括以如上述產(chǎn)生(20S)-7α，21-二羥基-20-甲基-5α-孕-3-酮的相同方式還原(20S)-7α，21-二羥基-20-甲基孕烷-1，4-二烯-3-酮，并接著用叔-丁基二甲基甲硅烷基基團(tuán)保護(hù)所述化合物在21位上的羥基基團(tuán)的方法(WO03/51904)。

發(fā)明內(nèi)容
然而上述方法的產(chǎn)率最高是71％，考慮到孕烷衍生物是昂貴的原材料的事實(shí)，所述方法不能被視為優(yōu)選的制備方法，但是在其工業(yè)實(shí)施之前，具有改善的空間。
因此，本發(fā)明的目的是提供有效制備用作角鯊胺的合成中間體的(20S)-7α，21-二羥基-20-甲基-5α-孕-3-酮，和(20S)-7α，21-二羥基-20-甲基-5α-孕-3-酮衍生物的方法，其中在21-位和/或7-位上的羥基基團(tuán)用保護(hù)基進(jìn)行保護(hù)，該方法包括立體選擇性地將(20S)-7α，21-二羥基-20-甲基孕烷-1，4-二烯-3-酮衍生物或(20S)-7α，21-二羥基-20-甲基孕-4-烯-3-酮衍生物還原為5α形式，接著，當(dāng)需要時(shí)，去除5α形式的羥基-保護(hù)基。
在前述常規(guī)反應(yīng)中，被立體選擇性地轉(zhuǎn)化為5α形式的酮衍生物獲自作為原料化合物的不飽和的酮，所述酮在4-和5-位上至少具有碳-碳雙鍵，其對(duì)應(yīng)于所謂的將不飽和的酮轉(zhuǎn)化為飽和的酮的部分還原。然而，按照常規(guī)反應(yīng)，已經(jīng)闡明的是由于副反應(yīng)，飽和的酮進(jìn)一步還原以得到醇形式。為了抑制這種副反應(yīng)，重要的是以接近當(dāng)量數(shù)的量使用還原劑進(jìn)行所述反應(yīng)，這是部分還原所必需的。然而，在常規(guī)反應(yīng)中，使用大量過量的金屬鋰。
本發(fā)明人已經(jīng)集中研究了常規(guī)方法低產(chǎn)率的原因并且發(fā)現(xiàn)因?yàn)榱u基基團(tuán)存在于原材料孕烷衍生物的21-位上，即，因?yàn)樽鳛檫€原劑的金屬鋰由于存在于21-位上的高反應(yīng)性伯羥基基團(tuán)而分解從而失去還原能力，使用過量的金屬鋰是不可避免的，并且由于伯羥基基團(tuán)還在還原反應(yīng)中充當(dāng)質(zhì)子給予體，其又進(jìn)一步促進(jìn)所述反應(yīng)，副產(chǎn)出醇形式。
基于這樣的發(fā)現(xiàn)，使用其中21-位上的羥基基團(tuán)被保護(hù)起來的化合物作為原料化合物進(jìn)行反應(yīng)。結(jié)果，抑制了由于羥基基團(tuán)造成的還原劑的分解(decomposition)和作為質(zhì)子給予體的作用。結(jié)果，可以減少待使用的還原劑的量，可以抑制所述副反應(yīng)，并且可以增加目標(biāo)5α-孕烷衍生物的產(chǎn)率，因此解決了常規(guī)方法的問題。
因此，本發(fā)明提供下列各項(xiàng)。
(1)一種制備由式(II) 所表示的5α-孕烷衍生物的方法，其中R11和R12分別獨(dú)立地是氫原子或羥基保護(hù)基(其后有時(shí)在本說明書中被稱為化合物(II))，所述方法包括使由式(I)
所表示的孕烷衍生物與選自堿金屬和堿土金屬的金屬在存在質(zhì)子給予體和胺和/或氨的情況下進(jìn)行反應(yīng)，在所述式(I)中，R1是羥基-保護(hù)基，R2是氫原子或羥基-保護(hù)基，R3和R4分別是氫原子或組合形成鍵(其后，有時(shí)在本說明書中被稱為化合物(I))。
(2)上述提及的(1)的方法，其中R2和R12是氫原子。
(3)上述提及的(1)或(2)的方法，其中R3和R4組合形成鍵。
(4)上述提及的(3)的方法，其中R1和R11是三取代的甲硅烷基基團(tuán)，其具有選自由下列組成的組的三個(gè)相同的或不同的取代基任選地具有取代基的烷基基團(tuán)，任選地具有取代基的芳基基團(tuán)，任選地具有取代基的烷氧基基團(tuán)和任選地具有取代基的芳氧基基團(tuán)。
(5)上述提及的(4)的方法，其中R1和R11是叔-丁基二甲基甲硅烷基基團(tuán)。
(6)上述提及的(1)-(5)的任一個(gè)的方法，其中所述金屬是堿金屬。
(7)上述提及的(6)的方法，其中所述堿金屬是鋰。
(8)一種制備由式(IV) 所表示的(20S)-7α，21-二羥基-20-甲基-5α-孕-3-酮(其后有時(shí)在本說明書中稱為化合物(IV))的方法，所述方法包括下列步驟(a)使化合物(I)與選自堿金屬和堿土金屬的金屬在存在質(zhì)子給予體和胺和/或氨的情況下反應(yīng)從而得到由式(III)所表示的5α-孕烷衍生物
其中R21是羥基-保護(hù)基，R22是氫原子或羥基-保護(hù)基(其后，有時(shí)在本說明書中被稱為化合物(III))；和(b)去除通過前述步驟獲得的化合物(III)的羥基-保護(hù)基。
(9)上述提及的(8)的方法，其中R2和R22是氫原子。
(10)上述提及的(8)或(9)的方法，其中R3和R4組合形成鍵。
(11)上述提及的(10)的方法，其中R1和R21是如上定義的三取代的甲硅烷基基團(tuán)。
(12)上述提及的(11)的方法，其中R1和R21是叔-丁基二甲基甲硅烷基基團(tuán)。
按照本發(fā)明的方法，通過使用其中在21-位上的羥基基團(tuán)被保護(hù)的化合物作為原料化合物以通過立體選擇性地還原孕-4-烯衍生物或孕烷-1，4-二烯衍生物來產(chǎn)生5α-孕烷衍生物，可以以高產(chǎn)率制備用作合成角鯊胺的合成中間體的5α-孕烷衍生物。而且，按照本發(fā)明的方法，如在常規(guī)方法中過量使用還原劑變得不必要，這又消除了副反應(yīng)并且提供了有益的經(jīng)濟(jì)效果。
本發(fā)明的最佳實(shí)施方式1.符號(hào)的解釋在前述的式中，只要其充當(dāng)羥基-保護(hù)基，由R1，R2，R11，R12，R21或R22所表示的羥基-保護(hù)基可以是任何化合物，例如可以提及任選地具有取代基的烷基基團(tuán)；任選地具有取代基的?；鶊F(tuán)(例如，甲?；鶊F(tuán)，任選地具有取代基的烷基羰基基團(tuán)，任選地具有取代基的鏈烯基羰基基團(tuán)，任選地具有取代基的芳基羰基基團(tuán)等)；任選地具有取代基的烷氧基羰基基團(tuán)；任選地具有取代基的芳氧基羰基基團(tuán)；氨基甲酰基基團(tuán)(例如其中所述氮原子任選地由任選地具有取代基的烷基基團(tuán)或任選地具有取代基的芳基基團(tuán)取代的氨基甲?；?；三取代的甲硅烷基基團(tuán)(所述三-取代的甲硅烷基基團(tuán)具有三個(gè)相同的或不同的取代基，所述取代基選自由下列組成的組中任選地具有取代基的烷基基團(tuán)，任選地具有取代基的芳基基團(tuán)，任選地具有取代基的烷氧基基團(tuán)和任選地具有取代基的芳氧基基團(tuán))；等。
作為由R1，R2，R11，R12，R21或R22表示的羥基-保護(hù)基的烷基基團(tuán)；作為酰基基團(tuán)的部分的烷基基團(tuán)和作為?；鶊F(tuán)任選地具有的取代基的烷基基團(tuán)；作為烷氧基羰基基團(tuán)的部分的烷基基團(tuán)；作為氨基甲?；鶊F(tuán)任選地具有的取代基的烷基基團(tuán)；三-取代的甲硅烷基基團(tuán)具有的烷基基團(tuán)，作為三取代-的甲硅烷基基團(tuán)具有的烷氧基基團(tuán)的部分的烷基基團(tuán)，和作為三取代的甲硅烷基基團(tuán)所具有芳基基團(tuán)和芳氧基基團(tuán)任選地具有的取代基的烷基基團(tuán)，可以是直鏈、支鏈或環(huán)狀的，并且優(yōu)選地具有1-12個(gè)，更優(yōu)選地1-8個(gè)，碳原子。作為這樣的烷基基團(tuán)，例如可以提及甲基基團(tuán)、乙基基團(tuán)、丙基基團(tuán)、異丙基基團(tuán)、丁基基團(tuán)、異丁基基團(tuán)、叔丁基基團(tuán)、己基基團(tuán)、辛基基團(tuán)、十二烷基基團(tuán)、環(huán)戊基基團(tuán)、環(huán)己基基團(tuán)等。
上述提及的烷基基團(tuán)任選地具有取代基。盡管沒有特別限制取代基的數(shù)目，1-6是優(yōu)選的，并且當(dāng)所述數(shù)目是兩個(gè)或更多時(shí)，所述取代基可以是相同的或不同的。作為這樣的取代基，例如可以提及具有6-12個(gè)，優(yōu)選地具有6-10個(gè)碳原子的任選地具有取代基的芳基基團(tuán)，諸如苯基基團(tuán)，甲苯基基團(tuán)，甲氧基苯基基團(tuán)，硝基苯基基團(tuán)，萘基基團(tuán)，芴基基團(tuán)等；具有2-12，優(yōu)選地2-10個(gè)碳原子任選地具有取代基的鏈烯基基團(tuán)，諸如乙烯基基團(tuán)等；具有1-12個(gè)，優(yōu)選地具有1-8個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷氧基基團(tuán)(可以與作為羥基-保護(hù)基的烷基基團(tuán)一起形成環(huán)結(jié)構(gòu)(例如，四氫吡喃環(huán)，四氫呋喃環(huán)等)的烷氧基基團(tuán))諸如甲氧基基團(tuán)，乙氧基基團(tuán)，丙氧基基團(tuán)，異丙氧基基團(tuán)，丁氧基基團(tuán)，異丁氧基基團(tuán)，叔丁氧基基團(tuán)，己氧基基團(tuán)，辛氧基基團(tuán)，十二烷氧基基團(tuán)，環(huán)戊氧基基團(tuán)，環(huán)己氧基基團(tuán)等；具有7-12個(gè)，優(yōu)選地7-11個(gè)碳原子的芳烷氧基基團(tuán)諸如芐氧基基團(tuán)等；具有2-12個(gè)，優(yōu)選地2-8個(gè)碳原子的鏈烯氧基基團(tuán)諸如烯丙氧基基團(tuán)等；具有6-12個(gè)，優(yōu)選地6-10個(gè)碳原子的任選地具有取代基的芳氧基基團(tuán)諸如苯氧基基團(tuán)，硝基苯氧基基團(tuán)，萘氧基基團(tuán)等；等。
作為由R1，R2，R11，R12，R21或R22表示的羥基-保護(hù)基的?；鶊F(tuán)的部分的鏈烯基基團(tuán)，和作為?；鶊F(tuán)任選地具有的取代基的鏈烯基基團(tuán)；作為芳氧基羰基基團(tuán)任選地具有的取代基的鏈烯基基團(tuán)；作為三-取代的甲硅烷基具有的芳基基團(tuán)，烷氧基基團(tuán)和芳氧基基團(tuán)任選地具有的取代基的鏈烯基基團(tuán)可以是直鏈、支鏈或環(huán)狀的，并且優(yōu)選地具有2-12個(gè)，更優(yōu)選地2-8個(gè)碳原子。作為這樣的鏈烯基基團(tuán)，可以提及例如乙烯基基團(tuán)，1-甲基乙烯基基團(tuán)，1-丙烯基基團(tuán)，1-辛烯基基團(tuán)，1-十二碳烯基基團(tuán)，1-環(huán)戊烯基基團(tuán)，1-環(huán)己烯基基團(tuán)等。
上述提及的鏈烯基基團(tuán)任選地具有取代基。盡管沒有特別限制取代基的數(shù)目，1-6是優(yōu)選的，并且當(dāng)所述數(shù)目是兩個(gè)或更多時(shí)，所述取代基可以是相同的或不同的。作為這樣的取代基，例如可以提及具有6-12個(gè)，優(yōu)選地具有6-10個(gè)碳原子的任選地具有取代基的芳基基團(tuán)，諸如苯基基團(tuán)，甲苯基基團(tuán)，甲氧基苯基基團(tuán)，硝基苯基基團(tuán)，萘基基團(tuán)，芴基基團(tuán)等；具有1-12個(gè)，優(yōu)選地具有1-8個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷氧基基團(tuán)諸如甲氧基基團(tuán)，乙氧基基團(tuán)，丙氧基基團(tuán)，異丙氧基基團(tuán)，丁氧基基團(tuán)，異丁氧基基團(tuán)，叔丁氧基基團(tuán)，己氧基基團(tuán)，辛氧基基團(tuán)，十二烷氧基基團(tuán)，環(huán)戊氧基基團(tuán)，環(huán)己氧基基團(tuán)等；具有7-12個(gè)，優(yōu)選地7-11個(gè)碳原子的芳烷氧基基團(tuán)諸如芐氧基基團(tuán)等；具有2-12個(gè)，優(yōu)選地2-8個(gè)碳原子的鏈烯氧基基團(tuán)諸如烯丙氧基基團(tuán)等；具有6-12個(gè)，優(yōu)選地6-10個(gè)碳原子的任選地具有取代基的芳氧基基團(tuán)諸如苯氧基基團(tuán)，硝基苯氧基基團(tuán)，萘氧基基團(tuán)等；等。
作為由R1，R2，R11，R12，R21或R22表示的羥基-保護(hù)基的酰基基團(tuán)的部分的芳基基團(tuán)，和作為酰基基團(tuán)任選地具有的取代基的芳基基團(tuán)；作為芳氧基羰基基團(tuán)的部分的芳基基團(tuán)和作為芳氧基羰基基團(tuán)任選地具有的取代基的芳基基團(tuán)；作為氨基甲?；鶊F(tuán)任選地具有的取代基的芳基基團(tuán)；三取代的甲硅烷基具有的芳基基團(tuán)，作為三取代的甲硅烷基基團(tuán)具有的芳氧基基團(tuán)的部分的芳基基團(tuán)，和作為三取代的甲硅烷基基團(tuán)具有的芳基基團(tuán)、烷氧基基團(tuán)和芳氧基基團(tuán)任選地具有的取代基的芳基基團(tuán)，優(yōu)選地具有6-10個(gè)碳原子，并且可以提及例如苯基基團(tuán)，萘基基團(tuán)等。
上述提及的芳基基團(tuán)任選地具有取代基。盡管沒有特別限制取代基的數(shù)目，1-6是優(yōu)選的，并且當(dāng)所述數(shù)目是兩個(gè)或更多時(shí)，所述取代基可以是相同的或不同的。作為這種取代基，可以提及例如，具有1-12個(gè)，優(yōu)選地1-8個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基基團(tuán)諸如甲基基團(tuán)、乙基基團(tuán)、丙基基團(tuán)、異丙基基團(tuán)、丁基基團(tuán)、異丁基基團(tuán)、叔-丁基基團(tuán)、己基基團(tuán)、辛基基團(tuán)、十二烷基基團(tuán)、環(huán)戊基基團(tuán)、環(huán)己基基團(tuán)等；具有1-12個(gè)，優(yōu)選地1-8個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷氧基基團(tuán)諸如甲氧基基團(tuán)、乙氧基基團(tuán)、丙氧基基團(tuán)、異丙氧基基團(tuán)、丁氧基基團(tuán)、異丁氧基基團(tuán)、叔丁氧基基團(tuán)、己氧基基團(tuán)、辛氧基基團(tuán)、十二烷氧基基團(tuán)、環(huán)戊氧基基團(tuán)、環(huán)己氧基基團(tuán)等；具有1-12個(gè)，優(yōu)選地1-8個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀酰氧基基團(tuán)諸如甲酰氧基基團(tuán)、乙酰氧基基團(tuán)、丙酰氧基基團(tuán)、丁酰氧基基團(tuán)、異丁酰氧基基團(tuán)、戊酰氧基基團(tuán)、異戊酰氧基基團(tuán)、新戊酰氧基基團(tuán)、己酰氧基基團(tuán)、辛酰氧基基團(tuán)、十二烷酰氧基基團(tuán)、環(huán)戊烷羰氧基基團(tuán)、環(huán)己烷羰氧基基團(tuán)、苯甲酰氧基基團(tuán)、甲氧基苯甲酰氧基基團(tuán)、硝基苯甲酰氧基基團(tuán)等；硝基基團(tuán)；氰基基團(tuán)等。
在由R1，R2，R11，R12，R21或R22表示的羥基保護(hù)基中，任選地具有取代基的烷基基團(tuán)的具體實(shí)例包括甲基基團(tuán)、乙基基團(tuán)、叔丁基基團(tuán)、甲氧基甲基基團(tuán)、叔丁氧基甲基基團(tuán)、芐氧基甲基基團(tuán)、2-四氫吡喃基基團(tuán)、2-四氫呋喃基基團(tuán)、1-乙氧基乙基基團(tuán)、1-芐氧基乙基基團(tuán)、苯基基團(tuán)、對(duì)甲氧基芐基基團(tuán)、對(duì)-硝基芐基基團(tuán)、三苯甲基基團(tuán)等，其中優(yōu)選甲基基團(tuán)、乙基基團(tuán)、甲氧基甲基基團(tuán)、2-四氫吡喃基基團(tuán)、2-四氫吡喃基基團(tuán)和1-乙氧基乙基基團(tuán)。
在由R1，R2，R11，R12，R21或R22表示的羥基-保護(hù)基中，?；鶊F(tuán)的具體實(shí)例包括甲酰基基團(tuán)、乙?；鶊F(tuán)、丙?；鶊F(tuán)、丁?；鶊F(tuán)、異丁?；鶊F(tuán)、戊?；鶊F(tuán)、異戊?；鶊F(tuán)、新戊?；鶊F(tuán)、己?；鶊F(tuán)、辛?；鶊F(tuán)、十二烷?；鶊F(tuán)、環(huán)戊烷羰基基團(tuán)、環(huán)己烷羰基基團(tuán)、甲氧基乙?；鶊F(tuán)、巴豆?；鶊F(tuán)、肉桂酰基團(tuán)、苯基乙酰基基團(tuán)、苯氧基乙?；鶊F(tuán)、苯甲?；鶊F(tuán)、甲氧基苯甲?；鶊F(tuán)、硝基苯甲?；鶊F(tuán)等，其中優(yōu)選甲酰基基團(tuán)、乙酰基基團(tuán)、丙?；鶊F(tuán)和新戊酰基基團(tuán)。
在由R1，R2，R11，R12，R21或R22表示的羥基-保護(hù)基中，任選地具有取代基的烷氧基羰基的具體實(shí)例包括甲氧基羰基基團(tuán)、乙氧基羰基基團(tuán)、丙氧基羰基基團(tuán)、異丙氧基羰基基團(tuán)、丁氧基羰基基團(tuán)、異丁氧基羰基基團(tuán)、叔丁氧基羰基基團(tuán)、己氧基羰基基團(tuán)、辛氧基羰基基團(tuán)、十二烷氧基羰基基團(tuán)、環(huán)戊氧基羰基基團(tuán)、環(huán)己氧基羰基基團(tuán)、芐氧基羰基基團(tuán)、對(duì)甲氧基芐氧基羰基基團(tuán)、芴基甲氧基羰基基團(tuán)、對(duì)硝基芐氧基羰基基團(tuán)、烯丙氧基羰基基團(tuán)等，其中優(yōu)選甲氧基羰基基團(tuán)、乙氧基羰基基團(tuán)、異丁氧基羰基基團(tuán)和烯丙氧基羰基基團(tuán)。
在由R1，R2，R11，R12，R21或R22表示的羥基-保護(hù)基中，任選地具有取代基的芳氧基羰基基團(tuán)的具體實(shí)例包括苯氧基羰基基團(tuán)、對(duì)硝基苯氧基羰基基團(tuán)等，其中優(yōu)選苯氧基羰基基團(tuán)。
在由R1，R2，R11，R12，R21或R22表示的羥基-保護(hù)基中，氨基甲?；鶊F(tuán)的具體實(shí)例包括氨基甲酰基基團(tuán)，其中氮原子具有的任何氫原子被例如下列各項(xiàng)任選地取代具有1-12個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基基團(tuán)諸如甲基基團(tuán)、乙基基團(tuán)、丙基基團(tuán)、異丙基基團(tuán)、丁基基團(tuán)、異丁基基團(tuán)、叔丁基基團(tuán)、己基基團(tuán)、辛基基團(tuán)、十二烷基基團(tuán)、環(huán)戊基基團(tuán)、環(huán)己基基團(tuán)等，具有7-12個(gè)碳原子的芳烷基基團(tuán)諸如芐基基團(tuán)等，具有2-12個(gè)碳原子的鏈烯基基團(tuán)諸如烯丙基基團(tuán)等或具有6-10個(gè)碳原子的任選地具有取代基的芳基基團(tuán)，諸如苯基基團(tuán)、甲氧基苯基基團(tuán)、萘基基團(tuán)等，等。
在由R1，R2，R11，R12，R21或R22表示的羥基-保護(hù)基中，三取代的甲硅烷基基團(tuán)的具體實(shí)例包括三甲基甲硅烷基基團(tuán)、三乙基甲硅烷基基團(tuán)、三異丙基甲硅烷基基團(tuán)、二甲基異丙基甲硅烷基基團(tuán)、二乙基異丙基甲硅烷基基團(tuán)、叔丁基二甲基甲硅烷基基團(tuán)、叔丁基二苯基甲硅烷基基團(tuán)、三芐基甲硅烷基基團(tuán)、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基基團(tuán)等，其中優(yōu)選叔丁基二甲基甲硅烷基基團(tuán)、三乙基甲硅烷基基團(tuán)和三異丙基甲硅烷基基團(tuán)，并且更優(yōu)選的是叔丁基二甲基甲硅烷基基團(tuán)。
作為R1，R11或R21，優(yōu)選三取代的甲硅烷基基團(tuán)，而更優(yōu)選叔丁基二甲基甲硅烷基基團(tuán)。
因?yàn)樵诨衔?I)中的7-位上的羥基基團(tuán)由于位阻在與金屬還原劑的反應(yīng)中不活躍并且沒有對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利的影響，其可以進(jìn)行保護(hù)或可以不進(jìn)行保護(hù)。然而，由于可以省略保護(hù)基的引入反應(yīng)，其優(yōu)選地不進(jìn)行保護(hù)。因此，作為R2，R12和R22，氫原子是優(yōu)選的。
在式(I)中，R3和R4優(yōu)選地組合形成鍵。在這里，組合形成鍵意為R3和R4分別鍵合的碳原子形成雙鍵。
2.還原方法和反應(yīng)條件(化合物(II)或化合物(III)從化合物(I)的制備方法)本發(fā)明的從化合物(I)制備化合物(II)或化合物(III)的方法包括使化合物(I)與金屬諸如堿金屬(例如，鋰、鈉、鉀等)，堿土金屬(例如，鎂、鈣、鍶、鋇等)等反應(yīng)的步驟。在這些之中，優(yōu)選堿金屬諸如鋰、鈉、鉀等，并且更優(yōu)選鋰。
所用的這些堿金屬或堿土金屬的量通常在這樣的范圍內(nèi)，即還原待還原的化合物(I)的碳-碳雙鍵所必需的量的0.7-20倍。當(dāng)所用的堿金屬或堿土金屬的量小于這個(gè)范圍，碳-碳雙鍵的還原傾向于進(jìn)行得不充分并減少產(chǎn)量，而當(dāng)其超過這個(gè)范圍時(shí)，副反應(yīng)(例如，酮的還原等)傾向于進(jìn)一步進(jìn)行。
反應(yīng)溫度優(yōu)選地在-100℃到50℃，更優(yōu)選地在-50℃到20℃的范圍內(nèi)進(jìn)行。盡管反應(yīng)時(shí)間隨反應(yīng)條件而變化，從工業(yè)觀點(diǎn)來看，其優(yōu)選地在0.1-20小時(shí)，更優(yōu)選地在1-10個(gè)小時(shí)的范圍內(nèi)。
在存在氨和/或胺的條件下進(jìn)行還原反應(yīng)。胺的種類沒有進(jìn)行特別限制，并且例如，可以提及具有1-6個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀胺諸如伯胺(例如甲胺，乙胺，異丙胺，丁胺等)；仲胺(例如，二甲胺，二乙胺，二異丙胺，吡咯烷，哌啶等)；多胺(例如，1，2-乙二胺，二氨基丙烷，N，N’-二甲基乙二胺等)；等，其中優(yōu)選氨。
相對(duì)于化合物(I)，所用的氨和/或胺的量?jī)?yōu)選地在按質(zhì)量計(jì)的1-100倍范圍內(nèi)，更優(yōu)選地在按質(zhì)量計(jì)的3-50倍范圍內(nèi)。
此外，質(zhì)子給予體的應(yīng)用是反應(yīng)所必需的。盡管沒有特別限制質(zhì)子給予體的種類，可以提及，例如，無機(jī)酸諸如鹽酸、硫酸、碳酸等，羧酸諸如甲酸、乙酸、苯甲酸等，其銨鹽或胺鹽；水；醇等，其中優(yōu)選醇。對(duì)醇的種類沒有進(jìn)行特別的限制，可以提及例如，具有1-12個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀的醇諸如伯醇(例如，甲醇、乙醇、1-丙醇、1-丁醇、1-辛醇、1-十二烷醇等)；仲醇(例如，2-丙醇、2-丁醇、3-戊醇、環(huán)戊醇、環(huán)己醇、2-辛醇等)；叔醇(例如，叔丁醇、叔戊醇、2-甲基己醇、1-甲基環(huán)己醇等)；多元醇(例如，乙二醇，1，4-丁二醇，2，4-戊二醇，甘油等)；等。在這些之中，優(yōu)選叔醇，更優(yōu)選叔丁醇。
所用的質(zhì)子給予體的量通常在每一個(gè)待還原的碳-碳雙鍵的以摩爾計(jì)的1.5到3倍范圍內(nèi)。
將質(zhì)子給予體添加到反應(yīng)系統(tǒng)中的時(shí)間選擇沒有被特別限制，并且可以自由地選自，例如包括在化合物(I)與堿金屬或堿土金屬反應(yīng)之前，將質(zhì)子給予體添加到反應(yīng)系統(tǒng)中的方法，包括在使化合物(I)與堿金屬或堿土金屬反應(yīng)之后將質(zhì)子給予體添加到反應(yīng)系統(tǒng)中的方法等，其中優(yōu)選前一種方法。
可以在存在溶劑的情況下，進(jìn)行還原反應(yīng)。只要它們沒有對(duì)所述反應(yīng)產(chǎn)生不利的影響，可用的溶劑沒有進(jìn)行特別限制，并且可以提及例如，醚諸如四氫呋喃，二乙醚，二異丙醚，甲基叔丁基醚，環(huán)戊基甲醚，二甲氧基乙烷，1，4-二噁烷等；飽和的脂族烴諸如戊烷、己烷、庚烷、辛烷等；等。在這些之中，優(yōu)選醚諸如四氫呋喃，二乙醚，二異丙醚，甲基叔丁基醚，二甲氧基乙烷，1，4-二噁烷等，更優(yōu)選四氫呋喃。
當(dāng)使用溶劑時(shí)，沒有對(duì)其所用的量進(jìn)行特別地限制。然而，相對(duì)于化合物(I)，其優(yōu)選地在按質(zhì)量計(jì)的1-100倍范圍內(nèi)，更優(yōu)選地在按質(zhì)量計(jì)的3-50倍范圍內(nèi)。
通過還原反應(yīng)，將化合物(I)立體選擇性地還原從而使在孕烷的5-位上的氫原子具有α構(gòu)型。用于本文時(shí)，所謂立體選擇地意為化合物(II)和化合物(III)以比異構(gòu)體更大的量產(chǎn)生，在所述異構(gòu)體中，在孕烷的5-位上的氫原子具有β構(gòu)型。
沒有對(duì)在還原反應(yīng)后化合物(II)或化合物(III)的分離和純化的方法進(jìn)行特別地限制，并且可以使用通常用于分離和純化有機(jī)化合物的方法。例如，在提取操作等之后，如果必要它們通過再結(jié)晶、柱色譜法等進(jìn)行純化。
在化合物(I)中由R1或R2表示的羥基-保護(hù)基可以與在化合物(II)中由R11或R12所表示的羥基-保護(hù)基，或在化合物(III)中由R21或R22所表示的羥基-保護(hù)基相同或不同。換言之，由R1或R2所表示的羥基-保護(hù)基可以任選地通過進(jìn)行還原反應(yīng)而變化，只要其可以進(jìn)行去保護(hù)。例如，作為還原反應(yīng)的結(jié)果，苯甲酰基團(tuán)可以改變?yōu)?，5-環(huán)己二烯羰基基團(tuán)。此外，在化合物(I)中由R1或R2所表示的羥基-保護(hù)基可以在從化合物(I)中制備化合物(II)的混合物的步驟中通過進(jìn)行還原反應(yīng)(Birch還原反應(yīng))來去除。
3.羥基-保護(hù)基的去保護(hù)方法和反應(yīng)條件(從化合物(III)中制備化合物(IV)的方法)沒有對(duì)用于去除在化合物(III)中由R21或R22所表示的羥基-保護(hù)基的反應(yīng)條件進(jìn)行特別地限制，并且可以選擇通常根據(jù)保護(hù)基的種類使用的那些來使用。
例如，在三取代的甲硅烷基基團(tuán)的情形中，化合物(III)與酸或氟化物反應(yīng)以進(jìn)行去保護(hù)，對(duì)于所述三取代的甲硅烷基基團(tuán)而言，羥基-保護(hù)基是優(yōu)選的。盡管在下面解釋了該實(shí)施方案，去保護(hù)不限于該實(shí)施方案。
沒有對(duì)酸的種類進(jìn)行特別地限制，可以提及例如，無機(jī)酸諸如鹽酸、硫酸、氫氟酸、氫溴酸等；有機(jī)酸諸如乙酸、三氟乙酸、對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸等；等。作為氟化物，可以提及例如氟化四丁基銨，氟化鉀，氟化鈉等。
相對(duì)于化合物(III)而言，所用的酸的量在按mol計(jì)的0.01到10倍范圍內(nèi)，更優(yōu)選地在按mol計(jì)的0.1-5倍范圍內(nèi)。
所用的氟化物的量基于將被去除的在化合物(III)中包含的保護(hù)基的數(shù)目而確定。優(yōu)選地，相對(duì)于一個(gè)保護(hù)基而言，其在按mol計(jì)的1-10倍范圍內(nèi)，更優(yōu)選地在按mol計(jì)的1-5倍的范圍內(nèi)。
在溶劑存在的情況下，可以進(jìn)行去保護(hù)。沒有對(duì)可使用的溶劑進(jìn)行特別地限制，只要它們沒有對(duì)反應(yīng)具有不利的影響，并且可以提及，例如醚諸如四氫呋喃，二乙醚，二異丙醚，甲基叔丁醚，環(huán)戊基甲醚，二甲氧基乙烷，1，4-二噁烷等；飽和的脂族烴諸如戊烷、己烷、庚烷、辛烷等；等。在這些之中，優(yōu)選醚諸如四氫呋喃、二乙醚、二異丙醚、甲基叔丁醚、二甲氧基乙烷，1，4-二噁烷等，并且更優(yōu)選四氫呋喃。
當(dāng)要使用溶劑時(shí)，沒有對(duì)其所用的量進(jìn)行特別地限制，但是相對(duì)于化合物(III)而言，優(yōu)選地在按質(zhì)量計(jì)的1-100倍范圍內(nèi)，更優(yōu)選地在按質(zhì)量計(jì)的3-50倍范圍內(nèi)。
反應(yīng)溫度優(yōu)選地在-20℃到120℃范圍內(nèi)，更優(yōu)選地在0℃-80℃范圍內(nèi)。從工業(yè)方面，沒有對(duì)反應(yīng)時(shí)間進(jìn)行特別地限制，其優(yōu)選地在0.1-20小時(shí)范圍內(nèi)，更優(yōu)選地在1-10小時(shí)范圍內(nèi)。
沒有對(duì)通過去保護(hù)反應(yīng)獲得的化合物(IV)的分離和純化的方法進(jìn)行特別地限制，并且可以應(yīng)用通常用于分離和純化有機(jī)化合物的方法。例如，在提取操作等后，如果需要，其通過再結(jié)晶、柱色譜法進(jìn)行純化。
4.原材料的可靠供應(yīng)沒有對(duì)作為原材料的要使用的化合物(I)的制備方法進(jìn)行特別地限制。例如通過使用微生物(JP-B-2525049)來使3α，7α-二羥基-5β-膽烷酸(cholanoic acid)和/或其鹽進(jìn)行轉(zhuǎn)化反應(yīng)以得到7α-羥基-3-氧代-孕烷-1，4-二烯-20α-甲醛，并且用硼氫化鈉來還原化合物的20-位可以容易地獲得(20S)-7α，21-二羥基-20-甲基孕烷-1，4-二烯-3-酮(WO02/20552)，和通過使用微生物使3α，7α-二羥基-5β-膽烷酸進(jìn)行轉(zhuǎn)化反應(yīng)以得到7α-羥基-3-氧代-孕-4-烯-20α-甲醛，并且用硼氫化鈉來還原化合物的醛基團(tuán)來容易地獲得(20S)-7α，21-二羥基-20-甲基孕-4-烯-3-酮(WO03/23047)。如果需要，通過本身已知的方法在這些化合物的21-位和7-位上來保護(hù)羥基基團(tuán)，可以提供將在本發(fā)明中使用的化合物(I)。
實(shí)施例在下面通過參考實(shí)施例來更詳細(xì)地解釋本發(fā)明，所述實(shí)施例不被視為限制性的。
制備實(shí)施例1(20S)-21-叔-丁基二甲基甲硅氧基-7α-羥基-20-甲基孕烷-1，4-二烯-3-酮的制備在氮?dú)夥障?，?20S)-7α，21-二羥基-20-甲基孕烷-1，4-二烯-3-酮(8.79g，25.5mmol)，咪唑(2.60g，38.3mmol)和四氫呋喃(100ml)置于200ml的燒瓶中，通過攪拌來進(jìn)行溶解并進(jìn)行冰冷。向該溶液逐滴加入溶解在四氫呋喃(20ml)中的叔丁基二甲基氯代硅烷(5.00g，33.2mmol)，同時(shí)將內(nèi)部溫度維持在0℃到10℃。在逐滴添加結(jié)束后，使混合物升溫到室溫并且進(jìn)一步攪拌達(dá)1小時(shí)。將反應(yīng)溶液加入水(200ml)中并且用乙酸乙酯(100ml)來提取所述混合物兩次。分離所述水層，并用飽和的鹽水(100ml)洗滌有機(jī)層，通過無水硫酸鈉將其進(jìn)行干燥和濃縮。通過硅膠柱色譜法來純化獲得的粗制產(chǎn)物從而得到具有下列性質(zhì)的(20S)-21-叔-丁基二甲基甲硅氧基-7α-羥基-20-甲基孕烷-1，4-二烯-3-酮(11.11g，產(chǎn)率95％)。
1H-NMR光譜(270MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ0.03(s，6H)，0.76(s，3H)，0.89(s，9H)，0.99(d，3H，J＝6.9Hz)，1.1-1.8(15H)，2.03(dt，1H，J＝3.0，12.9Hz)，2.48(dd，1H，J＝3.0，13.9Hz)，2.75(dt，1H，J＝2.0，13.9Hz)，3.28(dd，1H，J＝6.9，9.9Hz)，3.56(dd，1H，J＝3.0，9.9Hz)，4.05(bs，1H)，6.14(dd，1H，J＝0.9，2.0Hz)，6.24(dd，1H，J＝2.0，9.9Hz)，7.08(d，1H，J＝9.9Hz).
制備實(shí)施例2(20S)-21-叔-丁基二甲基甲硅氧基-7α-羥基-20-甲基孕-4-烯-3-酮的制備在氮?dú)鈿夥障拢瑢?20S)-7α，21-二羥基-20-甲基孕-4-烯-3-酮(7.70g，22.2mmol)，咪唑(2.27g，33.3mmol)和二氯甲烷(70ml)置于200ml的燒瓶中，通過攪拌來進(jìn)行溶解并進(jìn)行冰冷。向該溶液逐滴加入叔丁基二甲基氯代硅烷(4.02g，26.7mmol)，同時(shí)將內(nèi)部溫度維持在0℃到10℃。在逐滴添加結(jié)束后，使混合物升溫到室溫并且進(jìn)一步攪拌達(dá)1小時(shí)。將反應(yīng)溶液傾入水(100ml)中并且用乙酸乙酯(100ml)來提取所述混合物兩次。分離所述水層，并用飽和鹽水(100ml)洗滌有機(jī)層，通過無水硫酸鈉將其進(jìn)行干燥和濃縮。通過硅膠柱色譜法來純化獲得的粗制產(chǎn)物從而得到具有下列性質(zhì)的(20S)-21-叔-丁基二甲基甲硅氧基-7α-羥基-20-甲基孕-4-烯-3-酮(6.73g，產(chǎn)率66％)。
1H-NMR光譜(270MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ0.03(s，6H)，0.73(s，3H)，0.89(s，9H)，0.99(d，3H，J＝6.9Hz)，1.19(s，3H)，1.13-2.07(15H)，2.37-2.44(3H)，2.63(d，1H，J＝14.8Hz)，3.27(dd，1H，J＝6.9，9.9Hz)，3.57(dd，1H，J＝3.0，9.9Hz)，4.00(bs，1H)，5.80(s，1H)實(shí)施例1(20S)-21-叔-丁基二甲基甲硅氧基-7α-羥基-20-甲基-5α-孕-3-酮的制備在氮?dú)鈿夥障?，將四氫呋?85ml)、(20S)-21-叔-丁基二甲基甲硅氧基-7α-羥基-20-甲基孕-1，4-二烯-3-酮(5.00g，10.9mmol)和叔丁醇(3.55g，47.9mmol)置于300ml的三頸燒瓶中。將所述混合物冷卻到低于-50℃并且加入液氨(85ml)。接著，將金屬鋰(0.38g，55.0mmol)緩慢加入，同時(shí)將內(nèi)部溫度維持在-50℃到-40℃。在添加完成后，將所述混合物在-40℃進(jìn)一步攪拌達(dá)3小時(shí)。將乙酸銨(4.23g，55.0mmol)加入反應(yīng)溶液中，并且將所述混合物攪拌達(dá)12小時(shí)以去除氨，同時(shí)使反應(yīng)混合物升溫到室溫。向獲得的四氫呋喃溶液中，加入15質(zhì)量％的硫酸水溶液以將水層的pH調(diào)整到4-6，并且從水層分離有機(jī)層。用飽和的鹽水來洗滌有機(jī)層，通過無水硫酸鎂來進(jìn)行干燥和濃縮。通過硅膠柱色譜法來純化獲得的粗制產(chǎn)物以得到具有下列性質(zhì)的(20S)-21-叔-丁基二甲基甲硅氧基-7α-羥基-20-甲基-5α-孕-3-酮(4.79g，產(chǎn)率95％)。
1H-NMR光譜(270MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ0.03(s，6H)，0.71(s，3H)，0.88(s，9H)，0.98(d，3H，J＝6.9Hz)，1.00(s，3H)，1.1-2.4(22H)，3.28(dd，1H，J＝6.9，10.9Hz)，3.56(dd，1H，J＝3.0，10.9Hz)，3.87(bs，1H).
實(shí)施例2(20S)-21-叔-丁基二甲基甲硅氧基-7α-羥基-20-甲基-5α-孕-3-酮的制備在氮?dú)鈿夥障?，將四氫呋?100ml)，(20S)-21-叔-丁基二甲基甲硅氧基-7α-羥基-20-甲基孕-4-烯-3-酮(5.00g，10.9mmol)和叔丁醇(1.78g，24.0mmol)置于300ml的三頸燒瓶中。將所述混合物冷卻到低于-50℃并加入液氨(100ml)。接著，緩慢加入金屬鋰(0.17g，24.0mmol)，同時(shí)將內(nèi)部溫度維持在-50℃到-40℃。在添加完成后，將所述混合物進(jìn)一步在-40℃攪拌達(dá)3小時(shí)。將硫酸銨(1.59g，12.0mmol)加入反應(yīng)溶液中，并且將混合物攪拌達(dá)12小時(shí)以去除氨同時(shí)使反應(yīng)混合物升溫到室溫。向獲得的四氫呋喃溶液中加入15質(zhì)量％的硫酸水溶液以將水層的pH調(diào)整到4-6，并將有機(jī)層從水層中分離出來。用飽和鹽水來洗滌有機(jī)層，并且通過無水硫酸鎂進(jìn)行干燥和濃縮。通過硅膠柱色譜法來純化獲得的粗制產(chǎn)物以得到(20S)-21-叔-丁基二甲基甲硅氧基-7α-羥基-20-甲基-5α-孕-3-酮(4.82g，產(chǎn)率96％)。
實(shí)施例3(20S)-7α，21-二羥基-20-甲基-5α-孕-3-酮的制備在氮?dú)鈿夥障拢瑢?20S)-21-叔-丁基二甲基甲硅氧基-7α-羥基-20-甲基-5α-孕-3-酮(4.63g，10.0mmol)，四氫呋喃(30ml)和6N鹽酸(2ml)置于100ml的三頸燒瓶中。將所述混合物在40℃攪拌2小時(shí)。在通過TLC證實(shí)原材料的消失后，加入10質(zhì)量％的氫氧化鈉水溶液(10ml)。將甲苯(30ml)加入其中，通過在大氣壓下加熱來去除四氫呋喃，將所述混合物冷卻到低于30℃，并將其進(jìn)行過濾。用水(10ml)來洗滌濾液2次，用甲苯(10ml)將其洗滌2次并在真空干燥以得到具有下列性質(zhì)的(20S)-7α，21-二羥基-20-甲基-5α-孕-3-酮(3.31g，產(chǎn)率95％)。
1H-NMR光譜(270MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ0.71(s，3H)，1.01(s，3H)，1.04(d，3H，J＝6.9Hz)，1.0-2.5(22H)，3.34(dd，1H，J＝6.9，10.9Hz)，3.61(dd，1H，J＝3.0，10.9Hz)，3.84-3.85(brs，1H).
工業(yè)適用性可以通過在WO01/79255中描述的方法來容易地將本發(fā)明制備的化合物(II)和化合物(IV)((20S)-7α，21-二羥基-20-甲基-5α-孕-3-酮)轉(zhuǎn)化為角鯊胺。因此，可以將本發(fā)明的方法有利地用于生產(chǎn)角鯊胺的合成中間體。
本申請(qǐng)基于在2004年3月31日提交的專利申請(qǐng)?zhí)?08419/2004，將其內(nèi)容特此并入作為參考。
權(quán)利要求
1.一種制備由式(II) 所表示的5α-孕烷衍生物的方法，其中R11和R12分別獨(dú)立地是氫原子或羥基-保護(hù)基，其包括使由式(I) 表示的孕烷衍生物與選自堿金屬和堿土金屬的金屬在存在質(zhì)子給予體和胺和/或氨的情況下反應(yīng)，在所述式(I)中，R1是羥基-保護(hù)基，R2是氫原子或羥基-保護(hù)基，R3和R4分別是氫原子或組合形成鍵。
2.權(quán)利要求1的方法，其中R2和R12是氫原子。
3.權(quán)利要求1或2的方法，其中R3和R4組合形成鍵。
4.權(quán)利要求3的方法，其中R1和R11是具有三個(gè)相同的或不同的取代基的三取代的甲硅烷基基團(tuán)，所述取代基選自由下列各項(xiàng)組成的組任選地具有取代基的烷基基團(tuán)，任選地具有取代基的芳基基團(tuán)，任選地具有取代基的烷氧基基團(tuán)，和任選地具有取代基的芳氧基基團(tuán)。
5.權(quán)利要求4的方法，其中R1和R11是叔-丁基二甲基甲硅烷基基團(tuán)。
6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的方法，其中所述金屬是堿金屬。
7.權(quán)利要求6的方法，其中所述堿金屬是鋰。
8.一種制備由式(IV) 所表示的(20S)-7α，21-二羥基-20-甲基-5α-孕-3-酮的方法，所述方法包括下列步驟(a)使由式(I)所表示的孕烷衍生物 與選自堿金屬和堿土金屬的金屬在存在質(zhì)子給予體和胺和/或氨的情況下反應(yīng)，從而得到由式(III)所表示的5α-孕烷衍生物 在式(I)中，R1是羥基-保護(hù)基，R2是氫原子或羥基-保護(hù)基，R3和R4分別是氫原子或組合形成鍵，在式(III)中，R21是羥基-保護(hù)基且R22是氫原子或羥基-保護(hù)基；和(b)去除通過前述步驟獲得的由式(III)所表示的5α-孕烷衍生物的羥基-保護(hù)基。
9.權(quán)利要求8的方法，其中R2和R22是氫原子。
10.權(quán)利要求8或9的方法，其中R3和R4組合形成鍵。
11.權(quán)利要求10的方法，其中R1和R21是具有三個(gè)相同或不同的取代基的三取代的甲硅烷基基團(tuán)，所述取代基選自由下列各項(xiàng)組成的組任選地具有取代基的烷基基團(tuán)，任選地具有取代基的芳基基團(tuán)，任選地具有取代基的烷氧基基團(tuán)和任選地具有取代基的芳氧基基團(tuán)。
12.權(quán)利要求11的方法，其中R1和R21是叔-丁基二甲基甲硅烷基基團(tuán)。
全文摘要
本發(fā)明公開了制備由通式(II)表示的5α－孕烷衍生物的方法，其特征在于使由通式(I)所表示的孕烷衍生物與選自堿金屬和堿土金屬的金屬在存在質(zhì)子給予體和胺和/或氨的情況下反應(yīng)。按照本發(fā)明，可以提供能夠以高產(chǎn)率從容易獲得的原材料制備用作角鯊胺的合成中間體的5α－孕烷衍生物的方法，其中R
文檔編號(hào)C07J5/00GK1934124SQ200580009530
公開日2007年3月21日 申請(qǐng)日期2005年3月31日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月31日
發(fā)明者杉岡尚, 大園重雄, 小役丸健一, 中川直 申請(qǐng)人:可樂麗股份有限公司