專利名稱：新方法
技術領域：
本發(fā)明提供了制備通式I的色酮化合物(chromone compound)的新方法 其中R1選自H、C1-10烴基、鹵素、氨基、C1-6烴氧基或羥基；L是選自溴、氯、氟或碘的可置換基團；以及R2選自H、C1-6烴基、鹵素、羥基、氨基、C1-6烴基-氨基、C1-6烴基-羰基、C1-6烴氧基和C1-6烴氧羰基，它們?nèi)芜x被選自鹵素、氨基和羥基中的一個或多個基團取代。
背景技術：
本發(fā)明涉及色酮化合物的制備，該化合物可以用于制備潛在有效的口服活性5-Ht1b受體拮抗劑，用于治療抑郁、焦慮和其它相關疾病。這樣的制備實例如下所述 盡管這種制備方法生成了色酮化合物，但它也有一些缺點，使得它的工業(yè)生產(chǎn)前景不確定。
申請人提供了制備通式I的色酮化合物的方法，該方法意外地并令人驚訝地在產(chǎn)物產(chǎn)量、成本、能耗、合成步驟數(shù)的減少、擴大規(guī)模條件的改善等方面獲得了改進。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了制備通式I的化合物的方法 其中R1選自H、C1-10烴基、鹵素、氨基、C1-6烴氧基或羥基；L是選自溴、氯、氟或碘的可置換基團(displaceable group)；和R2選自H、C1-6烴基、鹵素、羥基、氨基、C1-6烴基-氨基、C1-6烴基-羰基、C1-6烴氧基和C1-6烴氧羰基，它們?nèi)芜x被選自鹵素、氨基和羥基中的一個或多個基團取代；該方法包括A)在路易斯酸催化劑(Lewis acid catalyst)存在下在一定溫度加熱通式Va的化合物與乙?；瘎┑幕旌衔锊⒊掷m(xù)一段有效時間，得到通式Vb的化合物， B)在一定溫度下將通式Vb的化合物和二羰基化合物(dicarbonylcompound)合并至醇溶液中，并持續(xù)一段有效時間，得到通式Vc的化合物
C)在一定溫度下加熱通式Vc的化合物和酸混合物，并持續(xù)一段有效時間，得到通式I的化合物。
在另一實施方案中，R1獨立地為H、C1-C6烴基、鹵素、羥基、甲氧基或氰基。在更具體的實施方案中，R1獨立地為氫或氟。
在另一實施方案中，L為可置換基團。在另一實施方案中，L是選自溴、氯、氟或碘的可置換基團。在更具體的實施方案中，L為溴。
在另一實施方案中，R2選自H、C1-6烴基、鹵素、羥基、氨基或C1-6烴氧基，它們?nèi)芜x被選自鹵素、氨基和羥基中的一個或多個基團取代。在更具體的實施方案中，R2選自H、C1-6烴基、C1-6烴氧基或羥基。
在需要時，上述方法可以使用許多不同的堿和溶劑。上述方法還可以包括分離、過濾或洗滌化合物的步驟，所述步驟可以用本領域公知的任何方法進行。
在另一實施方案中，加熱通式Va的化合物、乙?；瘎┖痛呋瘎┛梢栽谝欢囟认逻M行并持續(xù)一段有效時間，以得到化合物Vb。在更具體的實施方案中，加熱通式Va的化合物、乙?；瘎┖痛呋瘎┛梢栽诩s130至135℃的溫度下進行約1至2小時。
在另一實施方案中，乙?；瘎┦悄切┖幸阴；⒖梢赃M行親核取代的羧酸官能衍生物。例如，適合的乙?；瘎┌ㄒ宜?、乙酸酐、乙酰胺、乙酰氯、乙酰溴和乙酸乙酯。在更具體的實施方案中，乙酰化劑為乙酰氯。
在另一實施方案中，路易斯酸催化劑可以選自氯化鋁、四氯化鋯、四氯化溴、HF和磷酸。在更具體的實施方案中，路易斯酸催化劑可以選自氯化鋁或四氯化鋯。特別是，路易斯酸催化劑可以為氯化鋁。
在另一實施方案中，路易斯酸催化劑可以分批添加。特別是，路易斯酸催化劑可以分兩批添加。
在另一實施方案中，可以調(diào)節(jié)pH范圍。在另一實施方案中，pH范圍可調(diào)節(jié)至約7。
在另一實施方案中，羰基形成的二羰基化合物之一可以為酯。例如，適合的二羰基化合物包括丙酮酸酯或乙醛酸酯、甲基乙二醛(methyl glyoxal)和C1-4烷基草酸酯(C1-4oxalate)。特別是，二羰基化合物可以為草酸二乙酯。
在另一實施方案中，通式Vb的化合物和二羰基化合物在醇溶液中的反應可以在一定的溫度下進行，并持續(xù)一段有效時間以得到化合物Vc。在更具體的實施方案中，反應可以在約55至約60℃的溫度下進行約1至2小時。
在另一實施方案中，醇溶液包括在無水醇中的醇鈉。例如。適合的醇鈉包括甲醇鈉、乙醇鈉、異丙醇鈉和叔丁醇鈉。例如，適合的無水醇包括甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、異丁醇和叔丁醇。特別是，醇溶液包括乙醇鈉的無水乙醇溶液。
在另一實施方案中，通式Vc的化合物和酸混合物的反應可以在一定溫度下進行并持續(xù)一段有效時間以獲得化合物I。在更具體的實施方案中，反應可以在約70至約80℃的溫度下進行約1至2小時。
在另一實施方案中，酸混合物可以是乙酸和鹽酸的混合物。
使氯化鋁的裝入量最少化有助于控制上述過程中形成的任何雜質(zhì)。
除非本說明書中具體指出，在本說明書中使用的術語通常遵循Nomenclature of Organic Chemistry，Sections A，B，C，D，E，F(xiàn)，and H，PergamonPress，Oxford，1979中說明的實例和法則，由于其示范性的化學結構名稱和命名化學結構的法則，將該文獻加入本文中作為參考。
單獨使用或作為后綴或前綴使用的術語“烴基(alkyl)”指包含1至約12個碳原子的一價直鏈或支鏈烴基，除非另有說明，“烴基”通常包括飽和烴基與不飽和烴基。
單獨使用或作為后綴或前綴使用的術語“環(huán)烴基(cycloalky；)”指包含至少3個至多約12個碳原子的一價含環(huán)烴基。
單獨使用或作為后綴或前綴使用的術語“芳基”指具有一個或多個具有芳香性(例如，4n+2個離域電子)并包括5個至多約14個碳原子的多不飽和碳環(huán)(polyunsaturated carbon ring)的烴基，其中基團位于芳環(huán)的碳上。
單獨使用或作為后綴或前綴使用的術語“雜環(huán)”指具有一個或多個雜原子作為環(huán)結構部分且環(huán)中包括至少3個至多約20個原子的含環(huán)結構或分子，所述雜原子選自N、O、P和S。雜環(huán)可以是飽和的或不飽和的，含有一個或多個雙鍵，并且雜環(huán)可以包含一個以上的環(huán)。當雜環(huán)包含一個以上的環(huán)時，這些環(huán)可以是稠合的或未稠合的。稠合環(huán)通常指至少兩個環(huán)共用其間的兩個原子。雜環(huán)可以具有芳香性或者可以不具有芳香性。
單獨使用或作為后綴或前綴使用的術語“烴氧基”指通式為-O-R的基團，其中-R選自烴基。示范性的烴氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、異丁氧基、環(huán)丙基甲氧基、烯丙氧基和炔丙氧基。
鹵素包括氟、氯、溴和碘。
當?shù)谝换鶊F、結構或原子“直接連接”至第二基團、結構或原子時，第一基團、結構或原子的至少一個原子與第二基團、結構或原子的至少一個原子形成化學鍵。
“飽和碳”指在結構、分子或基團中的下述碳原子，其中與該碳原子連接的所有鍵是單鍵。換句話說，沒有雙鍵或三鍵和此碳原子相連，且該碳原子通常采取sp3原子軌道雜化。
“不飽和碳”指在結構、分子或基團中的下述碳原子，其中與該碳原子連接的至少一個鍵不是單鍵。換句話說，有至少一個雙鍵或三鍵與該碳原子連接，且該碳原子通常采取sp或sp2原子軌道雜化。
可以實施本文通篇描述的工藝和合成方法而使用或不使用合適的溶劑或堿。通常，合適的溶劑是在反應進行的溫度(即可以在溶劑的凝固溫度至溶劑的沸點溫度之間變化的溫度)下與原料(反應物)、中間體或產(chǎn)物基本上沒有反應性的溶劑。
給定反應可以在一種溶劑或者一種以上溶劑的混合物中進行。取決于具體反應，可以選擇反應之后的特定加工(work-up)用合適溶劑。例如，合適的溶劑可以包括水、醇、烴溶劑和鹵代衍生物。特別是水、二氯甲烷、二甲苯、乙醇和甲醇。
實施例1-(3-溴-5-氟-2-羥苯基)乙烷酮(1-(3-bromo-5-fluoro-2-hydroxyphenyl)ethanone)的制備在50-55℃攪拌并加熱2-溴-4-氟苯酚(64.0kg，1.00摩爾當量)和乙酰氯(62.5kg，2.39摩爾當量)的混合物1小時。蒸餾除去過量的乙酰氯(10.8kg)，將殘留物冷卻至25-30℃，然后用二氯甲烷(120L)稀釋。將混合物進一步冷卻至10-15℃并分兩批加入氯化鋁(51.0kg，1.15摩爾當量)。在1小時內(nèi)將混合物的溫度升高至130-135℃，期間通過蒸餾除去二氯甲烷(80L)。將混合物于130-135℃保持1小時，用二甲苯(250L)稀釋并冷卻至10-15℃。將反應混合物加入30％w/w的氯化氫(25L)水(500L)溶液中。分層并用10％w/w氫氧化鈉溶液(300L)萃取有機層。將含水萃取物冷卻至10-15℃并用30％w/w的鹽酸(55.0kg)調(diào)節(jié)pH至6.8-7.2。將固體過濾出來，用水(60L)然后用石油醚(100L)洗滌，并在55-60℃在真空下干燥。1-(3-溴-5-氟-2-羥苯基)乙烷酮的產(chǎn)量為46.0kg(60％)。
8-溴-6-氟-4-氧代-4H-色烯-2-羧酸乙酯的制備在60℃下將1-(3-溴-5-氟-2-羥苯基)乙烷酮(46.0kg，1.00摩爾當量)和草酸二乙酯(172.0kg，6.00摩爾當量)的混合物加入乙醇鈉(66.8kg，4.9摩爾當量)的無水乙醇(250L)溶液中。該混合物在55-60℃下攪拌1小時，蒸餾除去乙醇。殘余的混合物用水(300L)稀釋，過濾分離析出的固體。將該固體和乙酸(210L)與30w/w鹽酸(55.5 L)的混合物一起在70-80℃下加熱2小時。在25℃冷卻之后，用水(150L和100L)，然后用12％w/w碳酸氫鈉(50L)，最后用甲醇(100L)洗滌混合物，之后在70℃真空干燥。8-溴-6-氟-4-氧代-4H-色烯-2-羧酸乙酯的產(chǎn)量為38.6kg(63％)。
權利要求
1.制備通式I的化合物的方法 其中R1選自H、C1-10烴基、鹵素、氨基、C1-6烴氧基、或羥基；L是選自溴、氯、氟或碘的可置換基團；和R2選自H、C1-6烴基、鹵素、羥基、氨基、C1-6烴基-氨基、C1-6烴基-羰基、C1-6烴氧基和C1-6烴氧羰基，它們?nèi)芜x被選自鹵素、氨基和羥基中的一個或多個基團取代；該方法包括A)在路易斯酸催化劑存在下在一定溫度加熱通式Va的化合物與乙?；瘎┑幕旌衔锊⒊掷m(xù)一段有效時間，得到通式Vb的化合物， B)在一定溫度下將通式Vb的化合物和二羰基化合物合并至醇溶液中，并持續(xù)一段有效時間，得到通式Vc的化合物 以及C)在一定溫度下加熱通式Vc的化合物和酸混合物，并持續(xù)一段有效時間，得到通式I的化合物。
2.權利要求1的方法，其中R1獨立地為氫或氟。
3.權利要求1的方法，其中R2獨立地為H、C1-6烴基、C1-6烴氧基或羥基。
4.權利要求1的方法，其中L為溴。
5.制備通式I的化合物的方法 其中R1選自H、C1-10烴基、鹵素、氨基、C1-6烴氧基或羥基；L是選自溴、氯、氟或碘的可置換基團；以及R2選自H、C1-6烴基、鹵素、羥基、氨基、C1-6烴基-氨基、C1-6烴基-羰基、C1-6烴氧基和C1-6烴氧羰基，它們?nèi)芜x被選自鹵素、氨基和羥基中的一個或多個基團取代；該方法包括A)在氯化鋁或四氯化鋯存在下加熱通式Va的化合物與乙酰氯的混合物并持續(xù)一段有效時間，得到通式Vb的化合物， B)在一定溫度下將通式Vb的化合物和草酸二乙酯合并至乙醇鈉的無水乙醇溶液中，并持續(xù)一段有效時間，得到通式Vc的化合物 以及C)在一定溫度下加熱通式Vc的化合物和乙酸與鹽酸的混合物，并持續(xù)一段有效時間，得到通式I的化合物。
6.權利要求5的方法，其中R1獨立地為氫或氟。
7.權利要求5的方法，其中R2獨立地為H、C1-6烴基、C1-6烴氧基或羥基。
8.權利要求5的方法，其中L為溴。
全文摘要
本發(fā)明提供了制備可用于制備5－Ht
文檔編號C07D311/24GK1953970SQ200580009638
公開日2007年4月25日 申請日期2005年3月22日 優(yōu)先權日2004年3月25日
發(fā)明者B·維紐戈帕蘭, 阿布杜拉扎克·米拉杰卡, 維卡斯·米什拉, 維馬拉·維紐戈帕蘭 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司